UA146890U - METHOD OF TREATMENT OF CHRONIC PAIN - Google Patents
METHOD OF TREATMENT OF CHRONIC PAIN Download PDFInfo
- Publication number
- UA146890U UA146890U UAU202005280U UAU202005280U UA146890U UA 146890 U UA146890 U UA 146890U UA U202005280 U UAU202005280 U UA U202005280U UA U202005280 U UAU202005280 U UA U202005280U UA 146890 U UA146890 U UA 146890U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- opioid
- adult patient
- structural formula
- chemical compound
- pain
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 56
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 15
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007896 modified release capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 42
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 34
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 22
- 230000009471 action Effects 0.000 description 17
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 7
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 6
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126675 alternative medicines Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- -1 magnesium stearate Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Abstract
Спосіб лікування хронічного болю у дорослого пацієнта, який цього потребує, при якому дорослому пацієнту вводять опіоїдний лікарський засіб, згідно з корисною моделлю, дорослому пацієнту, який страждає від болю, перорально вводять два рази на добу опіоїдний лікарський засіб в твердій дозованій формі модифікованого вивільнення, що як активний фармацевтичний інгредієнт містить знеболювальну комбінацію хімічної сполуки структурної формули (І): (І) або її фармацевтично прийнятної солі та хімічної сполуки структурної формули (ІІ): (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, в кількості, що містить не більше 240 мг знеболювальної комбінації.A method of treating chronic pain in an adult patient in need thereof, in which an adult patient is administered an opioid drug according to a utility model, an adult patient suffering from pain is orally administered twice a day an opioid drug in a solid dosage form modified with a modified dosage form. that as an active pharmaceutical ingredient contains an analgesic combination of a chemical compound of structural formula (I): (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a chemical compound of structural formula (II): (II) or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, in an amount contains not more than 240 mg of analgesic combination.
Description
або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, в кількості, що містить не більше 240 мг знеболювальної комбінації.or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof, in an amount containing no more than 240 mg of the analgesic combination.
Корисна модель належить до галузі медицини та, зокрема, до способів лікування хронічного болю у дорослого пацієнта.The utility model relates to the field of medicine and, in particular, to methods of treating chronic pain in an adult patient.
Біль (больовий синдром) - це неприємне сенсорне та емоційне переживання у людини, пов'язане з наявним або можливим пошкодженням тканин організму. Пошкодження тканин організму людини може виникати за різних причин. Хронічний біль - це біль, що зберігається або поновлюється протягом більше З місяців або персистує більше 1 місяця з різних причин.Pain (pain syndrome) is an unpleasant sensory and emotional experience in a person, associated with existing or possible damage to body tissues. Damage to tissues of the human body can occur for various reasons. Chronic pain is pain that persists or recurs for more than 3 months or persists for more than 1 month for various reasons.
Крім того, хронічний біль вважається самостійним захворюванням. Основною причиною виникнення хронічного болю є тривалий постійний біль, який викликає дисбаланс в роботі периферичної та центральної нервової системи. Нейрональні рецептори і волокна в цьому випадку піддаються постійній активізації, що призводить до зростання стимуляції центральної нервової системи (спинного і головного мозку) больовими подразниками.In addition, chronic pain is considered an independent disease. The main cause of chronic pain is long-term constant pain, which causes an imbalance in the work of the peripheral and central nervous system. Neuronal receptors and fibers in this case undergo constant activation, which leads to increased stimulation of the central nervous system (spinal cord and brain) by painful stimuli.
Хронічний біль, залежно від причини розвитку, поділяється на декілька типів: - Ноцицептивний соматичний біль виникає в результаті пошкодження тканини або впливу на нього хвороботворного агента, в тому числі пухлини з подальшою активізацією больових рецепторів (ноцицепторів) в кістках, шкірі, підшкірній клітковині, в м'язах і м'яких тканинах та ін.Chronic pain, depending on the cause of development, is divided into several types: - Nociceptive somatic pain occurs as a result of tissue damage or exposure to a disease-causing agent, including tumors, with subsequent activation of pain receptors (nociceptors) in bones, skin, subcutaneous tissue, in muscles and soft tissues, etc.
Цей біль добре локалізований, може бути непостійним або постійним, має різні описові характеристики: тупий або гострий, пульсуючий, смикаючий, свердлячий тощо. - Ноцицептивний вісцеральний біль виникає при пошкодженні симпатичних органів (при ураженні підшлункової залози, стінок шлунка і кишечнику, розтягуванні капсули печінки та ін.).This pain is well localized, can be intermittent or constant, has various descriptive characteristics: dull or sharp, throbbing, twitching, drilling, etc. - Nociceptive visceral pain occurs when sympathetic organs are damaged (in case of damage to the pancreas, walls of the stomach and intestines, stretching of the liver capsule, etc.).
Цей біль погано локалізований, має розлитий характер (тупий з нападами загострення, переймоподібний, тягнучий, виснажливий та ін.). - Нейропатичний біль є результатом пошкодження нервової системи на периферичному або центральному рівні, або патологічного процесу в соматосенсорній системі. Найчастіше він супроводжує важкі ноцицептивні больові синдроми, але іноді зустрічається, як самостійний вид болю, наприклад, після хірургічного лікування, або при проведенні хіміотерапії, а також в результаті здавлювання нерва пухлиною, при вірусному пошкодженні нерва, при важких формах діабету. - Дисфункціональний біль - біль, що виникає при відсутності активації ноцицепторів і видимого органічного ушкодження, в тому числі з боку нервової системи. Головна відмінністьThis pain is poorly localized, has a diffuse character (dull with attacks of exacerbation, cramp-like, pulling, exhausting, etc.). - Neuropathic pain is the result of damage to the nervous system at the peripheral or central level, or a pathological process in the somatosensory system. Most often, it accompanies severe nociceptive pain syndromes, but sometimes it occurs as an independent type of pain, for example, after surgical treatment or during chemotherapy, as well as as a result of nerve compression by a tumor, viral nerve damage, and severe forms of diabetes. - Dysfunctional pain - pain that occurs in the absence of activation of nociceptors and visible organic damage, including from the nervous system. The main difference
Зо дисфункціонального типу болю від ноцицептивного і нейропатичного полягає в тому, що при традиційному обстеженні не вдається виявити причину болю або органічні захворювання, які могли б пояснити її походження.The dysfunctional type of nociceptive and neuropathic pain consists in the fact that traditional examination fails to identify the cause of pain or organic diseases that could explain its origin.
Для лікування застосовуються лікарські засоби з різних груп і психотерапія. На сьогоднішній день не існує універсального лікарського засобу для усунення хронічного болю. Для цього в медичній практиці використовують ряд підходів: - застосування неопіоїдних аналгетичних лікарських засобів (наприклад, нестероїдних протизапальних лікарських засобів); - застосування опіоїдних аналгетичних лікарських засобів (опіоїдів); - одночасне застосування декількох підходів до знеболення, які здатні впливати на різні механізми формування болю.Medicines from different groups and psychotherapy are used for treatment. To date, there is no universal medicine to eliminate chronic pain. For this, a number of approaches are used in medical practice: - use of non-opioid analgesic drugs (for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs); - use of opioid analgesic drugs (opioids); - simultaneous use of several approaches to pain relief, which can influence various mechanisms of pain formation.
Для лікування онкологічного та неонкологічного, хронічного та гострого болю ВООЗ запропоновано "3-сходинкову драбину знеболювання", найважливішою умовою використання якої, є необхідність оцінки інтенсивності болю, проведеної самим пацієнтом, а запропоновані аналгетичні лікарські засоби розділені на неопіоїдні та опіоїдні (слабкі і сильні), причому в кожній групі визначено основні і альтернативні лікарські засоби. При цьому перша сходинка охоплює пацієнтів зі слабким болем в межах від 0 до 40 95 за візуально-аналоговою шкалою болю (ВАШ) та передбачає лікування неопіоїдними аналгетичними лікарськими засобами і застосування допоміжної терапії, за потреби. Друга сходинка охоплює пацієнтів з помірним болем від 40 до 7095 за ВАШ та передбачає лікування слабкимии опіоїдними лікарськими засобами та застосування допоміжної терапії, за потреби. Третя сходинка охоплює пацієнтів з сильним болем від 70 до 10095 за ВАШ та передбачає лікування сильними опіоїдними лікарськими засобами та застосування допоміжної терапії, за потреби.For the treatment of oncological and non-oncological, chronic and acute pain, the WHO has proposed a "3-step ladder of analgesia", the most important condition for its use is the need to assess the intensity of pain carried out by the patient himself, and the proposed analgesic drugs are divided into non-opioid and opioid (weak and strong) , and in each group the main and alternative medicines are defined. At the same time, the first step includes patients with mild pain ranging from 0 to 40 95 on the visual analog pain scale (VAS) and provides treatment with non-opioid analgesic drugs and the use of adjuvant therapy, if necessary. The second tier covers patients with moderate pain between 40 and 7095 on the VAS and involves treatment with weak opioid drugs and the use of adjuvant therapy, if necessary. The third step covers patients with severe pain from 70 to 10095 on the VAS and involves treatment with strong opioid drugs and the use of adjuvant therapy, if necessary.
При цьому у сучасній медицині все більш гостро постає проблема лікування опіоїдними аналгетичними лікарськими засобами, які можуть призвести до звикання та зловживання опіоїдними аналгетичними лікарськими засобами, що може суттєво погіршити якість життя пацієнта та призвести до ментальних ускладнень і руйнування особистості пацієнта. Однак, одночасно з цим, існує велика кількість клінічних випадків, коли для пацієнта з помірним або сильним болем немає іншого вибору, крім лікування опіоїдними аналгетичними лікарськими засобами із всіма супутніми проблеми від їх застосування.At the same time, in modern medicine, the problem of treatment with opioid analgesic drugs is becoming increasingly acute, which can lead to addiction and abuse of opioid analgesic drugs, which can significantly worsen the patient's quality of life and lead to mental complications and the destruction of the patient's personality. However, at the same time, there is a large number of clinical cases where a patient with moderate or severe pain has no other choice but to be treated with opioid analgesic drugs with all the associated problems from their use.
Крім того, лікування опіоїдними лікарським засобами дуже часто супроводжується розвитком побічних ефектів, наприклад, опіоїд-індукованої дисфункції кишечнику, тобто закрепу, неповної евакуації кишечнику, здуття живота та збільшення рефлюксу вмісту шлунка.In addition, treatment with opioid drugs is very often accompanied by the development of side effects, such as opioid-induced bowel dysfunction, ie, constipation, incomplete bowel evacuation, abdominal distension, and increased gastric reflux.
