UA46731C2 - METHOD OF TREATMENT OF PERSONS SUFFERING FROM SEPSIS - Google Patents
METHOD OF TREATMENT OF PERSONS SUFFERING FROM SEPSIS Download PDFInfo
- Publication number
- UA46731C2 UA46731C2 UA96093469A UA96093469A UA46731C2 UA 46731 C2 UA46731 C2 UA 46731C2 UA 96093469 A UA96093469 A UA 96093469A UA 96093469 A UA96093469 A UA 96093469A UA 46731 C2 UA46731 C2 UA 46731C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tumor necrosis
- necrosis factor
- interleukin
- treatment
- patients
- Prior art date
Links
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 31
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 30
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Настоящее изобретение оотносится ок оприменению оантител против фактора некроза опухоли 2 (анти-ФНО-антитела) при лечений заболеваний, связанньх с повьшенньм уровнем интерлейкина-б в сьіворотке.The present invention relates to the use of antibodies against tumor necrosis factor 2 (anti-TNF antibodies) in the treatment of diseases associated with increased levels of interleukin-b in the serum.
МИзвестно, что понятие фактор некроза опухоли (ФНО) охватьшаєт два цитотоксических фактора (ФНО-о и ФНО-р), которне большей частью образуются активированньіми лимфоцитами и моноцитами.It is known that the concept of tumor necrosis factor (TNF) includes two cytotoxic factors (TNF-o and TNF-r), which are mostly formed by activated lymphocytes and monocytes.
В европейском патенте 260 610 описьіваются, например, анти-ФНО-антитела, которне можно использовать то при заболеваниях, связанньїх с повьішением уровня фактора некроза опухоли в крови, как септический шок, отторжение трансплантата, аллергии, аутоиммуннье заболевания, шоковое легкое, нарушения свертьівания крови или воспалительньсе заболевания костей, для инактивации фактора некроза опухоли.European patent 260 610 describes, for example, anti-TNF antibodies, which can be used in diseases associated with an increase in the level of tumor necrosis factor in the blood, such as septic shock, transplant rejection, allergies, autoimmune diseases, shock lung, blood coagulation disorders or inflammatory bone diseases, for inactivation of tumor necrosis factor.
Заболевания, которне характеризуются повьішенньім уровнем интерлейкина-б в сьіворотке у пациентов, являются, например, осложнения после трансплантаций, аутоиммуннье заболевания и в особенности т5 определеннье формь! сепсиса.Diseases, which are characterized by an increased level of interleukin-b in the serum of patients, are recognized, for example, complications after transplantation, autoimmune diseases and, in particular, t5 determination of forms! sepsis
В учебниках по медицине сепсис определяют как клиническое собирательное понятие для состояний, при которьїх - исходя из очага - бактериальнье возбудители попадают в кровеносное русло, вследствие чего возникает большой спектр субьективньїх и обьективньхх симптомов болезни. Далее, установлено, что в зависимости от типа возбудителя, реакционного состояния организма, первичного очага и меняющихся органов-участников клиническая картина может очень изменяться (Зійгт и др., "Сгипаредгійе аег ІппегепIn medical textbooks, sepsis is defined as a collective clinical term for conditions in which, starting from the focus, bacterial pathogens enter the bloodstream, resulting in a wide range of subjective and objective symptoms of the disease. Further, it was established that depending on the type of pathogen, the reaction state of the organism, the primary focus and changing participating organs, the clinical picture can vary greatly (Ziigt et al., "Sgyparedgiye aeg Ippegep
Меаізгіп", 13-е издание, с. 570, изд. Густав Фишер, Штутгарт, 1984).Meaizhip", 13th edition, p. 570, published by Gustav Fischer, Stuttgart, 1984).
В отношений комплексного патофизиологического протекания сепсиса дискутируется участие ряда цитокинов. На оснований полученньїх в зкспериментах на животньїх данньїх важную роль при септическом шоке приписьівают особенно фактору некроза опухоли (Вешег и др., Зсіепсе, 229. 869-871, 1985). счThe involvement of a number of cytokines is discussed in relation to the complex pathophysiological course of sepsis. Based on the data obtained in experiments on animals, an important role in septic shock is attributed especially to the tumor necrosis factor (Vesheg et al., Zsiepse, 229. 869-871, 1985). high school
Зто, в конце концов, привело к тому, что стали проводить клинические исследования по лечению пациентов. (3 с сепсисом с помощью анти-ФНО-антител.That, in the end, led to the fact that they began to conduct clinical studies on the treatment of patients. (3 with sepsis using anti-TNF antibodies.
