UA142671U - Лікарський засіб знеболювальної та спазмолітичної дій - Google Patents

Abstract

Лікарський засіб (препарат) у формі розчину для ін'єкцій на основі активного фармацевтичного інгредієнту - діазепаму, згідно з корисною моделлю містить допоміжні речовини, розчинники з класу спиртів - етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, воду для ін'єкцій, а також додатково стабілізатор, що дозволяє зберігати препарат протягом всього терміну придатності за нормальних умов, при цьому 1 мл розчину вміщує наступну кількість інгредієнтів: діазепам 1-10 мг етанол 100-300 мг пропіленгліколь 100-300 мг поліетиленгліколь 100-300 мг стабілізатор - у кількості, необхідній для підтримання рН розчину на рівні 5,0-7,5 вода для ін'єкцій решта.

Description

Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до лікарських засобів знеболювальної та спазмолітичної дій.

Лікарські засоби знеболювальної дії поділяються зокрема на ненаркотичні та наркотичні анальгетики.

Так, в медицині відоме застосування для усунення больової симптоматики ненаркотичного анальгетику кеторолаку. Кеторолак є широко поширеним анальгетиком групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗ33). Кеторолак - нестероїдний протизапальний засіб, інгібітор циклооксигенази, похідна речовина піроло-пірольної групи, використовується у вигляді солі трометаміну.

Препарат застосовують внутрішньом'язово. Доза введення складає 30 мг препарату, що дозволяє проявити знеболювальну дію, яку порівнюють з ефектом дії 50 мг мепередину.

Кеторолак не впливає на функцію дихання, седативну і психомоторну дії. Так, при післяопераційних болях кеторолак виявився в деяких випадках навіть ефективнішим за мепередин, а такі побічні ефекти, як нудота і блювота, зустрічалися рідше.

Разом з цим, як свідчать дані, викладені у роботі |сопла!є2 Е., Раїгідпапі Р., Тассопеїї 5. Еї аІ. Магпіаріїйу ої тізкК ої иррег дазігоіпіевіїпа! Бієвдіпд атопд попвіегоіда! апіі-іпаттаїйогу агов5.

Апйг Апешт 2010;62(6): 1592-601|, для кеторолаку характерний значний ризик небезпечних ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту.

З рівня техніки відомий також комбінований анальгетичний та спазмолітичний засіб, що містить як активну основу анальгін (метамізол натрію) та додатково містить дротаверин ІННО 2183116 С21. Препарат використовують для лікування болю спастичного характеру, у вигляді ін'єкцій.

Ця композиція має суттєві недоліки, тому що анальгін має багато небезпечних побічних ефектів з боку сечовидільної системи (порушення функції нирок, олігурія, анурія та ін.), дає алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, та з боку органів кровотворення може, зокрема, викликати агранулоцитоз, причому навіть при одноразовому застосуванні |див., наприклад,

Зіаттвспине Т, І пдм/ід МО, Мапірацег В, Вгопадег Е, Сипдей-Нету ). Меїатігоїе (аіругопе)- авззосіаїєд адгапиіосуїозібз. Ап апаїузіз ої Септап 5ропіапеоив геропіз 1990-2012. ЄЕиг У Сіїп

Ріпаптасої. 2015 Зер;71(9): 1129-38. дої: 10.1007/500228-015-1895-у. Ериб2015 Ци! 151.

Зо В основу корисної моделі поставлена задача створити новий лікарський засіб знеболювальної та спазмолітичної дій, який би мав широкий спектр фармакологічної дії і при цьому забезпечував ефективне лікування без значного прояву побічних ефектів.

Поставлена задача вирішується за рахунок того, що лікарський засіб знеболювальної та спазмолітичної дій, що містить активну речовину з групи похідних бензодіазепіну, допоміжні речовини та стабілізатор.

Як активна речовина використовується сполука за Формулою І: не

М о

Що ши С. яка є діазепамом.

Допоміжними речовинами є етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь.

Лікарський засіб корисної моделі додатково містить як стабілізатор фармацевтично прийнятну кислоту, що дозволяє зберігати препарат протягом всього терміну придатності за нормальних умов.

Під фармацевтично прийнятною кислотою мається на увазі неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібні, або органічні кислоти, такі як оцтова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гідроксинафтойна кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, муконова кислота, 2- нафталінсульфонова кислота, пропіонова кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота,

дибензоїл-Ї-винна кислота, винна кислота, п-толуолсульфонова кислота, триметилоцтова кислота, трифтороцтова кислота та подібні. Краще, це оцтова кислота.

Лікарський засіб застосовується у формі розчину для ін'єкцій, при цьому співвідношення компонентів на дозовану одиницю лікарського засобу складає: діазепам 1-10 мг етанол 100-300 мг пропіленгліколь 100-300 мг поліетиленгліколь 100-300 мг стабілізатор - у кількості, необхідній для підтримання рн розчину на рівні 5,0-7,5 вода для ін'єкцій решта.

Лікарський засіб у формі розчину для ін'єкцій містить 1-10 мг активної речовини, якою є сполука за Формулою І.

Крім того, лікарський засіб вміщується у герметичний контейнер з хімічно стійкого матеріалу.

Контейнером є як скляні ампули або флакони місткістю 1-50 мл, так і скляні шприці місткістю 1-5 мл.

Лікарський засіб має виражену заспокійливу, протитривожну, протисудомну та міорелаксуючу дії; йому притаманний також гіпнотичний ефект, що пояснюється наступним.

У центральній нервовій системі (ЦНС) діазепам діє на специфічні рецептори бензодіазепіну, які функціонально тісно пов'язані з рецепторами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) - головного гальмівного медіатора ЦНС, тому в результаті дії діаазепаму посилюється гальмівна дія ГАМК на ЦНС.

Діазепам діє на рецептори лімбічної системи та кори головного мозку, проявляючи седативний та анксіолітичний ефекти. Міорелаксуюча та протисудомна дії діазепаму пов'язані з його властивістю зменшувати активність епілептогенних середовищ усіх частин мозку, а також із його гальмівною дією на рефлекси спинного мозку. Діазепам практично не діє на рецептори периферичної вегетативної нервової системи та не викликає екстрапірамідних порушень.

Абсорбція діазепаму залежить від шляху його введення. При внутрішньом'язовому введенні препарат абсорбується повністю, проте не завжди діазепам абсорбується швидше, ніж при пероральному застосуванні. Після застосування лікарський препарат внутрішньо всмоктується близько 75 95. Час досягнення максимальної концентрації - 60-90 хв; рівноважна концентрація досягається при постійному застосуванні через 1-2 тижні. Зв'язування з білками плазми - 98 95.

Метаболізується в печінці 98-9995 до фармакологічно досить активних похідних (дезметилдіазепам) та менш активних (темазепам та оксазепам). Діазепам та його метаболіти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар'єри, спостерігаються в грудному молоці в концентраціях, відповідних до 1/10 частини концентрацій в плазмі крові. Виводиться

Зо нирками - 70 90 (у вигляді глюкоронідів), у незмінному вигляді 1-2 9о та менше 10 95 - з калом.

Виведення має двофазний характер: за першочерговою фазою швидкого і масштабного розподілу (період напіввиведення - З год.) настає тривала фаза (період напіввиведення - 48 год.). Період напіввиведення може подовжуватися у новонароджених (до 30 год.), пацієнтів похилого і старечого віку (до 100 год.) та у хворих з печінково-нирковою недостатністю (до 4 діб). При повторному застосуванні накопичення діазепаму і його активних метаболітів значне.

Рівень зв'язування діазепаму та його метаболітів із білками плазми крові високий (діазепам - 98 95). Відомо, що діазепам добре розчиняється у ліпідах. Діазепам та його метаболіти проникають через гематоенцефалічний та плацентарний бар'єри, а також проникають у грудне молоко (приблизно 1/10 концентрації в плазмі крові матері).

Діазепам метаболізується, головним чином, у печінці з утворенням фармакологічно активних метаболітів - М-дезметилдіазепаму, темазепаму, оксазепаму.

Виведення діазепаму складається з двох фаз. Перша фаза свідчить про його швидке розподілення в організмі, друга фаза - про тривале виведення, яке триває 1-2 дні.

Період напіввиведення препарату може тривати 2-5 днів, оскільки в організмі циркулює його активний метаболіт - дезметилдіазепам (нордіазепам).

При повторному прийомі діазепаму відмічається накопичення діазепаму та дезметилдіазепаму. До досягнення рівноважного стану може пройти 2 тижні, і концентрація метаболіту може навіть перевищувати рівень діазепаму.

Діазепам і його метаболіти виводяться з організму із сечею, в основному у вигляді кон'югатів.

Кліренс діазепаму становить 20-30 мл/хв.

Період напіввиведення діазепаму та його метаболітів збільшується у новонароджених, людей літнього віку та пацієнтів із захворюваннями печінки. При нирковій недостатності період напіввиведення практично не змінюється.

Внутрішньом'язові ін'єкції можуть спричиняти збільшення активності плазмової креатинфосфокінази при досягненні максимального рівня після 12-24 годин після введення. Це необхідно брати до уваги при диференційній діагностиці інфаркту міокарда.

