UA45358C2 - 2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, METHOD OF OBTAINING THEM, INTERMEDIATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, METHOD OF OBTAINING THEM, INTERMEDIATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION Download PDFInfo
- Publication number
- UA45358C2 UA45358C2 UA97041584A UA97041584A UA45358C2 UA 45358 C2 UA45358 C2 UA 45358C2 UA 97041584 A UA97041584 A UA 97041584A UA 97041584 A UA97041584 A UA 97041584A UA 45358 C2 UA45358 C2 UA 45358C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- benzodiazepine
- hydrogen
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 claims 1
- 101001072590 Homo sapiens POZ-, AT hook-, and zinc finger-containing protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100036665 POZ-, AT hook-, and zinc finger-containing protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000005658 Spondias pinnata Nutrition 0.000 abstract 1
- 244000025012 Spondias pinnata Species 0.000 abstract 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical class C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FHLKYPYLKNXQPN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FHLKYPYLKNXQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- CHZWRIFDYXSVOD-UHFFFAOYSA-M chromenylium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 CHZWRIFDYXSVOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWHCOTREEBIYAM-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]butan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWHCOTREEBIYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEEWZPFDAWXLEF-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DEEWZPFDAWXLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYTXCDCKDQSXPD-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AYTXCDCKDQSXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNYSQEJWPMVQDK-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PNYSQEJWPMVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVAJXUYIRQZZSW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound O1C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DVAJXUYIRQZZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWCHYZDMPUDAK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KNWCHYZDMPUDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNEKKCNOVUJRHS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FNEKKCNOVUJRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNYSVFFTDFQAD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochromen-1-ol Chemical compound O1C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C1(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSNYSVFFTDFQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXOVXUIQGXKBIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochromen-1-ol Chemical compound O1C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XXOVXUIQGXKBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOEMWJAIQDOM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OIQOEMWJAIQDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKOYARQZZWFFFO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKOYARQZZWFFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRHBVUZLRNLXQM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HRHBVUZLRNLXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004571 lime Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- NVTCWDFUOVNOSO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NVTCWDFUOVNOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOUMROAGDDKFT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 BZOUMROAGDDKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKHRBCLSIYZKN-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AYKHRBCLSIYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAROFRJNOCRYLS-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IAROFRJNOCRYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCXZDIJWSKXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C)CCC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UYCXZDIJWSKXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETZCWFYSRWREZ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RETZCWFYSRWREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYKTQVFLKHQSR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NN LHYKTQVFLKHQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPDCKOQOOQUSC-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-4-propan-2-ylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CC(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O JQPDCKOQOOQUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJLPGBQCXPJOQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochromen-1-ol Chemical compound O1C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XGJLPGBQCXPJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQSXNOKJRKEOX-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IRQSXNOKJRKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBBGOZCHKXMCO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound O1C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UJBBGOZCHKXMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAWRICRQOZUPS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound O1C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IEAWRICRQOZUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVICMGHAVCGXOD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UVICMGHAVCGXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECPIDQLFOYJN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OZECPIDQLFOYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- AZYMHHWMDASFHZ-UHFFFAOYSA-N COC1=NNC(OC)=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class COC1=NNC(OC)=C2C=CC=CC2=C1 AZYMHHWMDASFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Изобретение относится к новьім 2,3-бензодиазепинам, замененньім одним или двумя атомами галогена, и к 2 фармацевтическим составам, содержащим то же.The invention relates to new 2,3-benzodiazepines, replaced by one or two halogen atoms, and to 2 pharmaceutical compositions containing the same.
Известньі различнье биологически активнье и использующиеся терапевтически 2,3-бензодиазепинь, в которьїх бензольное кольцо заменено двумя метокси- группами или метилендиокси- группой. 7,8-диметокси- производнье описаньі в НО-Р Моз. 155 572, 179 018, 191 702 и 195 788. Зти соединения обладают, в первую очередь, транквилизаторной и/или антидепрессантной, также как позитивной инотропической, активностями. 710 Соединения, содержащиє метилендиокси- заменитель в тех же позициях бензольного кольца, известнь из НО-РVarious biologically active and therapeutically used 2,3-benzodiazepines are known, in which the benzene ring is replaced by two methoxy groups or a methylenedioxy group. 7,8-dimethoxy derivative description in HO-P Moz. 155 572, 179 018, 191 702 and 195 788. These compounds have, first of all, tranquilizer and/or antidepressant activity, as well as positive inotropic activity. 710 Compounds containing a methylenedioxy substituent in the same positions of the benzene ring, lime from HO-P
Мов. 191 698, 191 702 и 206 719, также как Б-Р Мо. 5, 459, 137. В контрасте с диметокси-2,3-бензодизепинами метилендиокси- соединения характеризуются, в основном, спазмоингибирующей, расслабляющей мускуль! и нейрозащитной активностями.As. 191 698, 191 702 and 206 719, as well as BR Mo. 5, 459, 137. In contrast to dimethoxy-2,3-benzodiazepines, methylenedioxy compounds are mainly characterized by spasm-inhibiting, muscle-relaxing properties! and neuroprotective activities.
Из литературьі известно, что латтер-соединения вьражают свою активность через неконкурентное 12 ингибирование АМРА рецептора. (См. среди прочих: 5.О0.Юопемап еї аї., Мейгоп, 10, 51 - 59 (1993); 5.О0.Оопемап еї аЇ,, 9У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 271, 25 - 29 (1994); также І. Тагпажа еї аї.,, Віоогд. Мей. Спет. І ек., 3, 99 - 104 (1993).It is known from the literature that the latter compounds exert their activity through non-competitive inhibition of the AMPA receptor. (See among others: 5.O0.Uopemap ei ai., Meigop, 10, 51 - 59 (1993); 5.O0.Oopemap ei aI,, 9U. Rpaptasoi. Ehr. Tag. 271, 25 - 29 (1994 ); also I. Tagpazha ei ai., Viogd. May. Spets. I ek., 3, 99 - 104 (1993).
Далее, известно, что в центральной нервной системе млекопитающих І-глутаминовая кислота является наийболее важньім нейротрансмиттером акта возбуждения. При патологических обстоятельствах концентрация глутаминовой кислотьї ненормально повьішаєтся во внешнем пространстве клетки, приводя к острому или хроническому повреждению клеток центральной нервной системні.Further, it is known that in the central nervous system of mammals I-glutamic acid is the most important neurotransmitter of the act of excitation. Under pathological circumstances, the concentration of glutamic acid abnormally increases in the outer space of the cell, leading to acute or chronic damage to the cells of the central nervous system.
Возбуждение аминокислот, таких как глутаминовая кислота, проявляет их действие путем активирования инотропических (т.е. ионньїх каналов) рецепторов, также как метаболо-тропических рецепторов, которье связьшваются с белком с. Типьї ионотропических глутаматньїх рецепторов определяются в соответствии с с 29 агонистами, подходящими для их селективного возбуждения. Таким образом, ММОА, АМРА и кайнатньй (ранее Ге) назьтваемьй квисквалатньйй) рецепторь! различньії и внутри каждого типа рецептора существуют дальнейшие подтипь /Апп. Кеу. Месшговсі., 17, 31 (1994)/.Excitation of amino acids, such as glutamic acid, shows their effect by activating inotropic (ie, ion channels) receptors, as well as metabolo-tropic receptors, which bind to protein c. Types of ionotropic glutamate receptors are determined according to 29 agonists suitable for their selective excitation. Thus, MMOA, AMPA and kainate (formerly He) naztvaemy quisqualatnyy) receptor! differences and within each type of receptor there are further subtypes /App. Kew. Meshhgovsi., 17, 31 (1994)/.
Бьіло показано, что глутаматнье рецепторьі типа АМРА играют важную роль в различньїх острьїх и хронических заболеваниях, затрагивающих нервную систему, таких как зпилепсия, заболеваниях, со 30 сопровождающихся мьішечньми судорогами, и в различньїх нейродегенеративньїх заболеваниях, таким ою образом, путем ингибирования АМРА рецепторов могут бьіть достигнуть! ингибирование спазм, расслабление мускулов и нейрозащитньій зффект. /См. среди прочих: Согобгомасс. Вгаіп Меїйаб. Кем., 6, 225 (1994); Меигоіоду, о 44, Зуррі. 8, 514 (1994); 9У.Ріагтасої. Ехр. Тпег., 260, 742 (1992) ./ юIt has been shown that glutamate receptors of the AMPA type play an important role in various acute and chronic diseases affecting the nervous system, such as epilepsy, diseases accompanied by muscle spasms, and in various neurodegenerative diseases, thus, by inhibiting AMPA receptors, they can achieve! inhibition of spasm, muscle relaxation and neuroprotective effect. / See among others: Sogobgomass. Vgaip Meiyab. Chem., 6, 225 (1994); Meigoiodu, at 44, Zurri. 8, 514 (1994); 9U. Riagtasoi. Ex. Tpeg., 260, 742 (1992) ./ Yu
Активированигег АМРА рецепторов может бьть ингибировано путем конкурентньх и неконкурентньх 35 антагонистов. В контрасте с конкурентньіми антагонистами, использование неконкурентньхх антагонистов может М бьїть предпочтительно, в основном, так как происходит более вьісокая защита при зкстремально вьісокой концентрации возбужденной аминокислоть /Ерііерзу Кез., 15, 179 (1993.Activation of AMPA receptors can be inhibited by competitive and non-competitive 35 antagonists. In contrast to competitive antagonists, the use of non-competitive antagonists can beat M preferentially, mainly because there is a higher protection at an extremely high concentration of excited amino acids /Eriierzu Kez., 15, 179 (1993.
Основьваясь на вьішеизложенньх фактах, особо важньм в изобретениий является то, что « 2,3-бензодиазепиньї, замененнье метилендиокси- группой, имеют вследствие их неконкурентной З 40 антагонистической АМРА активности, спазмо-ингибирующий, расслабляющий мускульі, как и нейрозащитньй с зффект, таким образом, соединения могут бьть использованьі в терапиий как антиспазмолитики, з» антизпилептики, далее при острьїх и хронических нейродегенеративньїх заболеваниях и, потенциально, при любьїх заболеваниях, где желательно ингибирование возбужденной аминокислоть! на уровне рецептора.Based on the above-mentioned facts, the fact that "2,3-benzodiazepines, replaced by a methylenedioxy group, have a spasm-inhibiting, muscle-relaxing, as well as a neuroprotective effect, as a result of their non-competitive C 40 antagonistic AMPA activity, is particularly important in the invention, thus , compounds can be used in therapy as antispasmodics, with" antiepileptics, further in acute and chronic neurodegenerative diseases and, potentially, in any diseases where inhibition of excited amino acids is desirable! at the receptor level.
К удивлению, бьло обнаружено, что терапевтически ценная неконкурентная антагонистическая активность 45 АМРА рецептора значительно сохраняєтся, если бензольноє кольцо содержит вместо метилендиокси- группь е один или два атома хлора или брома. Далее, бьіло обнаружено, что новьіе галогеновне соединения имеют сл более предпочтительньсе свойства, чем известнье соединения.Surprisingly, it was found that the therapeutically valuable non-competitive antagonistic activity of 45 AMPA receptors is significantly preserved if the benzene ring contains one or two chlorine or bromine atoms instead of methylenedioxy groups. Further, it was discovered that the new halogen compounds have more favorable properties than the known compounds.
Зто наблюдение бьіло удивительньм, так как считается, что присутствие метилендиокси- группьі является о важнь!м условием для получения вьішеперечисленньмх активностей. с 20 Таким образом, изобретение относится к новьім 2,3-бензодиазепинам формуль І, в которой со В и В? представляют, независимо, водородную, галогеновую, алкильную С 1.4 группу, алкокси- С. .4 группу, нитро- группу, трифлюорометил- группу или группу формуль -МА ЗР, в которойThis observation was surprising, since it is believed that the presence of a methylenedioxy group is an important condition for obtaining the above-mentioned activities. c 20 Thus, the invention relates to new 2,3-benzodiazepines of formulas I, in which B and B? represent, independently, a hydrogen, halogen, C 1.4 alkyl group, C .
ВЗ и ВУ являются, независимо, водородной, алкиль ной С 14 группой или группой формульї -сОВО, в 55 которойVZ and VU are recognized, independently, by a hydrogen, alkyl C 14 group or a group of the formula -сОВО, in which 55
ВО является водородной, алкильной С 4.6 группой, которая может бьіть заменена, Свло арильной групой,VO is a hydrogen, C 4.6 alkyl group, which can be replaced by an aryl group,
Ф, алкокси- С..4 группой, циклоалкилО Сз.5 группой, алкенил- Сов группой, циклоалкокси Сз.5 группой или группой ік) формуль -МАК'Т872, в которой КК"! и ВК! означают, независимо, водородную, алкильную Сі4 группу, циклоалкил- Сз.5 группу или Св.1о арильную группу, 60 ВЗ представляєт алкильную Сх группу, циклоалкил- Сз 5 группу группь!ї формуль! -б0о-в"З, в которой В/З имеет те же самье определения, даннье в отношений В 79,Ф, an alkoxy-C..4 group, a cycloalkylO C3.5 group, an alkenyl-Cov group, a cycloalkyl C3.5 group or a group ik) of the formulas -MAK'T872, in which КК"! and ВК! mean, independently, hydrogen, an alkyl C4 group, a cycloalkyl C3.5 group or an C10 aryl group, 60 BZ represents an alkyl Cx group, a cycloalkyl C35 group of the formula group!-b0o-v"3, in which B/Z has the same definitions, data in relations B 79,
В" и 25 означают, независимо, водородную или алкильную Сі з группь, и К" являются, независимо, водородом, хлором или бромом, с положением, что если одиниз В 5 и В является водородом, другой отличается от водорода, бо также как изомерь и их соли, полученнье после добавления кислоть.B" and 25 mean, independently, hydrogen or alkyl Si from groups, and K" are recognized, independently, hydrogen, chlorine or bromine, with the proviso that if one of B 5 and B is hydrogen, the other differs from hydrogen, because it is also an isomer and their salts, obtained after adding acids.
В определениях, данньїх в связи с формулой І, алкильная и алкиленовая группьі являются прямой или разветвленной цепочечной группой. Если заменяется алкильная группа, заменитель является алкокси- группой или галогеном. Циклоалкильная группа является циклопропильной, циклобутильной или циклопентильной Группой. Арильная группа является фенильной или нафтильной группой.In the definitions given in connection with formula I, alkyl and alkylene groups are defined as straight or branched chain groups. If an alkyl group is substituted, the substituent is an alkoxy group or a halogen. The cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl group. The aryl group is a phenyl or naphthyl group.