При цьому опіоїдіндукована дисфункція кишечнику може бути настільки тяжкою, що пацієнт може самовільно припинити лікування опіоїдним лікарським засобом.At the same time, opioid-induced intestinal dysfunction can be so severe that the patient can voluntarily stop treatment with an opioid drug.
Крім того, розвиток побічних явищ викликає необхідність лікування додатковими лікарськими засобами. У випадку необхідності застосування опіоїдних лікарських засобів разом з додатковими лікарським засобами, прихильність пацієнта до лікування та бажання дотримувати встановленого режиму лікування суттєво знижується. При цьому прихильність пацієнта до лікування завжди є великою проблемою і сильно залежить від організації самого режиму лікування, тобто необхідності відвідувати лікарню, кількості лікарських засобів, які потрібно застосовувати, вартості кожного окремого лікарського засобу, специфічних вимог до застосування кожного окремого лікарського засобу, легкості/складності розрізняти дозовані форми кожного окремого лікарського засобу та ймовірності переплутати дозовані форми кожного окремого лікарського засобу. Тому у випадку комплексного лікування хронічного болю, направленого не лише на лікування болю, а ще й на усунення побічних ефектів від лікування, та необхідності застосування декількох окремих лікарських засобів, виникне суттєва проблема з прихильністю пацієнтів до лікуванняIn addition, the development of side effects necessitates treatment with additional drugs. In the case of the need to use opioid drugs together with additional drugs, the patient's commitment to treatment and the desire to adhere to the established treatment regimen are significantly reduced. At the same time, the patient's commitment to treatment is always a big problem and strongly depends on the organization of the treatment regimen itself, i.e. the need to visit the hospital, the number of drugs that need to be used, the cost of each individual drug, specific requirements for the use of each individual drug, ease/complexity distinguish between the dosage forms of each individual medicinal product and the probabilities of mixing up the dosage forms of each individual medicinal product. Therefore, in the case of complex treatment of chronic pain, aimed not only at the treatment of pain, but also at the elimination of side effects from the treatment, and the need to use several separate drugs, a significant problem will arise with the adherence of patients to treatment
Відомий спосіб лікування хронічного болю високої інтенсивності у дорослого пацієнта, при якому дорослому пацієнту перорально вводять опіоїдний лікарський засіб ЗОМОРФ в твердій дозованій формі модифікованого вивільнення, а саме у формі капсул сповільненого вивільнення, який містить як активний фармацевтичний інгредієнт морфіну сульфат та допоміжні речовини: сахарозу, кукурудзяний крохмаль, поліетиленгліколь 4000, етилцелюлозу, цетиловий спирт, лаурилсульфат натрію, дибутилсебакат, тальк, желатин, оксид заліза, діоксид титану, хіноліновий жовтий, еритрозин, жовтий захід (див. веб-сторінку з адресою: перз /Лимли. тедісіпе5.огд.ик/етсЛПев/рі!.1420. раї).There is a known method of treating chronic pain of high intensity in an adult patient, in which the adult patient is orally administered the opioid drug ZOMORF in a solid dosage form of modified release, namely in the form of slow-release capsules, which contains as an active pharmaceutical ingredient morphine sulfate and excipients: sucrose, Corn Starch, Polyethylene Glycol 4000, Ethyl Cellulose, Cetyl Alcohol, Sodium Lauryl Sulfate, Dibutyl Sebacate, Talc, Gelatin, Iron Oxide, Titanium Dioxide, Quinoline Yellow, Erythrosine, Sunset Yellow (see the web page at the address: perz/Lymly. tedissipe5.ogd. ik/etsLPev/ri!.1420. rai).
Головний недолік відомого способу лікування полягає в тому, що багатьма дослідженнями та медичною практикою доведено, що відомий спосіб лікування часто спричиняє зловживання та розвиток наркоманії у пацієнтів. Крім того, після припинення лікування за відомим способом уThe main disadvantage of the known method of treatment is that it has been proven by many studies and medical practice that the known method of treatment often causes abuse and the development of drug addiction in patients. In addition, after stopping the treatment by the known method in
Зо пацієнтів часто розвивається синдром відміни, який суттєво погіршує якість життя пацієнта на фоні існуючого хронічного болю. Тому відомий спосіб лікування не є оптимальним вибором для лікування хронічного болю, оскільки хронічний біль може потребувати тривалого лікування за відомим способом, що в кінцевому варіанті призведе до усунення хронічного болю, а, одночасно з цим, до розвитку наркотичної залежності.Patients often develop withdrawal syndrome, which significantly worsens the patient's quality of life against the background of existing chronic pain. Therefore, the known method of treatment is not the optimal choice for the treatment of chronic pain, since chronic pain may require long-term treatment according to the known method, which will ultimately lead to the elimination of chronic pain and, simultaneously, to the development of drug addiction.
Крім того, відомий спосіб лікування задовольняє сучасні медичні вимоги по неінвазивності, проте лікарський засіб, який застосовується у відомому способі, характеризується пониженою біодоступністю при пероральному застосуванні через невисоку адсорбцію у кишечнику, виражений пристінковий метаболізм та "ефект першого проходження". Крім того, лікарський засіб, який застосовується у відомому способі, погано проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, що призводить до суттєвої різниці у концентрації активного фармацевтичного інгредієнта лікарського засобу у центральній нервовій системі та печінці, м'язах та крові.In addition, the known method of treatment meets modern medical requirements for non-invasiveness, however, the medicine used in the known method is characterized by low bioavailability when administered orally due to low absorption in the intestine, pronounced parietal metabolism and the "first-pass effect". In addition, the drug, which is used in the known method, poorly penetrates through the blood-brain barrier, which leads to a significant difference in the concentration of the active pharmaceutical ingredient of the drug in the central nervous system and liver, muscles and blood.
Крім того, застосування відомого способу лікування призводить до розвитку побічних ефектів, серед яких частим є морфініндукований закреп, оскільки активний фармацевтичний інгредієнт лікарського засобу, який застосовується у способі, послаблює нормальні скорочення м'язів кишечнику та сприяє виникненню дискоординації цих скорочень. Описані явища призводять до порушення моторики кишечнику.In addition, the use of the known method of treatment leads to the development of side effects, among which morphine-induced constipation is common, since the active pharmaceutical ingredient of the drug used in the method weakens the normal contractions of the intestinal muscles and contributes to the occurrence of dyscoordination of these contractions. The described phenomena lead to intestinal motility disorders.
Крім того, багаторічна практика лікування за відомим способом дозволила пацієнтам скласти певне, часто негативне, уявлення щодо відомого способу лікування. Так, для багатьох пацієнтів призначення відомого способу лікування асоціюється з близькою смертю, тому вони надають перевагу лікуванню за будь-яким іншим способом, окрім відомого. Крім того, багаторічна практика лікування за відомим способом призвела до розвитку так званої "опіоїдофобії" у лікарів.In addition, long-term practice of treatment by a known method allowed patients to form a certain, often negative, idea about the known method of treatment. So, for many patients, the appointment of a known method of treatment is associated with near death, so they prefer treatment by any other method, except the known one. In addition, long-term practice of treatment by a known method has led to the development of the so-called "opioidophobia" among doctors.
Тому у сучасній медичній практиці існує гостра та незадоволена потреба у створенні нових, ефективних та безпечних способів лікування хронічного болю, зручних та максимально простих у застосуванні, які при цьому не впливають на психоемоціний стан пацієнта через свою "репутацію" у медичній практиці. При цьому спосіб лікування повинен задовольняти сучасним вимогам пацієнтів до лікування, тобто бути комплексним та мінімально ускладнювати життя пацієнта.Therefore, in modern medical practice there is an acute and unsatisfied need to create new, effective and safe methods of treating chronic pain, convenient and as simple as possible to use, which do not affect the psycho-emotional state of the patient due to their "reputation" in medical practice. At the same time, the method of treatment must meet the modern requirements of patients for treatment, that is, be comprehensive and minimally complicate the patient's life.
В основу корисної моделі поставлена задача створення способу лікування хронічного болю, бо який характеризується зручним способом застосування, підходить для клінічного та позаклінічного застосування, сприяє покращенню якості та рівня життя пацієнтів, що сприяє дотриманню пацієнтом режиму лікування та зменшенню фінансового навантаження на пацієнта.The basis of a useful model is the task of creating a method of treating chronic pain, because it is characterized by a convenient method of application, suitable for clinical and non-clinical use, contributes to improving the quality and standard of living of patients, which contributes to the patient's compliance with the treatment regimen and reduces the financial burden on the patient.
Вирішення задачі досягається шляхом застосування у способі опіоїдного лікарського засобу, який містить знеболювальну комбінацію двох хімічних сполук, які діють за різними механізмами, у певних терапевтично ефективних визначених лікарем дозах в одній твердій дозованій формі лікарського засобу.The solution to the problem is achieved by using in the method an opioid drug that contains an analgesic combination of two chemical compounds that act by different mechanisms, in certain therapeutically effective doses determined by the doctor in one solid dosage form of the drug.