Абсорбція при внутрішньом'язовому введенні змінна (особливо з сідничних м'язів). Цей метод введення слід застосовувати, якщо пероральне або внутрішньовенне введення неможливе або не рекомендується.

Зв'язок між концентрацією діазепаму та його метаболітів у плазмі крові та терапевтичним ефектом відсутній.

Інгібітори мікросомального окислення (у тому числі, циметидин, пероральні контрацептиви, дисульфірам, флуоксетин, ізоніазід, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроєва кислота) збільшують період напіввиведення та підсилюють дію лікарського препарату. Препарат збільшує дію алкоголю, седативних, антипсихотичних засобів та антидепресантів на центральну нервову систему, аналгетиків, анестезуючих засобів, міорелаксантів. Антациди зменшують швидкість всмоктування лікарського препарату з шлунково-кишкового тракту. Гіпотензивні засоби можуть підсилювати виражене зниження антитромбіну. Клозапін - можливе підсилення пригнічення дихання. При одночасному застосуванні з неполярними серцевими глікозидами - можливе збільшення концентрації останніх у сироватці крові та розвиток дигіталісної інтоксикації. Знижує ефективність леводопи у хворих на паркінсонізм. Омепразол збільшує час виведення лікарського препарату. Інгібітори моноаміноксидази, аналептики, психостимулятори - знижують активність лікарського препарату.

Теофілін (у низьких дозах) може зменшувати або навіть змінювати седативну дію лікарського препарату.

Як стабілізатор вибирається фармацевтично прийнятна кислота, що дозволяє зберігати препарат протягом всього терміну придатності за нормальних умов. Такий стабілізатор вибирається з ряду: соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібні, або органічні кислоти, такі як оцтова кислота,

Зо бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гідроксинафтойна кислота, 2-гідроксіетгансульфонова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, муконова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, пропіонова кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота, дибензоїл-Ї -винна кислота, винна кислота, п-толуолсульфонова кислота, триметилоцтова кислота, трифтороцтова кислота та подібні.

Краще, це оцтова кислота.

Можливість здійснення заявленого лікарського засобу знеболюючої та спазмолітичної дій підтверджується відомістю фізико-хімічних характеристик та способів отримання (виробництва) кожного окремо взятого компонента заявленого лікарського засобу, а також відомістю фармацевтичних технологій виробництва багатокомпонентних лікарських засобів (Орехов А.П.

Химия алкалоидов. М., 1955; Майофис Л.С. Технология химико-фармацевтических препаратов.

Л., 1958; Чуєшов В.И., Хохлова Л.М. та ін. Технологія ліків промислового виробництва. Том 2.

НфауУ, Золоті сторінки, 2003; Технологія лікарських препаратів промислового виробництва. За ред. Д.І. Дмитрієвського. - Вінниця: НОВА КНИГА, 2008; Гаврилов А.С. Фармацевтическая технология. Изготовлениє лекарственньїх препаратов. Учебник. М., 2010; Панасенко А.И.,

Кремзер А.А. Мельник И.В. и др. Химико-токсикологический анализ производньх 1,4- бензодиазепина. Запорожье, 2015).

Claims (5)

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Лікарський засіб (препарат) у формі розчину для ін'єкцій на основі активного фармацевтичного інгредієнту - діазепаму, який відрізняється тим, що містить допоміжні речовини, розчинники з класу спиртів - етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, воду для ін'єкцій, а також додатково стабілізатор, що дозволяє зберігати препарат протягом всього терміну придатності за нормальних умов, при цьому 1 мл розчину вміщує наступну кількість інгредієнтів: діазепам 1-10 мг етанол 100-300 мг пропіленгліколь 100-300 мг поліетиленгліколь 100-300 мг стабілізатор - у кількості, необхідній для підтримання рН розчину на рівні 5,0-7,5 вода для ін'єкцій решта.

2. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що стабілізатором є фармацевтично прийнятна кислота (під "рармацевтично прийнятною кислотою" мають на увазі неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібні, або органічні кислоти, такі як оцтова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гідроксинафтойна кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, муконова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, пропіонова кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота, дибензоїл-Ї -винна кислота, винна кислота, п-толуолсульфонова кислота, триметилоцтова кислота, трифтороцтова кислота та подібні; краще, це оцтова кислота, у кількості, необхідній для підтримання рН розчину на рівні 5,0-7,5.

З. Лікарський засіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що вміщується у герметичний контейнер з хімічно стійкого матеріалу.

4. Лікарський засіб за п. 3, який відрізняється тим, що контейнером є скляні ампули або флакони місткістю 1-50 мл.

5. Лікарський засіб за п. 3, який відрізняється тим, що контейнером є скляні шприці місткістю 1- 5 мл.