В недавно опубликованном многоцентровом исследований фазь і при лечении тяжелого сепсиса с помощью мьішиного моноклонального анти-ФНО-антитела, правда, найдено, что все 80 пациентов в отношений процента вьїживания не получили пользьі от лечения с помощью антитела. Лишь пациенть! с повьішенньми -- циркулирующими концентрациями ФНО в отношений вероятности вьіживания как будто получили пользу от Го) приема анти-ФНО-антитела в вьісокой дозировке (С.). Різпег и др., СтйісаІ Саге Меадісіпе, т. 21, Мо 3, с. 318-327). Далее, в зтом исследований имеется указание на корреляцию содержаний в плазме ФНО и - интерлейкина-6. (се)In a recently published multicenter study of phases and in the treatment of severe sepsis with the help of a murine monoclonal anti-TNF antibody, it is true that all 80 patients did not benefit from the treatment with the antibody in relation to the percentage of survival. Only the patient! with increased -- circulating concentrations of TNF in relation to the probability of survival as if they had benefited from Ho) receiving anti-TNF antibodies in a high dosage (S.). Rizpeg et al., StyisaI Sage Meadisipe, vol. 21, Mo. 3, p. 318-327). Further, in this study there is an indication of the correlation between TNF and interleukin-6 contained in the plasma. (se)
Роль, которую играет цитокин интерлейкин-6б при сепсисе, неясна и противоречива. У некоторьїх пациентов с - - В «І сепсисом найден повьішенньій уровень интерлейкина-б в сьіворотке (НасК и др., Віоса, 74, Мо 5, 1704-1710, 1989).The role played by the cytokine interleukin-6b in sepsis is unclear and controversial. In some patients with sepsis, an increased level of interleukin-b was found in serum (NasK et al., Viosa, 74, Mo 5, 1704-1710, 1989).
Вааге пишет, что концентрации цитокинов - интерлейкина-б6 и интерлейкина-8 -коррелируют с тяжестью шока; что, однако, ни индивидуально, ни в сочетаниий с фактором некроза опухоли они не влияют на развитие « дю синдрома шока в отношений смертности (МУааде в "Титог Месговіз Расіогв" изд. В. Вешіег, Камеп Ргезв, зWaage writes that the concentrations of cytokines - interleukin-b6 and interleukin-8 - correlate with the severity of shock; that, however, neither individually nor in combination with the tumor necrosis factor, they do not affect the development of "shock syndrome in relation to mortality" (MUaade in "Tytog Mesgoviz Rasiogv" ed.
Нью-Йорк, 1992, с. 275-283). с Некоторье ученье приписьшвают интерлейкину-б6 благоприятную роль при септическом шоке, так как :з» интерлейкин-б6 в форме отрицательного контроля обратной связи оподавляеєт индуцированное липополисахаридами продуцирование фактора некроза опухоли (І ірегі и др., в "Титог Месговіз Расіог: МоЇІесцшаг апа СеїйІшаг Віоіоду апа Сіїпіса| КеІемапсе", изд. МУ. Ріегв, Каргер, Базель, 1993, с. 126-131). їз 15 В настоящее время неожиданно найдено, что антагонистов фактора некроза опухоли особенно успешно можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, характеризующихся (о) повьішенньїм уровнем интерлейкина-6б в сьіворотке. -1 Лечение сепсиса с помощью антагонистов фактора некроза опухоли согласно настоящему изобретению, например, как определяют по отчетливому снижению смертности, является особенно успешньїм, когда лечат (95) 50 таких пациентов с сепсисом, которне в начале лечения содержат интерлейкин-б в количестве 50Опг/мл и более. щк Предлагаемое согласно изобретению лечение особенно приносит пользу пациентам, которье содержат в сьіворотке интерлейкин-б в количестве вьіше 100Опг/мл.New York, 1992, p. 275-283). c Some studies ascribe a beneficial role to interleukin-b6 in septic shock, since interleukin-b6 in the form of a negative feedback control inhibits lipopolysaccharide-induced production of tumor necrosis factor (Iregi et al., in "Tytog Mesgoviz Rasiog: MoYiEstsshag apa SeiiIshag Vioiodu apa Siipisa | KeIemapse", ed. MU. Riegv, Karger, Basel, 1993, pp. 126-131). iz 15 Currently, it has been unexpectedly found that tumor necrosis factor antagonists can be especially successfully used as a drug for the treatment of diseases characterized by (o) increased levels of interleukin-6b in serum. -1 Treatment of sepsis with the help of tumor necrosis factor antagonists according to the present invention, for example, as determined by a clear decrease in mortality, is especially successful when treating (95) 50 such patients with sepsis, which at the beginning of treatment contain interleukin-b in the amount of 50Opg/ ml and more. shk The treatment offered according to the invention is especially beneficial to patients whose serum contains interleukin-b in an amount of more than 100 Opg/ml.