Так как соединения формульй | содержат хиральньй центр, под изомерами соединений формуль! І подразумеваются оба знантиомера и, в случае определенньїх замен, стереоизомерь Е и 7, также как и диастереомерьї, таутомерьі и их смеси, такие как рацематьі. Соли, полученнье после добавления кислоть, соединений формуль І! - зто соли, сформированнье с физиологически подходящими неорганическими или 7/0 органическими кислотами. Подходящей неорганической кислотой является гидрохлорноватая кислота, бромид водорода, фосфорная кислота или серная кислота. Органической кислотой является муравьиная кислота, уксусная кислота, маликовая кислота, фумариковая кислота, яблочная кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или метансульфокислота.Since the compounds of the formulas | contain a chiral center, under the isomers of the compounds of the formulas! I mean both enantiomers and, in the case of certain substitutions, the stereoisomer E and 7, as well as diastereomers, tautomers and their mixtures, such as racemates. Salts obtained after the addition of acids and compounds of formulas I! - it is a salt formed with physiologically suitable inorganic or 7/0 organic acids. A suitable inorganic acid is hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid or sulfuric acid. An organic acid is formic acid, acetic acid, malic acid, fumaric acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid or methanesulfonic acid.
Предпочтительная подгруппа соединений изобретения состоит из соединений формуль І, в которойA preferred subgroup of compounds of the invention consists of compounds of formulas I, in which
В" представляет аминогруппу в позиции 4, в2, В" и 5 являются водородом, 25 означает метильную группу, КЕ / является галогеном йB" represents an amino group in position 4, b2, B" and 5 are hydrogen, 25 is a methyl group, KE / is a halogen and
ВЗ представляет алифатическую ацильную группу или алкилкарбамоильную группу.BZ represents an aliphatic acyl group or an alkylcarbamoyl group.
Внутри зтой предпочтительной подгруппьі, особенно предпочтительнье видь состоят из соединений, в которьїх ВЗ являются ацетильной группой, пропионильной группой, циклопропилкарбонильной группой или метилкарбамоильной группой. Соединения изобретения могут бьть приготовленьї из соответствующих стартовьїх компонентов формуль! ІІ, в которой В", 2, 7, 5, б и ВК" таковь), как определено вьіше, по аналогии с процессами, данньми в НО-Р Мо. 206 719 или О5-Р Мо. 5, 459, 137. Соединения формуль! | также могут бьїть приготовленьіь следующим образом: подходящим образом замененное производное изохромана сч окисляют воздухом для получения полукеталя, которьій подвергают реакции с оксореагентом, подходящим для Го) внесения ацильной группьі в позицию З «например, гидразид карбоксиловой кислотьі, полукарбазид и т.д.), далее формируют бензодиазепиновое кольцо путем месилирования и закрьтия алкалинового кольца.Within this preferred subgroup, a particularly preferred species consists of compounds in which BZ is an acetyl group, a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group or a methylcarbamoyl group. The compounds of the invention can be prepared from the corresponding starting components of the formulas! II, in which B", 2, 7, 5, b and VK" are the same), as defined above, by analogy with the processes given in HO-R Mo. 206 719 or О5-Р Mo. 5, 459, 137. Combinations of formulas! | they can also be prepared in the following way: a suitably substituted isochroman derivative is oxidized with air to obtain a hemuketal, which is subjected to a reaction with an oxoreagent suitable for the introduction of an acyl group in the C position (for example, hydrazide of a carboxylic acid, semicarbazide, etc.), further, the benzodiazepine ring is formed by mesylation and closure of the alkaline ring.
Детали приготовления соединений формульї І показань! в Примерах.Details of preparation of compounds of the formula I indications! in Examples.
В предпочтительном примере приготовления соединений изобретения используются обьічнье методь! со синтеза 2,3-бензодиазепина. Таким образом, аминогруппьь алкилируют галидом алкила или используют щ3 восстановительное аминирование с оксо соединением. Ацилирование проводят, в основном, кисльім хлоридом, ангидридом, смешанньм ангидридом или алкилом, или фенил-хлорокарбонатом - в случае катализа с со кислото-связьиівающим агентом и/или производньм пиримидина при комнатной температуре - или при ІС) повьішенной температуре в растворителе.In a preferred example of the preparation of the compounds of the invention, the usual method is used! with the synthesis of 2,3-benzodiazepine. Thus, the amino group is alkylated with an alkyl halide or using Щ3 reductive amination with an oxo compound. Acylation is mainly carried out with acid chloride, anhydride, mixed anhydride or alkyl, or phenyl-chlorocarbonate - in the case of catalysis with an acid-binding agent and/or a pyrimidine derivative at room temperature - or at an elevated temperature in a solvent.
Карбамоильнье группьії формируют реакцией с соответствующим изоцианатом. Однако, также возможно ч ацилирование с активньім сложньім зфиром, таким как фенил-хлорокарбонат, и проводить реакцию полученного соединения с первичньім или вторичньїм амино соединением.Carbamoyl groups are formed by reaction with the corresponding isocyanate. However, it is also possible to acylate with an active compound, such as phenyl chlorocarbonate, and react the resulting compound with a primary or secondary amino compound.
Нитро группьі восстанавливают, обьічно, каталитически, в присутствий никеля Рзйни, палладия или « дю платиного катализатора. В дополнение к водородному газу, в качестве источника водорода также может бьть -о использован гидразин-гидрат или, например, аммониум-формат. с Стартовье соединения формуль! І являются новьіми, позтому изобретение обращаєтся также к зтим :з» соединениям. Они приготавливаются в соответствии с процессом, описанньм в НО-Р Мо. 191 702 или по аналогии изготовления известньїх соединений. Детали процесса показаньі в Примерах.Nitro groups are reduced, generally, catalytically, in the presence of Ryzyna nickel, palladium or platinum catalyst. In addition to hydrogen gas, hydrazine hydrate or, for example, ammonium formate can also be used as a source of hydrogen. with Starter compound formulas! And they are recognized as new, so the invention also refers to these "with" compounds. They are prepared in accordance with the process described in HO-R Mo. 191 702 or by analogy with the manufacture of lime compounds. Details of the process are shown in Examples.
Как сформулировано вьіше, соединения изобретения обладают значительной неконкурентной АМРА їз 75 антагонистической активностью, позтому они могут бьіть использовань! в терапиий как антиспазмолитики, для расслабления мускулов, также как для нейрозащитьі, далее в лечении других неврологических и психических 1 расстройств, которье могут бьіть отнесень! к состоянию повьішенного возбуждения АМРА рецептора. о Соединения формуль ! могут бьїть трансформированьі в фармацевтические составь), которье могут водиться знтерально или парзнтерально. Для зтой цели могут бьіть использовань! подходящие органические 1 50 или неорганические переносчики или зкципиентьї фармацевтической индустрии, такие как вода, желатин, со арабская смола, лактоза, крахмал, стеарат магния, талк, растительнье масла, поли(зтиленгликоль) и т.д.As stated above, the compounds of the invention have significant non-competitive AMPA with 75 antagonistic activity, so they can be used! in therapy as antispasmodics, for muscle relaxation, as well as for neuroprotection, further in the treatment of other neurological and mental 1 disorders that can affect others! to the state of increased AMPA receptor excitation. o Combinations of formulas! they can be transformed into pharmaceutical compositions), which can be administered parenterally or parenterally. There are many uses for this purpose! suitable organic or inorganic carriers or excipients of the pharmaceutical industry, such as water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, poly(ethylene glycol), etc.
Фармацевтический состав может в форме твердой дозьї, такой как таблетка, дражже, суппозиторий или капсула, или может бьїть приготовлен в форме жидкой дозьі, такой как раствор, суспензия или змульсия. В дополнение к переносчикам и зкципиентам, упоминаемьм вьше, могут бьть использованьї дальнейшие добавки, имеющие сохраняющий, стабилизирующий, змульгирующий, буферньй и пр. зффекть!.The pharmaceutical composition can be in the form of a solid dose, such as a tablet, dragee, suppository, or capsule, or it can be prepared in the form of a liquid dose, such as a solution, suspension, or emulsion. In addition to the carriers and excipients mentioned above, further additives with preserving, stabilizing, emulsifying, buffering, etc. effects can be used.
ГФ) Для парзнтерального введения форма дозьі состоит из стерильного раствора или суспензии активного 7 ингредиента. В зтом случае стерильньій переносчик может содержать один или более адьювант, т.е. местньй анестетик, стабилизирующий агент или буфер.GF) For parenteral administration, the dosage form consists of a sterile solution or suspension of the active 7 ingredient. In this case, the sterile carrier may contain one or more adjuvants, i.e. local anesthetic, stabilizing agent or buffer.
Дозировка, вводимая пациенту, зависит от метода введения, типа и тяжести заболевания, таже как от веса и бо возраста пациента. Дневная доза - зто от 0.5 до 100Омг., предпочтительно от 20 до 22мг., и может бьіть введена одной порцией или во многих порциях.The dosage administered to the patient depends on the method of administration, the type and severity of the disease, as well as the patient's weight and age. The daily dose is from 0.5 to 100 mg, preferably from 20 to 22 mg, and can be administered in one portion or in several portions.
Активность АМРА антагониста соединений фрмуль І продемонстрирована следующим тестом.The AMPA antagonist activity of compounds of formula I is demonstrated by the following test.
Антагонистический зффект каината (тест іп мі(го).The antagonistic effect of the environment (test ip mi(go).
Активность соединений іп мійго определялась на препарате изолированной куриной сетчатки /М.). б5 йThe activity of IP compounds was determined on a preparation of isolated chicken retina /M.). b5 and
Зпеагаомп, Вгаїп Кез., 607, 189 (19939. Распространяющаяся депрессия бьіла стимулирована 5микром кайнатаZpeagaomp, Vgaip Kez., 607, 189 (19939. White spreading depression stimulated by 5 micrograms of kainate
(химическое название кайнатной кислотьї 2-карбокси 4 изопропил-З-пиролидинуксусная кислота), и значения(chemical name of kainate acid 2-carboxy 4 isopropyl-3-pyrrolidineacetic acid), and meanings
ІСво определялись по ЗПеагаом'"пл. Соединения тестировали в, по-крайней мере, трех концентрациях.ICs were determined by ZPeagaom'"pl. The compounds were tested in at least three concentrations.
Соединения, имеющие антагонистическую АМРА активность, ингибируют ответ на каинат имеющий АМРА агонистическую активность, и получение ингибирование зависит от концентрации соединений. Значения ІС во показань в Таблице 1. о 2 3.2Compounds that have antagonistic AMPA activity inhibit the response to kainate, which has AMPA agonistic activity, and the inhibition depends on the concentration of the compounds. IC values in the readings in Table 1. o 2 3.2
А 3.6 г 8.2 8 46 2.5 12 12A 3.6 g 8.2 8 46 2.5 12 12
Упомянутое соединение: А: 5-(4-аминофенил)-9Н-1.3-диоксоло/4,5-п//2,3/бензодиазепин (СУКІ 52 466; НО-Р Мо. 191 698, Пример 8).The mentioned compound: A: 5-(4-aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-p//2,3/benzodiazepine (SUKI 52 466; HO-P Mo. 191 698, Example 8).
Соединения настоящего изобретения и процесс их приготовления разьясняются далее на следующем примере, без ограничения рамок изобретения.The compounds of the present invention and the process of their preparation are explained further by the following example, without limiting the scope of the invention.
Пример 1Example 1
З-ацетил-7-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.72г (2.2ммоль) 7-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина помешивают в 4мл уксусного ангидрида при 25" в течение З часов, затем реакционную смесь наливают в 20мл ледяной водь,, с кристаллический продукт фильтруют и промьівают водой несколько раз. Полученньй грубьійй продукт очищают, о суспендируя его в 4мл горячего зтанола. После фильтрации и вьісушивания получают 0.69г (8895) названного соединения. Точка плавления: 174 - 17576.Z-acetyl-7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.72g (2.2 mmol) 7-chloro-4-methyl-1-( 4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine is stirred in 4 ml of acetic anhydride at 25" for 3 hours, then the reaction mixture is poured into 20 ml of ice water, the crystalline product is filtered and washed with water several times The resulting crude product is purified by suspending it in 4 ml of hot ethanol. After filtration and drying, 0.69 g (8895) of the named compound is obtained. Melting point: 174 - 17576.
Стартовое соединение Примера І приготовляется следующим образом:The starting compound of Example I is prepared as follows:
ШагА со б-хлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохроман юStep A with b-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman
К раствору 17.0бг (10О0ммоль) 1-(3З-хлорофенил)-2-пропанола /приготовленного путем, аналогичньм описаному в .).Мед.Спет., 21, 454 (1978)3/ и 15.11г (1/00ммоль) 4-нитробензальдегида в 100мл ангидрированного ме) бензола добавляют 13.65г (10О0ммоль) хлорида цинка (хлорид цинка бьл зажжен перед добавлением), и ю безводньй газ хлорид водорода направлялся в реакционную смесь в течение З часов.To a solution of 17.0 g (1000 mmol) of 1-(3Z-chlorophenyl)-2-propanol / prepared by the method analogously described in .). Med.Spet., 21, 454 (1978)3/ and 15.11 g (1/00 mmol) 4 -nitrobenzaldehyde in 100 ml of anhydrous me) benzene add 13.65 g (1000 mmol) of zinc chloride (zinc chloride was ignited before addition), and anhydrous hydrogen chloride gas was directed into the reaction mixture for 3 hours.
Зо Смесь кипятят в течение 2,5 часов и, после охлаждения, примешивают к 100мл водьі. Сепарируют « органическую фазу, промьівают водой, водньім раствором бикарбоната натрия, затем насьіщенньім водньм раствором хлорида натрия, вьісушивают и испаряют. Остаточнье 30.95г грубого масляного продукта кристаллизуют из 200мл горячего зтанола для получения 23.49г (7790) названного соединения. Точка « плавления: 118 - 12070.The mixture is boiled for 2.5 hours and, after cooling, mixed with 100 ml of water. The organic phase is separated, washed with water, an aqueous solution of sodium bicarbonate, then saturated with an aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated. The final 30.95g of the crude oil product was crystallized from 200ml of hot ethanol to obtain 23.49g (7790) of the named compound. Melting point: 118 - 12070.