СУТЬ ТЕХНІЧНОГО РІШЕННЯTHE ESSENCE OF THE TECHNICAL SOLUTION
Задача вирішується створенням способу лікування хронічного болю у дорослого пацієнта який цього потребує, при якому дорослому пацієнту, вводять опіоїдний лікарський засіб, причому дорослому пацієнту, який страждає від болю, перорально вводять два рази на добу опіоїдний лікарський засіб в твердій дозованій формі модифікованого вивільнення, що як активний фармацевтичний інгредієнт містить знеболювальну комбінацію хімічної сполуки структурної формули (1): ре; ою Щі я я а, йон , Ес пд я й й () або її фармацевтично прийнятної солі та хімічної сполуки структурної формули (І): а не теThe problem is solved by creating a method of treating chronic pain in an adult patient in need thereof, in which the adult patient is administered an opioid drug, and the adult patient suffering from pain is orally administered twice a day an opioid drug in a modified-release solid dosage form that as an active pharmaceutical ingredient contains an analgesic combination of a chemical compound of the structural formula (1): re; oyu Shchi ia ia a, ion , Es pd ia y y () or its pharmaceutically acceptable salt and chemical compound of the structural formula (I): and not that
КУ зач ЇїKU for her
С 4 ! або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, в кількості, що містить не більше 240 мг знеболювальної комбінації, причому спосіб необов'язково містить стадію визначення ступеня болю у дорослого пацієнта.C 4! or its pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate, in an amount containing no more than 240 mg of the analgesic combination, and the method optionally includes the step of determining the degree of pain in an adult patient.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, дорослому пацієнту перорально вводять опіоїдний лікарський засіб за допомогою медичного спеціаліста, або дорослий пацієнт перорально вводить опіоїдний лікарський засіб самостійно.In addition, according to one embodiment of the technical solution, the adult patient is orally administered the opioid medication with the help of a medical professional, or the adult patient orally administers the opioid medication independently.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, дорослому пацієнту перорально вводять опіоїдний лікарський засіб виконаний у формі таблетки без оболонки модифікованого вивільнення, таблетки з оболонкою модифікованого вивільнення або капсули модифікованого вивільнення.In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, the adult patient is orally administered an opioid medicine made in the form of a tablet without a shell of modified release, a tablet with a shell of modified release or a capsule of modified release.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, дорослому пацієнту вводять опіоїдний лікарський засіб, що містить 5-60 мг знеболювальної комбінації в одиниці дозованої лікарської форми.In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, the adult patient is administered an opioid drug containing 5-60 mg of the analgesic combination in a unit dosage form.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, дорослому пацієнту вводять опіоїдний лікарський засіб, що містить 10-40 мг хімічної сполуки структурної формули (0:In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, an opioid drug containing 10-40 mg of a chemical compound of the structural formula is administered to an adult patient (0:
ке: он рани а щоke: he is wounded and what
Ин оче его М. ї й ся во () або її фармацевтично прийнятної солі та 5-20 мг хімічної сполуки структурної формули (І): або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату в одиниці дозованої лікарської форми.In oche ego M. i i sya vo () or its pharmaceutically acceptable salt and 5-20 mg of a chemical compound of the structural formula (I): or its pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate in a unit of dosage dosage form.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, дорослому пацієнту вводять перорально одну одиницю опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій лікарській формі два рази на добу.In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, an adult patient is administered orally one unit of an opioid drug in a solid dosage form twice a day.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, інтервал часу між двома послідовними пероральними введеннями дорослому пацієнту опіоїдного лікарського засобу становить 8-12 годин.In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, the time interval between two consecutive oral administrations of an opioid drug to an adult patient is 8-12 hours.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, дорослому пацієнту перорально, вводять опіоїдний лікарський засіб перед прийомом їжі, перед прийомом їжі з високим вмістом жирів або незалежно від прийому їжі.In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, an adult patient is orally administered an opioid drug before a meal, before a meal with a high fat content, or regardless of a meal.
Крім того, згідно з одним з варіантів здійснення технічного рішення, стадію визначення ступеня болю у дорослого пацієнта здійснює медичний спеціаліст з використанням числової рейтингової шкали оцінки інтенсивності болю або візуально-аналогової шкали оцінки інтенсивності болю.In addition, according to one of the variants of the implementation of the technical solution, the stage of determining the degree of pain in an adult patient is carried out by a medical specialist using a numerical rating scale for assessing the intensity of pain or a visual analog scale for assessing the intensity of pain.
Лікарський засіб - будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФіІ та допоміжних речовин), що має властивості та призначена для лікування або профілактики захворювань у людей, чи будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІі та допоміжних речовин), яка може бути призначена для запобігання вагітності, відновленню, корекції чи зміні фізіологічних функцій у людини шляхом здійснення фармакологічної, імунологічної або метаболічної дії або для встановлення медичного діагнозу. При цьому опіоїдний лікарський засіб це засіб, який містить як активний фармацевтичний інгредієнт опіоїдний знеболювальний агент.Medicinal product - any substance or combination of substances (one or more APIs and auxiliary substances) that has properties and is intended for the treatment or prevention of diseases in humans, or any substance or combination of substances (one or more APIs and auxiliary substances) , which may be intended to prevent pregnancy, restore, correct, or change physiological functions in humans through pharmacological, immunological, or metabolic action, or to establish a medical diagnosis. At the same time, an opioid drug is a drug that contains an opioid analgesic agent as an active pharmaceutical ingredient.
В контексті даного технічного рішенням активний фармацевтичний інгредієнт опіоїдного лікарського засобу являє собою знеболювальну комбінацію хімічної сполуки структурної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та хімічної сполуки структурної формули (ІЇ),In the context of this technical solution, the active pharmaceutical ingredient of an opioid medicinal product is an analgesic combination of a chemical compound of the structural formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt and a chemical compound of the structural formula (II),
Зо або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату.Zo or its pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate.
Хімічна сполука структурної формули (І) - знеболювальний та седативний опіоїдни агент, який стимулює 5-, н- і к-"підвиди опіатних рецепторів без ефекту інгібування якогось із підвидів опіатних рецепторів. Наслідком цього є блокування міжнейронної передачі больових імпульсів у різних відділах ЦНС, включно з корою головного мозку та спинним мозком. При застосуванні хімічної сполуки структурної формули (І) спостерігається виражений знеболювальний та седативний ефект, слабо виражений імуносупресивний ефект, понижений ступінь розвитку залежності, толерантності та побічних ефектів. Більш того, хімічна сполука структурної формули (Ї) має високу біодоступність та добре проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, на відміну від активного фармацевтичного інгредієнта лікарського засобу, який застосовується у відомому способі.The chemical compound of the structural formula (I) is an analgesic and sedative opioid agent that stimulates the 5-, n- and k-"subtypes of opiate receptors without the effect of inhibiting any of the subtypes of opiate receptors. The consequence of this is the blocking of the interneuron transmission of pain impulses in various departments of the CNS. including the cerebral cortex and spinal cord. When using the chemical compound of the structural formula (I), a pronounced analgesic and sedative effect, a weak immunosuppressive effect, a reduced degree of dependence, tolerance and side effects are observed. Moreover, the chemical compound of the structural formula (Y) has high bioavailability and penetrates well through the blood-brain barrier, unlike the active pharmaceutical ingredient of the drug, which is used in the known method.
У способі за технічним рішенням хімічна сполука структурної формули (І) може застосовуватися у вигляді солі, наприклад гідрохлориду.In the method according to the technical solution, the chemical compound of the structural formula (I) can be used in the form of a salt, for example, a hydrochloride.
У способі за технічним рішенням вміст хімічної сполуки структурної формули (І) знаходиться в межах 10-40 мг, і переважний вміст хімічної сполуки структурної формули (І) становить 10 мг, 20 мг, 40 мг, що, наприклад, еквівалентно вмісту гідрохлориду хімічної сполуки структурної формули (І) 10,5 мг, 21,0 мг та 42,0 мг.In the method according to the technical solution, the content of the chemical compound of the structural formula (I) is in the range of 10-40 mg, and the predominant content of the chemical compound of the structural formula (I) is 10 mg, 20 mg, 40 mg, which, for example, is equivalent to the content of the hydrochloride of the chemical compound of structural formula (I) 10.5 mg, 21.0 mg and 42.0 mg.
У спосіб за технічним рішенням хімічна сполука структурної формули (І) призначена для усунення болю різної етіології який потребує застосування опіоїдних знеболювальних лікарських засобів, зокрема для усунення болю, який супроводжує онкологічні злоякісні захворювання.In the manner according to the technical solution, the chemical compound of the structural formula (I) is intended for the elimination of pain of various etiology that requires the use of opioid analgesic drugs, in particular for the elimination of pain accompanying oncological malignant diseases.
Хімічна сполука структурної формули (ІІ) - антагоніст опіоїдних рецепторів, зокрема р-- рецепторів, які послаблюють або усувають центральні та периферійні ефекти опіоїдних знеболювальних лікарських засобів, в тому числі пригнічення дихання та артеріальну гіпотензію. Хімічна сполука структурної формули (І) має низьку біодоступність при пероральному застосуванні та не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, аналогічно активному фармацевтичному інгредієнту опіоїдного лікарського засобу, який застосовується у відомому способі.The chemical compound of the structural formula (II) is an antagonist of opioid receptors, in particular p-- receptors, which weaken or eliminate the central and peripheral effects of opioid analgesic drugs, including respiratory depression and arterial hypotension. The chemical compound of the structural formula (I) has low bioavailability when administered orally and does not penetrate through the blood-brain barrier, similar to the active pharmaceutical ingredient of the opioid medicine used in the known method.
У способі за технічним рішенням хімічна сполука структурної формули (І) може застосовуватися у вигляді солі, наприклад, гідрохлориду або гідрату. Переважною формою хімічної сполуки структурної формули (ІІ) є гідрат гідрохлориду хімічної сполуки структурної формули (І).In the method according to the technical solution, the chemical compound of the structural formula (I) can be used in the form of a salt, for example, a hydrochloride or a hydrate. The preferred form of the chemical compound of the structural formula (II) is the hydrochloride hydrate of the chemical compound of the structural formula (I).
У способі за технічним рішенням вміст хімічної сполуки структурної формули (ІІ) знаходиться в межах 4-20 мг, і переважний вміст хімічної сполуки структурної формули (ІІ) становить 5 мг, 10 мг, 20 мг, що, наприклад, еквівалентно вмісту гідрату гідрохлориду хімічної сполуки структурної формули (І) 5,45 мг, 10,9 мг та 21,8 мг.In the method according to the technical solution, the content of the chemical compound of the structural formula (II) is in the range of 4-20 mg, and the predominant content of the chemical compound of the structural formula (II) is 5 mg, 10 mg, 20 mg, which, for example, is equivalent to the content of the hydrate hydrochloride of the chemical compounds of structural formula (I) 5.45 mg, 10.9 mg and 21.8 mg.
При пероральному введенні опіоїдного лікарського засобу за технічним рішенням хімічна сполука структурної формули (ІІ) блокує мю-рецептори у кишечнику, попереджає зв'язуванняWhen an opioid drug is administered orally according to a technical solution, the chemical compound of the structural formula (II) blocks mu-receptors in the intestine, prevents binding
Зо хімічної сполуки структурної формули (І) у шлунково-кишковому тракті і, завдяки цьому, забезпечує нормальну роботу кишечнику. При цьому при потраплянні у головний та спинний мозок хімічна сполука структурної формули (І) діє на опіатні рецептори та викликає ефект знеболення. Таким чином, спосіб за технічним рішенням за рахунок введення опіоїдного лікарського засобу, який містить знеболювальну комбінацію, вигідно відрізняється від відомого способу тим, що забезпечує прийнятний знеболювальний ефект, який не супроводжується розвитком опіоїдіндукованого закрепу.From the chemical compound of the structural formula (I) in the gastrointestinal tract and, thanks to this, ensures the normal functioning of the intestines. At the same time, upon entering the brain and spinal cord, the chemical compound of structural formula (I) acts on opiate receptors and causes an analgesic effect. Thus, the method according to the technical solution due to the introduction of an opioid drug, which contains an analgesic combination, differs favorably from the known method in that it provides an acceptable analgesic effect, which is not accompanied by the development of opioid-induced constipation.