Под повьішенньмми уровнями интерлейкина-б в сьіворотке нужно понимать такие количества, которье по сравнению с физиологическими уровнями в сьіворотке в случае здоровьїх испьітуемьїх повьішеньі, по меньшей 59 мере, в десять раз.Elevated levels of interleukin-b in the serum should be understood as amounts that, in comparison with the physiological levels in the serum in the case of healthy subjects, are at least 59 times higher.
ГФ) В случае пациентов с сепсисом в сьіворотке обнаруживают концентрации интерлейкина-б, которье вплоть 7 до в 20000 раз превьшают таковье у здоровьїх испьітуемьх. "Нормальньсе" количества интерлейкина-б в сьіворотке обьічно находятся ниже предела обнаружения, что легко можно изменять в зависимости от применяемой тест-системьі. Однако, они составляют самое большее бо 2Опг/мл.GF) In the case of patients with sepsis, concentrations of interleukin-b are detected in the serum, which are up to 7 to 20,000 times higher than those in healthy subjects. "Normal" amounts of interleukin-b in serum are generally below the detection limit, which can be easily changed depending on the test system used. However, they are at most 2 Opg/ml.
Концентрации интерлейкина-б в сьіворотке можно определять с помощью обьічньїх способов обнаружения, как радисиммунньй анализ или ферментньй иммуносорбентньй анализ. Хорошо пригодной системой обнаружения является, например, система "ІІ -6-ЕАБІА" фирмь! Медгеникс.Concentrations of interleukin-b in serum can be determined using common methods of detection, such as radioimmunoassay or enzyme immunosorbent assay. A good detection system is, for example, the "II-6-EABIA" system of firms! Medgenix.
Концентрацию интерлейкина-б6 можно определять также путем теста на активность, при котором, например, 65 определяют С-реактивньй протеин.The concentration of interleukin-b6 can also be determined by the activity test, in which, for example, 65 C-reactive protein is determined.
В качестве антагонистов фактора некроза опухоли пригодньї анти-ФНО-антитела, ФНО-рецепторь! и их растворимье фрагменть!, связаннье с фактором некроза опухоли протеийиньї или такие ФНО-производньє, которне еще обладают связью ФНО-рецептор, но более не проявляют никакой активности фактора некроза опухоли. Такие антагонистьі фактора некроза опухоли отличаются тем, что они улавливают уже образовавшийся фактор некроза опухоли и не позволяют достигать образования связи ФНО-рецептор или они конкурируют с фактором некроза опухоли в отношений рецептора.Anti-TNF-antibodies, TNF-receptor are useful as tumor necrosis factor antagonists! and their soluble fragment!, protein binding to the tumor necrosis factor or such TNF-products that still possess the TNF-receptor bond, but no longer show any activity of the tumor necrosis factor. Such antagonists of the tumor necrosis factor differ in that they capture the already formed tumor necrosis factor and do not allow the formation of the TNF-receptor bond, or they compete with the tumor necrosis factor in the relationship of the receptor.