ШагБ З с б-хлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)-2-бензопирилиум перхлорат "» 26.9г (88.5ммоль) производного изохромана, приготовленного на шаге А, растворяют в 270мл ацетона и к " полученному раствору добавляют 11бмл (З310ммоль) реагента Джонса, каплю за каплей, при ледяном охлаждений в течение 1 часа, затем реакционную смесь перемешивали при 25" в течение 4 часов. Соль хрома, отделенную во время реакции, фильтруют и испаряют фильтрат. те Оставшиеся кристалльї суспендируют в 100мл водьі, затем фильтруют снова. Кристалль! растворяют в «сл Зб4мл горячей ледяной уксусной кислоть!, добавляют 5.91мл 7095 хлорной кислотьї, затем, после охлаждения, отделеннье кристалль! фильтруют и промьівают 4 раза, каждьй раз используя 1О0мл ледяной уксусной кислоть. о Таким образом, получают 6.84г (1995) названного соединения. Точка плавления: 236 - 2372С (разложения). ся 70 Шаг В 7-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин со 6.43г (1бммоль) бензопирилиум перхлората, приготовленного на шаге Б, растворяют в З32мл диметилформамида и в полученньій раствор добавляют 2.31мл (48ммоль) 9895 гидрата гидразина, каплю за каплей, и реакционную смесь перемешивают при 25" С в течение 1 часа. Смесь переливают в 320мл водь, 22 отделенньй продукт фильтруют и промьвают 5 раз, используя 1Омл водь каждьй раз. Грубьй продукт (ФІ очищают, суспендируя его в 5Омл горячего зтанола. Таким образом, получают 4.41Ог (8795) названного соединения. Точка плавления: 227 - 2287 б. о Шаг 7-хлоро-4-метил-1-(4--итрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин бо 1,5г (4.7вммоль) производного бензодиазепина, полученного на шаге В, суспендируют в бОмл метанола и к полученной суспензий добавляют 4.64г (57.3ммоль) концентрированной гидрохлорной кислоть!І, затем, при холодном водяном охлаждениий, порционно добавляют 2.07г (54.а8ммоль) борогидрида натрия. Суспензию перемешивают при 25"С в течение 1 часа, затем добавляют твердьй карбонат натрия для доведения рН смеси до значения около 8. Смесь разбавляют бОмл водьі, отделенньій продукт фильтруют, промьтвают 4 раза, бо каждьй раз используя бмл 5095 водного метанола, и вьісушивают для получения 1.47г (97.495) названного соединения. Точка плавления: 152 - 15476.Step B With b-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-2-benzopyrylium perchlorate "» 26.9 g (88.5 mmol) of the isochroman derivative prepared in step A are dissolved in 270 ml of acetone and 11 b ml are added to the resulting solution (310 mmol) of Jones reagent, drop by drop, under ice-cooling for 1 hour, then the reaction mixture was stirred at 25" for 4 hours. The chromium salt separated during the reaction is filtered and the filtrate is evaporated. The remaining crystals are suspended in 100 ml of water , then filter again. Dissolve the crystal in 4 ml of hot glacial acetic acid, add 5.91 ml of 7095 perchloric acid, then, after cooling, separate the crystal, filter and wash 4 times, each time using 100 ml of glacial acetic acid. , obtain 6.84g (1995) of the named compound. Melting point: 236 - 2372C (decomposition). 70 Step B 7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5H-2,3-benzodiazepine with 6.43g (1bmmol) of benzopyrylium perchlorate, prepared on stage B, solution is added to 32 ml of dimethylformamide and 2.31 ml (48 mmol) of hydrazine hydrate 9895 is added drop by drop to the resulting solution, and the reaction mixture is stirred at 25"C for 1 hour. The mixture is poured into 320 ml of water, 22 separated products are filtered and washed 5 times, using 1 ml of water each time. The crude product (PI is purified by suspending it in 50 ml of hot ethanol. Thus, 4.41 g (8795) of the named compound are obtained. Melting point: 227 - 2287 b. o Step 7-chloro-4-methyl-1-(4--itrophenyl )-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine and 1.5 g (4.7 mmol) of the benzodiazepine derivative obtained in step B are suspended in 1 mL of methanol and 4.64 g (57.3 mmol) of concentrated hydrochloric acid is added to the resulting suspension! And then, with cold water cooling, 2.07 g (54.8 mmol) of sodium borohydride is added in portions. The suspension is stirred at 25"C for 1 hour, then solid sodium carbonate is added to bring the pH of the mixture to a value of about 8. The mixture is diluted with bOml of water , the separated product is filtered, washed 4 times, each time using 5095 ml of aqueous methanol, and dried to obtain 1.47 g (97.495) of the named compound. Melting point: 152 - 15476.
Пример 2Example 2
З-ацетил-1-(4-аминофенил)-7-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3--бензодиазепин 0.ббг (1.8ммоль) З-ацетил-7-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного в примере 1) суспендируют в Збмл метанола, затем добавляют примерно 0.5г мокрого никелевого катализатора Рзйни и, при интенсивном перемешиваний, 0.32мл (6.5ммоль) 9895 гидрата гидрозина.Z-acetyl-1-(4-aminophenyl)-7-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.bbg (1.8 mmol) Z-acetyl-7-chloro-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 1) is suspended in Zbml of methanol, then approximately 0.5 g of wet Rzyny nickel catalyst is added and, with intensive stirring, 0.32 ml (6.5 mmol) 9895 of hydrozine hydrate.
Реакционную смесь перемешивают в течение дальнейших 45 минут, затем фильтрацией удаляют катализатор, промьївают метанолом, собраннье фильтрать! испаряют и остаток обрабатьшвают 1Омл водьі для получения /о твердого продукта. 0.54г грубого продукта рекристаллизуют из 2мл зтанола для получения 0.44г (75905) названного соединения. Точка плавления: 90 - 927 С.The reaction mixture is stirred for another 45 minutes, then the catalyst is removed by filtration, washed with methanol, and the mixture is filtered! evaporate and the residue is treated with 1 mL of water to obtain a solid product. 0.54 g of the crude product was recrystallized from 2 ml of ethanol to obtain 0.44 g (75905) of the named compound. Melting point: 90 - 927 C.
Пример З 7-хлоро-4-метил-3-(метилкарбамоил)-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.72г (2.2ммоль) 7-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина, приготовленного в /5 Примере 1, на шаге Г растворяют в 15мл безводного дихлорометана и к полученному раствору добавляют 1.Змл (22.О0ммоль) метил-изоцианата, и реакционную смесь оставляют на 10 дней при 25"С. Смесь испаряют и остаток рекристаллизуют из Змл горячего метанола. Кристалльії фильтровали, промьівали З раза, каждьй раз используя 1мл зтанола, затем вьісушивали. Таким образом, получают 0.78г (9595) названного соединения. Точка плавления: 224 - 22670.Example C 7-chloro-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.72 g (2.2 mmol) 7-chloro-4-methyl -1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine, prepared in /5 Example 1, at step G is dissolved in 15 ml of anhydrous dichloromethane and 1.3 ml (22.00 mmol) is added to the resulting solution ) methyl isocyanate, and the reaction mixture is left for 10 days at 25"C. The mixture is evaporated and the residue is recrystallized from 3 ml of hot methanol. The crystals were filtered, washed 3 times, each time using 1 ml of ethanol, then dried. Thus, 0.78 g ( 9595) of the named compound.Melting point: 224 - 22670.
Пример 4 1--4-аминофенил)-7-хлоро-4-метил-3-(метилкарбамоил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.75г (2.Оммоль) 7-хлоро-4-метил-3-"метилкарбамоил)-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина, приготовленного как описано в Примере 3, восстанавливают в соответствии с методом Примера 2 и полученньй грубьій продукт рекристаллизуют из горячего зтанола. Таким образом, получают 0.55г (8095) названного с соединения. Точка плавления: 134 - 13670.Example 4 1--4-aminophenyl)-7-chloro-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.75g (2.Omol) 7-chloro-4- methyl-3-"methylcarbamoyl)-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine, prepared as described in Example 3, is reduced according to the method of Example 2 and the obtained crude product is recrystallized from of hot ethanol. Thus, 0.55 g (8095) of the title compound are obtained. Melting point: 134 - 13670.
Пример 5 оExample 5 o
З-ацетил-8-хлоро-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 0.69г (2.19ммоль) 8-хлоро-4-метил-І-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина ацетилируют методом, описанном в примере 1. Получают 0.70Ог (8995) названного соединения. Точка плавления: 227 - 22976. сZ-acetyl-8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.69g (2.19 mmol) 8-chloro-4-methyl-I-(4-nitrophenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine is acetylated by the method described in example 1. 0.70 g (8995) of the named compound are obtained. Melting point: 227 - 22976. p
Стартовое соединение Примера 5 приготовляют следующим образом:The starting compound of Example 5 is prepared as follows:
ШагА о 7-хлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)-изохроман соStep A about 7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-isochroman so
Повторяется Пример 1, Шаг А, с тем исключением, что стартовое соединение состоит из 11.94г (/Оммоль) 1--4-хлорофенил)-2-пропанол /). Мед. Спет. 21, 454 (1978)/ и реакционная смесь нагреваєтся в течение 1.5 оExample 1, Step A is repeated, with the exception that the starting compound consists of 11.94 g (/Omol) 1--4-chlorophenyl)-2-propanol /). Honey. Spent 21, 454 (1978)/ and the reaction mixture is heated for 1.5 hours
Зз5 часов. Таким образом, получают 6.8г (3290) названного соєдинения. Точка плавления: 120 - 12390. «І35 hours. Thus, 6.8 g (3290) of the named compound are obtained. Melting point: 120 - 12390. "I
Шаг Б 7-хлоро-3-метил-1-(4--нитрофенил)-2-бензопирилиум перхлорат 6.8г (22.4ммоль) производного изохромана, полученного на Шаге А, окисляют методом Примера 1, ШагаБ с « реагентом Джонса. Соль приготавливают в ледяной уксусной кислоте, используя хлорную кислоту. Таким образом, получают 3.7Зг (4295) названного соединения. Точка плавления: 247 - 25576. - с Шаг В ц 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин "» 4.1г (10.25ммоль) бензопирилиум перхлората, полученного при Шаге Б, добавляют к смеси 20.5мл диметилформамида и 1.5мл (70.7ммоль) 9895 гидрата гидразина при охлаждений холодной водой. Реакционную смесь перемешивают при 25"С в течение 1.5 часов, затем добавляют 25мл водь, отделенньй грубьій продукт г» фильтруют, промьівают 4 раза, используя каждьй раз 5мл водь, затем рекристаллизуют из 25мл изопропанола.Step B 7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-2-benzopyrylium perchlorate 6.8 g (22.4 mmol) of the isochroman derivative obtained in Step A is oxidized by the method of Example 1, Step B with Jones reagent. Salt is prepared in glacial acetic acid using perchloric acid. Thus, 3.7 g (4295) of the named compound are obtained. Melting point: 247 - 25576. - c Step B c 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5H-2,3-benzodiazepine "» 4.1 g (10.25 mmol) of benzopyrylium perchlorate obtained in Step B , add to the mixture 20.5 ml of dimethylformamide and 1.5 ml (70.7 mmol) of hydrazine hydrate 9895 while cooling with cold water. The reaction mixture is stirred at 25"C for 1.5 hours, then 25 ml of water is added, the separated coarse product g" is filtered, washed 4 times, using 5 ml of water each time, then recrystallize from 25 ml of isopropanol.
Таким образом, получают 2.82г (8795) названного соединения. Точка плавления: 199 - 20376. о Шаг о 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 1.62г (5.16бммоль) производного бензодиазепина, полученного при Шаге В, восстанавливают в соответствии і-й с методом/ описанном в Примере 1, Шаг Г. Таким образом, получают 1.59г (9895) названного соединения. Точка (Че плавления: от 132 до 13576.Thus, 2.82 g (8795) of the named compound are obtained. Melting point: 199 - 20376. o Step o 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.62 g (5.16 mmol) of a benzodiazepine derivative obtained at Step B is restored according to the method described in Example 1, Step G. Thus, 1.59 g (9895) of the named compound are obtained. Point (melting point: from 132 to 13576.
Пример 6Example 6
З-ацетил-1-(4-аминофенил)-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.81г (2.2бммоль) З-ацетил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина, полученного в Примере 5, восстанавливают в соответствии с методом, описанном в Примере 2. Грубьій продукт і) рекристаллизуют из 5095 водного зтанола для получения 0.64г (8695) названного соединения. Точка плавления: іме) 187 - 18976.Z-acetyl-1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.81g (2.2 mmol) Z-acetyl-8-chloro-4-methyl -1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine obtained in Example 5 is reduced according to the method described in Example 2. The crude product i) is recrystallized from 5095 aqueous ethanol to obtain 0.64g (8695) of the named compound. Melting point: name) 187 - 18976.
Пример 7 60 8-хлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепинExample 7 60 8-chloro-4-methyl-3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine
Начиная с о 0.79г (2.5ммоль) 8-хлоро-4-метил-1- (4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина г полученного в Примере 5, Шаг Г, повторяют процедуру Примера 3. Грубьій продукт ре кристаллизуют из изопропанола для получения 0.85г (9195) названного соединения. Точка плавления: 190 - 19276.Starting with 0.79 g (2.5 mmol) of 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine g obtained in Example 5, Step G, repeat the procedure of Example 3. The crude product was recrystallized from isopropanol to obtain 0.85 g (9195) of the named compound. Melting point: 190 - 19276.
Пример 8 65 1--4-аминофенил)-8-хлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.б65г (1.74ммоль) 8-хлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодазепина,Example 8 65 1--4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-3-methylcarbamoyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.65 g (1.74 mmol) 8-chloro-4-methyl -3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodazepine,
полученного в Примере 7, восстанавливают в соответствии с методом, описанньіїм в Примере 2. Таким образом, получают 0.59г (9995) названного соединения. Точка плавления: 115 - 11870.obtained in Example 7, is restored according to the method described in Example 2. Thus, 0.59 g (9995) of the named compound is obtained. Melting point: 115 - 11870.
Пример 9Example 9
З-ацетил-7 8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0О.35г (0.99ммоль) 7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина ацетилируют методом, описанньм в Примере 1. Таким образом, получают 0.3бг (9395) названного соединения. Точка плавления: 198 - 20070.Z-acetyl-7 8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-Z3H-2,3-benzodiazepine 0O.35g (0.99 mmol) 7,8-dichloro-4-methyl -1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine is acetylated by the method described in Example 1. Thus, 0.3 g (9395) of the named compound are obtained. Melting point: 198 - 20070.
Стартовое соединение Примера 9 приготавливается следующим образом: 70 ШагА 6,7-дихлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)-изохроманThe starting compound of Example 9 is prepared as follows: 70 Step 6,7-dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-isochromane
Повторяется процедура Примера 1, Шаг А с тем исключением, что стартовое соединение состоит из 10.47г (51.Оммоль) 1-(3,4-дихлорофенил)-2-пропанола, и что реакционная смесь кипятится в течение З часов. Таким образом, получают 4.29г (2595) названного соединения. Точка плавления: 189 - 19176.The procedure of Example 1, Step A is repeated with the exception that the starting compound consists of 10.47 g (51.Omol) of 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-propanol, and that the reaction mixture is boiled for 3 hours. Thus, 4.29 g (2595) of the named compound are obtained. Melting point: 189 - 19176.