Додатково, опіоїдний лікарський засіб може містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Використання прийнятних допоміжних речовин для виготовлення опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій формі модифікованого вивільнення дозволяє забезпечити одержання опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій формі модифікованого вивільнення, що характеризуються прийнятними фізико-хімічними показниками, органолептичними властивостями та гарними показниками терміну зберігання.Additionally, the opioid drug may contain pharmaceutically acceptable excipients. The use of acceptable auxiliary substances for the manufacture of an opioid medicinal product in a solid dosage form of modified release allows to ensure the receipt of an opioid medicinal product in a solid dosage form of modified release, which is characterized by acceptable physicochemical indicators, organoleptic properties and good indicators of the shelf life.
Як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можна застосовувати будь-які фармацевтично прийнятні речовини, відомі спеціалістам в галузі фармакології, а саме носії, наповнювачі, розчинники, плівкоутворювачі, гелеутворювачі, піноутворювачі, емульгатори, стабілізатори, солюбілізатори, пластифікатори, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, консерванти, коригенти смаку, коригенти запаху, барвники та пігменти. Як наповнювачі можна застосовувати будь-які наповнювачі, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад крохмалі, цукри (сахарозу, лактозу, глюкозу тощо), магнію карбонат, оксид магнію, хлорид натрію, гідрокарбонат натрію, каолін, желатин, целюлозу (целюлозу мікрокристалічну, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу тощо), декстрин, амілопектин тощо. Як зв'язувальні речовини можна застосовувати будь-які зв'язувальні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад целюлозу (карбоксиметилцелюлозу, оксіетилцелюлозу, оксипропілметилцелюлозу тощо), спирти (етиловий, полівиніловий тощо), полівинілпіролідон, альгінову кислоту або альгінати тощо. Як ковзні речовини можна застосовувати будь-які ковзні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад крохмалі, тальк, поліетиленоксид, аеросил тощо. Як змащувальні речовини можна застосовувати будь-які змащувальні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад магнію або кальцію стеарат, стеаринову кислоту тощо. До особливо придатних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин належать цукри, наприклад лактози 60 моногідрат тощо; тальк; полімери, наприклад повідон, макрогол тощо; целюлоза та її похідні,Any pharmaceutically acceptable substances known to specialists in the field of pharmacology can be used as pharmaceutically acceptable excipients, namely carriers, fillers, solvents, film formers, gel formers, foam formers, emulsifiers, stabilizers, solubilizers, plasticizers, binders, lubricants, preservatives, flavor enhancers, odor enhancers, dyes and pigments. As fillers, any fillers known to a specialist in the field of pharmacology can be used, for example starches, sugars (sucrose, lactose, glucose, etc.), magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium hydrogen carbonate, kaolin, gelatin, cellulose (microcrystalline cellulose, methyl cellulose , carboxymethyl cellulose, etc.), dextrin, amylopectin, etc. As binders, any binders known to a person skilled in the field of pharmacology can be used, such as cellulose (carboxymethylcellulose, oxyethylcellulose, oxypropylmethylcellulose, etc.), alcohols (ethyl, polyvinyl, etc.), polyvinylpyrrolidone, alginic acid or alginates, etc. Any glidants known to a person skilled in the art of pharmacology can be used as glidants, such as starches, talc, polyethylene oxide, aerosil, etc. Any lubricants known to a person skilled in the art of pharmacology can be used as lubricants, such as magnesium or calcium stearate, stearic acid, etc. Particularly suitable pharmaceutically acceptable excipients include sugars, such as lactose 60 monohydrate, etc.; talc; polymers, such as povidone, macrogol, etc.; cellulose and its derivatives,
наприклад етилцелюлоза, гіпролоза тощо; спирти, наприклад спирт стеариловий, спирт полівініловий, частково гідролізований тощо; солі, наприклад стеарат магнію тощо; барвники та пігменти, наприклад титану діоксид, діамантовий блакитний, оксид заліза червоний, оксид заліза жовтий тощо.for example, ethyl cellulose, hyprolose, etc.; alcohols, for example, stearyl alcohol, polyvinyl alcohol, partially hydrolyzed, etc.; salts, such as magnesium stearate, etc.; dyes and pigments, such as titanium dioxide, diamond blue, iron oxide red, iron oxide yellow, etc.
Пероральною твердою дозованою формою модифікованого вивільнення (модифікованої дії) може бути пероральна тверда дозована форма пролонгованого вивільнення (пролонгованої ді). Одиниця пероральної твердої дозованої форми пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії) може являти собою таблетку з оболонкою пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), таблетку без оболонки пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), капсулу пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії). Одиниці пероральних твердих дозованих форм з різним вмістом знеболювальної комбінації можуть бути забарвлені у різні кольори та/або мати різне буквене позначення та/або мати різне числове позначення та/або мати різну форму. Опіоїдний лікарський засіб, який застосовується у способі за технічним рішенням, містить знеболювальну композицію у кількості до 240 мг, переважно 15-60 мг в одній одиниці пероральної твердої дозованої форми пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії).An oral solid dosage form of modified release (modified action) can be an oral solid dosage form of prolonged release (prolonged di). A unit of an oral solid dosage form of prolonged release (prolonged action) can be a tablet with a shell of prolonged release (prolonged action), a tablet without a shell of prolonged release (prolonged action), a capsule of prolonged release (prolonged action). Units of oral solid dosage forms with different contents of the analgesic combination may be colored differently and/or have different letter designations and/or have different numerical designations and/or have different shapes. Opioid medicine, which is used in the method according to the technical solution, contains an analgesic composition in the amount of up to 240 mg, preferably 15-60 mg in one unit of an oral solid dosage form of prolonged release (prolonged action).
Згідно з суттю технічного рішення, спосіб може бути використаний для лікування хронічного болю у дорослого пацієнта, ступінь якого рівний 4 бали та більше за числовою рейтинговою шкалою або 45 балів та більше за візуально-аналоговою шкалою. Числова рейтингова шкала призначена для оцінки інтенсивності болю та являє собою горизонтальну лінію довжиною 10 см з розташованими на ній цифрами від 0 до 10, де 0 означає "відсутність болю", 5 означає "помірний біль" і 10 означає "найсильніший біль, який тільки можна уявити". Оскільки, числова рейтингова шкала призначена оцінити лише один компонент больового синдрому, а саме інтенсивність больового синдрому. Тому технічним рішенням передбачено застосування візуально-аналогової шкали, за необхідності.According to the essence of the technical solution, the method can be used to treat chronic pain in an adult patient whose degree is equal to 4 points or more on a numerical rating scale or 45 points or more on a visual-analog scale. The numerical rating scale is designed to assess the intensity of pain and is a horizontal line 10 cm long with numbers from 0 to 10, where 0 means "no pain", 5 means "moderate pain" and 10 means "the worst possible pain" imagine". Since, the numerical rating scale is designed to evaluate only one component of the pain syndrome, namely the intensity of the pain syndrome. Therefore, the technical solution provides for the use of a visual-analog scale, if necessary.
Візуально-аналогова шкала являє собою горизонтальну або вертикальну лінію довжиною 10 см або 100 см. Діапазон 0-4 мм (см) означає відсутність болю, діапазон 5-44 мм (см) - слабкий біль, діапазон 45-74 мм (см) - помірний біль, діапазон 75-100 мм (см) - сильний біль. Технічним рішенням передбачено, що пацієнт має можливість намалювати лінію, перпендикулярну до візуально-аналогової шкали в точці, яка відповідає його інтенсивності болю. За допомогоюThe visual-analog scale is a horizontal or vertical line with a length of 10 cm or 100 cm. The range 0-4 mm (cm) means no pain, the range 5-44 mm (cm) - mild pain, the range 45-74 mm (cm) - moderate pain, range 75-100 mm (cm) - severe pain. The technical solution provides that the patient has the opportunity to draw a line perpendicular to the visual-analog scale at a point that corresponds to his pain intensity. By using
Зо лінійки вимірюється відстань у мм (см) від 0 мм (см) до проведеної пацієнтом лінії.The distance in mm (cm) from 0 mm (cm) to the line drawn by the patient is measured from the ruler.
Згідно з суттю технічного рішення, на стадії визначення ступеня хронічного болю, пацієнту пропонується оцінити ступінь болю за числовою рейтинговою шкалою, вказавши бал від 0 до 10, або за візуально-аналоговою шкалою, вказавши бал від 0 до 100. Технічним рішенням передбачено, що пацієнт може оцінити ступінь болю усно або письмово за допомогою медичного спеціаліста. У випадку, якщо пацієнт не може адекватно оцінити ступінь болю за числовою рейтинговою шкалою, або медичний спеціаліст вважає, що бал за числовою рейтинговою шкалою не адекватно відображає ступінь болю, від якого страждає пацієнт, пацієнту пропонується оцінити ступінь болю за візуально-аналоговою шкалою. Технічним рішенням передбачено, що пацієнт може оцінити ступінь болю письмово за допомогою медичного спеціаліста.According to the essence of the technical decision, at the stage of determining the degree of chronic pain, the patient is asked to evaluate the degree of pain on a numerical rating scale, indicating a score from 0 to 10, or on a visual analog scale, indicating a score from 0 to 100. The technical decision provides that the patient can assess the degree of pain verbally or in writing with the help of a medical professional. In the event that the patient cannot adequately assess the degree of pain on a numerical rating scale, or the medical specialist believes that the score on the numerical rating scale does not adequately reflect the degree of pain the patient is suffering from, the patient is asked to assess the degree of pain on a visual analog scale. The technical solution provides that the patient can assess the degree of pain in writing with the help of a medical specialist.
Якщо на стадії визначення ступеня болю дорослий пацієнт, за допомогою медичного спеціаліста, оцінив ступінь болю на 4-6 балів за ЧРШ або на 45-69 балів за ВАШ розпочинають лікування по способу за технічним рішенням, при якому вводять опіоїдний лікарський засіб, який містить знеболювальну комбінацію хімічної сполуки структурної формули (І) та хімічної сполуки структурної формули (І).If at the stage of determining the degree of pain, an adult patient, with the help of a medical specialist, has estimated the degree of pain by 4-6 points on the CRSh or 45-69 points on the VAS, treatment is started according to the method according to the technical decision, in which an opioid drug containing an analgesic is administered a combination of a chemical compound of structural formula (I) and a chemical compound of structural formula (I).
При лікуванні по способу за технічним рішенням опіоїдний лікарський засіб вводять по одній одиниці опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій лікарській формі пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії) два рази на добу - вранці та ввечері, перед прийомом їжі, перед прийомом їжі з високим вмістом жирів або незалежно від прийому їжі. Одну одиницю опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій лікарській формі пролонгованого вивільнення вводять перорально шляхом проковтування цілої одиниці, не розламуючи її, не розжовуючи її та ніяким чином не подрібнюючи її. Інтервал часу між двома послідовними пероральними введеннями дорослому пацієнту одиниць опіоїдного лікарського засобу становить 8-12 годин.In the case of treatment according to the method according to the technical solution, the opioid medicinal product is administered by one unit of the opioid medicinal product in a solid dosage form of prolonged release (prolonged action) twice a day - in the morning and in the evening, before meals, before meals with a high fat content or independently from eating. One unit of an opioid drug in an extended-release solid dosage form is administered orally by swallowing the entire unit without breaking it, chewing it, or crushing it in any way. The time interval between two consecutive oral administrations of units of an opioid drug to an adult patient is 8-12 hours.
Лікування по способу за технічним рішенням починають із введення дорослому пацієнту, який раніше не проходив лікування опіоїдними лікарськими засобами, дози опіоїдного лікарського засобу, яка містить 15 мг знеболювальної композиції, точніше 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (І), з подальшим необов'язковим титруванням дози до отримання прийнятного знеболювального ефекту.Treatment according to the method according to the technical solution begins with the administration to an adult patient who has not previously been treated with opioid drugs, a dose of an opioid drug that contains 15 mg of an analgesic composition, more precisely, 10 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 5 mg of a chemical compound of the structural formula (I), followed by optional titration of the dose to obtain an acceptable analgesic effect.
Лікування по способу за технічним рішенням дорослого пацієнта, який раніше проходив 60 лікування опіоїдними лікарськими засобами, починають з підбору дози опіоїдного лікарського засобу, яка залежить від тривалості попереднього лікування опіоїдними лікарськими засобами та виду опіоїдного лікарського засобу. Підбір дози можуть починати з дози опіоїдного лікарського засобу, яка містить 15 мг знеболювальної композиції, точніше 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (І), з подальшим необов'язковим титруванням дози до отримання прийнятного знеболювального ефекту. Якщо внаслідок лікування по способу за технічним рішенням ступінь хронічного болю зменшується доTreatment by the method according to the technical solution of an adult patient who has previously undergone 60 treatments with opioid drugs begins with the selection of the dose of the opioid drug, which depends on the duration of the previous treatment with opioid drugs and the type of opioid drug. The selection of the dose can start with a dose of the opioid medicinal product, which contains 15 mg of the analgesic composition, more precisely 10 mg of the chemical compound of the structural formula (I) and 5 mg of the chemical compound of the structural formula (I), with subsequent optional titration of the dose to obtain an acceptable analgesic effect . If as a result of treatment by the method according to the technical solution, the degree of chronic pain decreases to
З балів або менше за ЧРШ та до 39 балів або менше за ВАШ, лікування по способу за технічним рішенням з вибраною дозою опіоїдного лікарського засобу продовжують та проводять динамічні спостереження за розвитком хронічного болю у дорослого пацієнта. Якщо прийнятного знеболювального ефекту не досягнуто, проводять титрування дози опіоїдного лікарського засобу до максимальної дози опіоїдного лікарського засобу, який містить 240 мг знеболювальної комбінації, яка містить 160 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 80 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ).From points or less on the CRSh and up to 39 points or less on the VAS, treatment according to the method according to the technical solution with the selected dose of the opioid drug is continued and dynamic monitoring of the development of chronic pain in the adult patient is carried out. If an acceptable analgesic effect is not achieved, titration of the dose of the opioid drug is carried out to the maximum dose of the opioid drug, which contains 240 mg of the analgesic combination, which contains 160 mg of the chemical compound of the structural formula (I) and 80 mg of the chemical compound of the structural formula (II).
Якщо на стадії визначення ступеня болю дорослий пацієнт, за допомогою медичного спеціаліста, оцінив ступінь болю на 7-10 балів за ЧРШ або на 70-100 балів за ВАШ, розпочинають лікування по способу за технічним рішенням, при якому вводять опіоїдний лікарський засіб, який містить знеболювальну комбінацію хімічної сполуки структурної формули (І) та хімічної сполуки структурної формули (ІІ).If at the stage of determining the degree of pain, an adult patient, with the help of a medical specialist, has estimated the degree of pain by 7-10 points on the CRSh or 70-100 points on the VAS, treatment is started according to the method according to the technical decision, in which an opioid drug containing an analgesic combination of a chemical compound of the structural formula (I) and a chemical compound of the structural formula (II).
При лікуванні по способу за технічним рішенням опіоїдний лікарський засіб вводять по одній одиниці опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій лікарській формі пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії) два рази на добу - вранці та ввечері, перед прийомом їжі, перед прийомом їжі з високим вмістом жирів або незалежно від прийому їжі. Одну одиницю опіоїдного лікарського засобу в твердій дозованій лікарській формі пролонгованого вивільнення вводять перорально шляхом проковтування цілої одиниці, не розламуючи її, не розжовуючи її та ніяким чином не подрібнюючи її. Інтервал часу між двома послідовними пероральними введеннями дорослому пацієнту одиниць опіоїдного лікарського засобу становить 8-12 годин.In the case of treatment according to the method according to the technical solution, the opioid medicinal product is administered by one unit of the opioid medicinal product in a solid dosage form of prolonged release (prolonged action) twice a day - in the morning and in the evening, before meals, before meals with a high fat content or independently from eating. One unit of an opioid drug in an extended-release solid dosage form is administered orally by swallowing the entire unit without breaking it, chewing it, or crushing it in any way. The time interval between two consecutive oral administrations of units of an opioid drug to an adult patient is 8-12 hours.
Лікування по способу за технічним рішенням починають із введення дорослому пацієнту, який раніше не проходив лікування опіоїдними лікарськими засобами, дози опіоїдного лікарського засобу, яка містить 15 мг знеболювальної композиції, точніше 10 мг хімічної сполукиTreatment according to the method according to the technical solution begins with the introduction of an adult patient who has not previously been treated with opioid drugs, a dose of an opioid drug that contains 15 mg of an analgesic composition, more precisely 10 mg of a chemical compound
Зо структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (Ії) з подальшим необов'язковим титруванням дози до отримання прийнятного знеболювального ефекту.From the structural formula (I) and 5 mg of the chemical compound of the structural formula (II) with subsequent optional titration of the dose to obtain an acceptable analgesic effect.
Лікування по способу за технічним рішенням дорослого пацієнта, який раніше проходив лікування опіоїдними лікарськими засобами, починають з підбору дози опіоїдного лікарського засобу, яка залежить від тривалості попереднього лікування опіоїдними лікарськими засобами та виду опіоїдного лікарського засобу. Підбір дози можуть починати з дози опіоїдного лікарського засобу, яка містить 15 мг знеболювальної композиції, точніше 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (І), з подальшим необов'язковим титруванням дози до отримання прийнятного знеболювального ефекту. Якщо внаслідок лікування по способу за технічним рішенням ступінь хронічного болю зменшується доTreatment according to the method according to the technical decision of an adult patient who was previously treated with opioid drugs begins with the selection of the dose of the opioid drug, which depends on the duration of the previous treatment with opioid drugs and the type of opioid drug. The selection of the dose can start with a dose of the opioid medicinal product, which contains 15 mg of the analgesic composition, more precisely 10 mg of the chemical compound of the structural formula (I) and 5 mg of the chemical compound of the structural formula (I), with subsequent optional titration of the dose to obtain an acceptable analgesic effect . If as a result of treatment by the method according to the technical solution, the degree of chronic pain decreases to
З балів або менше за ЧРШ та до 39 балів або менше за ВАШ, лікування по способу за технічним рішенням з вибраною дозою опіоїдного лікарського засобу продовжують та проводять динамічні спостереження за розвитком хронічного болю у дорослого пацієнта. Якщо прийнятного знеболювального ефекту не досягнуто, проводять титрування дози опіоїдного лікарського засобу до максимальної дози опіоїдного лікарського засобу, який містить 240 мг знеболювальної комбінації, яка містить 160 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 80 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ).From points or less on the CRSh and up to 39 points or less on the VAS, treatment according to the method according to the technical solution with the selected dose of the opioid drug is continued and dynamic monitoring of the development of chronic pain in the adult patient is carried out. If an acceptable analgesic effect is not achieved, titration of the dose of the opioid drug is carried out to the maximum dose of the opioid drug, which contains 240 mg of the analgesic combination, which contains 160 mg of the chemical compound of the structural formula (I) and 80 mg of the chemical compound of the structural formula (II).
Динамічні спостереження за розвитком хронічного болю у дорослого пацієнта передбачають визначення ступеня болю за ЧРШ або за ВАШ.Dynamic monitoring of the development of chronic pain in an adult patient involves determining the degree of pain according to the CRS or VAS.
ВІДОМОСТІ, ЯКІ ПІДТВЕРДЖУЮТЬ МОЖЛИВІСТЬ ЗДІЙСНЕННЯ ТЕХНІЧНОГО РІШЕННЯINFORMATION CONFIRMING THE POSSIBILITY OF A TECHNICAL SOLUTION
ПРИКЛАД 1EXAMPLE 1
Етап 1. Змішування. Хімічну сполуку структурної формули (І) (10 кг), хімічну сполуку структурної формули (ІІ) (5 кг), лактози моногідрат (54,25 кг), повідон (5 кг), стеариловий спирт (25 кг) змішують у будь-якому прийнятному барабанному змішувачі до отримання візуально однорідної суміші. Після отримання візуально однорідної суміші у барабанний змішувач додають етилцелюлозу (7 кг) та колоїдний діоксид кремнію (З кг), ії перемішують до отримання візуальної однорідної суміші.Stage 1. Mixing. Chemical compound of structural formula (I) (10 kg), chemical compound of structural formula (II) (5 kg), lactose monohydrate (54.25 kg), povidone (5 kg), stearyl alcohol (25 kg) are mixed in any an acceptable drum mixer until a visually homogeneous mixture is obtained. After obtaining a visually homogeneous mixture, ethyl cellulose (7 kg) and colloidal silicon dioxide (3 kg) are added to the drum mixer and mixed until a visually homogeneous mixture is obtained.
Етап 2. Гранулювання. Однорідну суміш Етапу 1 гранулюють та сушать у будь-якому прийнятному грануляторі із одночасним сушінням у псевдозрідженому шарі до отримання візуально сухих гранул. Отримані гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не бо пройшли крізь сито, подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм,Stage 2. Granulation. The homogeneous mixture of Stage 1 is granulated and dried in any suitable granulator with simultaneous drying in a fluidized bed until visually dry granules are obtained. The obtained granules are sifted through a 12-mesh sieve, and the granules that did not pass through the sieve are crushed in a mill equipped with a sieve with a cell size of 1.0 mm.
після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Отримані гранули необхідного розміру сушать у будь-якій прийнятній сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.after which the granules are passed through a screening machine with a sieve of 12 mesh. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve. The resulting granules of the required size are dried in any acceptable dryer with a fluidized bed to a residual moisture content of no more than 95 wt.
Етап 3. Опудрювання. Висушені гранули переносять у будь-який прийнятний змішувач. У змішувач додають очищений тальк (2,5 кг), магнію стеарат (1,25 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 3. Powdering. The dried granules are transferred to any suitable mixer. Purified talc (2.5 kg), magnesium stearate (1.25 kg) is added to the mixer and mixed for 15 minutes.
Етап 4. Таблетування. Опудрені гранули таблетують згідно з технологічним регламентом на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням таблеток без оболонки пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ), для застосування у способі за технічним рішенням.Stage 4. Tableting. Powdered granules are tableted in accordance with the technological regulations on any acceptable tablet machine to obtain tablets without a shell of prolonged release (prolonged action), each of which contains an analgesic combination of 10 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 5 mg of a chemical compound of the structural formula (II) ), for use in the method according to the technical solution.
ПРИКЛАД 2EXAMPLE 2
Етап 1. Змішування. Хімічну сполуку структурної формули (І) (20 кг), хімічну сполуку структурної формули (ІЇ) (10 кг), лактози моногідрат (49,25 кг), повідон (5 кг), стеариловий спирт (25 кг) змішують у будь-якому прийнятному барабанному змішувачі до отримання візуально однорідної суміші. Після отримання візуально однорідної суміші у барабанний змішувач додають етилцелюлозу (7 кг) та колоїдний діоксид кремнію (З кг), і перемішують до отримання візуальної однорідної суміші.Stage 1. Mixing. Chemical compound of structural formula (I) (20 kg), chemical compound of structural formula (II) (10 kg), lactose monohydrate (49.25 kg), povidone (5 kg), stearyl alcohol (25 kg) are mixed in any an acceptable drum mixer until a visually homogeneous mixture is obtained. After obtaining a visually homogeneous mixture, ethyl cellulose (7 kg) and colloidal silicon dioxide (3 kg) are added to the drum mixer, and mixed until a visually homogeneous mixture is obtained.
Етап 2. Гранулювання. Однорідну суміш Етапу 1 гранулюють та сушать у будь-якому прийнятному грануляторі із одночасним сушінням у псевдозрідженому шарі до отримання візуально сухих гранул. Отримані гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не пройшли крізь сито, подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Отримані гранули необхідного розміру сушать у будь-якій прийнятній сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.Stage 2. Granulation. The homogeneous mixture of Stage 1 is granulated and dried in any suitable granulator with simultaneous drying in a fluidized bed until visually dry granules are obtained. The resulting granules are sieved through a 12-mesh sieve, and the granules that did not pass through the sieve are ground in a mill equipped with a 1.0 mm sieve, after which the granules are passed through a 12-mesh sieve screening machine. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve. The resulting granules of the required size are dried in any acceptable dryer with a fluidized bed to a residual moisture content of no more than 95 wt.
Етап 3. Опудрювання. Висушені гранули переносять у будь-який прийнятний змішувач. У змішувач додають очищений тальк (2,5 кг), магнію стеарат (1,25 кг) і перемішують протягом 15Stage 3. Powdering. The dried granules are transferred to any suitable mixer. Purified talc (2.5 kg), magnesium stearate (1.25 kg) are added to the mixer and mixed for 15
Зо хвилин.From minutes.
Етап 4. Таблетування. Опудрені гранули таблетують, згідно з технологічним регламентом, на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням таблеток без оболонки пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 20 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І), для застосування у способі за технічним рішенням.Stage 4. Tableting. Powdered granules are tableted, according to the technological regulations, on any acceptable tablet machine to obtain tablets without a coating of prolonged release (prolonged action), each of which contains an analgesic combination of 20 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 10 mg of a chemical compound of the structural formula (I), for use in a method according to a technical solution.
ПРИКЛАД ЗEXAMPLE Z
Етап 1. Змішування. Хімічну сполуку структурної формули (І) (40 кг), хімічну сполуку структурної формули (ІІ) (20 кг), лактози моногідрат (45,25 кг), повідон (5 кг), стеариловий спирт (25 кг) змішують у будь-якому прийнятному барабанному змішувачі до отримання візуально однорідної суміші. Після отримання візуально однорідної суміші у барабанний змішувач додають етилцелюлозу (7 кг) та колоїдний діоксид кремнію (З кг), і перемішують до отримання візуальної однорідної суміші.Stage 1. Mixing. Chemical compound of structural formula (I) (40 kg), chemical compound of structural formula (II) (20 kg), lactose monohydrate (45.25 kg), povidone (5 kg), stearyl alcohol (25 kg) are mixed in any an acceptable drum mixer until a visually homogeneous mixture is obtained. After obtaining a visually homogeneous mixture, ethyl cellulose (7 kg) and colloidal silicon dioxide (3 kg) are added to the drum mixer, and mixed until a visually homogeneous mixture is obtained.
Етап 2. Гранулювання. Однорідну суміш Етапу 1 гранулюють та сушать у будь-якому прийнятному грануляторі із одночасним сушінням у псевдозрідженому шарі до отримання візуально сухих гранул. Отримані гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не пройшли крізь сито, подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Отримані гранули необхідного розміру сушать у будь-якій прийнятній сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.Stage 2. Granulation. The homogeneous mixture of Stage 1 is granulated and dried in any suitable granulator with simultaneous drying in a fluidized bed until visually dry granules are obtained. The resulting granules are sieved through a 12-mesh sieve, and the granules that did not pass through the sieve are ground in a mill equipped with a 1.0 mm sieve, after which the granules are passed through a 12-mesh sieve screening machine. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve. The resulting granules of the required size are dried in any acceptable dryer with a fluidized bed to a residual moisture content of no more than 95 wt.
Етап 3. Опудрювання. Висушені гранули переносять у будь-який прийнятний змішувач. У змішувач додають очищений тальк (2,5 кг), магнію стеарат (1,25 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 3. Powdering. The dried granules are transferred to any suitable mixer. Purified talc (2.5 kg), magnesium stearate (1.25 kg) is added to the mixer and mixed for 15 minutes.
Етап 4. Таблетування. Опудрені гранули таблетують згідно з технологічним регламентом на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням таблеток без оболонки пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 40 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 20 мг хімічної сполуки структурної формули (І), для застосування у способі за технічним рішенням.Stage 4. Tableting. Powdered granules are tableted in accordance with the technological regulations on any acceptable tablet machine to obtain tablets without a shell of prolonged release (prolonged action), each of which contains an analgesic combination of 40 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 20 mg of a chemical compound of the structural formula (I ), for use in the method according to the technical solution.
ПРИКЛАД 4EXAMPLE 4
Етап 1. Змішування. Хімічну сполуку структурної формули (І) (10 кг), хімічну сполуку структурної формули (ІІ) (5 кг), лактози моногідрат (54,25 кг), повідон (5 кг), стеариловий спирт (25 кг) змішують у будь-якому прийнятному барабанному змішувачі до отримання візуально однорідної суміші. Після отримання візуально однорідної суміші у барабанний змішувач додають етилцелюлозу (7 кг) та колоїдний діоксид кремнію (З кг), ії перемішують до отримання візуально однорідної суміші.Stage 1. Mixing. Chemical compound of structural formula (I) (10 kg), chemical compound of structural formula (II) (5 kg), lactose monohydrate (54.25 kg), povidone (5 kg), stearyl alcohol (25 kg) are mixed in any an acceptable drum mixer until a visually homogeneous mixture is obtained. After obtaining a visually homogeneous mixture, ethyl cellulose (7 kg) and colloidal silicon dioxide (3 kg) are added to the drum mixer and mixed until a visually homogeneous mixture is obtained.
Етап 2. Гранулювання. Однорідну суміш Етапу 1 гранулюють та сушать у будь-якому прийнятному грануляторі із одночасним сушінням у псевдозрідженому шарі до отримання візуально сухих гранул. Отримані гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не пройшли крізь сито, подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Отримані гранули необхідного розміру сушать у будь-якій прийнятній сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.Stage 2. Granulation. The homogeneous mixture of Stage 1 is granulated and dried in any suitable granulator with simultaneous drying in a fluidized bed until visually dry granules are obtained. The resulting granules are sieved through a 12-mesh sieve, and the granules that did not pass through the sieve are ground in a mill equipped with a 1.0 mm sieve, after which the granules are passed through a 12-mesh sieve screening machine. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve. The resulting granules of the required size are dried in any acceptable dryer with a fluidized bed to a residual moisture content of no more than 95 wt.
Етап 3. Опудрювання. Висушені гранули переносять у будь-який прийнятний змішувач. У змішувач додають очищений тальк (2,5 кг), магнію стеарат (1,25 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 3. Powdering. The dried granules are transferred to any suitable mixer. Purified talc (2.5 kg), magnesium stearate (1.25 kg) is added to the mixer and mixed for 15 minutes.
Етап 4. Таблетування. Опудрені гранули таблетують, згідно з технологічним регламентом, на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням таблеток без оболонки пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (І).Stage 4. Tableting. Powdered granules are tableted, according to the technological regulations, on any acceptable tablet machine to obtain tablets without a shell of prolonged release (prolonged action), each of which contains an analgesic combination of 10 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 5 mg of a chemical compound of the structural formula (AND).
Етап 5. Приготування розчину для покриття таблеток. У ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають гідроксипропілметилцелюлозу (0,36 кг), поліетиленгліколь РЕС 6000 (0,10 кг) та очищений тальк (0,10 кг). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. В іншу ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають діоксид титану (0,24 кг) та оксид заліза червоний (0,02 кг). Суміш перемішують протягом 20 хвилин. Перший розчин при постійному перемішуванні вливають у другий розчин до отримання гомогенного розчину для покриття таблеток.Stage 5. Preparation of a solution for coating tablets. Purified water (35.0 kg) is poured into a stainless steel container, hydroxypropylmethylcellulose (0.36 kg), polyethylene glycol РЕС 6000 (0.10 kg) and purified talc (0.10 kg) are added while stirring. The mixture is stirred for 10 minutes. Purified water (35.0 kg) is poured into another stainless steel container, titanium dioxide (0.24 kg) and red iron oxide (0.02 kg) are added while stirring. The mixture is stirred for 20 minutes. The first solution is poured into the second solution with constant stirring until a homogeneous solution is obtained for coating the tablets.
Етап 6. Покриття таблеток оболонкою. У високошвидкісний змішувач-грануляторStage 6. Covering the tablets with a shell. In a high-speed mixer-granulator
Зо завантажують серцевини таблеток і при постійному перемішування на невеликих обертах додають розчин для покриття таблеток. Перемішування триває 10 хвилин до отримання таблеток з оболонкою пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ), для застосування у способі за технічним рішенням.The cores of the tablets are loaded and, with constant stirring, a solution for coating the tablets is added at low revolutions. Mixing continues for 10 minutes to obtain tablets with a prolonged release (prolonged action) coating, each of which contains an analgesic combination of 10 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 5 mg of a chemical compound of the structural formula (II), for use in the method according to the technical solution.