Для предполагаемого согласно изобретению применения, однако, пригоднь! также антагонисть! фактора некроза опухоли, которне предотвращают его образование или вьісвобождение. Такие вещества ингибируют, /о например, зкспрессию гена фактора некроза опухоли или вьісвобождение фактора некроза опухоли из форм-предшественников.For the intended use according to the invention, however, adventures! also the antagonist! tumor necrosis factor, which prevents its formation or release. Such substances inhibit, for example, the expression of the tumor necrosis factor gene or the release of tumor necrosis factor from precursor forms.
Такие, антагонистические в отношений фактора некроза опухоли активности описьіваются, например, для производньїх ксантина, глюкокортикоидов, простагландина Е 2, талидомида, интерлейкина-4, интерлейкина-10о, фактора стимулирования гранулоцитов (ФСГ), циклоспорина, «-антитрипсина. Позтому такие соединения также 7/5 пригоднь в качестве антагонистов фактора некроза опухоли.Such activities, antagonistic in relation to tumor necrosis factor, are described, for example, for derivatives of xanthine, glucocorticoids, prostaglandin E 2, thalidomide, interleukin-4, interleukin-10o, granulocyte-stimulating factor (FSH), cyclosporine, "-antitrypsin. After that, such compounds are also 7/5 suitable as tumor necrosis factor antagonists.
Особенно предпочтительнь! для предполагаемого согласно изобретению применения анти-ФНО-антитела.Especially preferred! for the intended application of the anti-TNF antibody according to the invention.
Пригоднье для предполагаемого, согласно изобретению, применения анти-ФНО-антитела известнь (европейский патент 260 610; европейский патент 351 789; европейский патент 218 868). Можно применять как поликлональньсе, так и также моноклональньсе антитела. Далее, также пригодньї! связьівающие фактор некроза опухоли фрагменть антител, как Раб - или К(ар')» - фрагменть! или одноцепнье Ем -фрагментиь!.It is suitable for the alleged, according to the invention, application of the anti-TNF antibody of limes (European patent 260 610; European patent 351 789; European patent 218 868). Both polyclonal and monoclonal antibodies can be used. Further, also adventures! tumor necrosis factor binding antibody fragment, such as Rab - or K(ar')" - fragment! or single-chain Em-fragments!.
Далее, также хорошо пригодньі очеловеченньіе или человеческие анти-ФНО-антитела или их связьвающие фрагменть! фактора некроза опухоли, так как зти молекуль! у людей не должнь вьізьівать никакой антимьішиной антигенности.Further, humanized or humanized anti-TNF antibodies or their binding fragment are also useful! Tumor necrosis factor, because it is a molecule! people should not have any anti-muscle antigenicity.
В качестве биологически активного вещества можно применять таюке смеси различньїх анти-ФНО-антител сі или анти-ФНО-антител и фрагментов ФНО-рецептор.As a biologically active substance, it is possible to use a melting mixture of various anti-TNF antibodies or anti-TNF antibodies and fragments of the TNF receptor.
К настоящему изобретению относятся фармацевтические композиции, которье наряду с нетоксичньми, о инертньмми, фармацевтически пригодньми носителями содержат анти-ФНО-антитела, а также способ приготовления зтих композиций.The present invention includes pharmaceutical compositions which, along with non-toxic, inert, pharmaceutically suitable carriers, contain anti-TNF antibodies, as well as a method of preparing those compositions.