Шаг Б 7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин 4.75г. (14.0ммоль) производного изохромана, приготовленного при Шаге А, окисляют в соответствии с методом Примера 1, Шаг Б, используя реагент Джонса с тем исключением, что вместо проведения реакции грубого продукта с хлорной кислотой, производное 1-ацетонил-3,4-дихлоро-4--нитробензофенона (точка 2о плавления: 121 - 122"С) изолируется хроматографией. Раствор вьішеназванного производного в изопропаноле подвергают реакции с 9895 гидратом гидразина при 2573 для получения производного моногидразона (точка плавления: 167 - 1697"). Соединение моногидразон подвергают реакции с метанолом, содержащим 1590 хлорида водорода, затем гидрохлорид названного соединения обрабатьвают тризтиламином для получения свободного основания, которое очищают рекристаллизацией из горячего диметилформамида. Точка плавления: с 231 - 23376. щі Шаг В і) 7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.74г (2.иммоль) производного бензодиазепина, приготовленного при Шаге Б, восстанавливают, используя метод Примера 1, Шаг Г. Таким образом, получают 0.70г (9595) названного соединения. Точка плавления: 182 - со зо 1847с.Step B 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5H-2,3-benzodiazepine 4.75 g. (14.0 mmol) of the isochroman derivative prepared in Step A is oxidized according to the method of Example 1, Step B, using the Jones reagent with the exception that instead of reacting the crude product with perchloric acid, the 1-acetonyl-3,4-dichloro derivative -4--nitrobenzophenone (2o melting point: 121 - 122 "C) is isolated by chromatography. A solution of the above-mentioned derivative in isopropanol is reacted with 9895 hydrazine hydrate at 2573 to obtain a monohydrazone derivative (melting point: 167 - 1697"). The monohydrazone compound is subjected to a reaction with methanol containing 1590 hydrogen chloride, then the hydrochloride of the named compound is treated with tristilamine to obtain the free base, which is purified by recrystallization from hot dimethylformamide. Melting point: c 231 - 23376. schi Step B i) 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.74g (2.immol ) of the benzodiazepine derivative, prepared in Step B, is restored using the method of Example 1, Step G. Thus, 0.70 g (9595) of the named compound are obtained. Melting point: 182 - so z 1847c.
Пример 10 оExample 10 o
З-ацетил-1-(4-аминофенил)-7,8-дихлоро-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин с 0.з4г (0.8бммоль) З-ацетил-7, 8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина, полученного в примере 9, восстанавливают, используя метод, описанньій в Примере 2. Грубьй продукт оZ-acetyl-1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine with 0.34 g (0.8 mmol) Z-acetyl-7, 8 -dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine obtained in Example 9 is reduced using the method described in Example 2. The crude product of
З5 Очищается суспендированием в горячем зтаноле. Таким образом, получают 0.25г (8095) названного соединения. «гZ5 is purified by suspension in hot ethanol. Thus, 0.25 g (8095) of the named compound is obtained. "Mr
Точке плавления: 242 - 24376.Melting point: 242 - 24376.
Пример 11 7, 8-дихлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.3Зг (0.94ммоль) 7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина, полученного в « Примере 9, Шаг В, подвергают реакции с метил изоцианатом в соответствии с Примером 3. Грубьй продукт ств) с очищают, суспендируя его в горячем зтаноле. Таким образом, получают 0.37г (9790) названного соединения.Example 11 7,8-dichloro-4-methyl-3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.3 g (0.94 mmol) 7,8-dichloro-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine obtained in Example 9, Step B, is subjected to a reaction with methyl isocyanate in accordance with Example 3. Crude product cleaned by suspending it in hot ethanol. Thus, 0.37 g (9790) of the named compound is obtained.
Точка плавления: 221 - 22376. ;» Пример 12 1--4-аминофенил)-7 ,8-дихлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 0.35 37 (0.85ммоль) їх 7,8-дихлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина, полученного вMelting point: 221 - 22376. ;" Example 12 1--4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-3-methylcarbamoyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.35 37 (0.85 mmol) of 7,8-dichloro- 4-methyl-3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine obtained in
Примере 11, восстанавливают, используя метод, данньій в Примере 2. Грубьй продукт рекристаллизуют из 5090 о водного зтанола. Таким образом, получают 0.27г (8490) названного соединения. Точка плавления: 224 - 22576. оо Дополнительнье примерь!Example 11 is reconstituted using the method given in Example 2. The crude product is recrystallized from 5090 ml of aqueous ethanol. Thus, 0.27 g (8490) of the named compound is obtained. Melting point: 224 - 22576. oo Additional sample!
Пример 13 о З-ацетил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин с (Способ приготовления отличаєтся от такового, описанного в Примере 5). 6.35г (около 16.Зммоль) грубого уксусная кислота (1--2-(2-гидроксипропил)-5-хлорофенил/-4-нитрофенил-метилен| гидразина растворяют в 7Омл безводного в дихлорометана и охлаждают раствор до -157С. К раствору при помешиваний добавляют 4.10мл (29.З3ммоль) тризтиламина, затем добавляют 1.б5мл (21.2ммоль) мезилхлорида, каплю за каплей, в течение примерно 5Example 13 about 3-acetyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine c (The method of preparation differs from that described in Example 5). 6.35 g (about 16.0 mmol) of crude acetic acid (1--2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorophenyl/-4-nitrophenyl-methylene| hydrazine) are dissolved in 7 Oml of anhydrous dichloromethane and the solution is cooled to -157C. To the solution with stirring, add 4.10 ml (29.33 mmol) of tristhylamine, then add 1.25 ml (21.2 mmol) of mesyl chloride, drop by drop, over approximately 5
Ф) минут. По истечениий 20 минут реакционную смесь промьівают ЗОмл 1 М охлажденной на льду гидрохлорной ка кислотьі, затем дваждьі! охлажденньім на льду водньім раствором хлорида натрия, используя каждьй раз ЗОмл раствора. Органическую фазу вьісушивают и вьіпаривают. Твердьій пеноподобньй остаток суспендируют в бо 8Омл зтанола и добавляют к суспензии 0.9Омл (17.1ммоль) 5095 раствора гидрохлорида натрия, каплю за каплей, при охлаждений на льду. Основная часть полупродукта растворяется и через несколько минут начинают формироваться желтье кристалль. Смесь перемешивают в течение последующих 4 часов, затем, каплю за каплей, при ледяном охлаждении добавляют 100мл водь в течение 45 минут, фильтруют осадок и промьівают водой. 65 Сухой грубьій продукт растворяют в, примерно, 450мл горячего зтанола и концентрируют раствор к, примерно, одной трети его обьема. После охлаждения осадки фильтруют для получения 3.92г названного соединения в виде желтьїх кристаллов. Точка плавления: 226 - 228 2С. (Вьіход: 6795, подсчитанньій для производного изохромана, описанного в Примере 5, Шаг А).F) minutes. After 20 minutes, the reaction mixture is washed with 3 ml of 1 M hydrochloric acid cooled on ice, then twice! cooling on ice with an aqueous solution of sodium chloride, using ZOml of the solution each time. The organic phase is dried and evaporated. The solid, foamy residue is suspended in 80 ml of ethanol and 0.9 ml (17.1 mmol) of 5095 sodium hydrochloride solution is added to the suspension, drop by drop, while cooled on ice. The main part of the semi-product dissolves and after a few minutes a yellow crystal begins to form. The mixture is stirred for the next 4 hours, then, drop by drop, under ice cooling, add 100 ml of water for 45 minutes, filter the precipitate and rinse with water. 65 The dry coarse product is dissolved in approximately 450 ml of hot ethanol and the solution is concentrated to approximately one-third of its volume. After cooling, the precipitate is filtered to obtain 3.92 g of the named compound in the form of yellow crystals. Melting point: 226 - 228 2С. (Output: 6795, calculated for the isochroman derivative described in Example 5, Step A).
Стартовое соединение Примера 13 готовят следующим образом:The starting compound of Example 13 is prepared as follows:
ШагА 1-гидрокси-7-хлоро-3-метил-І-(«4-нитрофенил)-изохроман 7.44г (24.5ммоль) производного 7-хлоро-3-метил-1--4-нитрофенил)-изохромана (приготовленного, как описано в Примере 5, Шаг А) растворяют в смеси 5О0мл диметил-формамида и 24мл диметил-сульфоксида и охлаждают раствор ледяной водой в тот момент, когда вносят воздух через капилляр, помещенньій под 7/0 поверхность жидкости. При интенсивном пробулькиваний добавляют 2.б0мл (49.О0ммоль) 5095 водного раствора гидроксида натрия к реакционной смеси, которая становится фиолетово-черной. После 2 часов смесь наливают в 240мл охлажденной на льду 0.5 М гидрохлоркой кислоть! и вбіпавший хлопьями осадок зкстрагируют З раза, используя каждьй раз 1О0О0мл зтилацетата. Обьединеннье органические растворьі промьшвают 1О0мл насьіщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и водньім раствором хлорида натрия до нейтральности, 7/5 Вьісушивают и вьіпаривают. Получают 8.70г пеньї, которая состоит только из одного соєдинения, как показано тонкослойной хроматографией (Кг - примерно 0.2, при использований смеси п-гексана и зтилацетата в соотношениий 4:1).Step A 1-hydroxy-7-chloro-3-methyl-I-(4-nitrophenyl)-isochromane 7.44 g (24.5 mmol) derivative of 7-chloro-3-methyl-1--4-nitrophenyl)-isochromane (prepared, as described in Example 5, Step A) is dissolved in a mixture of 500 ml of dimethylformamide and 24 ml of dimethyl sulfoxide and the solution is cooled with ice water at the moment when air is introduced through a capillary placed under the 7/0 surface of the liquid. With intensive bubbling, 2.0 ml (49.00 mmol) of 5095 aqueous sodium hydroxide solution is added to the reaction mixture, which becomes violet-black. After 2 hours, the mixture is poured into 240 ml of ice-cooled 0.5 M hydrochloric acid! and the flaky precipitate is extracted 3 times, using 1000 ml of ethyl acetate each time. The combined organic solution is mixed with 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and an aqueous solution of sodium chloride to neutrality, 7/5 is dried and evaporated. They get 8.70 g of powder, which consists of only one compound, as shown by thin-layer chromatography (Kg - approximately 0.2, when using a mixture of p-hexane and ethyl acetate in a ratio of 4:1).
На основе исследования "Н ЯМР соединение состоит из смеси двух возможньїх стереоизомеров и имеет чистоту примерно 9095.Based on H NMR research, the compound consists of a mixture of two possible stereoisomers and has a purity of approximately 9095.
Полученное соединение используется для дальнейших шагов реакции в форме, описанной вьіше.The resulting compound is used for further steps of the reaction in the form described above.
Шаг Б.Shag B.
Уксусная кислота (|1-/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорофенил/-4-нитрофеншшетилені гидразидAcetic acid (|1-/2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorophenyl/-4-nitrophenshshethylene hydrazide
Смесь 5.85г (16.3ммоль) полукеталя, приготовленного на Шаге А (и имеющего чистоту примерно от 89 до 9090), 1.45г (19.5ммоль) гидразидацетата, ВОмл изопропанола, 2О0мл водьй и 2мл 1 М гидрохлорной кислоть! с Ккипятят. В начале кипячения реагенть! растворяются. После 3.5 часов кипячения к смеси добавляют другие о 0.3Зг (4.45ммоль) гидразида уксусной кислоть и мл 1 М гидрохлорной кислоть, и реакция проводится в течение следующих 3.5 часов. Затем реакционную смесь вьіпаривают и остаток растворяют в смеси 150мл зтилацетата и 100мл водного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения водную фазу зкстрагируют другими 5Омл зтилацетата, промьвают обьединеннье органические растворьі водньм раствором хлорида натрия, (ее) Ввісушивают и вьшпаривают. Водньй компонент пеноподобного остатка удаляют путем добавления и вьшаривания бензола, и полученньюе 6б.3Б5г желтой смольі используют в Примере 13 для месилирования и о реакции закрьттия кольца. соA mixture of 5.85g (16.3mmol) hemiketal prepared in Step A (having a purity of approximately 89 to 9090), 1.45g (19.5mmol) hydrazide acetate, 10ml isopropanol, 2O0ml water and 2ml 1M hydrochloric acid! with Kkypyatyat. At the beginning of the boiling reagent! dissolve After 3.5 hours of boiling, 0.3 g (4.45 mmol) of acetic acid hydrazide and 1 ml of 1 M hydrochloric acid are added to the mixture, and the reaction is carried out for the next 3.5 hours. Then the reaction mixture is evaporated and the residue is dissolved in a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate. After separation, the aqueous phase is extracted with a second 50 ml of ethyl acetate, the combined organic solution is washed with an aqueous solution of sodium chloride, (ee) dried and evaporated. The aqueous component of the foamy residue is removed by adding and layering benzene, and the resulting 6b.3B5g yellow resin is used in Example 13 for mesylation and the ring-closing reaction. co
Пример 14Example 14
З-карбамоил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин о 6.13г (около 16.27ммоль) грубого чЖ 1-/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорофенил/-4-нитрофенилметилен|-полукарбазида растворяют в бОмл безводного пиридина и к полученному раствору добавляют 1.7бмл (22.77ммоль) мезилхлорида, каплю за каплей, при перемешивании, при температуре -5"С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в « течение 23 часов, затем добавляют другие 0.17мл (2.8ммоль) мезилхлорида. После З часов смесь переливают в БбООмл раствора 1.5 М гидрохлорной кислоть! и зкстрагируют продукт три раза дихлорометаном, используя - с каждьй раз УОмл дихлорометана. Обьединеннье органические растворьі промьшвают водньм раствором ц хлорида натрия, вьісушивают и вьіпаривают. Полупродукт, полученньй в виде твердой пеньії, помещают в 100мл "» зтанола и добавляют 1.0Змл (19.5ммоль) 5095 водного раствора гидроксида натрия, каплю за каплей, при помешиваниий при комнатной температуре. После 4 часов перемешивания к реакционной смеси добавляют 150мл водь, каплю за каплей, при ледяном охлаждении, вьіпавший в осадок кристаллизованньій продукт г» фильтруют и промьівают водой.3-carbamoyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine about 6.13 g (about 16.27 mmol) of crude 1-/2-(2 -hydroxypropyl)-5-chlorophenyl/-4-nitrophenylmethylene|-semicarbazide is dissolved in bOml of anhydrous pyridine and 1.7 bml (22.77 mmol) of mesyl chloride is added to the resulting solution, drop by drop, with stirring, at a temperature of -5"C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 23 hours, then another 0.17 ml (2.8 mmol) of mesyl chloride is added. After 3 hours, the mixture is poured into 10 ml of a 1.5 M hydrochloric acid solution, and the product is extracted three times with dichloromethane, using 1 ml of dichloromethane each time. the solution is washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated. The semi-product obtained in the form of a solid powder is placed in 100 ml of ethanol and 1.0 ml (19.5 mmol) of 5095 aqueous sodium hydroxide solution is added drop by drop while stirring at room temperature. After 4 hours of stirring, 150 ml of water is added to the reaction mixture, drop by drop, under ice cooling, the precipitated crystallization product g" is filtered and washed with water.