ПРИКЛАД 5EXAMPLE 5
Етап 1. Змішування. Хімічну сполуку структурної формули (І) (20 кг), хімічну сполуку структурної формули (Ії) (10 кг), лактози моногідрат (49,25 кг), повідон (5 кг), стеариловий спирт (25 кг) змішують у будь-якому прийнятному барабанному змішувачі до отримання візуально однорідної суміші. Після отримання візуально однорідної суміші у барабанний змішувач додають етилцелюлозу (7 кг) та колоїдний діоксид кремнію (З кг), ії перемішують до отримання візуального однорідної суміші.Stage 1. Mixing. Chemical compound of structural formula (I) (20 kg), chemical compound of structural formula (II) (10 kg), lactose monohydrate (49.25 kg), povidone (5 kg), stearyl alcohol (25 kg) are mixed in any an acceptable drum mixer until a visually homogeneous mixture is obtained. After obtaining a visually homogeneous mixture, ethyl cellulose (7 kg) and colloidal silicon dioxide (3 kg) are added to the drum mixer and mixed until a visually homogeneous mixture is obtained.
Етап 2. Гранулювання. Однорідну суміш Етапу 1 гранулюють та сушать у будь-якому прийнятному грануляторі із одночасним сушінням у псевдозрідженому шарі до отримання візуально сухих гранул. Отримані гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не пройшли крізь сито, подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Отримані гранули необхідного розміру сушать у будь-якій прийнятній сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.Stage 2. Granulation. The homogeneous mixture of Stage 1 is granulated and dried in any suitable granulator with simultaneous drying in a fluidized bed until visually dry granules are obtained. The resulting granules are sieved through a 12-mesh sieve, and the granules that did not pass through the sieve are ground in a mill equipped with a 1.0 mm sieve, after which the granules are passed through a 12-mesh sieve screening machine. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve. The resulting granules of the required size are dried in any acceptable dryer with a fluidized bed to a residual moisture content of no more than 95 wt.
Етап 3. Опудрювання. Висушені гранули переносять у будь-який прийнятний змішувач. У змішувач додають очищений тальк (2,5 кг), магнію стеарат (1,25 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 3. Powdering. The dried granules are transferred to any suitable mixer. Purified talc (2.5 kg), magnesium stearate (1.25 kg) is added to the mixer and mixed for 15 minutes.
Етап 4. Таблетування. Опудрені гранули таблетують згідно з технологічним регламентом на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням таблеток без оболонки пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 20 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 10 мг хімічної сполуки структурної формули (ІЇ),.Stage 4. Tableting. Powdered granules are tableted in accordance with the technological regulations on any acceptable tablet machine to obtain tablets without a shell of prolonged release (prolonged action), each of which contains an analgesic combination of 20 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 10 mg of a chemical compound of the structural formula (II ),.
Етап 5. Приготування розчину для покриття таблеток. У ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають гідроксипропілметилцелюлозу (0,36 кг), поліетиленгліколь РЕС 6000 (0,10 кг) та очищений тальк (0,10 кг). Суміш перемішують бо протягом 10 хвилин. В іншу ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають диоксид титану (0,24 кг) та оксид заліза червоний (0,02 кг). Суміш перемішують протягом 20 хвилин. Перший розчин при постійному перемішуванні вливають у другий розчин до отримання гомогенного розчину для покриття таблеток.Stage 5. Preparation of a solution for coating tablets. Purified water (35.0 kg) is poured into a stainless steel container, hydroxypropylmethylcellulose (0.36 kg), polyethylene glycol РЕС 6000 (0.10 kg) and purified talc (0.10 kg) are added while stirring. The mixture is stirred for 10 minutes. Purified water (35.0 kg) is poured into another stainless steel container, while stirring, titanium dioxide (0.24 kg) and red iron oxide (0.02 kg) are added. The mixture is stirred for 20 minutes. The first solution is poured into the second solution with constant stirring until a homogeneous solution is obtained for coating the tablets.
Етап 6. Покриття таблеток оболонкою. У високошвидкісний змішувач-гранулятор завантажують серцевини таблеток і при постійному перемішуванні на невеликих обертах додають розчин для покриття таблеток. Перемішування триває 10 хвилин до отримання таблеток з оболонкою пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 20 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 10 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ), для застосування у способі за технічним рішенням.Stage 6. Covering the tablets with a shell. The cores of the tablets are loaded into the high-speed mixer-granulator and the solution for coating the tablets is added with constant stirring at low speeds. The mixing lasts for 10 minutes to obtain tablets with a prolonged release (prolonged action) coating, each of which contains an analgesic combination of 20 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 10 mg of a chemical compound of the structural formula (II), for use in the method according to the technical solution.
ПРИКЛАД 6EXAMPLE 6
Етап 1. Змішування. Хімічну сполуку структурної формули (І) (40 кг), хімічну сполуку структурної формули (ІІ) (20 кг), лактози моногідрат (45,25 кг), повідон (5 кг), стеариловий спирт (25 кг) змішують у будь-якому прийнятному барабанному змішувачі до отримання візуально однорідної суміші. Після отримання візуально однорідної суміші у барабанний змішувач додають етилцелюлозу (7 кг) та колоїдний діоксид кремнію (З кг), і перемішують до отримання візуально однорідної суміші.Stage 1. Mixing. Chemical compound of structural formula (I) (40 kg), chemical compound of structural formula (II) (20 kg), lactose monohydrate (45.25 kg), povidone (5 kg), stearyl alcohol (25 kg) are mixed in any an acceptable drum mixer until a visually homogeneous mixture is obtained. After obtaining a visually uniform mixture, ethyl cellulose (7 kg) and colloidal silicon dioxide (3 kg) are added to the drum mixer, and mixed until a visually uniform mixture is obtained.
Етап 2. Гранулювання. Однорідну суміш Етапу 1 гранулюють та сушать у будь-якому прийнятному грануляторі із одночасним сушінням у псевдозрідженому шарі до отримання візуально сухих гранул. Отримані гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не пройшли крізь сито, подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Отримані гранули необхідного розміру сушать у будь-якій прийнятній сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.Stage 2. Granulation. The homogeneous mixture of Stage 1 is granulated and dried in any suitable granulator with simultaneous drying in a fluidized bed until visually dry granules are obtained. The resulting granules are sieved through a 12-mesh sieve, and the granules that did not pass through the sieve are ground in a mill equipped with a 1.0 mm sieve, after which the granules are passed through a 12-mesh sieve screening machine. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve. The resulting granules of the required size are dried in any acceptable dryer with a fluidized bed to a residual moisture content of no more than 95 wt.
Етап 3. Опудрювання. Висушені гранули переносять у будь-який прийнятний змішувач. У змішувач додають очищений тальк (2,5 кг), магнію стеарат (1,25 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 3. Powdering. The dried granules are transferred to any suitable mixer. Purified talc (2.5 kg), magnesium stearate (1.25 kg) is added to the mixer and mixed for 15 minutes.
Етап 4. Таблетування. Опудрені гранули таблетують згідно з технологічним регламентом на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням таблеток без оболонки пролонгованогоStage 4. Tableting. Powdered granules are tableted in accordance with the technological regulations on any acceptable tablet machine to obtain tablets without a shell of prolonged
Зо вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 40 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 20 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ).Of release (prolonged action), each of which contains an analgesic combination of 40 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 20 mg of a chemical compound of the structural formula (II).
Етап 5. Приготування розчину для покриття таблеток. У ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають гідроксипропілметилцелюлозу (0,36 кг), поліетиленгліколь РЕС 6000 (0,10 кг) та очищений тальк (0,10 кг). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. В іншу ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають диоксид титану (0,24 кг) та оксид заліза червоний (0,02 кг). Суміш перемішують протягом 20 хвилин. Перший розчин при постійному перемішуванні вливають у другий розчин до отримання гомогенного розчину для покриття таблеток.Stage 5. Preparation of a solution for coating tablets. Purified water (35.0 kg) is poured into a stainless steel container, hydroxypropylmethylcellulose (0.36 kg), polyethylene glycol РЕС 6000 (0.10 kg) and purified talc (0.10 kg) are added while stirring. The mixture is stirred for 10 minutes. Purified water (35.0 kg) is poured into another stainless steel container, while stirring, titanium dioxide (0.24 kg) and red iron oxide (0.02 kg) are added. The mixture is stirred for 20 minutes. The first solution is poured into the second solution with constant stirring until a homogeneous solution is obtained for coating the tablets.
Етап 6. Покриття таблеток оболонкою. У високошвидкісний змішувач-гранулятор завантажують серцевини таблеток і при постійному перемішуванні на невеликих обертах додають розчин для покриття таблеток. Перемішування триває 10 хвилин до отримання таблеток з оболонкою пролонгованого вивільнення (пролонгованої дії), кожна з яких містить знеболювальну комбінацію 40 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 20 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ), для застосування у способі за технічним рішенням.Stage 6. Covering the tablets with a shell. The cores of the tablets are loaded into the high-speed mixer-granulator and the solution for coating the tablets is added with constant stirring at low speeds. Mixing continues for 10 minutes to obtain tablets with a prolonged release (prolonged action) coating, each of which contains an analgesic combination of 40 mg of a chemical compound of the structural formula (I) and 20 mg of a chemical compound of the structural formula (II), for use in the method according to the technical solution.
ПРИКЛАД 7EXAMPLE 7
Було проведене дослідження по визначенню ефективності та безпечності способу лікування за технічним рішенням.A study was conducted to determine the effectiveness and safety of the method of treatment according to the technical solution.
До дослідження було залучено 73 особи з онкологічним захворюванням, яке супроводжувалося хронічним болем від помірного до сильного ступеня, причому учасники дослідження раніше не проходили лікування із застосуванням опіоїдних лікарських засобів.The study involved 73 people with oncological disease, which was accompanied by chronic pain from a moderate to severe degree, and the study participants had not previously undergone treatment with the use of opioid drugs.
Середній вік учасників становив 63 роки, жінок - 32 особи, чоловіків - 41 особа.The average age of the participants was 63 years, 32 women, 41 men.
На початку дослідження кожен пацієнт за допомогою медичного спеціаліста оцінював ступінь хронічного болю за числовою рейтинговою шкалою (ЧРШ), зокрема ступінь нейропатичного болю, та за допомогою анкетування та ВАШ оцінював рухову активність кишечнику. На початку дослідження середній ступінь хронічного болю за ЧРШ становив 7,3 бала, середній ступінь нейропатичного болю становив 4,7 баа, рухова активність кишечнику знаходилася в нормі і була оцінена в середньому на 25,5 бала за ВАШ.At the beginning of the study, each patient with the help of a medical specialist assessed the degree of chronic pain according to the numerical rating scale (NRS), in particular the degree of neuropathic pain, and with the help of a questionnaire and the VAS, assessed the motor activity of the intestines. At the beginning of the study, the average degree of chronic pain according to the CRS was 7.3 points, the average degree of neuropathic pain was 4.7 baa, the motor activity of the intestines was normal and was estimated at an average of 25.5 points according to the VAS.
За результатами оцінювання ступеня хронічного болю учасникам дослідження була призначена доза опіоїдного лікарського засобу, який в середньому для всіх учасників містив 15 бо мг знеболювальної композиції на добу, точніше 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І)According to the results of the evaluation of the degree of chronic pain, the participants of the study were prescribed a dose of opioid medicine, which on average for all participants contained 15 mg of the analgesic composition per day, more precisely 10 mg of the chemical compound of the structural formula (I)
та 5 мг хімічної сполуки структурної формули (ІІ). На 15, 30 та 60 день дослідження учасникам, які не отримали прийнятного знеболювального ефекту, проводили титрування дози опіоїдного лікарського засобу. Так, на 15 день дослідження доза опіоїдного лікарського засобу була збільшена в середньому для всіх учасників до 17 мг знеболювальної комбінації, через 30 днів дослідження - до 20, 3 мг знеболювальної комбінації, через 60 днів дослідження - 22,0 мг знеболювальної комбінації.and 5 mg of the chemical compound of the structural formula (II). On the 15th, 30th, and 60th day of the study, the participants who did not receive an acceptable analgesic effect were titrated the dose of the opioid drug. Thus, on the 15th day of the study, the dose of the opioid medicine was increased on average for all participants to 17 mg of the analgesic combination, after 30 days of the study - to 20.3 mg of the analgesic combination, after 60 days of the study - to 22.0 mg of the analgesic combination.
Динамічні дослідження за станом учасників включали визначення показників ефективності та безпечності лікування по способу за технічним рішенням. Показники ефективності лікування хронічного болю по способу за технічним рішенням включали: оцінку ступеня хронічного болю через 30 днів та 60 днів дослідження за ЧРШ; оцінку якості сну за допомогою анкетування; оцінку фізичного та ментального здоров'я за допомогою анкетування. Показники безпечності лікування хронічного болю по способу за технічним рішенням включали: оцінку рухової активності кишечнику на 30 та 60 день дослідження за допомогою анкетування; оцінку розвитку побічних ефектів від лікування по способу за технічним рішенням.Dynamic studies based on the condition of the participants included the determination of the effectiveness and safety indicators of the treatment according to the method according to the technical solution. Indicators of the effectiveness of treatment of chronic pain by the method according to the technical solution included: assessment of the degree of chronic pain after 30 days and 60 days of the study according to the CRS; assessment of sleep quality using a questionnaire; assessment of physical and mental health using questionnaires. Indicators of safety of treatment of chronic pain by the method according to the technical solution included: assessment of motor activity of the intestine on the 30th and 60th day of the study using a questionnaire; assessment of the development of side effects from treatment by method according to the technical solution.
Через 60 днів дослідження учасники оцінили ступінь болю в середньому на 4,3 бала заAfter 60 days of the study, the participants rated the degree of pain by an average of 4.3 points per
ЧРШ, тобто ступінь болю зменшився в середньому на 3,0 бали в результаті лікування по способу за технічним рішенням. Середній ступінь нейропатичного болю через 60 днів дослідження становив 2,7 бал за ЧРШ, тобто ступінь нейропатичного болю в середньому знизився на 2,0 бали в результаті лікування по способу за технічним рішенням.CRS, that is, the degree of pain decreased by an average of 3.0 points as a result of treatment by the method according to the technical solution. The average degree of neuropathic pain after 60 days of the study was 2.7 points on the CRSh, that is, the degree of neuropathic pain decreased by an average of 2.0 points as a result of treatment according to the method according to the technical solution.
За результатами анкетування учасники оцінили рухову активність кишечнику, як покращену в результаті лікування по способу за технічним рішенням. Через 30 днів ступінь рухової активності було в середньому оцінено на 12,1 бала, через 60 днів - на 9,5 бала, тобто рухова активність кишечнику в середньому покращилася на 13,4 бала через 30 днів дослідження, на 16,0 балів - через 60 днів.According to the results of the questionnaire, the participants evaluated the motor activity of the intestines as improved as a result of the treatment according to the method according to the technical solution. After 30 days, the degree of motor activity was estimated by an average of 12.1 points, after 60 days - by 9.5 points, that is, the motor activity of the intestines improved on average by 13.4 points after 30 days of the study, by 16.0 points - after 60 days.
Із 73 учасників 4 учасники припинили участь у дослідженні внаслідок розвитку побічних ефектів від лікування по способу за технічним рішенням (2 учасників через нудоту, 1 через запаморочення, 1 через сонливість). З решти учасників у 1 проявлялася нудота та у 1 - астенія.Of the 73 participants, 4 participants stopped participating in the study due to the development of side effects from the treatment according to the technical decision (2 participants due to nausea, 1 due to dizziness, 1 due to drowsiness). Of the remaining participants, 1 had nausea and 1 - asthenia.
Таким чином, проведене дослідження підтверджує ефективність та безпечність способу лікування хронічного болю за технічним рішенням, і відсутність опіоїдіндукованої дисфункціїThus, the conducted study confirms the effectiveness and safety of the method of treating chronic pain by a technical solution, and the absence of opioid-induced dysfunction
Зо кишечнику при лікуванні по способу за технічним рішенням.From the intestine during treatment according to the method according to the technical solution.
Наведені приклади призначені лише для ілюстрації технічного рішення, і ні яким чином не обмежують технічне рішення.The given examples are only intended to illustrate the technical solution and in no way limit the technical solution.
Технічний результат, який досягається технічним рішенням, наступний: - Спосіб за технічним рішенням характеризується зручним застосуванням, оскільки включає введення лише одного опіоїдного лікарського засобу в оптимальній твердій дозованій формі модифікованого вивільнення, придатній для легкого та безболісного проковтування. При цьому введення лише одного опіоїдного лікарського засобу проводиться лише два рази на добу і не прив'язане до прийому їжі/напоїв тощо. - Спосіб за технічним рішенням сприяє покращенню якості та рівня життя пацієнта, що сприяє дотриманню пацієнтом режиму лікування, оскільки спосіб включає введення лише однієї одиниці одного опіоїдного лікарського засобу. При цьому модифіковане вивільнення одиниці опіоїдного лікарського засобу дозволяє вводити опіоїдний лікарський засіб лише двічі на добу по одній одиниці. Крім того, спосіб лікування за технічним рішенням є ефективним та безпечним, тобто забезпечує прийнятну знеболювальну дію, не викликає розвиток серйозних або небезпечних побічних ефектів, не викликає розвиток опіоїдіндукованої дисфункції кишечнику. Таким чином, дотримуючись лікування по способу за технічним рішенням пацієнту не потрібно вводити декілька лікарських засобів для досягнення прийнятного знеболювального ефекту, не потрібно вводити декілька лікарських засобів для усунення побічних ефектів від лікування, не потрібно планувати введення лікарського засобу в залежності від прийому їжі/напоїв тощо. - Спосіб за технічним рішенням сприяє зменшенню фінансового навантаження на пацієнта за рахунок введення лише одного лікарського засобу, який забезпечує прийнятну знеболювальну дію та майже не викликає побічних ефектів, замість декількох окремих лікарських засобів, що додатково сприяє дотриманню режиму лікування.The technical result achieved by the technical solution is as follows: - The method according to the technical solution is characterized by convenient use, as it includes the introduction of only one opioid drug in the optimal solid dosage form of modified release, suitable for easy and painless swallowing. At the same time, the administration of only one opioid medicine is carried out only twice a day and is not tied to food/drink intake, etc. - The method according to the technical solution contributes to the improvement of the patient's quality and standard of living, which contributes to the patient's compliance with the treatment regimen, since the method involves the administration of only one unit of one opioid medicinal product. At the same time, the modified release of a unit of an opioid medicinal product allows the administration of an opioid medicinal product only twice a day by one unit. In addition, the method of treatment according to the technical solution is effective and safe, that is, it provides an acceptable analgesic effect, does not cause the development of serious or dangerous side effects, does not cause the development of opioid-induced intestinal dysfunction. Thus, following the method of treatment according to the technical solution, the patient does not need to administer several drugs to achieve an acceptable analgesic effect, does not need to administer several drugs to eliminate side effects from the treatment, does not need to plan the administration of the drug depending on the intake of food/drinks, etc. . - The method according to the technical solution helps to reduce the financial burden on the patient due to the introduction of only one drug, which provides an acceptable analgesic effect and almost does not cause side effects, instead of several separate drugs, which additionally contributes to compliance with the treatment regimen.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202005280U UA146890U (en) | 2020-08-14 | 2020-08-14 | METHOD OF TREATMENT OF CHRONIC PAIN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202005280U UA146890U (en) | 2020-08-14 | 2020-08-14 | METHOD OF TREATMENT OF CHRONIC PAIN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA146890U true UA146890U (en) | 2021-03-31 |
Family
ID=75338674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU202005280U UA146890U (en) | 2020-08-14 | 2020-08-14 | METHOD OF TREATMENT OF CHRONIC PAIN |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA146890U (en) |
-
2020
- 2020-08-14 UA UAU202005280U patent/UA146890U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK200700248U3 (en) | Dosage form containing oxycodone and naloxone | |
| RU2522212C2 (en) | Oxicodon and naloxon-containing pharmaceutical compositions with instant release | |
| MX2007007207A (en) | Use of oxycodone for treating visceral pain. | |
| JP2016074728A (en) | Use of 4-aminopyridine to improve neurocognitive and/or neuropsychiatric impairment in patients with demyelinating and other nervous system disorders | |
| UA146890U (en) | METHOD OF TREATMENT OF CHRONIC PAIN | |
| US20190224208A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation | |
| UA146888U (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF CHRONIC PAIN | |
| JP2022554231A (en) | Pharmaceutical combinations for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome | |
| JPH022861B2 (en) | ||
| RU2445100C2 (en) | Non-surgical method for integrated treatment of acute and chronic anal fissures | |
| UA146744U (en) | NON-INVASIVE METHOD OF TREATMENT OF PAIN SYNDROME | |
| UA146882U (en) | COMBINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| UA146763U (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| Doggrell | Drugs and neurotransmitters | |
| Paul | Comparison of Tramadol and Pethidine for Control of Shivering in Regional Anaesthesia | |
| OA16802A (en) | Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation. |