UA51640C2 - Method for preventing establishment or reactivation of latent infection of herpes viruses - Google Patents
Method for preventing establishment or reactivation of latent infection of herpes viruses Download PDFInfo
- Publication number
- UA51640C2 UA51640C2 UA97073722A UA97073722A UA51640C2 UA 51640 C2 UA51640 C2 UA 51640C2 UA 97073722 A UA97073722 A UA 97073722A UA 97073722 A UA97073722 A UA 97073722A UA 51640 C2 UA51640 C2 UA 51640C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- infection
- compound
- formula
- latent infection
- famciclovir
- Prior art date
Links
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 title claims abstract description 7
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- BRPTUOYNOCSFRJ-FYZOBXCZSA-N sodium (2S)-4-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)butan-1-olate Chemical class [Na+].Nc1nc(=O)c2ncn(CC[C@H](CO)C[O-])c2[nH]1 BRPTUOYNOCSFRJ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до лікування латентних інфекцій, що викликаються вірусами герпесу. Коли він 2 використовується тут, термін "лікування" включає і профілактику, коли це доречно.This invention relates to the treatment of latent infections caused by herpes viruses. As used herein, the term "treatment" includes prophylaxis where appropriate.
В ЕР-А-141927 (Вееспат Огоир р.І.с.) розкривається пенцикловір, сполука формули (А): (А) 6)ER-A-141927 (Vespat Ogoir r.I.s.) discloses penciclovir, a compound of the formula (A): (A) 6)
М є | МнM is | Mn
Ж й м'осмн, 7 (Ссноь носниЇнсньон та його солі, фосфатні ефіри та ацильні похідні в якості противірусних сполук. Гідрат натрієвої солі пенцикловіру розкрит в ЕР-А-216459 (Вееспат (згоцр р.І.с.). Пенцикловір та його антивірусна активність описується також в рефераті Р. МІІ-5, р.193 публікації "Арвігасів ої 14(й Іпї Соподгезв ої Місгобіоіоду",Zh i mosmn, 7 (Csnoi nosnyInsnyon and its salts, phosphate esters and acyl derivatives as antiviral compounds. Penciclovir sodium salt hydrate is disclosed in EP-A-216459 (Vespat (zgocr r.I.s.). Penciclovir and its antiviral activity is also described in the abstract of R. MII-5, p. 193 of the publication "Arvigasiv oi 14(i Ipi Sopodgezvi oi Misgobioiodu",
Мапспезіег, Епдіапа, 7-13 Зеріетрег 1986 (Воуа еї аї). сMapspezieg, Epdiapa, 7-13 Zerietreg 1986 (Voua ei ai). with
Активними при пероральному прийманні біопопередниками сполуки формули (А) є сполуки формули (В): о (в) хBioprecursors of the compound of the formula (A) that are active when taken orally are the compounds of the formula (B): o (c) x
М м | «в) «Ж Х рі ряM m | "c) "Zh Khri rya
Ї м смн, Те «- (СН); | ю но-сн,сН-сН, ОН 20 та їх солі, та похідні, що визначаються формулою (А); де Х є Сі.6 алкоксилом, МНо або воднем. Сполуки з с формули (В), в якій Х є Сі.6 алкоксилом або МН2, розкриті в ЕР-А-14927, а сполуки формули (В), в якій Х є воднем, розкриті в ЕРА-182024 (Вееспат сгоир р.1.с.), виявляються переважними проліками. Найбільш кращим :з» прикладом сполуки формули (В) виявляється сполука, в якій Х є воднем, і в якій дві ОН-групи знаходяться у формі ацетильної похідної, описана в прикладі 2 ЕР-А-182024, тут надалі називається фамцикловіром.I m smn, Te "- (SN); | ю но-сн, сН-сН, ОН 20 and their salts and derivatives determined by formula (A); where X is C1-6 alkyl, MNO or hydrogen. Compounds of the formula (B), in which X is a C.6 alkyl or MH2, are disclosed in EP-A-14927, and compounds of the formula (B), in which X is hydrogen, are disclosed in EPA-182024 (Veespat sgoyr r. 1.p.), are the preferred prodrugs. The best example of a compound of formula (B) is a compound in which X is hydrogen and in which two OH groups are in the form of an acetyl derivative, described in example 2 of EP-A-182024, hereinafter referred to as famciclovir.
Сполуки формул (А) та (В) та їх солі, та похідні описані як корисні при лікуванні інфекцій, що сл викликаються вірусами герпесу, такими як Негрез зітріех типу 2.Compounds of formulas (A) and (B) and their salts and derivatives are described as useful in the treatment of infections caused by herpes viruses such as Negrez zitriech type 2.
Попередня робота показала, що якщо антивірусне лікування затримуєтся на більш, ніж декілька годин після - інфікування, то встановлюється латентність. Якщо встановилась латентність інфекції, інфекція може б поновлюватись.Previous work has shown that if antiviral treatment is delayed for more than a few hours after infection, then latency is established. If the latency of the infection is established, the infection may recur.
На цей час показано на мишах, що лікування фамцикловіром може запобігати встановленню компетентної - латентності, коли лікування починається через 18 годин (перший експеримент) та аж до 4 діб (другий оз експеримент) після інфікування. На цей час було також показано, що латентності можна запобігти в експерименті на мишах з порушенною імунною системою. Потенційна клінічна перевага полягає в тому, що хворого в межах 4 днів після контакту можна лікувати фамцикловіром для запобігання не тільки гострої інфекції, але також і вв розвитку латентності і, таким чином, уникнути рецидивів. Крім того, вважають, що може проходити повільна природня втрата латентно інфікованих клітин, і може знадобиться повторне інфікування для підтримки наявності (Ф) латентно інфікованих клітин шляхом встановлення латентності в нових клітинах. Тому переважне лікуванняSo far, it has been shown in mice that treatment with famciclovir can prevent the establishment of competent latency when the treatment begins 18 hours (first experiment) and up to 4 days (second experiment) after infection. At this time, it was also shown that latency can be prevented in an experiment on mice with a compromised immune system. A potential clinical advantage is that the patient can be treated with famciclovir within 4 days of exposure to prevent not only acute infection, but also the development of latency and thus avoid relapses. In addition, it is believed that there may be a slow natural loss of latently infected cells, and re-infection may be required to maintain the presence (F) of latently infected cells by establishing latency in new cells. Therefore, treatment is preferred
ГІ фамцикловіром на протязі довготривалого періоду (до декількох років) може перешкоджати новим клітинам становитися латентно інфікованими. Тоді результатом буде радікальне вилікування, причому після цього у бо Хворого не буде рецидивів.GI famciclovir over the long term (up to several years) may prevent new cells from becoming latently infected. Then the result will be a radical cure, and after that the patient will not have relapses.
Відповідно, цей винахід представляє спосіб лікування латентної інфекції, що викликається вірусом герпесу, в людей, який включає введення людині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (А): б5 о (А) шоу но-сн,-сН-сН, ОН або його біопопередника, або фармацевтичне прийнятної солі, фосфатного ефіру і/або ацильної похідної т5 будь-якої з вказаних раніше сполук.Accordingly, the present invention provides a method of treating a latent infection caused by a herpes virus in humans, which comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (A): , OH or its bioprecursor, or a pharmaceutically acceptable salt, phosphate ester and/or acyl derivative t5 of any of the above-mentioned compounds.
Термін "ацильна похідна" використовується тут, щоб включити будь-яку похідну сполук формули (А), де присутня одна або більше ацильних груп. Такі похідні включені як біопопередники сполук формули (А) в доповнення до тих похідних, які самі по собі біологічно активні.The term "acyl derivative" is used herein to include any derivative of a compound of formula (A) wherein one or more acyl groups are present. Such derivatives are included as bioprecursors of compounds of formula (A) in addition to those derivatives that are biologically active in themselves.
Сполука формули (А) може бути в одній з форм, розкритих в ЕР-А-216459 (Вееспат гор р.І.с.).The compound of formula (A) can be in one of the forms disclosed in ER-A-216459 (Vespat mountains r.I.s.).
Прикладом біопопередників, фармацевтично прийнятних солей та похідних є сполуки, що описані в вищезгаданих європейських патентах, предмет яких наведений тут для довідок.Exemplary bioprecursors, pharmaceutically acceptable salts and derivatives are compounds described in the aforementioned European patents, the subject matter of which is incorporated herein by reference.
Конкретною сполукою формули (В), що представляє інтерес є 9-(4-ацетоксі-3-ацетоксіметилбут-1-іл)-2-амінопурин, відомий як фамцикловір (ФЦВ), пероральна форма пенцикловіру, що добре абсорбується. счA particular compound of formula (B) of interest is 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurine, known as famciclovir (FCV), a well-absorbed oral form of penciclovir. high school
Сполука формули (А), біопопередники, солі та похідні можуть бути отримані, як описано в вищезгаданих Го) європейських патентах.The compound of formula (A), bioprecursors, salts and derivatives can be prepared as described in the above-mentioned European patents.
Сполука, зокрема фамцикловір, може вводитись людям парентеральним шляхом та може бути перетворено в форму сиропу, таблеток або капсул. Коли вона виготовляється у вигляді таблеток, може використовуватись о будь-який фармацевтичний носій, що підходить для отримання таких твердих композицій, наприклад, стеарат. магнію, крахмал, лактоза, глюкоза, рис, борошно та крейда. Сполука може бути також представлена у формі «Ж капсул, що ковтаються, наприклад з желатину, що вміщують цю сполуку, або у формі сиропу, розчину або с суспензії. Підходящі жидкі фармацевтичні носії включають етиловий спирт, гліцерин, фізіологічний розчин та воду, до якої можуть добавлятися смакові речовини та ті, що підфарбовують, для отримання сиропу. Також - передбачаються лікарські форми з довготривалим виділенням, наприклад, таблетки, що мають покриття та ою розчиняються в кишечнику.The compound, particularly famciclovir, can be administered parenterally to humans and can be formulated into a syrup, tablet, or capsule form. When it is made in the form of tablets, any pharmaceutical carrier suitable for obtaining such solid compositions can be used, for example, stearate. magnesium, starch, lactose, glucose, rice, flour and chalk. The compound may also be presented in the form of ingestible capsules, such as gelatin, containing the compound, or in the form of a syrup, solution or suspension. Suitable liquid pharmaceutical carriers include ethyl alcohol, glycerin, saline and water to which flavoring and coloring agents may be added to form a syrup. There are also long-term release dosage forms, for example, coated tablets that dissolve in the intestines.
Для парентерального введення виготовляються рідкі лікарські форми, у вигляді одиничних доз, що містять сполуку та стерильний носій. Сполука, в залежності від носія та концентрації, може бути або суспендована, або розчинена. Парентеральні розчини звичайно готуються шляхом розчинення сполуки в носії та « дю фільтр-стерилізації перед заповненням або підходящої посудини, або ампули та запечатуванням. Доцільно, щоб - ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти та буферні речовини, також розчинялись в носії. Для с збільшення стабільності, композиція може виморожуватися після заповнення посудин, а вода - видалятися під :з» вакуумом.For parenteral administration, liquid dosage forms are produced in the form of single doses containing the compound and a sterile carrier. The compound, depending on the carrier and concentration, can be either suspended or dissolved. Parenteral solutions are usually prepared by dissolving the compound in a carrier and filter-sterilizing before filling into either a suitable container or ampoule and sealing. It is desirable that - adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffer substances are also dissolved in the carrier. To increase stability, the composition can be frozen after filling the vessels, and the water can be removed under vacuum.
Парентеральні суспензії готують по суті таким же чином, за виключенням того, що сполука суспендується в носії замість розчинення та стерилізується шляхом дії етиленоксиду перед суспендуванням в стерильному носії. сл 35 Доцільно, щоб в композицію включався поверхнево-активний агент або той, що змочує, для полегшення рівномірного розподілу сполуки винаходу. - Переважливі парентеральні лікарські форми включають водні лікарські форми з використанням стерильноїParenteral suspensions are prepared in essentially the same manner, except that the compound is suspended in a carrier instead of dissolved and sterilized by exposure to ethylene oxide prior to suspension in a sterile carrier. pg 35 It is advisable to include a surface-active agent or a wetting agent in the composition to facilitate uniform distribution of the compound of the invention. - Preferred parenteral dosage forms include aqueous dosage forms using sterile
ФУ води або фізіологічного розчину з рН, рівним приблизно 7,4 або більше, зокрема, що містять гідрат натрієвої солі пенцикловіру. т» 50 Як звичайно прийнято на практиці, композиції звичайно супроводжуються написаними або надрукованими о інструкціями по використанню при відповідному медичному лікуванні.FU of water or saline with a pH of about 7.4 or greater, particularly containing penciclovir sodium hydrate. t» 50 As is usually accepted in practice, the compositions are usually accompanied by written or printed instructions for use in the corresponding medical treatment.
Відповідна одинична доза (дозована форма) може вміщувати від 50 мг до 1 г активного інгредієнту, наприклад 100 - 500 мг. Такі дози можуть вводитись 1 - 4 рази в день, або більш звичайно, 2 або З рази в день. Ефективна доза сполуки буде, в основному, знаходитись в інтервалі від 0,2 до 40 мг на кг ваги тіла на добу або, більш звичайно, від 10 до 20 мг/кг на добу. У випадку фамцикловіру одинична доза складає 125 мг,A suitable unit dose (dosage form) may contain from 50 mg to 1 g of active ingredient, for example 100 - 500 mg. Such doses may be administered 1-4 times a day, or more commonly, 2 or 3 times a day. An effective dose of the compound will generally be in the range of 0.2 to 40 mg per kg of body weight per day or, more typically, 10 to 20 mg/kg per day. In the case of famciclovir, a single dose is 125 mg,
ГФ) 250 мг, 500 мг або 750 мг, переважно, 125 мг або 250 мг.GF) 250 mg, 500 mg or 750 mg, preferably 125 mg or 250 mg.
ГФ Для запобігання формування компетентної латентності лікування переважно проводиться якомога скоріше після контакту з вірусом, переважно в межах 18 годин, хоча прийнятне його початок на протязі до 4 днів. во Період лікування складає звичайно З - 14 днів, більш звичайно 5 - 10 днів, часто 7 днів.HF To prevent the formation of competent latency, treatment is preferably carried out as soon as possible after contact with the virus, preferably within 18 hours, although it is acceptable to start it within 4 days. The treatment period is usually 3-14 days, more usually 5-10 days, often 7 days.
Для лікування встановленого рецидивного захворювання період лікування складає до 5 років, наприклад, до 1, 2, 3, 4 та 5 років.For the treatment of an established recurrent disease, the treatment period is up to 5 years, for example, up to 1, 2, 3, 4 and 5 years.
Даний винахід також надає можливості використання сполуки формули (А) або біопопередника, або фармацевтично прийнятної солі, фосфатного ефіру та/або ацильної похідної будь-якої з вказаних сполук для виготовлення медикаменту для використання при лікуванні латентної інфекції, що викликається вірусами 65 герпесу. Таке лікування може проводитись у спосіб, який описан тут раніше.The present invention also provides the possibility of using a compound of formula (A) or a bioprecursor, or a pharmaceutically acceptable salt, phosphate ester and/or acyl derivative of any of the specified compounds for the manufacture of a medicament for use in the treatment of latent infection caused by herpes 65 viruses. Such treatment may be carried out in the manner described hereinbefore.
Даний винахід, крім того, надає фармацевтичну композицію для використання при лікуванні латентної інфекції, що викликається вірусами герпесу, яка включає ефективну кількість сполуки формули (А) або біопопередника, або фармацевтично прийнятної солі, фосфатного ефіру і/або ацильної похідної будь-якої з сполук, та фармацевтично прийнятний носій. Такі композиції можуть бути виготовлені таким же чином, як описано тут далі.The present invention further provides a pharmaceutical composition for use in the treatment of a latent infection caused by herpes viruses, which comprises an effective amount of a compound of formula (A) or a bioprecursor, or a pharmaceutically acceptable salt, phosphate ester and/or acyl derivative of any of the compounds , and a pharmaceutically acceptable carrier. Such compositions can be made in the same manner as described below.
Сполука формули (А) та його проліки проявляють синергійну антивірусну дію в сполученні з інтерферонами; і тому лікування з використанням комбінованих продуктів, що включають ці два компоненти для послідовного або супутнього введення одним і тим же або різними шляхами охоплюється об'ємом даного винаходу. 70 Слідуючі результати досліджень на тваринах ілюструють винахід.The compound of formula (A) and its prodrugs exhibit a synergistic antiviral effect in combination with interferons; and therefore treatment using combined products including these two components for sequential or simultaneous administration by the same or different routes is covered by the scope of this invention. 70 The following results of animal studies illustrate the invention.
Дослідження на мишах, що інфіковані вірусом НеМ-1Studies on mice infected with NeM-1 virus
Кожну інфекцію створювали шляхом інокулювання в мочку вуха мишей НЗМУ-1 (ЗС16) та досліджували дію фамцикловіру при пероральному введенні на латентну вірусну інфекцію.Each infection was created by inoculation into the earlobe of NZMU-1 (ZS16) mice and the effect of oral famciclovir on latent viral infection was investigated.
Мишей самок ВАЇ В/с (Вапіїп апа Кіпдтап, Кіповіоп, Ниїї, ОК) закупали у 3-х - 4-х тижневому віці та /5 Заражали через тиждень. Суспензію вірусу (10 мкл), що містить 5 х 104 б.о.е., інокулювали в шкіру мочки лівого вуха. Товщину шкіри виміряли кожного дня у окремих мишей за допомогою гвинтового мікрометру (Мав еї а!І., 1980 9. Сзеп. Мігої. 48, 351 - 357). Цих мишей утримували на протязі З (експеримент 1) або 4 (експеримент 2) місяців та потім забивали. Трійчастий вузел та цервікальний дорзальний вузел видаляли та культивували сумісно ті культури, які показували реплікацію вірусу, реєстрували як позитивні.Female mice of VAI V/s (Vapiip apa Kipdtap, Kipoviop, Nyii, OK) were purchased at the age of 3-4 weeks and /5 Infected one week later. A virus suspension (10 μl) containing 5 x 104 b.u.e. was inoculated into the skin of the left earlobe. The thickness of the skin was measured every day in individual mice with the help of a screw micrometer (Mav ei a!I., 1980 9. Szep. Migoi. 48, 351 - 357). These mice were maintained for 3 (experiment 1) or 4 (experiment 2) months and then sacrificed. Trigeminal node and cervical dorsal node were removed and cultured together, those cultures showing viral replication were recorded as positive.
Експеримент 1Experiment 1
У першому експерименті мишей починали лікувати у межах 18 годин та лікування припиняли на 10 день після інфікування.In the first experiment, mice were treated within 18 hours and treatment was stopped on the 10th day after infection.
З 24 нелікованих контрольних мишей у 12 виявлена латентна інфекція в трійчастому ганглії «ТГ) і у 20 виявлена латентна інфекція в цервікальному дорзальному кореневому ганглії (ДКГ). У всіх 24 контрольних сч мишей виявлена або ТГ, або ДКГ латентність. Ні у одної з мишей, яких лікували ФЦВ, не виявлена будь-яка о латентність.Of the 24 untreated control mice, 12 had a latent infection in the trigeminal ganglion (TG) and 20 had a latent infection in the cervical dorsal root ganglion (DCG). All 24 control mice showed either TG or DCG latency. None of the FCV-treated mice showed any latency.
Експеримент 2Experiment 2
У другому експерименті противірусне лікування починалось на 2, 3, 4 та 5 день після інфікування (п.і.) та припинялось на 10 день п.ї. Сполуки давались з питною водою без обмежень при концентрації мг/мл о зо (приблизно 100 мг/кг/добу).In the second experiment, antiviral treatment was started on days 2, 3, 4, and 5 after infection (p.i.) and stopped on day 10 p.i. The compounds were given with drinking water without restrictions at a concentration of mg/ml of zo (approximately 100 mg/kg/day).
Результати представлені в слідуючій таблиці: - (Примітка: групи 1 та 2 отримали однакові курси лікування, але результати аналізувались окремо.) ГеThe results are presented in the following table: - (Note: groups 1 and 2 received the same treatment courses, but the results were analyzed separately.) Ge
ШАSHA
1) (група 2)1) (group 2)
І ЙAnd J
(днів) тве/8 нве/8 тве/8 нве/8 день 120 день 8(days) Twe/8 Nwe/8 Twe/8 Nwe/8 day 120 day 8
ЛПЛП о лЛплП 0 (пе 16) Л/ПТГ я ДКГ (п - 8) Л/ПТГ я ДКГ « 2 не с ПЕ ст НН ПНТ НН НО . пиМИИЕ т НИ НСС НО НО 2 по ЕТ У У т ПОLPLP o lLplP 0 (pe 16) L/PTG i DKG (n - 8) L/PTG i DKG « 2 not with PE st NN PNT NN NO . piMYIE t NI NSS NO NO 2 po ET U U t PO
Через чотири місяці латентний вірус міг реактивуватися в експлантах гангліїв (іпсилатеральних та 1 контралатеральних трійчастих та дорзальних кореневих) від всіх з 16 контрольних мишей. Латентний вірус не з реактивувався з гангліїв мишей, яких піддавали лікуванню ФЦВ, за виключенням іпсилатеральних гангліїв, і тільки коли початок терапії відкладався до 4 днів п.і. (2/16) або 5 днів п.і. (6/16).After four months, latent virus could be reactivated in explants of ganglia (ipsilateral and 1 contralateral trigeminal and dorsal root) from all 16 control mice. Latent virus was not reactivated from the ganglia of FCV-treated mice, with the exception of the ipsilateral ganglia, and only when the start of therapy was delayed until 4 days p.i. (2/16) or 5 days p.i. (6/16).
Ге) Схожі результати були отримані, коли сполуки вводили два рази на добу кожен день через зонд у кількості 50 мг/кг на дозу. е Експеримент З 2 Мишей піддавали імуносупресії циклоспорином А (ЦиА) з дня -2 по день - 10 (причому день 0 є днем інфікування). Групи мишей були: нелікованими (контрольна) або лікованими фамцикловіром перорально у дозі 50 мг/кг два рази в день, починаючи з 22 годин після інфікування до 5,5 або 10,5 днів. Ганглії досліджували на реактивацію вірусу, що інфікує, через 1 або 4 місяці, та результати показані в таблиці, нижче. ю рт т твGe) Similar results were obtained when the compounds were administered twice daily by gavage at 50 mg/kg per dose. f Experiment C 2 Mice were subjected to immunosuppression with cyclosporin A (CyA) from day -2 to day -10 (with day 0 being the day of infection). Groups of mice were: untreated (control) or treated with famciclovir orally at a dose of 50 mg/kg twice daily starting at 22 hours post-infection until 5.5 or 10.5 days. The ganglia were examined for reactivation of the infecting virus after 1 or 4 months, and the results are shown in the table below. yu rt t tv
ГІ (п-6) (п-6) (п-6) (п-6) життю. 16|4,8, 3 о вв010101 оGI (p-6) (p-6) (p-6) (p-6) life. 16|4,8, 3 o vv010101 o
ДКГ-дорзальний кореневий ганглій Л/П-лівий/правийDCG-dorsal root ganglion L/P-left/right
Експерименти на мишах, інфікованих вірусом НЗМ-2Experiments on mice infected with the NZM-2 virus
Кожну інфекцію створювали шляхом інокуляції в мочку вуха мишей Н5 М-2 (Вгу) та досліджували дію бо фамцикловіру при пероральному прийомі на латентну вірусну інфекцію. Лікування складалося в прийомі 50 мг/кг два рази на день на протязі 5 днів, починаючи з 22 годин після інфекції.Each infection was created by inoculation into the earlobe of H5 M-2 (Vhu) mice and the effect of oral famciclovir on latent viral infection was investigated. Treatment consisted of 50 mg/kg twice a day for 5 days starting 22 hours after infection.
В таблиці показано число мишей/групу з позитивною латентною інфекцією в трійчастому або цервікальному дорзальному кореневому ганглії.The table shows the number of mice/group with positive latent infection in the trigeminal or cervical dorsal root ganglia.
Кількість мишей з «ве гангліями/ (95, що дали, принаймні, один тве ганглій 9 кількість досліджуваних мишейThe number of mice with "ve ganglia/ (95, which gave at least one ve ganglion 9 the number of studied mice
Група Лівий Правий / Лівий) Правий торг ЦДК ОО удкGroup Left Right / Left) Right trade CDK OO udk
Т/Г-трійчастийT/G-triple
ЦАК-цервікальний дорзальний кореневий ганглійCAK-cervical dorsal root ganglion
Claims (5)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9425012.3A GB9425012D0 (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Pharmaceuticals |
| GBGB9506663.5A GB9506663D0 (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmaceuticals |
| GBGB9517308.4A GB9517308D0 (en) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | Pharmaceuticals |
| PCT/EP1995/004692 WO1996018396A1 (en) | 1994-12-12 | 1995-11-23 | Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51640C2 true UA51640C2 (en) | 2002-12-16 |
Family
ID=47014631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97073722A UA51640C2 (en) | 1994-12-12 | 1995-11-23 | Method for preventing establishment or reactivation of latent infection of herpes viruses |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2012184252A (en) |
| KR (1) | KR100382707B1 (en) |
| UA (1) | UA51640C2 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
-
1995
- 1995-11-23 KR KR1019970703907A patent/KR100382707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 UA UA97073722A patent/UA51640C2/en unknown
-
2012
- 2012-05-22 JP JP2012116810A patent/JP2012184252A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2012184252A (en) | 2012-09-27 |
| KR100382707B1 (en) | 2003-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008088189A (en) | Use of aminopurine antiviral agent for treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infection | |
| JP2724711B2 (en) | Pharmaceutical products | |
| KR0143410B1 (en) | Phamaceutical composition for the treatment of hepatitis-b infections | |
| CZ234098A3 (en) | Pharmaceutical article | |
| UA51640C2 (en) | Method for preventing establishment or reactivation of latent infection of herpes viruses | |
| RU2181049C2 (en) | Use of aminopurine antiviral compounds for treatment and prophylaxis of latent states caused by herpes virus | |
| JP2007297412A (en) | Use of penciclovir for treatment of human herpes-virus-8 | |
| RU2293562C2 (en) | Using aminopurine antiviral compounds for treatment and prophylaxis of latent infections caused by herpes virus | |
| CN111491633A (en) | Treatment of RSV with a combination product | |
| MXPA97004336A (en) | Use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent infections of herpesvi | |
| US3836650A (en) | Method for combating marek's disease in poultry | |
| EP0728001B1 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections | |
| WO1998003176A1 (en) | Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral | |
| EP0728002A1 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection | |
| JPH10510278A (en) | Use of aminopurine antivirals for the treatment and prevention of latent herpesvirus infection | |
| EP0735878A1 (en) | Pharmaceuticals |