Полученньюе 4.18г (7695) грубого продукта рекристаллизуют путем растворения его в 270мл зтанола и й вьіпаривания раствора к, примерно, одной трети его первоначального обьема. (95) Таким образом, получают 3.1бг (5495) названного соединения. Точка плавления: 233 - 2347С (при разложений). і-й Стартовое соединение Примера 14 готовится следующим образом:The resulting 4.18 g (7695) of the crude product is recrystallized by dissolving it in 270 ml of ethanol and evaporating the solution to approximately one-third of its original volume. (95) Thus, 3.1 g (5495) of the named compound are obtained. Melting point: 233 - 2347C (when decomposed). The i-th starting connection of Example 14 is prepared as follows:
ІЧ е) 1-/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорофенил/-4-нитрофенил-метилен|-полукарбазид 6.19г (примерно 18ммоль) полукеталя, приготовленного как описано в Примере 13, Шаг А, подвергают реакции с 3.01г (27ммоль) гидрохлорида полукарбазида в смеси 140мл изопропанола и бОмл водьі. После 5 часов кипячения добавляют другие 0.60Ог (5.4ммоль) гидрохлорида полукарбазида к реакционной смеси, которую кипятят следующие 5 часов. Смесь вніпаривают, остаток суспендируют в воде, продукт фильтруют и промьівают о водой. іме) Получают 6.62г (9895) названного соединения, которое используют в полученной форме для месилирования и реакции закрьтия кольца. бо Для аналитических целей пробу очищают колонной хроматографией (силикагель, злюент: смесь хлороформа с метанолом в соотношении 1:1). Как доказано "Н ЯМР, данная проба состоит из стереоизомеров в соотношений 1:1 и имеет чистоту примерно 9095. По массо-спектроскопии М - 376/378.IR f) 1-/2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorophenyl/-4-nitrophenyl-methylene|-semicarbazide 6.19 g (approximately 18 mmol) of hemuketal, prepared as described in Example 13, Step A, is subjected to the reaction with 3.01 g (27 mmol) of semicarbazide hydrochloride in a mixture of 140 ml of isopropanol and bOml of water. After 5 hours of boiling, another 0.60 g (5.4 mmol) of polucarbazid hydrochloride is added to the reaction mixture, which is boiled for the next 5 hours. The mixture is evaporated, the residue is suspended in water, the product is filtered and washed with water. ime) 6.62 g (9895) of the named compound are obtained, which is used in the obtained form for mesylation and ring-closing reactions. For analytical purposes, the sample is purified by column chromatography (silica gel, solvent: a mixture of chloroform and methanol in a ratio of 1:1). As proved by H NMR, this sample consists of stereoisomers in a ratio of 1:1 and has a purity of approximately 9095. According to mass spectroscopy, M is 376/378.
Пример 15 1--4-аминофенил)-3-карбамоил-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-З3Н--2,3-бензодиазепин 65 3.16г (8.8ммоль) З3-карбамоил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2, З-бензодиазепина (приготовленного как описано в Примере 14) восстанавливают в метаноле в присутствиий никелевого катализатора Рзйни с 5 зквивалентами гидрата гидразина в соответствии со способом, описанном в Примере 2. 2.171г грубого продукта рекристаллизуют из 5095 водного зтанола.Example 15 1--4-aminophenyl)-3-carbamoyl-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 65 3.16 g (8.8 mmol) 3-carbamoyl-8-chloro -4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared as described in Example 14) is reduced in methanol in the presence of a nickel catalyst Ryzyny with 5 equivalents of hydrazine hydrate in accordance with by the method described in Example 2. 2.171g of the crude product is recrystallized from 5095% aqueous ethanol.
Таким образом, получают 2.29г (7995) названного соединения. Точка плавления: 218 - 22076.Thus, 2.29 g (7995) of the named compound are obtained. Melting point: 218 - 22076.
Пример 16Example 16
З-зтоксикарбонил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 2.36г (5.81ммоль) зтил 3-(/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорофенил/-4-нитрофенилметиленікарбазата растворяют в 25мл безводного дихлорометана, к полученному раствору добавляют 1.4бмл (10.43ммоль) тризтиламина и смесь подвергают реакции с 0.бОмл (7.7О0ммоль) мезилхлорида при -157С. После 1 часа реакционную смесь /о вазводят 20мл дихлорометана, промьівают охлажденной на льду 1 М гидрохлорной кислотой, затем водньм раствором хлорида натрия, вьісушивают и вьіпаривают. Остаточную смолу растворяют в З4мл зтанола и к перемешиваемому раствору добавляют 0.32мл (б.1ммоль) 5095 водного раствора гидроксида натрия.Z-Zthoxycarbonyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-Z3H-2,3-benzodiazepine 2.36g (5.81 mmol) Zthyl 3-(/2-(2-hydroxypropyl) )-5-chlorophenyl/-4-nitrophenylmethylene carbazate is dissolved in 25 ml of anhydrous dichloromethane, 1.4 bml (10.43 mmol) of tristylamine is added to the resulting solution, and the mixture is reacted with 0.bOml (7.700 mmol) of mesyl chloride at -157 C. After 1 hour, the reaction mixture / 20 ml of dichloromethane are added, washed with ice-cooled 1 M hydrochloric acid, then with an aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The final resin is dissolved in 34 ml of ethanol and 0.32 ml (b.1 mmol) of 5095 aqueous sodium hydroxide solution is added to the stirred solution.
Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем, каплю за каплей, добавляют 100мл водьі при ледяном охлаждений, вьіпавший в осадок продукт фильтруют и промьіївают водой.The reaction mixture is stirred for 2 hours, then, drop by drop, 100 ml of water is added while cooled with ice, the precipitated product is filtered and washed with water.
Таким образом, получают 1.83г (8195) названного соединения. Точка плавления: 124 - 12676.Thus, 1.83 g (8195) of the named compound are obtained. Melting point: 124 - 12676.
Стартовое соединение Примера 16 готовится следующим образом:The starting connection of Example 16 is prepared as follows:
Зтил 3-(/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорофенил/-4-нитро-фенилметилен|ікарбазат 2.10г (около бммоль) полукеталя, приготовленного в соответствии с Примером 13, Шаг А, подвергают реакции с 1.25г (12.О0ммоль) зтилкарбазата в смеси. 8Омл зтанола и бОмл водь), содержащей 0.1мл Концентрированной гидрохлорной кислоть, при кипений. После 2 часов кипения добавляют другие 0.12г (1.2ммоль) зтилкарбазата и 1 каплю гидрохлорной кислоть! к смеси, которая кипятится следующие 2 часа.Ztyl 3-(/2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorophenyl/-4-nitro-phenylmethylene|icarbazate 2.10 g (about bmmol) of hemuketal, prepared in accordance with Example 13, Step A, is subjected to the reaction with 1.25 g (12 .O0mmol) of zylcarbazate in a mixture (8Oml of ethanol and bOml of water) containing 0.1ml of concentrated hydrochloric acid, at boiling. After 2 hours of boiling, another 0.12 g (1.2 mmol) of zylcarbazate and 1 drop of hydrochloric acid are added! to the mixture that boils for the next 2 hours.
После вьіпаривания остаток растворяют в водном растворе гидрокарбоната натрия, кристаллический продукт фильтруют и промьівают водой.After evaporation, the residue is dissolved in an aqueous solution of sodium bicarbonate, the crystalline product is filtered and washed with water.
Получают 2.36бг (9795) названного соединения. Продукт является смесью стереоизомеров в соотношений сч об примерно 11. Точка плавления: 123 - 12576.2.36bg (9795) of the named compound are obtained. The product is a mixture of stereoisomers in a ratio of about 11. Melting point: 123 - 12576.
Пример 17 і) 1--4-аминофенил)-3-зтоксикарбонил-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 1.93г (4.97ммоль) 8-хлоро-3-зтоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина восстанавливают в смеси метанола и дихлорометана в соотношении 4:1 в присутствий никелевого оду зо Ккатализатора Рзйни с гидразином, используя способ, описанньій в Примере 2. Продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент: смесь п-гексана и зтилацетата в соотношений 1:1). ююExample 17 i) 1--4-aminophenyl)-3-zoxycarbonyl-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.93g (4.97 mmol) 8-chloro-3-zoxycarbonyl -4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine is reduced in a mixture of methanol and dichloromethane in a ratio of 4:1 in the presence of nickel oxide with the Rzyna catalyst with hydrazine using the method described in Example 2. The product is purified by column chromatography (silica gel, solvent: a mixture of p-hexane and ethyl acetate in a ratio of 1:1). i am
Получают 1.46г (82905) названного соединения в виде твердой пень. Точка плавления: 95 - 9870. с1.46 g (82905) of the named compound are obtained in the form of a solid stump. Melting point: 95 - 9870. p
Пример 18Example 18
З-п-бутилкарбамоил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-ди-гидро-3Н-2,3-бензодиазепин о 2.Л0г (4.85ммоль) 1-Ї/3-хлоро-6-(2-гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен|)|-4-п-бутил-полукарбазида «Е ацилируют 0.53мл (6.79Уммоль) мезилхлорида в дихлорозтане в присутствие 1.22мл (8.7Зммоль) тризтиламина в соответствии со способом, описанньмм в Примере 14. Грубьій полупродукт замькают в цикл, используя 0.28мл (5.3Зммоль) 5095 водного раствора гидроксида натрия, как описано в Примере 14. 1.40г полученного грубого продукта рекристаллизуют из метанола. «3-p-Butylcarbamoyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine o 2.L0g (4.85mmol) 1-Y/3 -chloro-6-(2-hydroxypropyl)/-4-nitrophenylmethylene|)|-4-p-butyl-semicarbazide "E is acylated 0.53 ml (6.79 μmol) of mesyl chloride in dichloroaztane in the presence of 1.22 ml (8.7 μmol) of tristhylamine in accordance with by the method described in Example 14. The crude intermediate is cycled using 0.28 ml (5.3 mmol) of 5095 aqueous sodium hydroxide solution as described in Example 14. 1.40 g of the obtained crude product is recrystallized from methanol. "
Таким образом, получают 1.14г (5695) названного соединения. Точка плавления: 15070. шщ с Стартовое соединение Примера 18, а именно 1-Ї/3-хлоро-6-(2-гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен|)|-4-п-бутил-полукарбазид готовят из ;» 1-гидрокси-7-хлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)-изохромана (Пример 13, Шаг А) и 4-п-бутил-полукарбазида, используя способ, описанньій в отношений стартового вещества Примера 14. Грубьій продукт, отделяемьй в виде смоль, очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент: смесь гексана и зтилацетата в їх соотношений 1:1, Ке - примерно 0.2), затем используют в процессе Примера 18.Thus, 1.14 g (5695) of the named compound are obtained. Melting point: 15070. shsh s The starting compound of Example 18, namely 1-1/3-chloro-6-(2-hydroxypropyl)/-4-nitrophenylmethylene|)|-4-p-butyl-semicarbazide is prepared from 1-hydroxy-7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-isochroman (Example 13, Step A) and 4-p-butyl-semicarbazide, using the method described in the starting substance ratio of Example 14. Crude product , which is separated in the form of resins, is purified by column chromatography (silica gel, solvent: a mixture of hexane and ethyl acetate in their ratio 1:1, Ke - approximately 0.2), then used in the process of Example 18.
Пример 19 о 1--4-аминофенил)-3-п-бутилкарбамоил-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 2) 1.14г (2.75ммоль)Example 19 o 1--4-aminophenyl)-3-p-butylcarbamoyl-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 2) 1.14 g (2.75 mmol)
З-п-бутилкарбамоил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного о как описано в Примере 18) восстанавливают 0.7Омл (13.74ммоль) гидрата гидразина в 9УОмл метанола в с присутствий никелевого катализатора Рзйни в соответствии со способом, описанном в Примере 2. Продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент: смесь дихлорометана и метанола в соотношений 98:2). После вьіпаривания продукт отделяется в виде смоль, которая может бьіть порошкообразной.3-p-butylcarbamoyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared as described in Example 18) is reduced to 0.7 Oml (13.74 mmol ) of hydrazine hydrate in 9 UOml of methanol in the presence of a nickel catalyst is separated according to the method described in Example 2. The product is purified by column chromatography (silica gel, solvent: a mixture of dichloromethane and methanol in a ratio of 98:2). After evaporation, the product separates in the form of resins, which can be powdered.
Получают 0.93г (8895) названного соединения. Точка плавления: 89 - 91760.0.93 g (8895) of the named compound are obtained. Melting point: 89 - 91760.
Пример 20Example 20
Ф) З-ацетил-7 8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин (Способ приготовления ка отличен от описанного в Примере 9) 6.26г (около 15.Зммоль) грубого уксусная кислота бо 11-42-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенилметилен| гидразида (см. Шаг Б зтого Примера) месилируют и замьікают в цикл путем алкалиновой обработки в соответствии с Примером 13.F) 3-acetyl-7 8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (The preparation method is different from that described in Example 9) 6.26g ( about 15.Zmmol) of crude acetic acid because 11-42-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorophenyl/-4-nitrophenylmethylene| hydrazide (see Step B of this Example) is mesylated and closed in a cycle by alkaline treatment in accordance with Example 13.
Таким образом, получают 3.б5г (6495, подсчитанньїх для изохромана как описано в Примере 9, Шаг А) названного соединения в виде желтьїх кристаллов. Точка плавления: 190 - 19576.Thus, 3.b5g (6495, calculated for the isochroman as described in Example 9, Step A) of the named compound in the form of yellow crystals are obtained. Melting point: 190 - 19576.
Стартовое соединение готовят следующим образом: 65 ШагА 1-гидрокси-6б,7-дихлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохроманThe starting compound is prepared as follows: 65 Step 1-hydroxy-6b,7-dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman
6.Ог (17.7ммоль) 6,7-дихлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил) изохромана окисляют, используя способ, описанньй в Примере 13, Шаг А. 6.03Зг (9695) названного соединения отделяют в виде желтьїх кристаллов. Грубьій продукт, состоящий из смеси двух возможньх стереоизомеров, используется в следующем шаге реакции без дальнейшей очистки.6.0 g (17.7 mmol) of 6,7-dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl) isochroman is oxidized using the method described in Example 13, Step A. 6.03 g (9695) of the named compound are separated in the form of yellow crystals . The crude product, consisting of a mixture of two possible stereoisomers, is used in the next step of the reaction without further purification.