Формулирование анти-ФНО-антител осуществляют обьічньм для биотехнологически получаемьмх «-- биологически активньїх веществ образом, как правило, в виде жидкой формулировки или в виде лиофилизата (см. например, Надегз Напариспй дег рпагталеціізспеп Ргахів, т. 2, 5-е издание, 1991, с. 720, ІБ ВМ і, 3-540-52459-2). Приготовление вьшеуказанньїх фармацевтических композиций осуществляют оОбьІчньм ї- образом по известньм способам, например, путем смешения биологически активного вещества или биологически активньїх веществ с носителем или носителями. ее,The formulation of anti-TNF-antibodies is carried out in the form of biologically active substances, as a rule, in the form of a liquid formulation or in the form of a lyophilisate (see, for example, Nadezhz Naparispy deg rpagtaletsiizspep Rgakhiv, vol. 2, 5th edition, 1991, p. 720, IB VM i, 3-540-52459-2). The preparation of the above-mentioned pharmaceutical compositions is generally carried out by known methods, for example, by mixing a biologically active substance or biologically active substances with a carrier or carriers. eh
В общем, для достижения желательньїх результатов оказьвается предпочтительньім введение пригодного « или пригодньїх для предлагаемого, согласно изобретению, применения биологически активньїх веществ в общих количествах примерно 0,1-1000, предпочтительно 0,1-10мг/кг массьі тела, каждье 24 часа, в случае необходимости в форме нескольких разовьїх доз или в виде длительного вливания и в случае необходимости в течение продолжительности лечения, составляющей несколько дней. Введение можно осуществлять как « Ввнутривенное кратковременное вливание разовьїх доз или как непрерьівноє, длительноє по времени вливание (у с суточной дозь! в течение 24 часов. Разовая доза содержит биологически активное вещество или биологически й активнье вещества предпочтительно в количествах примерно от 0,1 до примерно 1Омг/кг массь! тела. Однако, "» может оказаться необходимьм отклонение от указанньїх дозировок, а именно в зависимости от возраста и размеров излечиваемого пациента, а также от рода и тяжести соответствующего заболевания, вида композицииIn general, in order to achieve the desired results, it is preferable to introduce a suitable "or suitable for the proposed, according to the invention, biologically active substances in total amounts of approximately 0.1-1000, preferably 0.1-10mg/kg of body weight, every 24 hours, in if necessary, in the form of several single doses or in the form of a long infusion and, if necessary, during the duration of the treatment, which is several days. The introduction can be carried out as "intravenous short-term infusion of single doses or as a continuous, long-term infusion (in a daily dose! within 24 hours. A single dose contains a biologically active substance or biologically and active substances preferably in amounts of approximately 0.1 to approximately 1Omg/kg of body weight. However, it may be necessary to deviate from the indicated dosages, namely depending on the age and size of the patient being treated, as well as the type and severity of the relevant disease, the type of composition
М введения лекарственного средства, также как от промежутка времени, соответственно, интервала, в течение ї» которого осуществляют введение.M of the administration of the medicinal product, as well as the time interval, respectively, the interval during which the administration is carried out.
Изобретение поясняется далее следующим примером:The invention is further explained by the following example:
Фо Пример. -І Лечение пациентов с сепсисом с помощью фрагмента мьішиного анти-ФНО-антитела (Е (аб)»).Fo Example. -I Treatment of patients with sepsis using a fragment of the murine anti-TNF antibody (E (ab)").
При многоцентровом клиническом исследований лечат в целом 122 пациентов с тяжельм сепсисом с о помощью фрагмента анти-ФНО-антитела в различньїх дозировках, соответственно, с помощью плацебо. - Четьіре исследованньїх способа терапии отличаются друг от друга лишь по вьісоте разовой дозьі! фрагмента анти-ФНО-антитела. Разовая доза составляєт либо 0,1мг/кг массь! тела, 0,Змг/кг массь! тела, либо 1,Омг/кг массьі тела. Для сравнения пациенть! четвертой группьі получают "мнимое лечение" (плацебо). При зтом пациентам по принципу случая назначают один из четьірех описанньїх режимов терапий с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела. Описанную терапию, которую назначают пациентам с сепсисом дополнительно к іФ) стандартному лечению, после установления диагноза (- вбиіполнение включаемьїх в исследование критериев), ко применяют в целом 9 раз с интервалом, смотря по обстоятельствам, 8 часов (следовательно, в течение трех дней) в виде кратковременного вливания. В целом, для исследования бьіло привлечено 122 пациента, из бо которьїх 34 пациента составляют группу, которой вводят дозу 0,1мг/кг; ЗО пациентов составляют группу, которой вводят дозу 0,Змг/кг; 29 пациентов составляют группу, которой вводят дозу 1,0мг/кг; и 29 пациентов составляют группу, которой вводят плацебо.In a multicenter clinical study, a total of 122 patients with severe sepsis were treated with the help of a fragment of anti-TNF antibody in various dosages, respectively, with the help of a placebo. - The four research methods of therapy differ from each other only in the maximum single dose! fragment of anti-TNF antibody. A single dose is either 0.1 mg/kg of body weight! bodies, 0.Zmg/kg mass! body, or 1.Omg/kg of body weight. For comparison, the patient! the fourth group receives "fake treatment" (placebo). At the same time, patients are prescribed one of the four described treatment regimens using a fragment of anti-TNF antibody on a case-by-case basis. The described therapy, which is prescribed to patients with sepsis in addition to iF) standard treatment, after establishing the diagnosis (- filling the criteria included in the study), is applied a total of 9 times with an interval of 8 hours depending on the circumstances (therefore, within three days) in the form of a short-term infusion. In total, 122 patients were recruited for the study, of which 34 patients make up the group administered a dose of 0.1 mg/kg; 3 patients make up the group administered a dose of 0.Zmg/kg; 29 patients make up the group administered a dose of 1.0 mg/kg; and 29 patients make up the placebo group.
Из 122 пациентов до начала лечения смогли определить концентрацию интерлейкина-6 в сьіворотке для 119 пациентов. В случае 36 пациентов определен уровень интерлейкина-б в сьіворотке вьіше 1ОООпг/мл, у 83 65 пациентов уровень интерлейкина-6 в сьіворотке составляеєет ниже 100Опг/мл.From 122 patients, before the start of treatment, it was possible to determine the concentration of interleukin-6 in the serum of 119 patients. In the case of 36 patients, the level of interleukin-b in the serum was determined to be more than 1OOOpg/ml, in 83 65 patients the level of interleukin-6 in the serum was below 100Opg/ml.
На фиглЛА показана смертность в случае пациентов с содержанием интерлейкина- б вьше 1ОООпг/мл в различньїх, подвергающихся лечению группах (плацебо; 0,1; 0,3 и 1,Омг антитела на кг массь тела).Mortality is shown in figLLA in the case of patients with an interleukin-b content of more than 1000pg/ml in various treatment groups (placebo; 0.1; 0.3 and 1.0mg of antibodies per kg of body weight).
На фиг.1Б показана смертность в случае пациентов с содержанием интерлейкина-б ниже 1 ОбОпг/мл в различньїх, подвергающихся лечению группах (плацебо; 0,1; 0,3 и 1,Омг антитела на кг массь тела).Figure 1B shows mortality in patients with interleukin-b levels below 1 ObOpg/ml in various treatment groups (placebo; 0.1; 0.3 and 1.Omg antibodies per kg of body weight).
У пациентов с содержанием интерлейкина-б вьіше 100Опг/мл, благодаря лечению с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела, достигается зависимое от дозьі снижение смертности с 80,095 (группа, получающая плацебо) до 36,496 (1,0мг антитела на кг массь! тела) (см.фиг.1А).In patients with an interleukin-b content of more than 100Opg/ml, due to treatment with an anti-TNF antibody fragment, a dose-dependent decrease in mortality is achieved from 80,095 (placebo group) to 36,496 (1.0 mg of antibody per kg of body weight) (see Fig. 1A).
У пациентов с содержанием интерлейкина-б ниже 100Опг/мл, благодаря лечению с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела, смертность не снижается, а наоборот еще незначительно повьішается (30,495 в случає 76 принимающей плацебо группь! по сравнению с 38,995 в группе, принимающей 1,Омг антитела на кг массь! тела) (см.рис.1Б).In patients with an interleukin-b content below 100Opg/ml, due to treatment with an anti-TNF antibody fragment, mortality does not decrease, but on the contrary increases slightly (30.495 in 76 cases of the placebo group! compared to 38.995 in the group receiving 1 ,Omg of antibodies per kg of body weight) (see Fig. 1B).
Результат зтого клинического исследования ясно доказьшвает, что лечение тяжелой формь! сепсиса с помощью анти-ФНО-антител протекает успешно только тогда, когда лечат таких пациентов с сепсисом, которье имеют уровень интерлейкина-б в сьіворотке вьіше 100Опг/мл; лечение пациентов с уровнем интерлейкина-б в 7/5 бііворотке ниже 100О0пг/мл - безуспешное и иногда даже противопоказано.The result of that clinical study clearly proves that the treatment of severe forms! treatment of sepsis with the help of anti-TNF antibodies is successful only when treating such patients with sepsis who have an interleukin-b serum level of more than 100Opg/ml; treatment of patients with a level of interleukin-b in 7/5 serum below 100O0pg/ml is unsuccessful and sometimes even contraindicated.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4403669 | 1994-02-07 | ||
| DE4409513A DE4409513C1 (en) | 1994-02-07 | 1994-03-19 | Use of anti-TNF antibodies as a medicine for the treatment of diseases with an increased interleukin-6 serum level |
| PCT/EP1995/000291 WO1995020978A1 (en) | 1994-02-07 | 1995-01-27 | Use of anti-tnf antibodies as drugs in treating diseases involving elevated interleukin-6 serum levels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46731C2 true UA46731C2 (en) | 2002-06-17 |
Family
ID=6509608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96093469A UA46731C2 (en) | 1994-02-07 | 1995-01-27 | METHOD OF TREATMENT OF PERSONS SUFFERING FROM SEPSIS |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100414505B1 (en) |
| DE (2) | DE4409513C1 (en) |
| RU (1) | RU2197990C2 (en) |
| UA (1) | UA46731C2 (en) |
| ZA (1) | ZA95956B (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631229A1 (en) * | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST HUMAN TUMORNESCROSE FACTOR (TNF) AND THEIR USE |
| HUT64481A (en) * | 1989-12-04 | 1994-01-28 | Schering Corp | Method for producing pharmaceutical preparative containing human il-6 antagonist |
-
1994
- 1994-03-19 DE DE4409513A patent/DE4409513C1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-27 UA UA96093469A patent/UA46731C2/en unknown
- 1995-01-27 DE DE59510625T patent/DE59510625D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-27 RU RU2001108716/14A patent/RU2197990C2/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 KR KR1019960704289A patent/KR100414505B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 ZA ZA95956A patent/ZA95956B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2197990C2 (en) | 2003-02-10 |
| KR100414505B1 (en) | 2004-03-30 |
| DE59510625D1 (en) | 2003-05-08 |
| DE4409513C1 (en) | 1995-10-19 |
| ZA95956B (en) | 1995-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6235281B1 (en) | Use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6 | |
| US20030012786A1 (en) | Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients | |
| Nakashima et al. | Association between tumor necrosis factor in serum and cachexia in patients with prostate cancer. | |
| AU700819B2 (en) | Rheumatoid arthritis remedy containing IL-6 antagonist as effective component | |
| US5888510A (en) | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component | |
| US8017121B2 (en) | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component | |
| FØRre et al. | An open, controlled, randomized comparison of cyclosporine and azathioprine in the treatment of rheumatoid arthritis: a preliminary report | |
| WO2003070274A1 (en) | The use of tnf-alpha antagonist as drugs for the treatment of patients with sepsis and without suffering from total organ failure | |
| Nakashima et al. | Clinical evaluation of tocilizumab for patients with active rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: tocilizumab in combination with methotrexate | |
| US4521405A (en) | Methods and materials for treatment of disease states involving immunological factors | |
| CN108310376A (en) | Composition for treating rheumatoid arthritis and its application method | |
| RU2607022C2 (en) | Methods and compositions for treating lupus | |
| CN106413748A (en) | Compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same | |
| CN106539814A (en) | Interferon gene stimulatory protein(SP)（STING）Application of the agonist in the diseases such as resisting rheumatoid arthritis | |
| US5084391A (en) | Monoclonal antibody to the interleukin-2-receptor and its use | |
| US4705685A (en) | Methods and materials for treatment of disease states involving immunological factors | |
| WO2021128027A1 (en) | Taci-fc fusion protein and use thereof | |
| AU756167B2 (en) | Application of TNF antagonists as medicaments for treating septic diseases | |
| JP2005529067A (en) | Treatment of stress response with chemokine receptor CCR5 modulator | |
| UA46731C2 (en) | METHOD OF TREATMENT OF PERSONS SUFFERING FROM SEPSIS | |
| Bernstein et al. | A phase I study of recombinant human soluble interleukin-1 receptor (rhu IL-1R) in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia | |
| Steinmann et al. | Low incidence of antibody formation due to long-term interferon-α 2c treatment of cancer patients | |
| WO1993002692A1 (en) | Method of combatting hiv infections | |
| AU5394001A (en) | The use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6 | |
| AU1549599A (en) | The use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of the interleukin-6 |