Шаг БShag B
Уксусная кислота (|/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенилметиленігидразид 5.18г (14.бммоль) полукеталя, приготовленного в Примере 20, Шаг А) подвергают реакции с уксусньім гидразидом, используя способ Примера 13, Шаг Б. 6.26г названного соединения получают в виде желтой смольі, 7/0 которая используется в месилирований и реакциях закрьтия кольца.Acetic acid (|/2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorophenyl/-4-nitrophenylmethylene hydrazide 5.18 g (14.bmol) hemuketal prepared in Example 20, Step A) is subjected to a reaction with acetic hydrazide using the method of Example 13 , Step B. 6.26g of the named compound is obtained in the form of a yellow resin, 7/0, which is used in mesylation and ring-closing reactions.
Пример 21 7,8-дихлоро-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-1-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин (Способ приготовления отличен от описанного в Примере 11). 8.6бг (около 20.4ммоль) грубого 1-/3,4-дихлоро-6- (2-гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен)|-4-метил-полукарбазида о месилируют и замькают в кольцо в соответствии со способом, описанньіїм в Примере 13.Example 21 7,8-dichloro-4-methyl-3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-1-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (The method of preparation differs from that described in Example 11). 8.6 mg (about 20.4 mmol) of crude 1-(3,4-dichloro-6-(2-hydroxypropyl)-(4-nitrophenylmethylene)|-4-methyl-semicarbazide) is mesylated and closed in a ring according to the method described in Example 13.
Полученньй грубьій продукт рекристаллизуют из водного диметилформамида.The resulting crude product is recrystallized from aqueous dimethylformamide.
Таким образом, получают 3.12г (3395, подсчитанньїх для изохромана как описано в Примере 9, Шаг А) названного соединения в виде желтьїх кристаллов. Точка плавления: 218 - 22076.Thus, 3.12 g (3395, calculated for isochroman as described in Example 9, Step A) of the named compound in the form of yellow crystals are obtained. Melting point: 218 - 22076.
Стартовое соединение, а именно 1-(/3,4-дихлоро-6-(2-гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен|)|-4-метил-полукарбазид готовится из 1-гидрокси-6,7-дихлоро-3-метил-1-(4-нитрофе-нил)іуизохромана (Пример 20, Шаг А) и 4-метил-полукарбазида способом, сходньім с описанньім в отношений стартового соединения Примера 14. Грубьй продукт, отделяемьй в виде желтой смоль, используется в Примере 21 без дальнейшей очистки. сThe starting compound, namely 1-(/3,4-dichloro-6-(2-hydroxypropyl)/-4-nitrophenylmethylene|)|-4-methyl-semicarbazide is prepared from 1-hydroxy-6,7-dichloro-3- methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman (Example 20, Step A) and 4-methyl-semicarbazide in a manner similar to that described in the ratio of the starting compound of Example 14. The crude product separated as a yellow resin is used in Example 21 without further purification. with
Пример 22Example 22
З-ацетил-8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин і) 0.82г (2.28ммоль) 8-бромо-4-метил-1- (4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодизепина ацилируют в соответствии со способом Примера 1. Таким образом, получают 0.84г (9195) названного соединения. Точка плавления: 228 - 23070. со зо Стартовое соединение Примера 22 готовится следующим образом:Z-acetyl-8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine i) 0.82g (2.28mmol) 8-bromo-4-methyl-1 - (4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine is acylated according to the method of Example 1. Thus, 0.84 g (9195) of the named compound are obtained. Melting point: 228 - 23070. со со The starting compound of Example 22 is prepared as follows:
ШагА юю 7-бромо-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохроман сStep 7-bromo-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman p
Повторяєется процесс Примера 1, Шаг А, с исключением, что используются 14.69г (68.Зммоль) 1--4-бромофенил)-2-изопропанола /). Мед. Спет., 21, 454 (1978)/ в качестве стартового соединения. Таким о образом, получают 10.94г (46905) названного соединения. Точка плавления: 130 - 13370. «гThe process of Example 1, Step A, is repeated, with the exception that 14.69 g (68.0 mmol) of 1-(4-bromophenyl)-2-isopropanol /) are used. Honey. Spet., 21, 454 (1978)/ as a starting compound. In this way, 10.94 g (46905) of the named compound are obtained. Melting point: 130 - 13370. "g
Шаг Б 8-бромо-3-метил-1-(4-нитрофенил)-2-бензопирилиум перхлорат 10.8г (32.5ммоль) производного изохромана, приготовленного в Примере 22, Шаг А, окисляют реагентомStep B 8-bromo-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-2-benzopyrylium perchlorate 10.8 g (32.5 mmol) of the isochroman derivative prepared in Example 22, Step A, is oxidized with a reagent
Джонса, как описано в Примере 1, Шаг Б. Продукт готовят в ледяной уксусной кислоте с перхлорной кислотой.Jones, as described in Example 1, Step B. The product is prepared in glacial acetic acid with perchloric acid.
Таким образом, получают 4.91г (3495) названного соединения. Точка плавления: 253 - 25670. «Thus, 4.91 g (3495) of the named compound are obtained. Melting point: 253 - 25670.
Шаг В з с 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин . 4.0г (9-0ммоль) бензопирилиум перхлората, приготовленного в Примере 22, Шаг Б, обрабатьвают гидратом и?» гидразина в соответствии со способом Примера 1, Шаг В. Таким образом, получают 2.30г (7195) названного соединения.Step B with 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5H-2,3-benzodiazepine. 4.0 g (9-0 mmol) of benzopyrylium perchlorate, prepared in Example 22, Step B, is treated with hydrate and hydrazine according to the method of Example 1, Step B. Thus, 2.30 g (7195) of the named compound are obtained.
Точка плавления; 200 - 20576. їх Шаг 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2, З-бензодиазепин о 3.Ог (8.3вммоль) производного бензодиазепина, приготовленного в соответствий с Примером 22, Шаг В, 2) восстанавливали, как описано в Примере 1, Шаг Г. Таким образом, получают 2.79г (9290) названного 5р боединения. Точка плавления: 131 - 13576. о Пример 23 с З-ацетил-1-(4-аминофенил)-8-бромо-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 0.8ог (2.Оммоль) З-ацетил-8-бромо-4-метил-1-(4-нитро-фенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 22) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт в Кристаллизуют из зтанола. Таким образом, получают 0.62г (8395) названного соединения. Точка плавления: 205 - 20876.Melting point; 200 - 20576. Their Step 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-Z3H-2, Z-benzodiazepine with 3.0 g (8.3 mmol) of the benzodiazepine derivative prepared according to Example 22, Step B, 2) was reduced as described in Example 1, Step G. Thus, 2.79g (9290) of the named 5p compound are obtained. Melting point: 131 - 13576. o Example 23 with 3-acetyl-1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.8 g (2.Omol ) 3-acetyl-8-bromo-4-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 22) is reduced according to the method of Example 2. The crude product is crystallized from ethanol. Thus, 0.62 g (8395) of the named compound is obtained. Melting point: 205 - 20876.
Ф) Пример 24 ка 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-трифлюороацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 1.51г (4.20ммоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4, 5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного 6бо в Примере 22, Шаг Г) перемешивают в смеси с 5мл безводного дихлорометана и 5мл трифлюороуксусного ангидрида при 25"С в течение З часов, затем реакционную смесь разбавляют дихлорометаном. Органическую фазу промьівают водой и 295 водньім раствором гидрокарбоната натрия, виісушивают и вьіпаривают. Грубьй продукт очищают суспендированием в 5мл горячего метанола. После фильтрации и вьсушивания получают 1.66г (8695) названного соединения. Точка плавления: 193 - 196260. 65 Пример 25 1-(4-аминофенил)-8-бромо-4-метил-3-флюороацетил- 4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 1.64г (3.6бммоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-флюороацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепинаF) Example 24 ka 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.51 g (4.20 mmol) 8-bromo-4- methyl-1-(4-nitrophenyl)-4, 5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared 6bo in Example 22, Step G) is stirred in a mixture with 5 ml of anhydrous dichloromethane and 5 ml of trifluoroacetic anhydride at 25"C for hours, then the reaction mixture is diluted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and 295% aqueous sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The crude product is purified by suspension in 5 ml of hot methanol. After filtration and drying, 1.66 g (8695) of the named compound are obtained. Melting point: 193 - 196260. 65 Example 25 1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-3-fluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.64g (3.6bmmol) 8-bromo-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-fluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine
(приготовленного в Примере 24) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт очищают хроматографией на силикагельной колонке, затем злюируют смесью хлороформа и метанола в соотношений 99:1.(prepared in Example 24) is restored according to the method of Example 2. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column, then diluted with a mixture of chloroform and methanol in a ratio of 99:1.
Таким образом, получают 1.33г (8795) названного соединения. Точка плавления: 93 - 967.Thus, 1.33 g (8795) of the named compound are obtained. Melting point: 93 - 967.
Пример 26 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 1.33г (3.7ммоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-трифлю-ороацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в 7/0 Примере 22, Шаг Г) ацетилируют пропионовьмм ангидридом, используя способ Примера 1. Грубьій продукт очищают хроматографией на силикагельной колонке, затем злюируют смесью гексана и зтилацетата в соотношений 9:1. Таким образом, получают 1.07г (70905) названного соединения. Точка плавления: 178 - 18070.Example 26 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.33 g (3.7 mmol) 8-bromo-4-methyl-1 -(4-nitrophenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in 7/0 Example 22, Step G) is acetylated with propionic anhydride using the method of Example 1. The crude product is purified chromatography on a silica gel column, then diluted with a mixture of hexane and ethyl acetate in a ratio of 9:1. Thus, 1.07 g (70905) of the named compound are obtained. Melting point: 178 - 18070.
Пример 27 1--4-аминофенил)-8-бромо-4-метил-З-пропионил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 1.05г (2.52мМмоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 26) восстанавливают в соответствии с методом Примера 2. Грубьій продукт кристаллизуют из зтанола. Таким образом, получают 0.85г (87905) названного соединения. Точка плавления: 99 - 10276.Example 27 1--4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-3-propionyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 1.05 g (2.52 mmol) 8-bromo-4-methyl-1 -(4-nitrophenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 26) is reduced according to the method of Example 2. The crude product is crystallized from ethanol. Thus, 0.85 g (87905) of the named compound are obtained. Melting point: 99 - 10276.
Пример 28 8-бромо-3-циклопропионил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.90г (2.5ммоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного вExample 28 8-bromo-3-cyclopropionyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.90 g (2.5 mmol) 8-bromo-4-methyl-1 -(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in
Примере 22, Шаг Г) ацилируют 0.27мл (Зммоль) циклопропанкарбонил-хлорида в л15бмл безводного дихлорометана в присутствии 0.22мл (Зммоль) тризтиламина при 257"С. Реакционную смесь сливают на 25г размельченного льда и зкстрагируют дихлорометаном. Органическую фазу промьшвают водой и водньм с г раствором гидрокарбоната натрия, внісушивают и вьіпаривают. Грубьій продукт суспендируют в Змл горячего зтанола. После фильтрации и вьісушивания получают 0.88г (8295) названного соединения. Точка плавления: 172 і) - 17876.Example 22, Step G) acylate 0.27 ml (mmol) of cyclopropanecarbonyl chloride in 15 bml of anhydrous dichloromethane in the presence of 0.22 ml (mmol) of tristylamine at 257°C. The reaction mixture is poured onto 25 g of crushed ice and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and hydrogen g of sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The crude product is suspended in Zml of hot ethanol. After filtration and drying, 0.88 g (8295) of the named compound is obtained. Melting point: 172 i) - 17876.
Пример 29 1--4-аминофенил)-8-бромо-3-циклопропионил-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин со зо 0.79г (1.77ммоль) 8-бромо-3-циклопропионил-4-метил-1--4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 28) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт о кристаллизуют из смеси зтанола и гексана в соотношений 1:4. Таким образом, получают 0.55г (7890) названного с соединения. Точка плавления: 113 - 11676.Example 29 1--4-aminophenyl)-8-bromo-3-cyclopropionyl-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine salt 0.79 g (1.77 mmol) 8-bromo-3-cyclopropionyl -4-methyl-1-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 28) is reduced according to the method of Example 2. The crude product is crystallized from a mixture of ethanol and hexane in ratios of 1:4. Thus, 0.55 g (7890) of the named compound are obtained. Melting point: 113 - 11676.
Пример 30 о 8-бромо-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин «Е 0.в4г (2.3З3ммоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного вExample 30 o 8-bromo-4-methyl-3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine "E 0.v4g (2.333mmol) 8-bromo-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in
Примере 22, Шаг Г) подвергают реакции с метил-изоцианатом в соответствии со способом Примера 3. Грубьй продукт суспендируют в бмл горячего зтанола. После фильтрации и вьісушивания получают 0.82г (8490) названного соединения. Точка плавления: 197 - 20070. «Example 22, Step D) react with methyl isocyanate according to the method of Example 3. The crude product is suspended in bml of hot ethanol. After filtration and drying, 0.82 g (8490) of the named compound are obtained. Melting point: 197 - 20070.
Пример 31 з с 1--4-аминофенил)-8-бромо-4-метил-3-метилкарбамоил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин . 0.в0г (1.92ммоль) 8-бромо-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина и?» (приготовленного в Примере 30) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт кристаллизуют из Змл зтилацетата.Example 31 with 1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-3-methylcarbamoyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine. 0.g (1.92 mmol) 8-bromo-4-methyl-3-methylcarbamoyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine and? (prepared in Example 30) is reduced according to the method of Example 2. The crude product is crystallized from Zml ethyl acetate.
Таким образом, получают 0.50г (68905) названного соединения. Точка плавления: 121 - 12426. «їз» Пример 32 8-бромо-3-зтоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин іні 8.11г (1вммоль) зтил 3-(/5-бромо-2-(2-гидроксипропил) фенил/-4--итрофенилметилені-карбазата подвергаютThus, 0.50 g (68905) of the named compound is obtained. Melting point: 121 - 12426. "iz" Example 32 8-bromo-3-zthoxycarbonyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine and 8.11 g (1 mmol ) ztil 3-(/5-bromo-2-(2-hydroxypropyl) phenyl/-4--itrophenylmethylene-carbazate is exposed
Ге) реакции с мезил-хлоридом, затем с 5095 водньім раствором гидроксида натрия в соответствии со способом, 5р описанном в Примере 16. Продукт зкстрагируют дихлорометаном, органическую фазу промьвают водой, і-й вьісушивают и вьіпаривают. 6.78г (8795) названного соединения получают в виде твердой смоль, которая со используется в зтой форме в Примере 33.Ge) reaction with mesyl chloride, then with 5095 aqueous sodium hydroxide solution according to the method described in Example 16. The product is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, and dried and evaporated. 6.78 g (8795) of the named compound is obtained in the form of a solid resin, which is also used in this form in Example 33.
Стартовое соединение готовится следующим образом:The starting connection is prepared as follows:
ШагА 7-бромо-1-гидрокси-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохроман 15.56г. (44.7ммоль) 7-бромо-1-гидрокси-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохромана (приготовленного в Примере іФ) 22, Шаг А) окисляют, используя способ, описанньй в Примере 13, Шаг А. Продукт зкстрагируют бензолом, ко вьісушивают и вьіпаривают. Таким образом, получают 14.80г (9195) названного соединения, являющегося смесью возможньїх изомеров. Продукт используют без дальнейшей очистки. 6о Шаг БStep 7-bromo-1-hydroxy-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman 15.56 g. (44.7 mmol) of 7-bromo-1-hydroxy-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman (prepared in Example iF) 22, Step A) is oxidized using the method described in Example 13, Step A. The product is extracted benzene, which is dried and evaporated. Thus, 14.80 g (9195) of the named compound, which is a mixture of possible isomers, is obtained. The product is used without further purification. 6o Shag B
Зтил 3-/5-бромо-2-(2-гидроксипропил)фенил/-4-нитрофенил-мети-лені|карбазат 6.82г (18.72ммоль) производного полукеталя, приготовленного в Примере 32, Шаг А, подвергают реакции с зтил-карбазатом, используя способ, описанньій относительно приготовления стартового соединения Примера 16. Продукт зкстрагируют зтилацетатом, органическую фазу промьівают водой, виісушивают и вьіпаривают. 65 Таким образом, получают 8.11г (9695) названного соединения. Продукт, состоящий из смеси возможньх изомеров, используют без дальнейшей очистки.Zyl 3-/5-bromo-2-(2-hydroxypropyl)phenyl/-4-nitrophenyl-methylene carbazate 6.82 g (18.72 mmol) of the semiketal derivative, prepared in Example 32, Step A, is reacted with zyl carbazate , using the method described for the preparation of the starting compound of Example 16. The product is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried and evaporated. 65 Thus, 8.11 g (9695) of the named compound are obtained. The product, consisting of a mixture of possible isomers, is used without further purification.
Пример 33 1--4-аминофенил)-8-бромо-3-зтоксикарбонил-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 1.58г. (3.6бммоль) 8-бромо-3-зтоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготов-ленного в Примере 32) восстанавливают в соответствии со способом, описанном в Примере 2.Example 33 1--4-aminophenyl)-8-bromo-3-zthoxycarbonyl-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 1.58 g. (3.6 mmol) of 8-bromo-3-zthoxycarbonyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 32) is reduced according to the method , described in Example 2.
Грубьій продукт кристаллизуют из 4мл зтилацетата. Таким образом, получают 1.20г (8195) названного соединения. Точка плавления: 114 - 117276.The crude product is crystallized from 4 ml of ethyl acetate. Thus, 1.20 g (8195) of the named compound are obtained. Melting point: 114 - 117276.
Пример 34 8-бромо-3-карбамоил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 70 Раствор 1.80г (бммоль) 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3ЗН-2,3-бензодиазепина в 1Омл ледяной уксусной кислоть! обрабатьввают 0.53г (б.бммоль) цианата калия. После 1 часа раствор переливают в воду и вьшавшие кристалльї фильтруют. Грубьій продукт суспендируют в 15мл горячего зтанола. После фильтрации и вьісушивания получают 1.56г (77905) названного соединения. Точка плавления: 193 - 20370.Example 34 8-bromo-3-carbamoyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 70 Solution 1.80 g (bmmol) 8-bromo-4-methyl- 1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3ZH-2,3-benzodiazepine in 1 Oml of glacial acetic acid! process 0.53 g (b.bmmol) of potassium cyanate. After 1 hour, the solution is poured into water and the suspended crystals are filtered. The crude product is suspended in 15 ml of hot ethanol. After filtration and drying, 1.56 g (77905) of the named compound are obtained. Melting point: 193 - 20370.
Стартовое соединение Примера 34 готовят следующим образом: 8-бромо-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин (Соединение идентично продуктуThe starting compound of Example 34 is prepared as follows: 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (The compound is identical to the product
Примера 22, Шаг Г.) 5.20г (12ммоль) 8-бромо-3-зтоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 32) кипятят в 104мл метанола с бмл 10 М раствора гидроксида натрия в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 104мл водьі и фильтруют вьіпавшие кристалльі.Example 22, Step G.) 5.20 g (12 mmol) of 8-bromo-3-zoxycarbonyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 32 ) boiled in 104 ml of methanol with 1 ml of 10 M sodium hydroxide solution for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 104 ml of water and the precipitated crystals are filtered.
Таким образом, получают 3.99г (9295) названного соединения. Точка плавления: 125 - 13070.Thus, 3.99 g (9295) of the named compound are obtained. Melting point: 125 - 13070.
Пример 35 1--4-аминофенил)-8-бромо-3-карбамоил-4-метил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 1.55г (3.84ммоль) 8-бромо-3-карбамоил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 34) восстанавливают, используя способ Примера 2. Грубьій продукт кристаллизуют сч об МиЗ Змл зтанола. Таким образом, получают 1.19г (8395) названного соединения. Точка плавления: 218 - 22196.Example 35 1--4-aminophenyl)-8-bromo-3-carbamoyl-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.55 g (3.84 mmol) 8-bromo-3-carbamoyl-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 34) is reduced using the method of Example 2. The crude product is crystallized in 3 mL of ethanol. Thus, 1.19 g (8395) of the named compound are obtained. Melting point: 218 - 22196.
Пример 36 о 8-хлоро-4-метил-1-(4--итрофенил)-3-трифлюороацетил-4,5-ди-гидро-3Н-2,3-бензодиазепин 0.бг (1.9Ууммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного вExample 36 o 8-chloro-4-methyl-1-(4--itrophenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.bg (1.9 Uummol) 8-chloro- 4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in
Примере 5, Шаг Г) ацилируют трифлюороуксусньм ангидридом в соответствии со способом Примера 24. о Получают 0.76бг (9790) названного соединения. Точка плавления: 150 - 15270.Example 5, Step D) is acylated with trifluoroacetic anhydride according to the method of Example 24. 0.76 g (9790) of the named compound are obtained. Melting point: 150 - 15270.
Стартовое соединение идентично продукту Примера 5, Шаг Г, однако, оно может также бьіть приготовлено о следующим образом: со 10.98г. (27ммоль) З3-зтоксикарбонил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 16) гидролизуют, используя способ, описанньій относительно приготовления о стартового соединения Примера 34. «ІThe starting compound is identical to the product of Example 5, Step G, however, it can also be prepared as follows: with 10.98g. (27 mmol) of C3-zoxycarbonyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 16) is hydrolyzed using the method described in connection with the preparation about the starting connection of Example 34. "I
Таким образом, получают 8.04г (9495) названного соединения. Точка плавления: 146 - 15176.Thus, 8.04 g (9495) of the named compound are obtained. Melting point: 146 - 15176.
Пример 37 1--4-аминофенил)-8-хлоро-4-метил-3-трифлюороацетил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.75г (1.8ммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-трифлюороацетил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина « (приготовленного в Примере 36) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт с очищают путем хроматографии на силикагельной колонке, злюируют смесью бензола и зтилацетата в й соотношений 3:1. Таким образом, получают 0.47г (6895) названного соединения. Точка плавления: 165 - 167260. "» Пример 38 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-ЗН-2, 3-бензодиазепин 0.бг (1.9Ууммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного вExample 37 1--4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.75 g (1.8 mmol) 8-chloro-4-methyl-1 -(4-nitrophenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 36) is reduced according to the method of Example 2. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column, with a mixture of benzene and ethyl acetate in the ratio of 3:1. Thus, 0.47 g (6895) of the named compound is obtained. Melting point: 165 - 167260. "» Example 38 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-ZH-2, 3-benzodiazepine 0.bg (1.9 Uummol ) 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in
Примере 5, Шаг Г или в Примере Зб, стартовое соединениє) ацилируют с пропионовьим ангидридом в г» соответствии со способом Примера 26. Грубьій продукт очищают путем хроматографии на силикагельной колонке, злюируют смесью бензола и зтилацетата в соотношений 95:5. Таким образом, получают 0.56г (7990) і-й названного соединения. Точка плавления: 160 - 16170. о Пример 39 1--4-аминофенил)-8-хлоро-4-метил-3-пропионил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин і-й 0.46бг (1.23ммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4--итрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина с (приготовленного в Примере 38) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт кристаллизуют из 5095 водного зтанола. Таким образом, получают 0.39г (9395) названного соединения. Точка плавления: 118 - 12070.Example 5, Step G or in Example Zb, the starting compound) is acylated with propionic anhydride in g" according to the method of Example 26. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column, diluted with a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 95:5. Thus, 0.56 g (7990) of the i-th named compound are obtained. Melting point: 160 - 16170. o Example 39 1--4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine and 0.46 bg (1.23 mmol) of 8-chloro-4-methyl-1-(4-itrophenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine c (prepared in Example 38) is reduced according to the method of Example 2 The crude product is crystallized from 5095% aqueous ethanol. Thus, 0.39 g (9395) of the named compound is obtained. Melting point: 118 - 12070.
Пример 40Example 40
З-циклопропионил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин о 0.бг (1.9Ууммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного в ко Примере 5, Шаг Г или в Примере 36, стартовое соединение) ацилируют циклопропанкарбонил-хлоридом в соответствии со способом Примера 28. Получают 0.71г (9790) названного соединения. Точка плавления: 158 - 6о 16076.Z-cyclopropionyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine about 0.bg (1.9 Uummol) 8-chloro-4-methyl-1 -(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 5, Step G or in Example 36, the starting compound) is acylated with cyclopropanecarbonyl chloride according to the method of Example 28. 0.71 g (9790) of the named compound. Melting point: 158 - 6o 16076.
Пример 41 1--4-аминофенил)-3-циклопропионил-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.72г (1.87ммоль) З3-циклопропионил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 40) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт 65 рекристаллизуют из 5095 водного зтанола. Таким образом, получают 0.57г (8695) названного соединения. Точка плавления: 122 - 12476.Example 41 1--4-aminophenyl)-3-cyclopropionyl-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.72 g (1.87 mmol) 3-cyclopropionyl-8-chloro-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 40) is reduced according to the method of Example 2. Crude product 65 is recrystallized from 5095 aqueous ethanol. Thus, 0.57 g (8695) of the named compound is obtained. Melting point: 122 - 12476.
Пример 42 (1)-3-ацетил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 05Б1го (1.бммоль) /(ї)-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина ацилируют уксусньім ангидридом в соответствий со способом Примера 1. 0.54г грубого продукта кристаллизуют из 28мл зтилацетата при комнатной температуре. Таким образом, получают 0.28г (4895) названного соединения. Точка плавления: 259 - 2607"С. На основе исследования при помощи хиральной жидкостной хроматографии при вьісоком давленийи (СпігаЇсе! 0), злюент: смесь гексана и зтанола в соотношений 1:1) продукт состоит из одного изомера. 70 Стартовое соединение Примера 42 готовится следующим образом: (1)-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4, 5-дигидро-5Н-2,3-бензо-диазепинExample 42 (1)-3-acetyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine 05B1ho (1.bmmol) /(i)- 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine is acylated with acetic anhydride according to the method of Example 1. 0.54 g of the crude product is crystallized from 28 ml of ethyl acetate at room temperature . Thus, 0.28 g (4895) of the named compound is obtained. Melting point: 259 - 2607"С. On the basis of research using chiral liquid chromatography at high pressure (SpigaYse! 0, solvent: a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 1:1), the product consists of one isomer. 70 The starting compound of Example 42 is prepared as follows: (1)-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4, 5-dihydro-5H-2,3-benzo-diazepine
К раствору 6.03г (23.бммоль) К-()-2-амино-1,1-дифенил-3-метилбутан-1-ола /). Огд. Спет., 49, 555 (1984);To a solution of 6.03 g (23.bmmol) K-()-2-amino-1,1-diphenyl-3-methylbutan-1-ol /). Ogd. Spet., 49, 555 (1984);
У. Спет. Зос. РегКкіп. Тгапв. І. 2039 (198537/ в бОмл безводного дихлорозтана добавляют 2.4Змл (21.5ммоль) комплека борандиметилсульфид (концентрация борана: около 9.2 М), каплю за каплей, при -207С. В течение /5 трех часов температуре раствора позволяют подняться до 0"С и держат раствор при ж4"С в течение 15 часов. К полученному таким образом раствору восстановленного комплекса каплю за каплей добавляют раствор 3.37г (10.7ммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 5, Шаг В) в бОмл безводного дихлорометана при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при 60"С в течение 6 часов. Оранжевьй раствор охлаждают до 25"С, обрабатьшвают 5О0мл 2о 1095 водного раствора карбоната натрия, промьшают водой до нейтральности, затем вьсушивают и вьшаривают. Продукт отделяют на колонке с силикагелем, используя смесь бензола и зтилацетата в соотношениий 8:1.U. Spet. Zos. RegKkeep. Thapv I. 2039 (198537/ in bOml of anhydrous dichlorostane add 2.4 ml (21.5 mmol) of borane dimethyl sulfide complex (borane concentration: about 9.2 M), drop by drop, at -207C. During /5 three hours, the temperature of the solution is allowed to rise to 0"C and keep the solution at 4"C for 15 hours. A solution of 3.37 g (10.7 mmol) of 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5- of dihydro-5H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 5, Step B) in bOml of anhydrous dichloromethane at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is stirred at 60"C for 6 hours. The orange solution is cooled to 25"C, treat 500 ml of 20 1095 aqueous solution of sodium carbonate, mix with water until neutral, then dry and layer.
Полученное названное соединение состоит из смеси знантиомеров в соотношении 75:25 (жидкостная хроматография под вьсоким давлением: СпігаїЇсе! 0), злюент: смесь гексана и зтанола в соотношений 1:1). счThe obtained named compound consists of a mixture of znantiomers in a ratio of 75:25 (liquid chromatography under high pressure: SpigaiIse! 0), solvent: a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 1:1). high school
Пример 43 (-)-3-ацетил-1-(4-аминофенил)-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин і) 0.28г (0.7вммоль) (4)-3-ацетил-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 42) восстанавливают в соответствий со способом Примера 2. Грубьій продукт кристаллизуют из 2мл зтанола. Таким образом, получают 0.15г (5895) названного соединения. Точка плавления: (ду 219 - 22076. /о/в229--712.1 (с-0.7; хлороформ). Продукт состоит из одного знантиомера (жидкостная хроматография при вьісоком давлении: СпігаїЇсе! 0, злюент: смесь гексана и зтанола в соотношении 1.1). оExample 43 (-)-3-acetyl-1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine i) 0.28g (0.7vmmol) (4) -3-acetyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 42) is reduced according to the method of Example 2. Crude product crystallize from 2 ml of ethanol. Thus, 0.15 g (5895) of the named compound is obtained. Melting point: (du 219 - 22076. /o/v229--712.1 (c-0.7; chloroform). The product consists of one zantiomer (liquid chromatography at high pressure: SpigaiIse! 0, solvent: a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 1.1) o
Пример 44 со 3-(зтилкарбамоил)-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-ди-гидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.бг (1.9Ууммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного в о Примере 5, Шаг Г или в Примере Зб, стартовое соединение) кипятят с 0.75мл (9.5ммоль) зтил-изоцианата в «Її 25мл безводного толуола в течение 24 часов. Смесь вьіпаривают, остаток рекристаллизуют из 5мл зтанола.Example 44 with 3-(Zylcarbamoyl)-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.bg (1.9 Uummol) 8-chloro -4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 5, Step G or in Example Zb, starting compound) is boiled with 0.75 ml (9.5 mmol ) of ethyl isocyanate in 25 ml of anhydrous toluene for 24 hours. The mixture is evaporated, the residue is recrystallized from 5 ml of ethanol.
Таким образом, получают 0.51г (6995) названного соединения. Точка плавления: 170 - 17276.Thus, 0.51 g (6995) of the named compound is obtained. Melting point: 170 - 17276.
Пример 45 « 1--4-аминофенил)-3-(зтилкарбамоийл)-8-хлоро-4-мєтил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.48г (1.24ммоль) 8-хлоро-3-(зтилкарбамоил)-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина -Щ-З с (приготовленного в Примере 44) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьій продукт ц рекристаллизуют из 4мл 5095 водного зтанола. Таким образом, получают 0.35г (79905) названного соединения. "» Точка плавления: 165 - 16770.Example 45 "1--4-aminophenyl)-3-(ethylcarbamoyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.48g (1.24mmol) 8-chloro-3- (xylcarbamoyl)-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine-Sh-Zc (prepared in Example 44) is reduced according to the method of Example 2. The crude product ts are recrystallized from 4 ml of 5095 aqueous ethanol. Thus, 0.35 g (79905) of the named compound is obtained. "» Melting point: 165 - 16770.
Пример 46 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-(п-пропилкарбамоил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин «г» 0.бг (1.9Ууммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного вExample 46 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-(p-propylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine "g" 0.bg (1.9Ummol) 8 -chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in
Примере 5, Шаг Г или Примере Зб, стартовое соединениєе) подвергают реакции с п-пропил-изоцианатом в і-й соответствии со способом, описанньм в Примере 44. Грубьій продукт рекристаллизуют из зтанола. Таким о образом, получают 0.63г (8395) названного соединения. Точка плавления: 186 - 18770.Example 5, Step G or Example Zb, starting compound) are reacted with p-propyl isocyanate in accordance with the method described in Example 44. The crude product is recrystallized from ethanol. In this way, 0.63 g (8395) of the named compound is obtained. Melting point: 186 - 18770.
Пример 47 і-й 1--4-аминофенил)-8-хлоро-4-метил-3-(п-пропилкарбамоил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин (Че О.бг (1.Бммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-(п-пропилкарбамоил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 46) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Таким образом, получают 0.52г (9390) названного соединения. Точка плавления: 88 - 9076.Example 47 i-th 1--4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-3-(p-propylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (Che O.bg (1. Bmmol) of 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-(p-propylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 46) is reduced according to the method Example 2. Thus, 0.52 g (9390) of the named compound is obtained.Melting point: 88 - 9076.
Пример 48Example 48
Ф, З-(изопропилкарбамоил)-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин ко 0.бг (1.9Ууммоль) 8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепина (приготовленного вФ, З-(isopropylcarbamoyl)-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine co 0.bg (1.9 Uummol) 8-chloro-4 -methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine (prepared in
Примере 5, Шаг Г или в Примере 36, стартовое соединение) подвергают реакции с изопропил-изоцианатом в бо соответствии со способом Примера 44. Грубьій продукт рекристаллизуют из зтанола. Таким образом, получают 0.4г (5396) названного соединения. Точка плавления: 172 - 17476.Example 5, Step G or in Example 36, the starting compound) are subjected to a reaction with isopropyl isocyanate in accordance with the method of Example 44. The crude product is recrystallized from ethanol. Thus, 0.4 g (5396) of the named compound is obtained. Melting point: 172 - 17476.
Пример 49 1--4-аминофенил)-3-«изопропилкарбамоил)-8-хлоро-4-метил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 0.З8г (0.95ммоль) 65 З-(изопропилкарбамоил)-8-хлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 48) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Таким образом,Example 49 1--4-aminophenyl)-3-"isopropylcarbamoyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 0.38 g (0.95 mmol) 65 C-(isopropylcarbamoyl) -8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 48) is reduced according to the method of Example 2. Thus,
получают 0.32г (9195) названного соединения. Точка плавления: 100 - 10270.0.32 g (9195) of the named compound are obtained. Melting point: 100 - 10270.
Пример 50Example 50
З-зтоксикарбонил-7 8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-ди-гидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 1.41г (около 2.Тммоль) грубого зтил 3-(/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенил-метилен|-карбазата месилируют и замькают в кольцо как описано в Примере 13. Таким образом, получают 0.94г (7595, подсчитанньїх для изохромана как описано в Примере 9, Шаг А) названного соединения. Точка плавления: 106 - 10870.3-zthoxycarbonyl-7 8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 1.41 g (about 2.0 mmol) of crude zyl 3-(/ 2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dichlorophenyl/-4-nitrophenyl-methylene|-carbazate is mesylated and closed in a ring as described in Example 13. Thus, 0.94 g (7595, calculated for isochroman as described in Example 9, Step A) of the named compound.Melting point: 106 - 10870.
Стартовое соединение Примера 50 готовят следующим образом: 70 зтил 3-(/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенил-метилен|-карбазат 0.98г (2.8ммоль) 1-гидрокси-6б,7-дихлоро-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохромана (приготовленного в Примере 20, Шаг А) подвергают реакции с зтил-карбазатом в соответствии со способом, описанньм в отношений приготовления стартового соединения Примера 16. Таким образом, получают 1.20г (97905) названного соединения, состоящего из смеси возможньїх изомеров. Продукт используют без дальнейшей очистки.The starting compound of Example 50 is prepared as follows: 70 ztil 3-(/2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorophenyl/-4-nitrophenyl-methylene|-carbazate 0.98g (2.8mmol) 1-hydroxy-6b,7 -dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)isochroman (prepared in Example 20, Step A) is subjected to a reaction with zylcarbazate in accordance with the method described in the preparation ratio of the starting compound of Example 16. Thus, 1.20g are obtained (97905) of the named compound consisting of a mixture of possible isomers.The product was used without further purification.
Пример 51 1--4-аминофенил)-3-зтоксикарбонил-7,8-дихлоро-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 0.94г (2.2ммоль)Example 51 1--4-aminophenyl)-3-zoxycarbonyl-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 0.94 g (2.2 mmol)
З-зтоксикарбонил-7 8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 50) восстанавливают в соответствии со способом Примера 2. Грубьй продукт очищают 2о Ххроматографией на колонке с силикагелем, затем злюируют смесью бензола и зтилацетата в соотношений 41.Z-Zthoxycarbonyl-7 8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 50) is reduced according to the method of Example 2. Crude product purified by X-chromatography on a column with silica gel, then diluted with a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 41.
Затем продукт рекристаллизуют из зтанола.Then the product is recrystallized from ethanol.
Таким образом, получают 0.54г (6395) названного соединения. Точка плавления: 190 - 19276.Thus, 0.54 g (6395) of the named compound is obtained. Melting point: 190 - 19276.
Пример 52Example 52
З-бутирил-7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин сч 1.31г (около Зммоль) грубого бутирик-І(1-/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенилметилені-гидразид месилируют и замькают в і) кольцо в соответствии со способом Примера 13. Таким образом, получают 1.08г (869565, подсчитанньїх для изохромана как описано в Примере 9, Шаг А) названного соединения. Точка плавления: 75 - 7770.3-butyryl-7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1.31 g (about 3 mmol) of crude butyric-I (1-/ 2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dichlorophenyl/-4-nitrophenylmethylene hydrazide is mesylated and closed in the i) ring according to the method of Example 13. Thus, 1.08 g (869565, calculated for isochroman as described in Example 9, Step A) of the named compound. Melting point: 75 - 7770.
Стартовое соединение Примера 52 готовят следующим образом: со зо бутирик-І(1-/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофе-нилметилен|-гидразид 1.06г (Зммоль) полукеталя, приготовленного в Примере 20, Шаг А, подвергают реакции с бутирик-гидразидом о в соответствии со способом Примера 13, Шаг Б. 1.31г названного соединения получают в виде желтого с аморфного вещества, которое используют без дальнейшей очистки для месилирования и реакций закрьїтия кольца. оThe starting compound of Example 52 is prepared as follows: butyric acid-I(1-/2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorophenyl/-4-nitrophenylmethylene|-hydrazide) 1.06 g (Zmmol) of hemuketal prepared in Example 20, Step A, react with butyric hydrazide according to the method of Example 13, Step B. 1.31 g of the named compound is obtained in the form of a yellow amorphous substance, which is used without further purification for mesylation and ring-closing reactions.
Пример 53 «Е 1--4-аминофенил)-3-бутирил-7,8-дихлоро-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 1.08г (2.бммоль) З-бутирил-7,8-дихлоро-4-метил-1- (4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в Примере 52) восстанавливают в соответствии со способом, описанном в Примере 2. Грубьй продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, затем злюируют смесью бензола и « 70 Ззтилацетата в соотношении 8:1. Затем продукт суспендируют в горячем зтаноле. в с Таким образом, получают 0.57г (5795) названного соединения. Точка плавления: 193 - 19476.Example 53 "E 1--4-aminophenyl)-3-butyryl-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine 1.08g (2.bmmol) 3-butyryl- 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (prepared in Example 52) is reduced according to the method described in Example 2. Crude product purified by chromatography on a column with silica gel, then diluted with a mixture of benzene and 70% ethyl acetate in a ratio of 8:1. Then the product is suspended in hot ethanol. in s Thus, 0.57 g (5795) of the named compound are obtained. Melting point: 193 - 19476.
Й Используя способь! вьішеприведенньїх Примеров, готовят следующие соединения: и? 7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-З-пропионил-4,5-дигидро-З3Н-2,3-бензодиазепин 1--4-аминофенил)-7 ,8-дихлоро-4-метил-З-пропионил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепинAnd using the method! of the above examples, the following compounds are prepared: и? 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 1--4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4 -methyl-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine
З-карбамоил-7,8-дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин їх 1--4-аминофенил)-3-карбамоил-7,8-дихлоро-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин3-carbamoyl-7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine and 1--4-aminophenyl)-3-carbamoyl-7, 8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-ZH-2,3-benzodiazepine
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9600871A HU9600871D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA45358C2 true UA45358C2 (en) | 2002-04-15 |
Family
ID=89993864
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA97041584A UA45358C2 (en) | 1996-04-04 | 1997-04-03 | 2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, METHOD OF OBTAINING THEM, INTERMEDIATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR970069997A (en) |
AT (1) | ATE254608T1 (en) |
AU (1) | AU720745B2 (en) |
BE (1) | BE1010962A4 (en) |
DE (1) | DE59711013D1 (en) |
ES (1) | ES2127699B1 (en) |
IT (1) | IT1290453B1 (en) |
NZ (1) | NZ314517A (en) |
UA (1) | UA45358C2 (en) |
YU (1) | YU13197A (en) |
ZA (1) | ZA972746B (en) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
HU219778B (en) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Process for producing n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them and a grop of the compounds and pharmaceutical compositions containing them |
HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
DE69525342T2 (en) * | 1994-08-31 | 2002-11-07 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
-
1997
- 1997-04-01 ZA ZA972746A patent/ZA972746B/en unknown
- 1997-04-03 NZ NZ314517A patent/NZ314517A/en unknown
- 1997-04-03 KR KR1019970012301A patent/KR970069997A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 UA UA97041584A patent/UA45358C2/en unknown
- 1997-04-03 BE BE9700308A patent/BE1010962A4/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 YU YU13197A patent/YU13197A/en unknown
- 1997-04-04 ES ES009700703A patent/ES2127699B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 DE DE59711013T patent/DE59711013D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 IT IT000776 patent/IT1290453B1/en active IP Right Grant
- 1997-04-04 AT AT97105591T patent/ATE254608T1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 AU AU17734/97A patent/AU720745B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA972746B (en) | 1998-10-09 |
ATE254608T1 (en) | 2003-12-15 |
ES2127699B1 (en) | 2000-01-16 |
DE59711013D1 (en) | 2003-12-24 |
AU720745B2 (en) | 2000-06-08 |
NZ314517A (en) | 2000-03-27 |
ITMI970776A1 (en) | 1998-10-04 |
BE1010962A4 (en) | 1999-03-02 |
ES2127699A1 (en) | 1999-04-16 |
AU1773497A (en) | 1997-10-09 |
IT1290453B1 (en) | 1998-12-03 |
KR970069997A (en) | 1997-11-07 |
YU13197A (en) | 1999-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3174859B1 (en) | Flt3 receptor antagonists | |
US5585394A (en) | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
BG98881A (en) | Derivatives of 1,5-benzodiazepin | |
US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
PT98011B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF UREAL PYRAZOLOPYRYIDINONES AS ANTI-GANGING AGENTS | |
RU1779251C (en) | Method for producing 1-(4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5-h-2,3-benzodiasepin or its acid-addition salts | |
US5807851A (en) | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA | |
US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
EP0694536A1 (en) | 1-Benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4782056A (en) | 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones | |
KR100304177B1 (en) | (1,2,4) triazolo (4,3-A) quinoxaline compounds, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them_ | |
FR2659329A1 (en) | NOVEL IMIDAZO [1,2-C] QUINAZOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME | |
CN106749271B (en) | A kind of [1,2,4]-triazole simultaneously [1,5-a] Pyrimdinone heterocyclic compound, Its Preparation Method And Use | |
US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
US5677305A (en) | Oxopyridinylquinoxaline derivative | |
US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
UA45358C2 (en) | 2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, METHOD OF OBTAINING THEM, INTERMEDIATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
US3767815A (en) | Antihypertensive n-(3-chlorobenzenesulfonyl) acetamidines | |
US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
US5610158A (en) | 4-oxo- and 4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents | |
JPH03246282A (en) | Triazolylhydrazide derivative, preparation thereof, pharmaceutical composition having said derivative as active component for treating angina pectoris or preventing stomach ulcer and preparation thereof | |
SU843751A3 (en) | Method of preparing derivatives of benzimidazole | |
US3951985A (en) | Lactams and process for their manufacture | |
BRPI0619955A2 (en) | tricyclic lactam derivatives, their production and their uses as pharmaceutical agents | |
US6703390B2 (en) | Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors |