UA127789C2 - Фармацевтична композиція, спосіб підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини та поліпшення стану людини при синдромі астенії - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції у формі орального розчину, що містить як активний компонент аргініну аспартат та левокарнітин, і містить такі допоміжні компоненти як вода, коригент рН, який є підкислювачем, підсолоджувач і консервант, причому як коригент рН, який є підкислювачем, містить яблучну кислоту, як підсолоджувач містить сахаринат натрію, як консервант містить метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат, у визначеному співвідношенні компонентів. Крім того, винахід стосується способу підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, яка зазнає фізичних навантажень, та покращення стану людини при синдромі астенії, що включає введення людині такої фармацевтичної композиції.

Description

Винахід стосується фармацевтичної композиції у формі орального розчину, що містить як активний компонент аргініну аспартат та левокарнітин, і містить такі допоміжні компоненти як вода, коригент рнН, який є підкислювачем, підсолоджувач і консервант, причому як коригент рн, який є підкислювачем, містить яблучну кислоту, як підсолоджувач містить сахаринат натрію, як консервант містить метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат, у визначеному співвідношенні компонентів.

Крім того, винахід стосується способу підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, яка зазнає фізичних навантажень, та покращення стану людини при синдромі астенії що включає введення людині такої фармацевтичної композиції.

Технічне рішення належить до галузі медицини, а саме до лікарських засобів для профілактики і лікування захворювань різної етіології, зокрема, захворювань серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруження, атеросклероз периферичних судин), гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу, захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності жінок (прееклампсії вагітних жінок, дистресу плода, затримки внутрішньоутробного розвитку плода), для підвищення у людини толерантності до фізичних навантажень, для поліпшення стану людини при синдромі астенії.

До захворювань серцево-судинної системи належать такі захворювання як ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруження, атеросклероз периферичних судин

Терміном ішемічна хвороба серця (скорочено ЇХС) прийнято відзначати групу серцево- судинних хвороб, в основі яких лежить ураження міокарда яке зумовлене розладами коронарного кровообігу і виникає внаслідок порушення рівноваги між доставкою і метаболічною потребою серцевого м'язу в кисні.

Потреба міокарда в кисні визначається, перш за все, частотою серцевих скорочень, скорочувальною функцією міокарда, розмірами серця і величиною артеріального тиску.

Збільшення будь-якого з цих показників підвищує потребу міокарда в кисні. В нормальних умовах існує достатній резерв дилатації коронарних артерій, що забезпечує у разі потреби п'ятиразове збільшення коронарного кровотоку. Обмеження кровопостачання міокарда виникають через зменшення просвіту коронарної артерії понад 50 95. Невідповідність коронарного кровотоку метаболічним потребам серцевого м'яза завжди супроводжується ішемією міокарда, що проявляється клінічно приступом стенокардії, тяжкими розладами серцевого ритму і провідності, в деяких випадках виникненням інфаркту міокарда, інколи настає раптова смерть.

За Наказом Мо 54 МОЗ України у 2001 році, передбачається виділення таких форм ІХС: 1. Раптова коронарна смерть: - раптова клінічна коронарна смерть з успішною реанімацією; - раптова коронарна смерть (летальний кінець). 2. Стенокардія:

Зо - стабільна стенокардія напруження з визначенням функціонального класу; - стабільна стенокардія напруження, ангіографічно інтактні судини (коронарний синдром Х); - вазоспастична стенокардія (ангіоспастична, спонтанна, варіантна, Прінцметала). 3. Нестабільна стенокардія: - первинна стенокардія; - прогресивна стенокардія; - рання постінфарктна стенокардія (з 3-ї до 28-ї доби інфаркту міокарда). 4. Гострий інфаркт міокарда: - гострий інфаркт міокарда з наявністю патологічного зубця с); - гострий інфаркт міокарда без патологічного зубця С - гострий інфаркт міокарда (невизначений); - рецидивний інфаркт міокарда (від 3-ї до 28-ї доби); - повторний інфаркт міокарда (після 28-ї доби); - гостра коронарна недостатність. 5. Ускладнення інфаркту міокарда (із зазначенням часу виникнення): - гостра серцева недостатність (класи за Т. КіїПір І-ІМ); - порушення серцевого ритму і провідності; - розрив серця зовнішній (з гемоперикардом, без гемоперикарда) і внутрішній (дефект міжшлуночкової перегородки, дефект міжпередсердної перегородки, розрив сухожилкової хорди, розрив сосочкового м'яза); - тромбоемболії різної локалізації; - гостра аневризма серця; - синдром Дресслера; - постінфарктна стенокардія (після 3-ї до 28-ї доби). 6. Кардіосклероз. - Вогнищевий кардіосклероз: - постінфарктний кардіосклероз (із зазначенням про перенесений інфаркт міокарда, його локалізацію і час розвитку); - хронічна аневризма серця; - вогпищевий кардіосклероз (без зазначення про перенесений інфаркт міокарда). бо - Дифузний кардіосклероз.

7. Безболісна форма ІХС.

Основним етіологічним фактором ІХС є атеросклероз коронарних артерій. Важливими серед факторів, які сприяють його розвитку є такі: гіперліпідемія, артеріальна гіпертонія, висококалорійне харчування, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіподинамія, генетична схильність, вік, чоловіча стать. Ішемія міокарда пов'язана з ураженням коронарних артерій іншого походження (ревматизм, септичний ендокардит тощо), а також з гемодинамічними порушеннями некоронарного генезу (аортальні вади серця), до ЇХС не належить і розглядається як вторинний синдром у рамках нозологічних форм.

Коронарний атеросклероз виявляється у 95 95 хворих на ІХС. Атеросклеротична бляшка, яка збільшується, крововилив в основу бляшки з її розпадом, утворений тромб призводять до звуження просвіту або повного порушення прохідності, внаслідок чого виникає органічна обструкція коронарної артерії.

Атеросклероз поширене захворювання серцево-судинної системи. Цей патологічний процес лежить в основі частих причин смертності і інвалідності, таких як ішемічна хвороба серця, ішемічний інсульт, хронічні форми недостатності кровопостачання мозку, периферичні тромбози та ін. Атеросклероз - системне захворювання і нерідко призводить до одночасного ураження судин головного мозку, серця, нирок і кінцівок. Часто перші ознаки судинної недостатності виявляються в літньому віці, але можуть спостерігатися вже в середньому і навіть молодому віці.

Атеросклероз - це хронічне захворювання судин еластичного і м'язово-еластичного типу, тобто великих артерій. Основними патогенетичними подіями атеросклерозу є ліпідна, а точніше холестерин, інфільтрація інтим і розростання сполучної тканини в усій судинній стінці. На думку ряду авторів (1|Ї, саме сироватковий холестерин є істинним чинником ризику як атеросклерозу взагалі, так і його головного наслідку - коронарної хвороби серця. На перших стадіях патологічного процесу ліпідна інфільтрація має вигляд так званої жирової смужки, яка не височіє над поверхнею судинної стінки і не проявляється клінічно. Але надалі відбувається формування атероми і розростання сполучної тканини, що веде до формування атеросклеротичної бляшки, яка зменшує просвіт судини і може розриватися і покритися виразками, викликаючи тромбоемболічні ускладнення. Закриття просвіту судини на 70 95 і

Зо більше вважається гемодинамічно значимим стенозом, при якому ризик ішемічних ускладнень дуже високий. За наявності великої атеросклеротичної бляшки дуже значний ризик порушення цілісності судинної стінки з подальшим розвитком тромбозу.

Також ендотелій судин виробляє судинорозширювальні речовини: простагландин, простациклін, та ендотеліальний розслаблюючий фактор (скорочено ЕРФ) оксид азоту (МО), які є також антиагрегантами. У хворих на ІХС порушується динамічна рівновага між ендотеліальними судинорозширювальними й антиагрегантними факторами, з одного боку, та судинозвужувальними і проагрегантними - з другого. Остання починає переважати, що призводить до розвитку коронароспазму та підвищення агрегації тромбоцитів. У прогресуванні

ЇХС істотне значення відводиться порушенням у системі гемостазу: зміни функції тромбоцитів, підвищення в'язкості крові, пригнічення фібринолізу що може зумовити розвиток внутрішньосудинного тромбозу. Має значення недостатньо розвинута сітка колатерального коронарного кровопостачання. Доведено, що гіперпродукція катехоламінів, яка буває у разі стресових ситуацій, може бути причиною ураження міокарда. Слід звертати увагу на наслідки функціонального фізичного перевантаження серця.

Одним із лікарських засобів у лікуванні хворих на ІХС є аргінін. Аргінін (б-гуанідин-а- аміновалеріанова кислота) -- основна а-амінокислота, /-форма якої є напівнезамінною амінокислотою.

В гладком'язових клітинах судин, у тому числі коронарних артерій, аргінін взаємодіє з З5Н- групами (нітратними рецепторами), утворюючи оксид азоту (МО), який за структурою та дією подібний до ЕРФ. Аргінін завдяки своїм властивостям розширює артеріоли та периферичні вени, знижує загальний периферичний судинний опір, зменшує венозний відтік, а також розширює легеневі судини, що сприяє зниженню опору в малому колі кровообігу та приводить до регресії симптомів у разі набряку легень, зменшує кінцевий діастолічний тиск і об'єм шлуночків, завдяки чому зменшується потреба міокарда в кисні. Також аргінін розширює коронарні артерії та запобігає їхньому спазму, зменшує діастолічне напруження стінки шлуночків, внаслідок чого покращується коронарний кровоплин у зоні ішемії.

З рівня техніки відомий засіб для комплексної терапії ішемічної хвороби серця - препарат

Тівортін (веб-сторінка з адресою), який містить аргініну у формі такої солі як аргініну гідрохлориду, та воду для ін'єкцій.

Недоліком відомого препарату є те, що він має таку лікарську форму як розчин для інфузій.

Застосування такого препарату можливо лише при перебуванні хворого в умовах стаціонарного лікування людини, і уведення препарату вимагає наявності у закладі стаціонарного лікування кваліфікованого досвідченого персоналу. Захворювання може мати різні ступені, може бути легка ступінь або тяжка ступінь - і в залежності від ступеню захворювання, людина може потребувати лікування або у стаціонарних умовах у спеціалізованих закладах, або може лікуватися амбулаторно. У певних випадках, наприклад, коли у людини відносно легка ступінь стенокардії, немає сенсу лікувати людину стаціонарно, доцільно проводити лікування людини саме амбулаторно.

З відкритих джерел відомо, що у кардіометаболічній терапії широко використовуються речовини з так званого класу коректорів метаболізму -- інгібітори окиснення вільних жирних кислот, які впливають на активність ферментів, що беруть участь у біохімічних реакціях.

Відомим представником зазначених інгібіторів є левокарнітин (інша назва І -карнітин).

Левокарнітин полегшує надходження довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії клітин, таким чином надає субстрат для окиснення і утворення енергії, що значно покращує процес відновлення клітин серцевого м'яза при інфаркті міокарда. Левокарнітин пригнічує процес утворення атеросклеротичних бляшок у кровоносних судинах і сприяє розсмоктуванню бляшок, що вже утворилися.

Тим самим завдяки своїм властивостям левокарнітин зменшує сприяння на розвиток ІХС таких вищезазначених факторів як: гіперліпідемія, висококалорійне харчування, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіподинамія, вік.

З рівня техніки невідомі фармацевтичні композиції для лікування ІХС, що містять одночасно аргінін та левокарнітин. У публікаціях зазначається застосування при терапії ІХС препарату, що містить аргінін, та препарату, що містить левокарнітин - але ці препарати застосовують не разом, прийом препаратів здійснюють з інтервалом часу між прийомами двох різних препаратів.

До гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу відносяться, зокрема, гостра форма або хронічна форма недостатності мозкового кровообігу.

Гостра форма або хронічна форма недостатності мозкового кровообігу - це результат процесу прогресуючої недостатності кровопостачання головного мозку, яке призводить до

Зо розвитку множинних дрібно-вогнищевих некрозів мозкової тканини і поступовим порушенням функцій головного мозку. Основними причинами, які обумовлюють виникнення і розвиток хронічної недостатності мозкового кровообігу є - артеріальна гіпертонія та атеросклероз, в залежності від цього виділяють гіпертонічну та атеросклеротичну енцефалопатію.

Атеросклероз - хронічне захворювання артерій, що виникає внаслідок порушення ліпідного і білкового обміну і супроводжується відкладенням різних фракцій холестеринів і білків в судинах у вигляді бляшок, з подальшим розростанням на них сполучної тканини (склероз), і кальцинозу (відкладенням кальцію), що приводять до деформації судини і звуження просвіту судини, іноді аж до обтурації (закупорки судини). Атеросклероз призводить до органного та/або загального розладу кровообігу. Залежно від ступеня атеросклерозу і його локалізації в судинній системі формуються певні клінічні прояви, частина з яких виділяється в окремі синдроми і навіть нозологічні форми. Чинники, які призводять до атеросклерозу, поділяють на ендогенні (спадковість, стать, вік) і екзогенні (інтоксикація, артеріальна гіпертензія, хвороби обміну, переїдання тощо). До такого порушення можуть привести наступні чинники: - вік; - генетична схильність; - живлення з підвищеним вмістом холестерину; - малорухомий спосіб життя; - надмірна маса тіла; - хронічні захворювання, наприклад артеріальна гіпертензія і цукровий діабет; - часті психоемоційні навантаження.

У патогенезі атеросклерозу провідна роль належить порушенням ліпідного обміну та білкового обміну. Важливим чинником є якісний склад жиру, що надходить до організму, та склад їжі. Етерифікація холестерину ненасиченими жирними кислотами (лінолевою, ліноленовою, арахідоновою), які містяться в оліях або риб'ячому жирі, спричиняє появу важкорозчинних холестерин-естерів, які легксо випадають з розчину крові. Останнім часом у розвитку атеросклерозу важливе значення надають зміні співвідношення у крові різноманітних компонентів системи так званих ліпопротеїдів (жиро-білкові комплекси, які складаються переважно з холестерино-білююових мас, тобто жирових речовин, зв'язаних з білками). Саме утворені жиро-білкові комплекси, які виникають та відкладаються в інтимі судин, на ранніх стадіях хвороби можна побачити за допомогою світлової мікроскопії. Відкладення в інтимі аорти і великих артерій видно у вигляді плям і смуг.

Атеросклероз судин головного мозку (інша назва церебральний атеросклероз) - патологічний процес, що характеризується відкладенням бляшок (які називають атеросклеротичні бляшки) на стінках великих судин головного мозку, з подальшим їх розростанням і заміщенням сполучною тканиною. Відбувається поступове звуження просвіту судин головного мозку і формування недостатності кровопостачання. Найчастіше відбувається ураження внутрішньої і зовнішньої сонних артерій. Причина цього стану криється в порушенні ліпідного обміну та білкового обміну. Атеросклеротичні бляшки виявляються вже у молодих людей у віці 20 років, але найбільша поширеність захворювання відзначають у осіб в зрілому віці - 50 та більше років, причому частіше у чоловіків; ніж у жінок. Висока поширеність цього захворювання серед населення асоціює його навіть з одним з проявів старіння організму.

Клінічні ознаки захворювання проявляються не відразу. Це відбувається через довгий час після того, як почав відкладатися холестерин. Симптоми з'являються після звуження просвіту артерій і капілярів головного мозку настільки, що до органів стало поступати на 15 95 і більше менше крові.

Симптоматика атеросклерозу судин головного мозку включає певні симптоми, пов'язані із скаргами пацієнтів, які при сильному прояві значно знижують якість життя людини: проблеми з сном: безсоння, тривожні сновидіння, важкий підйом і проблеми з повторними засипаннями; зниження чутливості тіла; головні болі; що часто повторюються; зміна ходи і порушення координації; проблеми із зором, шум у вухах; емоційні зміни - поява дратівливості, депресії, плаксивості, почуття тривоги; приливи жару і пітливість обличчя; швидка стомлюваність, постійна слабкість і неуважність; тремтіння підборіддя і кінцівок; проблеми або порушення пам'яті, проблеми з короткостроковою пам'яттю.

Лікування при такому захворюванні спрямоване на те, щоб відновилися обмінні процеси, а шкідливий холестерин більше не осідав на стінках судин. При цьому також приділяється увага тому, щоб відновити кровообіг і нормалізувати живлення тканин головного мозку. Лікування є комплексним, і включає коригування способу життя та медикаментозну терапію. Коригування способу життя включає: вибір дієти із обмеженням надходження ліпідів до організму, відмова від шкідливих звичок, збільшення фізичної активності, уникнення стресів та зниження рівня психоемоційного навантаження. Спрямованість медикаментозної терапії полягає у використанні гіполіпідемічних засобів, антитромбоцитарних, гіпотензивних і антиоксидантних препаратів, засобів для поліпшення мікроциркуляції, і симптоматичної терапії. Медикаментозна терапія, як правило, здійснюється дуже тривало і залежить від стадії захворювання.

У публікації із назвою (| "Церебральний атеросклероз" на веб-сторінці з адресою пре: //дізеазе5.тедеІетепі.сот/дізеазе/церебральньй-атеросклероз/12935| описано, що для лікування атеросклерозу судин головного мозку використовують комплексну терапію, що включає застосування лікарських засоби на основі статинів - ловастатину (добова доза від 20 до 80 мг), правастатину (добова доза від 20 до 80 мг), та застосування антиагрегантів, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти (добова доза від 50 до 100 мгГг).

Ішемія - це тимчасова дисфункція або стійке ушкодження тканини органу або всього органу внаслідок місцевого зниження кровопостачання, яке обумовлене судинним чинником (звуженням або повною обтурацією просвіту артерії). Наслідки ішемії залежать від міри і швидкості зниження параметрів кровотоку, тривалості ішемії, чутливості тканин до гіпоксії, загального стану організму. Найчутливішими до ішемії є органи центральної нервової системи і міокард, тканина нирок. Ішемія відрізняється від гіпоксії, яка є станом кисневого голодування тканини органу внаслідок порушень зовнішнього і внутрішнього (тканинного, клітинного) дихання. Ішемія характеризується відносною або абсолютною недостатністю кровопостачання, що проявляється як локальною тканинною гіпоксією, так і порушеннями метаболізму внаслідок недостатнього надходження поживних речовин. Ішемія є динамічним, і, як правило, потенційно оборотним процесом. Вірогідність ішемічного некрозу (інфаркту) тканини органу безпосередньо залежить від тривалості і міри зниження локального кровотоку.

Хронічна ішемія головного мозку це повільно прогресуюча дисфункція головного мозку, що виникла внаслідок дифузного або дрібно осередкового ушкодження мозкової тканини в умовах тривало існуючої недостатності церебрального кровопостачання. У такому Іклінічному протоколі як "КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКАЯ ИШЕМИЯ

МОЗГА", рекомендован Зкспертньмм советом РГП на ПХВ "Республиканский центр развития здравоохранения" Министерства здравоохранения и социального развития Республики

Казахстан от "30" ноября 2015 года Протоколом Ме18)|, вказано, що для лікування хронічної бо ішемії головного мозку застосовують комплексну терапію, яка включає в себе:

антиагреганти - лікарські засоби, які знижують здатність крові згущуватися і покращують реологічні властивості крові за рахунок відвертання агрегації еритроцитів і тромбоцитів; антиоксиданти і антигіпоксанти - лікарські засоби, які зв'язують вільні радикали, уповільнюють процеси окислення, підвищують стійкість організму до кисневої недостатності, впливають на внутрішньоклітинні окислювально-відновні процеси побічно, полегшуючи перехід кисню з крові в тканині, покращуючи кровопостачання головного мозку.

У цьому клінічному протоколі описано застосування магнію сульфату та ацетилсаліцилової кислоти для лікування хронічної ішемії головного мозку різного ступеню.

Прееклампсія вагітних жінок (колись раніше називали токсикоз вагітних) - це прояви розвитку або артеріальної гіпертензії після 20-го тижня вагітності у жінки, артеріальний тиск якої до цього часу був у нормі, або посилення артеріальної гіпертензії, яка існувала до 20-го тижня вагітності, або розвиток протеїнурії, або і те і те одразу, до якого ще може додаватись ознаки ушкодження інших органів/систем організму вагітних жінок. Це захворювання стосується як матері, так і плоду. Результатом захворювання може бути одночасний прояв підвищеного системного опору судин, підвищення схильності тромбоцитів до агрегації, підвищення активації коагуляційної системи, а також порушення функції ендотелію. Причиною є порушення функції або імплантації плаценти, що підтверджується швидким припиненням цього стану після пологів.

У нирках вагітних жінок настають функціональні і морфологічні зміни, знижується клубочкова фільтрація, можуть з'явитись симптоми пошкодження нирок.

Спосіб лікування прееклампсії вагітних жінок залежить від ступеня загрози для жінки і плоду, терміну вагітності і ступеня розвитку плоду. Найчастіше, застосовують гіпотензивні лікарські засоби і сульфат магнію |стаття ДИАГНОСТИКА, ОЦЕНКА И МЕНЕДЖМЕНТ

ГИПЕРТЕНЗИВНЬЇХ НАРУШЕНИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ: ОСНОВНЬЕ /ВЬІВОДЬ.

Клиническое практическоеє руководство общества оакушеров и гинекологов канадь,, 2014/Репродуктивная щ зндокринология.-2014.-Мо 4(18).-С.74-85.4. Як гіпотензивні лікарські засоби застосовують лікарські засоби на основі ніфедипіну, гідралазину, лабеталолу. При легкому перебігу хвороби, термін вагітності «34 тижня можливе амбулаторне або стаціонарне лікування, проте, необхідний ретельний моніторинг стану вагітної жінки й плоду.

Відповідно до такого документу як "Клінічний протокол з акушерської допомоги "ДИСТРЕС

Зо ПЛОДА ПРИ ВАГІТНОСТІ ТА ПІД ЧАС ПОЛОГІВ", затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 Мо 900), усі порушення функціонального стану плода позначають терміном "дистрес плода". Цей термін стали використовувати як загальну назву для усіх функціональних порушень стану плода, які раніше називали термінами "хронічна гіпоксія плода" та "гостра гіпоксія плода". Дистрес плода діагностують за результатами спостерігання серцевої діяльності плода та фіксації порушення серцевої діяльності плода, складання та аналізу його біофізичного профілю та спостерігання пуповинного кровотоку і фіксації порушень пуповинного кровотоку. Встановити причини порушень серцевої діяльності плода, його біофізичного профілю та пуповинного кровотоку встановити за допомогою сучасних неінвазивних методів дослідження буває дуже проблематично. У публікаціях та літературі вказується, що дистрес плода характеризується порушенням функціонального стану плода внаслідок гострого чи повторюваного обмеження доступу кисню до плода або до порушення здатності плода використовувати кисень у клітинному метаболізмі (метаболічний ацидоз).

Залежно від швидкості перебігу дистресу плода, його поділяють на: "- хронічний дистрес плода - виникає внаслідок постійної дії патогенного чинника (анемія вагітних, внутрішньоутробна інфекція (ВУЇ), гіпертонічна хвороба вагітної тощо); н- гострий дистрес плода - виникає внаслідок гострого порушення матково-плацентарного та плацентарно-плодового кровообігу (відшарування плаценти, пуповинні фактори, гостра гіпотензія матері (анафілактичний шок), розрив матки, тетанія матки.

Етіологічні чинники, які можуть призвести до дистресу плода, поділяють на: 1) Преплацентарні - до них відносять стани, які призводять до: - порушення транспорту кисню до матки та плаценти - серцево-судинна та легенева патологія матері; - анемія вагітних НЬ-100 г/л; - гіпертонічна хвороба вагітних, гіпотонія вагітних, прееклампсія з перевагою гіпертензивного компонента, - перенесенні раніше запальні захворювання ендометрія та аборти, як наслідок виникнення патологічних змін у спіральних артеріях та в зоні плацентарної площадки; - діабетична ангіопатія (оклюзивні васкулярні порушення в зоні плацентарної площадки, мікротромби);

- переношена вагітність та прееклампсія (мікротромби, трофобластичні емболи та периферійний вазоспазм в зоні спіральних артерій). 2) Плацентарні: - первинна плацентарна недостатність (мала плацента, ангіоми плаценти тощо); - передчасне відшарування нормально розташованої плаценти; - гіперплазія плаценти внаслідок інфекційно-токсичного агента в пізні терміни. 3) Постплацентарні: - пуповинні фактори (випадіння та здавлення петель пупкового канатика, справжній вузол пупкового канатика, туге обвиття пупковим канатиком); - уродженні аномалії розвитку серцево-судинної системи плода, уроджені порушення нервової регуляції плода.

У публікаціях зазначається, що за результатами спостережень можна зробити висновок, що у переважній більшості випадків чинниками дистресу плода є плацентарні чинники, які пов'язані із кровотоком.

У патенті України на корисну модель ША 44055 О (опис корисної моделі до патенту опубліковано 10.09.2009) описано спосіб лікування антенатального дистресу плода, що включає застосування антикоагулянтів разом із лікарським засобом, що містить поліненасичені жирні кислоти 2 рази за добу під час прийому їжі протягом 29-30 діб.

Синдром затримки внутрішньоутробного розвитку плода діагностують у плода та новонароджених дітей, що мають недостатню при народженні масу тіла або масу тіла і зріст стосовно їхнього гестаційного віку. Різноманіття причин обумовлює і гетерогенність патогенезу синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плода. Затримка внутрішньоутробного розвитку плода може виникати на різних строках внутрішньоутробного життя. Так, мала маса при народженні в доношеної дитини свідчить про те, що чинник, що уповільнював темп його внутрішньоутробний розвиток, діяв протягом останніх 2-3 місяців вагітності, але якщо одночасно є дефіцит довжини тіла (нижче 10-ої перцентиля для даного терміну вагітності), то несприятливі умови для плоду виникли в | триместрі вагітності. Перший варіант затримки внутрішньоутробного розвитку плода називають гіпотрофічним, другий - гіпопластичним.

Найбільше частою причиною затримки внутрішньоутробного розвитку плода за гіпотрофічним типом є важкий токсикоз 2-ї половини вагітності, внаслідок плацентарної недостатності, а за гіпопластичним типом -- багатоплідна вагітність, сімейна маловагомість при народженні, мати- підліток, незначні дефіцити харчування без глибоких гіповітамінозів.

У літературі та публікаціях відмічається, що найбільш частішою причиною затримки внутрішньоутробного розвитку плода є плацентарна недостатність, достовірно показаний зв'язок між рівнем плацентарної недостатності у вагітної та ступенем затримки внутрішньоутробного розвитку плода, та показано, що терапія плацентарної недостатності зменшує кількість діагностики у новонароджених синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Для терапії вагітних з метою профілактики затримки внутрішньоутробного розвитку плода, застосовують загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи, що включають гормональну корекцію, вітамінотерапію, антиоксиданти, спазмолітики та антиагреганти, застосування седативних препаратів, препаратів токолітичної дії, вазоактивних препаратів. У патенті США на винахід 5 8389483 В2 (опис винаходу до патенту опубліковано 05.03.2013) описано спосіб профілактики затримка внутрішньоутробного розвитку плода через судинну недостатність плацентарного походження, що передбачає внутрішньовенне введення вагітній 50-100 куб. болюсу щонайменше 10-20 95 гіпертонічної глюкози два-три рази на день.

Астенія (інші назви - астенічний стан, астенічний синдром, астенічна реакція, астенодепресивний синдром, астеноневротичний синдром) -- патологічний стан, що проявляється такими симптомами як підвищена стомлюваність і виснаження із вкрай нестійким настроєм, ослаблення самовладання, нетерплячість, непосидючість, порушення «сну, неспроможність до тривалого розумового і фізичного напруження, непереносимість гучних звуків, яскравого світла, різких запахів. Астенічний стан може бути конституційно зумовлений (психопатії астенічного типу), але може виникнути при недостатньому харчуванні, вітамінній недостатності, надмірному фізичному і психічному навантаженні, при судинних, органічних, ендокринних захворюваннях, а також у період реконвалесценції перенесених інфекцій, інтоксикацій, травм. Для астенічного стану характерна афективна лабільність, підвищена збудливість, яка змінюється безсиллям (дратівливою слабкістю), гіперестезія - загострена чутливість до звукових, світлових, тактильних подразників. Часто виникають головний біль і порушення сну (підвищена сонливість вдень і безсоння вночі), а також різка зміна самопочуття, бо що залежить від зміни погоди. Для астенічного стану, який розвинувся внаслідок різних органічних захворювань, характерні легкі порушення пам'яті переважно погіршується запам'ятовування поточних подій. Астенічні розлади розвиваються поволі, наростаючи у своїй інтенсивності. Іноді першими проявами астенічного стану є підвищена стомлюваність і дратівливість, які поєднуються з нетерпимістю і постійним прагненням до діяльності, навіть в обстановці, сприятливій для відпочинку. У тяжких випадках астенічні розлади можуть супроводжуватися пасивністю, адинамією. Клінічна картина астенічного стану має особливості й залежить від причин, які його викликали: Астенічний стан після соматичних захворювань набуває характеру емоційно-гіперестетичної слабкості, при якій стомлюваність і афективна лабільність поєднується з непереносимістю емоційного напруження. Після перенесеної черепно-мозкової травми астенічний стан проявляється дратівливою слабкістю, головним болем, ментизмом (наплив думок) і вегетативними порушеннями. При ендокринопатії астенічний стан виражається підвищеною стомлюваністю, виснаженістю, млявістю. Астенічний стан при шизофренії проявляється перевагою психічної виснаженості й невідповідності останньої зі ступенем розумового напруження. При атеросклерозі основними ознаками астенічного стану є різко виражена стомлюваність, дратівлива слабкість, зі зниженням настрою та слізливістю. При артеріальній гіпертензії астенічний стан набуває характеру "втоми, що не знає спокою". При прогресивному паралічі спостерігається поєднання підвищеної стомлюваності з легким ступенем оглушення (обнубіляції). Для корекції астенічних станів залежно від їх походження необхідне лікування, спрямоване на основне захворювання, повноцінне харчування і сон; за показаннями можливе застосування актопротекторів, ноотропних препаратів, психостимуляторів, адаптогенів, полівітамінних препаратів.

У хворих також спостерігають дратівливу слабкість, що виражається підвищеною збудливістю і швидко наступаючим за нею виснаженням, афективну лабільність з переважанням зниження настрою з рисами примхливості і невдоволення, а також слізливістю.

Цей синдром є проявом різноманітних порушень.

Астенія виникає в результаті виснаження, захворювань внутрішніх органів, інфекційних хвороб, розладів імунної системи, анемії, ендокринних (гормональних) порушень, інтоксикацій, побічних ефектів лікування деякими медикаментами, емоційних, розумових і фізичних перенапруг, при неправильно організованій праці, відпочинку, харчуванні, а також при нервових

Зо і психічних хворобах.

Відомий спосіб лікування астенічного синдрому (дивитись опис винаходу до патенту Росії

Ки 2463045 С1, опубл. 10.10.2012), в якому для лікування астенічного синдрому у людини, людині призначають лікарський засіб, що є композицією, яка містить цитофлавін 2,0 млі 5 мл новокаїну шляхом інтерстиціальної ін'єкції в задню область шиї субокципітально. Недоліком відомого способу лікування астенічного синдрому є лікарська форма лікарського засобу - інтерстиціальна ін'єкція, тому для введення лікарського засобу шляхом інтерстиціальної ін'єкції необхідний кваліфікований медичний персонал.

Сучасна спортивна наука вимагає розробки і використання адекватного фармакологічного забезпечення для прискорення процесів адаптації до надінтенсивних фізичних навантажень, стимуляції фізичної працездатності, особливо в спорті вищих досягнень, профілактики перетренованості і спортивного травматизму. При величезному різноманітті існуючих засобів фармакологічної підтримки фізичної працездатності необхідна їх систематизація і знання механізмів впливу і основних точок докладання.

Фармакологія спортивної медицини (або спортивна фармакологія) є відносно новим, але дуже активно прогресуючим в останні роки напрямком клінічної та експериментальної фармакології. Цілями спортивної фармакології є розробка, вивчення та практичне впровадження лікарських засобів (/Л3) і дієтичних добавок (ДД) для підвищення адаптації спортсменів до надінтенсивних фізичних навантажень, а одним з основних завдань цієї дисципліни - виявлення та корекція факторів, що лімітують фізичну працездатність спортсменів.

В даний час система підготовки в спорті, особливо вищих досягнень, характеризується виключно високими тренувальними і змагальними навантаженнями, які супроводжуються високим рівнем емоційного стресу. Цілком природно, що такі високі навантаження є найпотужнішим чинником мобілізації функціональних резервів організму, стимуляції інтенсивних адаптаційних процесів, підвищення витривалості, сили, швидкісних здібностей і, природно, зростання спортивних результатів. При цьому важлива роль в підвищенні фізичної працездатності, запобігання втоми і прискоренні процесів відновлення після фізичних навантажень належить раціональному харчуванню.

Відомий спосіб підвищення працездатності та фізичної витривалості людини (дивитись опис винаходу до патенту Росії КО 2642673 С1, опубл. 25.01.2018), який полягає у тому, що людині бо уводять композицію, яка містить вітамін А, вітамін Е, бурштинову кислоту, сухий екстракт гуарани і шоколадну масу у певному співвідношенні. Недоліком відомого способу підвищення фізичної витривалості людини є низька ефективність зазначеної композиції у випадку значних фізичних навантажень у людини - наприклад, якщо людина зазнає фізичних навантажень у спорті.

Першою задачею технічного рішення є створення фармацевтичної композиції для лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини, для лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини, для профілактики таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, для лікування астенії у людини, для підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, розширення арсеналу і асортименту лікарських засобів для лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини, для лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини, для профілактики таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, для лікування астенії у людини, для підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, підвищення ефективності лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини, для лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини, для профілактики таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, для лікування астенії у людини, для підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини,

Другою задачею технічного рішення є удосконалення способу лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини, розширення арсеналу і асортименту лікарських засобів для лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини, підвищення ефективності лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини.

Зо Третьою задачею технічного рішення є удосконалення способу лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини, розширення арсеналу і асортименту лікарських засобів для лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини, підвищення ефективності лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини.

Четвертою задачею технічного рішення є удосконалення способу профілактики таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, розширення арсеналу і асортименту лікарських засобів для профілактики таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, підвищення ефективності профілактики таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода.

П'ятою задачею технічного рішення є удосконалення способу підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, яка зазнає фізичних навантажень, та поліпшення стану людини при синдромі астенії, розширення арсеналу і асортименту лікарських засобів для підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини та для поліпшення стану людини при синдромі астенії, збільшення ефективності медикаментозного впливу на людину з метою поліпшення толерантності до фізичних навантажень у людини та поліпшення стану людини при синдромі астенії.

Перша задача вирішується таким першим об'єктом технічного рішення як фармацевтична композиція, яка має таку лікарську форму як оральний розчин, і яка містить активні компоненти, допоміжні компоненти та воду, причому як активні компоненти містить левокарнітин і таку сіль аргініну як аргініну аспартат, як допоміжні компоненти містить коригент рН, який є підкислювачем, підсолоджувач і консервант, при наступному співвідношенні компонентів, у мг/мл: аргініну аспартат 180-320 левокарнітин 50-150 коригент рН, який є 1,5-6,0 підкислювачем підсолоджувач 0,4-12 консервант 0,5-2,0 вода до 1 мл.

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція містить аргініну аспартат, левокарнітин, коригент рН, який є підкислювачем, підсолоджувач, консервант, воду, при наступному співвідношенні компонентів, у мг/мл: аргініну аспартат 240-300 левокарнітин 80-120 коригент рН, який є 25-45 підкислювачем підсолоджувач 0,6-1,0 консервант 1,0-1,5 вода до 1 мл.

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція містить аргініну аспартат, левокарнітин, коригент рН, який є підкислювачем, підсолоджувач, консервант, воду, при наступному співвідношенні компонентів, у мг/мл: аргініну аспартат 264 левокарнітин 100 коригент рН, який є З підкислювачем підсолоджувач 0,8 консервант 1 вода до 1 мл

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція може містити як коригент рН, який є підкислювачем, яблучну кислоту.

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція може містити як підсолоджувач сахаринат натрію.

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція може містить як консервант метилпарагідроксибензоат або пропілпарагідроксибензоат.

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція може містити як воду для ін'єкцій,

Крім того, за одним із варіантів здійснення першого об'єкту технічного рішення, фармацевтична композиція може мати щільність 1,1 г/мл, рН розчину 5-6, динамічну в'язкість при 20 "С 2,5 сП.

Друга задача вирішується таким другим об'єктом технічного рішення як спосіб лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин у людини, яка страждає хронічною ішемічною хворобою серця або стабільною стенокардією напруги або атеросклерозом периферичних судин, що включає введення згаданій людині в якості лікарського засобу фармацевтичної композиції за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, у кількості, що є ефективною для лікування хронічної ішемічної хвороби серця, стабільної стенокардії напруження, атеросклерозу периферичних судин.

Крім того, за одним із варіантів здійснення другого об'єкту технічного рішення, введення фармацевтичної композиції за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, здійснюють у складі комплексної терапії хронічної ішемічної хвороби серця, стабільної стенокардії напруження, атеросклерозу периферичних судин.

Крім того, за одним із варіантів здійснення другого об'єкту технічного рішення, фармацевтичну композицію за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, вводять у кількості, що є добовою дозою 20-40 мл.

Третя задача вирішується таким третім об'єктом технічного рішення як спосіб лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу у людини, яка страждає гострими порушеннями мозкового кровообігу, хронічними порушеннями мозкового кровообігу, що включає введення згаданій людині в якості лікарського засобу фармацевтичної композиції за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, у кількості, що є ефективною для лікування гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу.

Крім того, за одним із варіантів здійснення третього об'єкту технічного рішення, введення фармацевтичної композиції за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, здійснюють у складі комплексної терапії гострих порушень мозкового кровообігу, хронічних порушень мозкового кровообігу.

Крім того, за одним із варіантів здійснення третього об'єкту технічного рішення, фармацевтичну композицію за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, вводять у кількості, що є добовою дозою 20-40 мл.

Четверта задача вирішується таким четвертим об'єктом технічного рішення як спосіб профілактики і лікування таких захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, що включає введення вагітній жінці в якості лікарського засобу фармацевтичної композиції за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, у кількості, що є ефективною для профілактики і лікування прееклампсії вагітних жінок, дистресу плода, затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Крім того, за одним із варіантів здійснення четвертого об'єкту технічного рішення, фармацевтичну композицію за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, вводять у кількості, що є добовою дозою 20-40 мл.

П'ята задача вирішується таким п'ятим об'єктом технічного рішення як спосіб підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, яка зазнає фізичних навантажень, та підвищення стану людини при синдромі астенії, що включає введення згаданій людині в якості лікарського засобу фармацевтичної композиції за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, у кількості, що є ефективною для підвищення толерантності до фізичних навантажень, підвищення стану при синдромі астенії.

Крім того, за одним із варіантів здійснення п'ятого об'єкту технічного рішення, людина зазнає фізичних навантажень у спорті.

Крім того, за одним із варіантів здійснення п'ятого об'єкту технічного рішення, станом людини при синдромі астенії є стан, який виникає після перенесеного людиною захворювання.

Крім того, за одним із варіантів здійснення п'ятого об'єкту технічного рішення, фармацевтичну композицію за будь-яким варіантом здійснення, що є першим об'єктом технічного рішення, вводять у кількості, що є добовою дозою 20-40 мл.

Такий компонент як підсолоджувач коригує смакові властивості фармацевтичної композиції - завдяки наявності у складі фармацевтичної композиції певного співвідношення яблуневої кислоти та підсолоджувача досягається приємний для переважної більшості людей смак.

Переважним варіантом є застосування як підсолоджувача такої речовини як сахаринат натрію (інша назва - сахарин натрію), який приблизно у 500 разів солодший за цукор.

Такий компонент як консервант надає розчину фармацевтичної композиції стабільності. Як консервант може бути використаний метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат.

Вміст допоміжних речовин підібраний з урахуванням задачі досягнення великої концентрації активних компонентів та задачі досягнення стабільності розчину.

Аргінін у фармацевтиці часто застосовують у формі такої солі як аргінін аспартат, надалі у тексті під терміном "аргінін" буде розумітись саме така форма аргініну як аргініну аспартат.

Фармацевтична композиція за технічним рішенням є прозорим розчином, лікарська форма для застосування - оральний розчин. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за технічним рішенням показано далі у прикладах 1-20.

Приклад 1

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють шляхом змішування у воді інших компонентів фармацевтичної композиції.

У реактор з нержавіючої сталі наливають 180 літрів нагрітої до 80 "С води для ін'єкцій. У реактор завантажують 0,08 кг метилпарагідроксибензоату і 0,02 кг пропілпарагідроксибензоату, та перемішують до повного розчинення. Потім рідину у реакторі охолоджують до температури 40 "С. Потім у реактор додають 36 кг аргініну аспартату, та інтенсивно перемішують протягом певного часу до отримання прозорого розчину. Потім в реактор завантажують 10 кг левокарнітину, і інтенсивно перемішують протягом певного часу до отримання прозорого розчину. Потім в реактор завантажують 0,3 кг яблучної кислоти, та перемішують до повного розчинення. Потім у реактор завантажують 0,08 кг сахаринату натрію і перемішують до розчинення компонентів та отримання прозорого розчину. Потім у реактор додають воду для ін'єкцій, доводячи об'єм розчину до 200 літрів. Отриманий розчин охолоджують, насичують азотом до залишкової кількості кисню не більше 300 ррт, після чого розчин фільтрують через мембранний фільтр. Після фільтрації розчин розливають в скляні або полімерні контейнери (пляшки).

Приклад 2

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 36 кг та левокарнітин у кількості 15 кг, яблучної кислоти у кількості 0,6 кг, сахаринату натрію у кількості 0,13 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг та пропілпарагідроксибензоат у кількості 0,1 кг.

Приклад З

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 36 кг та левокарнітин у кількості 25 кг, яблучної кислоти у кількості 0,9 кг, сахаринату натрію у кількості 0,18 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг.

Приклад 4

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 36 кг та левокарнітин у кількості 30 кг, яблучної кислоти у кількості 1,2 кг, сахаринату натрію у кількості 0,24 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг та пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг.

Приклад 5

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 44 кг та левокарнітин у кількості 10 кг, яблучної кислоти у кількості 0,4 кг, сахаринату натрію у кількості 0,09 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг.

Приклад 6

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 44 кг та левокарнітин у кількості 15 кг, яблучної кислоти у кількості 0,7 кг, сахаринату натрію у кількості 0,12кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,2 кг.

Приклад 7

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 44 кг та левокарнітин у кількості 25 кг, яблучної кислоти у кількості 0,9 кг, сахаринату натрію у кількості 0,17 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг.

Приклад 8

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 44 кг та левокарнітин у кількості 30 кг, яблучної кислоти у кількості 1,2 кг, сахаринату натрію у кількості 0,24 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг та пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг.

Приклад 9

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 53 кг та левокарнітин у кількості 10 кг, яблучної кислоти у кількості 0,5 кг, сахаринату натрію у кількості 0,1 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг.

Приклад 10

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 53 кг та левокарнітин у кількості 15 кг, яблучної кислоти у кількості 0,7 кг, сахаринату натрію у кількості 0,14 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,2 кг.

Приклад 11

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 53 кг та левокарнітин у кількості 25 кг, яблучної кислоти у кількості 1,0 кг, сахаринату натрію у кількості 0,19 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг.

Приклад 12

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 53 кг та левокарнітин у кількості 30 кг, яблучної кислоти у кількості 1,2 кг, бо сахаринату натрію у кількості 0,24 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,4 кг.

Приклад 13

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 75 "С, аргініну аспартат у кількості 58 кг та левокарнітин у кількості 10 кг, яблучної кислоти у кількості 0,6 кг, сахаринату натрію у кількості 0,12 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг.

Приклад 14

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 58 кг та левокарнітин у кількості 15 кг, яблучної кислоти у кількості 0,8 кг, сахаринату натрію у кількості 0,16 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,2 кг.

Приклад 15

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 58 кг та левокарнітин у кількості 25 кг, яблучної кислоти у кількості 1,0 кг, сахаринату натрію у кількості 0,20 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг.

Приклад 16

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 58 кг та левокарнітин у кількості 30 кг, яблучної кислоти у кількості 1,2 кг, сахаринату натрію у кількості 0,24 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,4 кг.

Приклад 17

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 64 кг та левокарнітин у кількості 10 кг, яблучної кислоти у кількості 0,7 кг, сахаринату натрію у кількості 0,14 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,1 кг.

Приклад 18

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 64 кг та левокарнітин у кількості 15 кг, яблучної кислоти у кількості 0,9 кг,

Зо сахаринату натрію у кількості 0,18 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,2 кг.

Приклад 19

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 64 кг та левокарнітин у кількості 25 кг, яблучної кислоти у кількості 1,1 кг, сахаринату натрію у кількості 0,22 кг, пропілпарагідроксибензоату у кількості 0,3 кг.

Приклад 20

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують воду для ін'єкцій температурою 80 "С, аргініну аспартат у кількості 64 кг та левокарнітин у кількості 30 кг, яблучної кислоти у кількості 1,2 кг, сахаринату натрію у кількості 0,24 кг, метилпарагідроксибензоату у кількості 0,4 кг.

Виготовлення фармацевтичної композиції за технічним рішенням можливо також іншими способами.

Для вивчення фармацевтичної ефекту від застосування запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням, було проведено низку досліджень.

Для вивчення таких властивостей як токсичність та терапевтичний ефект при лікуванні різних захворювань, було проведено низку доклінічних та клінічних досліджень. Далі у тексті надано дизайн проведених досліджень та результати проведених досліджень. Фармацевтична композиція, яка є першим об'єктом технічного рішення, надалі у тексті буде скорочено називатись ФК.

Для вивчення токсичності ФК було проведено наступне дослідження.

Метою дослідження було вивчення параметрів гострої токсичності ФК, розчину для орального застосування, при внутрішньошлунковому введенні щурам обох статей (самцям, самицям).

У завдання дослідження входило: - визначення класу гострої токсичності ФК на щурах обох статей при внутрішньошлунковому введенні; - визначення класу гострої токсичності сухої суміші субстанцій ФК на щурах обох статей при внутрішньошлунковому введенні.

При виявленні летальності розрахувати І Озо ФК, сухої суміші субстанцій. 60 Методи дослідження: токсикологічні, лабораторні, патоморфологічні і статистичні.

Об'єктом дослідження були: ФК, розчин для орального застосування; плацебо(розчинник); суха суміш субстанції;

Дослідження проведене відповідно до Методичних рекомендацій по експериментальному (доклінічному) вивченню нових лікарських засобів (2001 р.), Наказом Мо 944 Державні Експертні центри МЗ України, і відповідає вимогам сСоой Гарогаїогу Ргасіісе(І Р) - Належної лабораторної практики(НЛП).

Тестовані об'єкти: 1) ФК, розчин для орального застосування. Склад: діючі речовини левокарнітин, Г. - аргініну аспартат. 1 мл розчину містить 100 мг левокарнітина і 264 мг аргініну аспартату. Допоміжні речовини - кислота яблучна, сахаринат натрію, метилпарагідроксибензоат (Е218), пропілпарагідроксибензоат (Е216), вода для ін'єкцій. 2) Плацебо (розчинник). Склад: кислота яблучна, сахаринат натрію, метилпарагідроксибензоат (Е218), пропілпарагідроксибензоат (Е216), вода для ін'єкцій. 3) Суха суміш субстанцій ФК, розчину для орального застосування. Склад суміші на 368,8 г, що відповідає 1000 мл ФК у вигляді розчину для орального застосування: діючі речовини: левокарнітин - 100 г, аргініну аспартату - 264 г; допоміжні речовини: кислота яблучна - 3,0 г, сахаринат натрію - 0,8 г, метилпарагідроксибензоат (Е218) - 0,8 г, пропілпарагідроксибензоат (Е216)-02 р.

Акліматизація і утримання тварин.

Тривалість акліматизаційного періоду для тварин склала 14 днів. Впродовж цього періоду проводили щоденний огляд кожної тварини (загальний стан, захворюваність). Перед початком дослідження тварини, що відповідають критеріям включення в дослідження, були розподілені по групах за допомогою методу рандомізації по масі. Тварин, які не відповідали критеріям включення в дослідження, - були виключені з експерименту.

Тварин містили в окремій кімнаті з контрольованими параметрами мікроклімату: температура повітря -- 20-24, вологість 45-65 95, світловий режим "12 годин день/ніч", в стандартних пластикових клітинах по б голів в кожній. Відхід за тваринами проводився відповідно до Науково-методичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю.М. Кожемякін, О.С. Хромов, М.А. Філоненко, Г.А. Сайфетдінова. - К.: Авіцена, 2002. - 156 с.

Тварини мали вільний доступ до води. Для питва використали відстояну водопровідну воду із скляних напувалок. Як корми використали гранульований повнораціонний комбікорм ТМ "ГОРА"Івідповідає ТУ.У15.7-2123600159-001: 20071.

З тваринами зверталися відповідно до правил "Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, використовуваних для експериментальних і наукових цілей".

Спостереження за тваринами

Впродовж дослідження кожна тварина піддавалася щоденному огляду, який включав оцінку загальної поведінки і стану тварин. Патологічні утворення, що зорово виявляються, підлягали пальпації.

Досліди по вивченню гострої токсичності проводили на нелінійних безпородних білих щурах обох статей масою тіла 200520 г, вік тварин - 13-15 тижнів. Всього в експерименті використані 210 щурів. Усіх тварин поділили на групи по 12 особин(бЄ самців, 6 самиць). Кожній тварині був присвоєний індивідуальний номер. До початку експерименту тварин нумерували наскрізною нумерацією від 1 до 210. Групи були сформовані методом випадкового відбору з використанням маси тіла як провідної ознаки (розкид по початковій масі між і усередині груп не перевищував 10 95). Дизайн дослідження представлений в таблиці 1.

Таблиця 1

Дизайн дослідження

Кількість

Доза | робочого

Мо з/п Групи тварин ТЗ розчину, мл/кг 11111101. 11111111 Мінтактнийконтроль/:../ | - | - | 6 |6 7 (Шен | 5 Го " контроль(розчинник) мл/кг 40 80000 тетзраюцою с |6 в

Тест-зразок (суха суміш 15000| 100 | 6 | 6 субстанцій, які входятьб20000! 100 | 6 | 6 77772276 |доскладуФЮу мих |30000| 100 1 6 щБ6Б.6 6 зБ000| 100 7 - | 6 81 40000| 100 6 | 6 81 5о0000| 100 / 6 ЗК 6 обо0оо| 100 | 6 | 6 74000, 20 | 6 |6

Субстанція 8000, 20 6 Р |6

Левокарнітина, мг/кг |20000| 20 / 6 | 6 22000| 20 / 6 | 6 25000| 20 / 6 | 6

Субстанція І-аргінну 30000 20 | 6 | 6 аспартату, мг/кг 32500| 20 / 6 | 6 лз5000|. 20 | 6 | 6

Тваринам досвідчених груп зразки вводили в об'ємі по 2 мл/100 г маси за одно введення і через 2 години між введеннями. Відразу після введення за тваринами спостерігали за проявами інтоксикаціїу разі їх виникнення). Реєстрували характер дихання, рухової активності, наявність/відсутність судом, блювоти, діареї, офтальмологічні, серцево-судинні симптоми, салівацію, пилоерекцію, тонус м'язів. До їди тварин допускали через 2 години після останнього введення тестового зразка (далі скорочено 13), до води доступ був вільний.

Спостереження за тваринами вели впродовж 14 діб. Перед початком досвіду і на 3, 7 і 14 діб реєстрували масу тіла тварин. На підставі відсотка загибелі тварин в кожній групі залежно від дози, що вводиться, розраховували середні летальні дози ЇО5о за допомогою методу Кербера

ІДоклінічні дослідження лікарських засобів(методичні рекомендації) / За ред. Стефанова О.В. - вид. дім "Авіцена", 2001. - 527 с.|.

На 14-й день усіх тварин, які вижили, виводили з експерименту під інгаляційним наркозом.

При розтині тварин проводили макроскопічну оцінку стану внутрішніх органів. Визначали абсолютну масу серця, печінки, селезінки, легенів, нирок, надниркових залоз, насінників і тимуса. Коефіцієерманааси (КМ) - відносну масу органів, розраховували по формулі:

КМ органа Мтварини хі Об

Досліджена гістологічна структура печінки, нирок, легенів, міокарду, тимуса, селезінки, надниркових залоз, підшлункової залози, стравоходу, шлунку, тонкої і прямої кишки, яєчок, яєчників щурів через 14 днів після внутрішньошлункового введення розчину ФК в дозі 40 мл/кг порівняно з гістологічною структурою аналогічних органів щурів, яким вводили плацебо(розчинник) в дозі 40 мл/кг(негативний контроль), і інтактними тваринами.

Отримані при розтині зразки органів фіксували в 10 95 розчині формаліну, зневоднювали в спиртах зростаючої фортеці, заливали в парафін. Зрізи забарвлювали гематоксиліном і еозином. Перегляд мікропрепаратів проводили під мікроскопом Сгапит. Фотографування мікроскопічних зображень здійснювали цифровою відеокамерою Сгапит ДСМ 310. Фотознімки обробляли на комп'ютері Репіїшт 2,40Н7 з по потужністю програми Тоир Мему.

Отримані первинні дані оброблені за допомогою загальноприйнятих методів варіаційної статистики З використанням параметричних критеріїв порівняння кількісних показників(ідисперсійний аналіз АМОМА, критерій Ньюмена-Кейлса) і непараметричних критеріїв(метод Крускала-Волліса, критерій Манна-Уїтни), для порівняння якісних змінних використали критерій хХ2 |4, 5). Перед використанням параметричних критеріїв проводилася перевірка гіпотези на нормальність розподілу випадкових величин з використанням тесту

Левен).

Для множинних порівнянь був прийнятий рівень значущості р«0,050. При застосуванні непараметричних методів порівняння використали поправку Бонферрони, відповідно до якої рівень значущості склав р«0,0250. Для проведення математичних розрахунків використали стандартний пакет статистичних програм "Завіса 6.0".

Вплив ФК на виживаність білих щурів

ФК, розчин для орального застосування, і плацебо (розчинник) вводили внутрішньошлунково 2-кратно по 2 мл/ 100 г тварини протягом одного дня з інтервалом 2 години. В сумі об'єм ТЗ, що вводяться, склав 40 мл/кг. Через 20-30 хвилин після першого введення ТЗу тварин спостерігали зниження рухової активності, що, очевидно пов'язане з великим об'ємом введених розчинів. Ці ознаки зникали через 1 годину, і надалі стан тварин не відрізнявся від стану тварин в групі ІК. Повторне введення розчинів тваринам також викликало аналогічні ознаки, які зникали через 1 годину.

Подальші спостереження впродовж 14 днів свідчили про те, що усі тварини були активними, мали задовільний апетит, нормально реагували на звукові і світлові подразники, процеси сечовипускання і дефекації були в нормі. Були відсутні ознаки порушення дихання, судом не спостерігали.

За увесь період спостереження ні в одній з експериментальних груп не відмічали загибелі тварин(таблиця. 2).

Таблиця 2

Результати дослідження летальності після внутрішньошлункового введення ТЕ щурам обох статей

Доза, мл/кг пи .

Снтактнийконтроль//////777777771717111-Ї111171717106111111111111711106сСсСсСщС

Відповідно до методичних рекомендацій, важливим показником є маса тіла тварин, зміна якої характеризує вираженість токсичної дії ЛС. Відповідно до отриманих даних в усіх досвідчених групах спостерігалася позитивна динаміка маси тіла (таблиця. 3). Приріст маси не відрізнявся від приросту в групі ГИК як у самців, так і у самиць щурів.

Таблиця З

Результати впливу ТЗ на динаміку маси (г) тіла щурів, п-б(Мат)

Інтактний Негативний

Термін Рапома контроль контроль(розчинник)/ Розчин ФК, 40 мл/кг 40 мл/кг

Рапома | ЖК | 0,0047 0,0007 0,1899 0,90770 20146 199546 200-6

З день 0 6916 20857 20155 2026 д " рімк-0,4608 ріик-0,8108 рімк-0,8707 21757 21354 2138 0,8723 РіМК-0,1996 річк-0,1532 рРімк-0 4458 236-6 2305 2208 02314 рімк-0,0042 рікк-0,0013 РіІМК-02285

Рапома | К | 0,0506 0,9418 0,0471 0,9418 19055 192546 19355 19856 1935 19856 0,7859 рік 04470 р1-к--0,9929 ок. 0,5916 2036 19354 20855 0,1290 р1-к--0,3701 01 -к--0,9101 р1ї-к--0,2200 2184-10 1966 2188 01072 о1к--0,0381 о1к-0,9392 о1ч-к--0,0482

Примітка: 1. рАМОМА - рівень статистичної значущості між експериментальними групами або в кожній експериментальній групі(однофакторний дисперсійний аналіз АМОМА) 2. рік - рівень статистичної значущості відносно результату(критерій Ньюмена-Кейлса)

З. п - кількість тварин в кожній групі.

Аналіз показників коефіцієнтів маси внутрішніх органів тварин свідчить про відсутність токсичного впливу розчину ФК і плацебо при гострому передозуванні. Коефіцієнти маси внутрішніх органів знаходяться в межах фізіологічної норми і не відрізняються статистично значимо від показників тварин з групи ІК (таблиця. 4, 5).

Таблиця 4

Результати впливу ТЗ на коефіцієнти маси(9о) внутрішніх органів щурів самців, п-б,

М(Мтіп--Мітах)

Показники ру Інтактний Негативний контроль Розчин ФК, 40 мл/кг контроль (розчинник), 40 мл/кг 0,7508 3,57 (3,18--3,84 3,46 (2,84--3,45 3,48 (2,97--3,87 0,7508 0,60 (0,53-0,65 0,61 (0,63--0,70 0,62 (0,50--0,66 0,3722 0,31 (0,27--0,34 0,31 (0,35--0,37 0,34(0,33-0,40 0,2359 0,55 (0,45--0,63 0,79 (0,63--1,02 0,74 (0,57--1,05 0,7777 0,42 (0,31--0,61 0,43 (0,35--0,56 0,43 (0,31--0,55 0,5034 | 0,022 (0,016-0,027) | 0,020 (0,013--0,027) 0,023 (0,016--0,031) 05225 | 0,133 (0,069-40,238) | 0,103 (0,068--0,167 0,111 (0,079-0,144 0,1190 1,05 (0,94441,31 1,13 (0,92--1,38 1,17 (1,05-411,32

Примітка: 1. ре - рівень статистичної значущості між експериментальними групами(критерій Крускала-

Волліса); 2. п - кількість тварин в кожній групі.

Таблиця 5

Результати впливу ТЗ на коефіцієнти маси (95) внутрішніх органів щурів самиць, п-б, МІ(Мтіп-Мтах) контроль (розчинник), 40 мл/кг 0,67 (0,63-0,70) 0,60 (0,50-0,66)

Примітка: 1. рК-О - рівень статистичної значущості між експериментальними групами(критерій

Крускала-Волліса); 2. р2мМ-ч - рівень статистичної значущості відносно групи ГИК(критерій Крускала-Волліса);

З. п - кількість тварин в кожній групі.

Результати макроскопічне дослідження.

У тварин досвідчених груп (Ме1-3) стан шерстного покриву, слизових оболонок природних отворів не відрізнялося від таких щурів інтактної групи і групи тварин, яким вводили плацебо.

Фекальні маси сформовані, анус і вхід в піхві не забруднені, яєчка розміщені в мошонці, рухливі. При розтині у усіх щурів розміщення органів середостіння, грудний і черевний порожнин відповідає нормальному. Тимус дещо варіює за розміром, сіро-рожевого кольору.

Серце звичайної конфігурації і розміру, з типовим розташуванням коронарних артерій і вен.

Поверхня епікарду без особливостей, міокард на розрізі щільний. Легені виконують усю плевральну порожнину, блідо-рожеві, повітряні, без спайок між листками плеври. Загрудинні лімфовузли не збільшені. очеревина прозора, гладка. У черевній порожнині стороннього вмісту не знайдено. Печінка рівномірного красно-коричневого кольору, капсула не напружена, краї доль не закруглені. Поверхня органу гладка. Підшлункова залоза без ознак крововиливів, склерозу, жирових некрозів, блідо-рожевувато-жовтуватого кольору, у вигляді рихлого тяжа, що слабо галузиться, розсіяна уподовж шлунково-селезінкової зв'язки. Селезінка повнокровна, червоно-вишневого кольору.

Капсула нирок легко знімається, на розрізі органу чітко видно щільні, зі збереженим малюнком шари. Надниркові залози без особливостей. Зачеревні лімфовузли не збільшені.

Слизова оболонка залізистого відділу шлунку з характерним рельєфом складок, нормального кольору, без геморрагій, набряку, ерозійних ушкоджень. Слизова оболонка тонкого і товстого кишечника звичайна за кольором, вміст відповідає відділам. Яєчка, придатки яєчок, передміхурова залоза, насінні бульбашки у самців щурів, роги матки і яєчники у самиць щурів без патології. Сечовий міхур невеликий, стінка його тонка.

Патоморфологічне дослідження внутрішніх органів щурів

Зо При гістологічному дослідженні встановлено, що печінка щурів через 14 днів після введення розчину ФК і плацебо(розчинника) в дозі 40 мл/кг не відрізнялися по структурі від печінки інтактних тварин.

Межа між печінковими часточками змащена, зони портальних трактів(тріад) вузькі, радіальна спрямованість тяжей гепатоцитів збережена.

Ознак, характерних для функціональної напруги, активації або пригноблення гепатоцитів - змін розмірів і локалізації ядер, чисельності ядер в ядрі, стану хроматинової субстанції не виявлено. Популяція двоядерних гепатоцитів, стан мікроциркуляторного русла візуально не змінені, не відмічено підвищення апоптозу, мітотичної активності, активації клітин Купфера.

Нирки. За станом ниркових клубочків і системи звитих і прямих канальців у досвідчених і контрольних щурів були порівнянні. Ниркові клубочки помірно варіювали за розміром, щільність розташування їх звичайна. Просвіт капсули вільний, ядерна насиченість гломерулярних капілярів, чіткість малюнка капілярної мережі помірна. Епітелій проксимальної і дистальної частини канальців нефронів без змін, рівень розпушеності апікальних відділів клітин порівняний.

Канальці мозкового шару звичайного виду.

Міокард зберігав звичайну гістологічну структуру. Сердечно-м'язові волокна рівномірно забарвлені, досить щільно розташовані. У кардіоміоцитах поперечна покреслена міофібрил, що займають усю вільну від ядра саркоплазму, виражена помірно. Ядра довгасто-округлої форми, нормохромні. Міжпучкові простори невеликі. Судини венозного типу часто повнокровні, стромальна клітинна реакція не видима (мал. 3).

У респіраторному відділі легких досвідчених і контрольних щурів альвеолярний малюнок паренхіми чіткий. Ознак альвеолярного набряку, збільшення клітинної насиченості міжальвеолярних перегородок не відмічено. Лімфоцитарна реакція в стромі альвеолярного дерева у усіх щурів в межах норми. Епітелій бронхів і бронхіол інтактен.

Гістологічна структура тимуса у досвідчених щурів практично не відрізнялася від такої у контрольних тварин. Часточки добре сформовані, щільність розташування лімфоцитів в корі і медулле нормальна. Тимічні тільця дрібні і нечисленні. У багатьох щурів в обох групах відмічали помірний малюнок "зоряного неба".

У селезінці лімфоїдні вузлики звичайні за розміром і чисельністю, в них чітко видно периартеріальна Т-залежна і маргінальна В-залежна зони, гермінативні центри (мал. 6). У червоній пульпі визначалися численні еритроцити і ядерні форми клітин.

Надниркові залози досвідчених щурів зберігали властиву їм гістологічну структуру. Ознак змін гістологічних характеристик, що свідчать про зміну продукції мінерало- і глюкокортикоїдів, порівняно з контрольними мікропрепаратами не відмічено. У мозковому шарі функціональний стан нейроендокриноцитів(хромаффінних клітин) помірно варіює у фізіологічно нормальних межах, синуси повнокровні.

У підшлунковій залозі чітко помітні екзо- і ендокринна частини.

Екскреторні залозисті клітини ацинусів з характерним двозональним забарвленням цитоплазми, співвідношення якої у досвідчених і контрольних щурів співпадає. Острівцевий апарат представлений панкреатичними острівцями різного розміру, рівномірно і досить щільно заповненими інсуліноцитами.

У стравоході усіх досліджених щурів структура багатошарового ороговілого епітелію не порушена, не виявлені ознаки роздратування в стромі слизової оболонки і в підслизовому шарі.

У слизовій оболонці дослідженої області шлунку(зона дна) після введення розчину ФК в дозі

Зо 40 мл/кг десквамативні процеси в покривному епітелії відсутні, ямковий епітелій звичайний.

Власні залози шлунку прямі, довгі, з типовим розташуванням головних, обкладкових і слизових клітин.

У порожній кишці стан ворсинок слизової оболонки звичайний. Епітеліальні клітини, що вистилають ворсинки і кишкові крипти, не змінені, келихоподібні клітини достатні за чисельністю, знаходяться на різній стадії вироблення секрету.

Слизова оболонка прямої кишки в усіх експериментальних щурів вистилає кубічним одношаровим епітелієм з чіткою кутикулярною облямівкою, значним вкрапленням келихоподібних клітин. Ядра епітеліальних клітин розташовані на одному рівні, кишкові крипти помірно глибокі, зона мітозів в них обмежена областю дна. Лімфоїдна клітинна насиченість строми слизової оболонки помірна.

Насінники у усіх самців на момент дослідження без патологічних змін. Стрічка сперматогенного епітелію досить широка, містить 3-5 рядів статевих клітин, які розташовані правильними концентричними шарами, відповідно із стадіями статевого циклу. Простежені усі етапи сперміогенезу і сперматогенезу. Клітини Сертоли і клітини Лейдига візуально не змінені.

У яєчниках самиць щурів досвідченої і контрольних груп чітко були видимі яєчні фолікули різних етапів розвитку, жовті тіла. Видимих на світлооптичному рівні змін в змозі і чисельності яєчних фолікулів і жовтих тіл після введення ФК і його плацебо (розчинника) в дозі 40 мл/кг не відмічені.

На підставі отриманих макро- і мікроскопічних даних можна зробити висновок, що внутрішньошлункове введення ФК і плацебо (розчинника) в дозі 40 мл/кг через 14 днів не призводило до помітних змін в гістологічній структурі вивчених внутрішніх органів щурів у порівнянні з інтактним контролем.

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що ФК і плацебо(розчинник) при внутрішньошлунковому введенні в дозі 40 мл/кг лабораторним щурам(самцям і самицям) не викликає загибелі, не впливає на фізіологічні процеси тварин. По класифікації токсичності речовин ФК належить до Мі класу токсичності відносно безпечні речовини, І Охо яких більше 15 мл/кг

Оскільки точне значення ІЮОво готової лікарської форми ФК встановити не вдалося, визначення параметрів середньосмертельної дози проводили за змістом діючих речовин в бо препараті. Для цього брали ряд доз сухої суміші субстанцій ФК, які вводили тваринам в однаковому об'ємі(100 мл/кг). У зв'язку з великим об'ємом отримані розчини вводили тваринам дрібно 5 разів протягом доби в максимально допустимому об'ємі для щурів - за одне введення по 2 мл/ 100 г тварини з перервами між введеннями по 2 години. Через 10-20 хвилин після першого введення досліджуваних доз у тварин спостерігали зниження рухової активності. Друге і третє введення у тварин викликало переповнювання шлунку, фекальні маси м'які, не сформовані, після чого починався пронос і діарея. Четверте і п'яте введення робили посилююча дія на загальний стан тварин - відкрита форма проносу, діарея, слиз, мокрий і брудний хвіст. Зі збільшенням дози тварини слабшали швидше, спостерігали посилення виражених токсичних ефектів, що у результаті призводило до загибелі тварин. У самців летальність наставала в діапазоні 30 000-60 000 мг/кг, у самиць 40 000-60 000 мг/кг Смертність у тварин спостерігалася на 1-у добу після введення ФК. Летальність тварин представлена в таблиці 6.

Таблиця 6

Дослідження летальних ефектів сухої суміші субстанцій ФК при внутрішньошлунковому введенні щурам

Мо з/п Групи тварин ваги мл/кг ваги тварин/кількість тварин в групі 15000 20 000 7 бука суміш субстанцій, які -36000---1--100--1 6 в. водять до складу ФК 40 000 8. | 50 000 60 000

Подальше спостереження за тваринами, що вижили, виявило поступове відновлення у тварин усіх фізіологічних процесів - на 3-14 діб тварини були активними, мали задовільний апетит, нормально реагували на звукові і світлові подразники, процеси сечовипускання і дефекації були в нормі, порушення дихання і судом не спостерігали.

Результати впливу сухої суміші субстанцій ФК на масу тварин представлені в таблицях 7 і 8.

Таблиця 7

Результати впливу сухої суміші субстанцій ФК на динаміку маси (г) тіла самців щурів, п-6, Мат

Термін Суха суміш субстанцій ФК, мг/кг ваги й 15 000 20 000 о 000 40 000 50 000 6О 000 0,2686 0,2326 0,3946 бе523 | - ЇЇ - 19628 198527 19625 19355 19357 19755 19354 19154 18555 11180 | -(- | - 19956 19456 їя55210 | 175 | - | - 21459 215513 203346 | 210 | - !/ -

Примітка: 1. рАМОМА - рівень статистичної значущості в кожній експериментальній групі (однофакторний дисперсійний аналіз АМОМА) 2. рік - рівень статистичної значущості відносно результату (критерій Ньюмена-Кейлса)

З. п - кількість тварин в кожній групі.

Таблиця 8

Результати впливу сухої суміші субстанцій ФК на динаміку маси(г) тіла самиць щурів, п-6, Мет

Рапома | 0,8629 | 0,0050 | 03816 | 02465 | ббІбї | - | - о Здень | 18855 | 18455 | 18746 | 19157 | 175 | - | - / о 7день | 184410 | 96:55 | 19346 | 20958 | 190 | - | - / (| Ладень | 19259 | 215326 | 20358 | 210528 | 195 | - | - /

Примітка: 1. рАМОМА - рівень статистичної значущості в кожній експериментальній групі(однофакторний дисперсійний аналіз АМОМА) 2. рік. рівень статистичної значущості відносно результату (критерій Ньюмена-Кейлса)

З. п - кількість тварин в кожній групі.

Результати дослідження показали, що введення ФК і плацебо(розчинник) в максимальній дозі 40 мл/кг не викликає загибелі тварин, не призводить до статистично значимих змін відносної маси внутрішніх органів щурів обох статей. Гістологічні дослідження підтверджують відсутність токсичної дії ФК і плацебо на внутрішні органи при введенні ФК в токсичних дозах.

При введенні максимальних доз як сухій суміші субстанцій ФК так і окремих складових субстанцій ФК спостерігалася загибель тварин, що дозволило розрахувати середні летальні дози. Середня летальна доза сухої суміші субстанцій ФК для самців склала 33 333 мг/кг, для самиць - 38 750 мг/кг Середня летальна доза субстанції аргініну аспартат для самців щурів склала 29 792 мг/кг, для самиць - 30 833 мг/кг, субстанції левокарнітина для самців і самиць - 17 833 мг/кг

Введення сухої суміші субстанцій ФК у великих дозах викликало у тварин розлад функції

ШКТ, що у свою чергу призводило до обезводнення організму і втрати маси. На третю добу маса тварин знизилася в усіх групах самців і самиць в порівнянні з початковою, через 7 днів маса тварин відновлювалася і до кінця терміну спостереження перевищувала початкові значення.

Отримані результати летальностей дозволили розрахувати середні смертельні дози І 050.

Для самців І О5о склала 33 333 мг/кг, ЇО5о для самиць - 38 750 мг/кг

Таким чином, суміш субстанцій ФК при внутрішньошлунковому введенні лабораторним щурам(самцям і самицям) не викликає загибелі, не впливає на фізіологічні процеси тварин. По класифікації токсичності речовин суміш субстанцій ФК відноситься до МІ класу токсичності - відносно безпечні речовини, І Озо яких більше 15 мг/кг

Метою наступних досліджень було вивчення можливих токсичних ефектів лікарського засобу в умовах повторного введення впродовж 28 днів.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, фізіологічні, біохімічні, патоморфологічні і статистичні.

Об'єктом дослідження була ФК, розчин для орального застосування, 1 мл розчину містить активних речовин: 100 мг левокарнітина і 264 мг аргініну аспартат, допоміжні речовини - кислота яблучна, сахаринат натрію, метилпарагідроксибензоат (Е218), пропілпарагідроксибензоат (Е216), вода для ін'єкцій.

Це дослідження проведене з метою виявити фізіологічні і структурні зміни, викликані тривалим введенням ФК, розчину для орального застосування, при внутрішньошлунковому введенні(з вивченням впливу на ШКТ) в дослідах на щурах обох статей і визначити залежність цих змін від дози.

У завдання дослідження входило: 1) Вивчення токсичних ефектів ФК, розчину для орального застосування, в дозах 2 і 20 мл / кг ваги на щурах (самці, самки). 2) Вивчення впливу ФК на стан ШКТ в умовах тривалого введення.

Дослідження проведене відповідно до Методичних рекомендацій по експериментальному (доклінічному) вивченню нових лікарських засобів (2001 р.), Наказу Мо 944 Державні Експертні центри МЗ3 України, і відповідає вимогам (Зоо Іарогаїогу Ргасіїсе (СіР) - Належної лабораторної практики (НЛП).

Досліди по вивченню підгострої токсичності проводили на 48 нелінійних безпородних білих щурах обох статей масою тіла 170-210 г, вік тварин - 3,5-4 міс. Усіх тварин розділили на 4 групи по 12 особин (6 самців, б самиць).

При експериментальному дослідженні на моделі гострої асфіксії у щурів встановлено, що найбільшу і практично однакову по вираженості активність ФК проявляє в дозах 1 і 2 мл/кг ваги.

Для вивчення токсичних ефектів ФК була вибрана доза 2 мл/кг як умовнотерапевтична, визначена в експериментальному дослідженні і близька до дози, перерахованої з дози для людини, і доза 20 мл/кг, яка перевищує умовнотерапевтичну в 10 разів. Згідно з методичними рекомендаціями по вивченню токсичності при повторних введеннях термін введення ФК склав 28 діб (Експериментальне вивчення токсичної дії потенційних лікарських засобів/

В.М.Коваленко, О.В.Стефанов, Ю.М.Максимов, І.М.Трахтенберг// Методичні рекомендації. -

Київ, 2000. - 74-97 с.|.

Для повнішої оцінки токсичної дії розчину ФК досліди проводили при внутрішньошлунковому введенні. Досліджуваний зразок вводили щурам один раз на добу. Для того, щоб оцінити токсичну дію активних і допоміжних речовин ФК, на окремій групі тварин був вивчений розчинник(плацебо) - група Мо 2 (6 самців і б самиць). Дизайн дослідження представлений в таблиці 9.

Таблиця 9

Розподіл тварин по групах при токсикологічному дослідженні ФК о Вотедаентальйтуви | Доаьнлєтам |у тами

Експериментальні групи Доза, мл/кг ваги - - 01 (Мінтактнийконтроль///7777777771Ї7711717171711-11111111Ї11111-6 172

У цьому експерименті вивчали фізіологічні показники, морфологічні і біохімічні параметри крові, мочи тварин.

Фізіологічні методи дослідження включали щоденні спостереження за поведінкою твариною, загальним станом, споживанням їжі і води, реєстрацію маси тіла в динаміці. Стан електрофізіологічної активності міокарду оцінювали методом електрокардіографії, функціональний стан центральної нервової системи(ЦНе) - в тісті "Відкрите поле".

Масу тіла тварин оцінювали в динаміці: початкова і через 7, 14, 21 і 28 днів. Вплив досліджуваного об'єкту на стан ЦНС щурів визначали з використанням тесту "Відкрите поле" у кінці терміну введення (28 днів) по руховій (кількість перетинів квадратів), орієнтовно- дослідницький (кількість заглядань в норки, кількість стійок) і емоційній активності (кількість

Зо уринацій, дефекації, умивань). За інтегральним показником "Сума активностів" оцінювали в цілому вплив на ЦНе.

Вивчення впливу ФК на стан серцево-судинної системи(ССС) тварин проводили у кінці терміну введення(28 день) за допомогою електрокардіографа ЕК1Т-03 М2.

ЕКГ реєстрували у тварин в | стандартному відведенні При розшифровці електрокардіограм враховували наступні показники: КК - тривалість повного серцевого циклу; тривалість інтервалу РО, поширення збудження, що характеризує час, по передсердю; тривалість шлуночкового комплексу ОК і електричної систоли шлуночків - інтервалу О-Т; вольтаж зубців Р, Т і Е; розраховували частоту серцевих скорочень (60/КК, уд/хв, систолічний показник (СП, ОТ/КК 95), що відображає скорочувальну функцію міокарду.

У периферичній крові визначали концентрацію гемоглобіну, кількість еритроцитів і лейкоцитів, підраховували процентне співвідношення різних форм лейкоцитів (паличкоядерні і сегментоядерні нейтрофіли, лімфоцити, еозинофіли, моноцити). Кров у щурів брали з хвостової вени у кінці терміну введення(28 день).

Концентрацію гемоглобіну в крові визначали гемоглобінцііанідним методом (набір фірми "Філісіт-діагностика", Україна), еритроцити визначали колориметричним методом, лейкоцити - в камері Горяева, лейкоцитарну формулу підраховували за допомогою лічильника формених елементів СЛ- 01 загальноприйнятим методом |ІЛабораторні дослідження в клініці / під ред. В.В.

Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 365 с.|.

Вплив досліджуваного засобу на функціональний стан печінки оцінювали по ряду біохімічних показників крові. За допомогою наборів "РІГ ІМА-І аспета Оіадповіїса 5го" (Чехія) вимірювали активність аланін- і аспартатамінотрансферази (АЛТ і АСТ) - ферментативно-фотометричним методом в реакції з 2,4-динитрофенилгидразином; холестерин, ЛПВЩ і ЛПИПНЩ - ферментативним методом (Віозузіет»5, Іспанія). За допомогою наборів "Филисит-діагноста" (Україна) визначали рівень глюкози глюкозооксидазним методом, загального білка - біуретовим методом, концентрацію креатиніну - по реакції з пікриновою кислотою (метод грунтований на реакції Яффі); концентрацію сечовини - уреазним методом (Віозузіетв, Іспанія), хлоридів - фотометричним методом за допомогою набору фірми "Филисит-діагностика» (Україна).

Здатність згущуватися крові визначали методом Альтгаузена. Відомо, що час згортання крові залежить від зміщень протромбінового часу, змісту іонів кальцію, фібриногену, коливань фібринолітичної активності, структурно-функціональних особливостей ряду інших чинників про- і антикоагулянтної дії, а також формених елементів крові.

Тому в плазмі крові визначали протромбіновий час (ПЧ), тромбіновий час (ТУ), активний частковий тромбіновий час (АЧТУ) на коагулографі за допомогою наборів фірми РЕНАМ (Росія).

Концентрацію фібриногену визначали методом Рутберга.

Для оцінки секреторної функції канальців нирок використали 2,5 9о навантаження водою.

Після внутрішньошлункового введення води (2,5 мл / 100 г маси) щурів поміщали на З години в індивідуальні клітини для збору сечі.

Кількість сечі (мл), що виділилася, розраховували на 100 г маси тварин за 1 годину.

Визначали концентрацію сечовини, креатиніну і хлоридів в перерахунку на об'єм зібраної сечі (мкмоль/3 години). Реакцію сечі (рН) визначали за допомогою діагностичних смужок ("РІГІМА-

Гаспета Оіадповіїса 5го", Чехія), щільність сечі - ваговим методом.

Тварин виводили з експерименту під легенею хлороформним наркозом, розтинали і оцінювали макроскопічний стан внутрішніх органів і систем(серце, легені, печінка, нирки, селезінка, надниркові залози, яєчка, тимус, насінники/яєчники, стравохід, шлунок, товста і пряма кишка). Визначали абсолютну масу внутрішніх органів(серце, легені, печінка, нирки, селезінка, надниркові залози, яєчка, тимус, насінники) для обчислення коефіцієнтів маси(КМ) за формулою(1):

КМ органа -т органа /т тварини )х 100 о/; (1).

Зразки тканин серця, тимуса, легенів, печінки, селезінки, нирок, надниркових залоз, підшлункової залози, насінників / яєчників піддавали гістологічному дослідженню. Також було вивчено вплив ТЗ на слизову оболонку ШКТ (стравохід, шлунок, товста і пряма кишка). Як норму розглядали аналогічні органи тварин з групи інтактного контролю.

Зразки тканин фіксували в 10 95 розчині нейтрального формаліну і заливали в целоїдин- парафін. Гістологічні препарати забарвлювали гематоксиліном і еозином, огляд проводили під мікроскопом Місго5 400. Мікрофотографування мікроскопічних зображень проводили за допомогою цифрового фотоапарата Місоп Со! Ріх 4500. Фотографії обробляли на комп'ютері

Репійшт 2,4 СН7 за допомогою Місоп Міему 5.

Для реєстрованих змінних приводили описову статистику: для кількісних показників - розмір вибірки(п), середнє арифметичне, стандартна помилка(т); для змінних, які не підлягають закону нормального розподілу, - розмір вибірки(п), середнє арифметичне, мінімальне(Міп) і максимальне значення(Мах); для якісних показників - частоту і долю у відсотках. Для кількісних показників проводили перевірку гіпотези про нормальний розподіл даних в групах за допомогою тесту Левен. Якщо дані в групах за певними показниками були розподілені нормально, то досвідчені групи порівнювали з контрольною за цими показниками за допомогою критерію

Ньюмена-Кейлса(р«0,050) для незалежних вибірок. У разі ненормального розподілу використали критерій Крускала-Волліса(аналог дисперсійного аналізу для непараметричних даних) і критерій Манна-Уїтні с поправкою Бонферрони (р«0,00167).

Після введення досліджуваного засобу тварини знаходилися під постійним наглядом експериментатора. У тварин ознак інтоксикації не відмічали. Вони були активними, без ознак агресії характер і поведінка індивідуальні для кожної тварини. Процеси дефекації і сечовипускання були в нормі. Тварини підходили до їжі, приймали її охоче.

При пальпації у усіх досвідчених тваринних новоутворень не виявлено. Регіональні лімфовузли не збільшені, яєчка розташовані в мошонці, рухливі, розмір мошонки обмежений розміром яєчок. Загибелі тварин не було відмічено(таблиця. 10).

Таблиця 10

Виживаність лабораторних щурів після внутрішньошлункового введення ФК

Експериментальні групи Доза, мл/кг тварини/кількість тварин 1 (Інтактнийконтроль//-/://.//|| 7777-77 Ї77717171717061111111 11117111 06 С

Плацебо (розчинник)

Важливим показником токсичної дії препаратів є маса тіла тварин. Динаміка маси тіла білих щурів під впливом ФК представлена в таблиці 1.3.

Після 28 днів спостереження в групі самців, яким вводили розчин ФК в різних дозах, відмічений приріст маси тіла щурів відносно початковою на 19 905, в інтактній групі - 23 Фо, в групі

ПК - на 24 95. Статистично значимі відмінності з групою ІК відсутні.

У групах самиць, яким вводили розчин ФК в дозах 2 і 20 мл/кг також відмічений приріст маси тіла відносно початковою на 14 95 і 12 95 відповідно, в інтактній групі - 15 905, в групі ПК - на 12 95.

Статистичний аналіз також не виявив достовірних відмінностей з групою ІК.

Таблиця 11

Вплив ФК при внутрішньошлунковому введенні на масу тіла(г) щурів (Мем)

Негативний

Терміни Р Інтактний контроль, Розчин ФК, 2 Розчин ФК, 20

Я апомха дослідження контроль |(плацебо) р 20 мл/кг мл/кг мл/кг 11111213 1 4 1 5 1 6 рдинамикаї | 177 00004 0,0058 0,0095 0,0063

Рапома-0,9942 184-6 1858 18757 186.57 11111283 14 1 5 | 6 . 1935 195:-7 19357 19357

Рапома-0,99041 М К-0,3582 РІМК-А0,4157| РІМК-0,5841 | РІМК-0,4806 14 днів Рапоуа-0 6827 2005 21259 20558 20257 д Що рімк-0,1972 | РІМК-0,0894 | РІМК-0,2093 РІМК-О,2246 215-6 2239 2178 2126

Рапоуа-0,7732. іМк-0,0099 | РІМК-0,0228 | РІМК-0,0401 | РІМК-0,0474 . 22759 2295-10 2238 221-6

Рапоуа-0,8867Ї 51МК-0,0007 | ріМК-0,0097 | рімМк-0,0173 | ріМК-0,0075

Рдинамикаї | | 004 0,0027 0,0242 0,0001

Початкове Рапома -0,9905 19354 19154 19255 19153 . 20155 1974 19855 19653

Рапома-0,8487Ї МК-0,2394 | РІМК-0,3087 | РІМК-0,5058 | РІМК-0,1870 14 днів Рапоуа-0 9797 20655 2054 204-6 20352 д Шо рімк-0,1516 | РІМК-0,0467 | РІМК-0,3330 РІМК-0,0064 2136 21155 21357 20952

Рапома-0,9247Ї р/МК-0,0280 РІМК-0,0078| РІМК-0,0831 | РІМК-0,0004 . 22155 21354 21957 21432

Рапома-0,5777Ї 54уК-0,0033 рмК-0,0059 | рімк-0,0290 |. рімк-0,0001

Примітка: 1. рРАМОМА - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальнь!- мі групами(дисперсійний аналіз АМОМА)

2. Рдинамика- рівень статистичної значущості відмінностей усередині експериментальної групи в динаміці(дисперсійний аналіз АМОМА)

З. ріМК - рівень статистичної значущості відмінностей при порівнянні з початковими показниками(критерій Ньюмана-Кейлса) 4. п - кількість тварин в групі.

Таким чином, у тварин усіх експериментальних груп спостерігали позитивну динаміку приросту маси тіла. Статистично достовірні відхилення від відповідних показників інтактного і негативного контролю були відсутні як у самців, так і у самиць.

У таблиці 12 представлені дані про вплив досліджуваного засобу і його розчинника на функціональний стан ЦНС щурів.

При порівнянні поведінкових реакцій досліджуваних груп самців (таблиця 12) з показниками відповідних груп ІК через 28 діб введення ТЗ в різних дозах відмінності не мали достовірного характеру.

Таблиця 12

Вплив ФК на показники функціонального стану ЦНС щурів самців М (Мтпіп-Мтах), п-6

Негативний п ку Інтактний контроль, Розчин ФК, 2 | Розчин ФК, 20 оказники Р контроль (плацебо) 20 мл/кг мл/кг мл/кг

Кількість

Кількість с. - . 0,33 (0-1) 2,33 (1-4) 0,67 02) . ' ' рагм-0,3095 Р2гм-0,0649 ра2гм-0,2403 активності

Сума усі й -

Примітка: 1. ру - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами (критерій Крускала-Волліса); 2. р2МУу - рівень статистичної значущості відмінностей з групою ІК (критерій Манна-Уїтні р«0,00167);

З. п - кількість тварин в групі.

Результати дії ФК на функціональний стан ЦНС самиць щурів при тривалому введенні приведені в таблиці 13. Відповідно до отриманих даних, у самиць під дією ТЗ впродовж 28 днів в дозі 2 і 20 мл/кг спостерігали статистично значиме зменшення кількості вертикальних стійок і незначне зниження кількості обстежених норок. Отримані дані свідчать про деяке зниження дослідницької активності ФК. Найбільш виражена зміна були зафіксовані в групі тварин, яким вводили ФК в дозі 20 мг/кг ваги (таблиця.13). Проте, на суму активності виявлені зміни не вплинули, що дозволяє зробити висновок про відсутність токсичної дії ФК на самиць щурів.

Таблиця 13

Вплив розчину ФК на показники функціонального стану ЦНС щурів самиць М(Мтіп--Мітах), п-6

Негативний п ку Інтактний контроль, Розчин ФК, 2 Розчин ФК, 20 оказники р контроль (плацебо) 20 мл/кг мл/кг мл/кг 0,236 | 18,67 (11-24) | 15,50 (в531 12,50 (5-23 12,83 (5-24

Кількість . 3,17 (1-57) 2,67 (0-5) 1,33 (0-5) вертикальних Ооз5а| 8,50(258) ) ромо-0,0931 | роми-0,0649 | рами-0,0152

Кількість . . . . 0,0771 8,33 (2-18) 5,83 (3-8) 6,17 (3-11) 3,17 (0-7) 0,3184 1 1,17 (0-53) 2,17 (0-68) 1,33 (0-4 3,33 (0-6

Кількість уринацій | 0,4224 0,83 (0-2) 0,33 (0-1) 0,17 (0-1 0,83 (0-2 0,4329| 0,00(050) 0,17 (0-1) 0,33 (0-1) 0,50 (0-2)

Сума показників емоціональних 02608 2,00 (0-4) 2,67 (0-7) 1,683 (0-4) 4,67 (0-7) активностей 0,2124 | 34,50 (29-42) | 27,17 (15-45) | 23,17 (15-37) 22,00 (13-37) активностей

Примітка: 1. ру - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(критерій Крускала-Волліса); 2. р2М - рівень статистичної значущості відмінностей з групою ІК (критерій Манна-Уїтні р«0,00167);

З. п - кількість тварин в групі.

Таким чином, внутрішньошлункове введення ФК і його розчинника впродовж 28 днів не чинило нейротоксичної дії на самців і самиць щурів.

Результати вивчення впливу розчину ФК на гематологічні показники представлені в таблицях 14 і 15.

З даних, приведених в таблиці 1.6 видно, що в усіх досвідчених групах щурів самців введення розчину ФК в двох дозах і його розчинника викликало помірне тривале збільшення кількості еритроцитів і зміст гемоглобіну в порівнянні з групою ГИК, проте показники не виходили за межі фізіологічної норми. Це може свідчити про еритропоетичну дію ФК.

Лейкоцитарна формула у піддослідних тварин не відрізнялася від такої в групі ІК.

Патологічних зрушень не відмічено.

Таблиця 14

Вплив ФК на гематологічні показники у щурів самців, (Мем), М(Мтіп--Мітах), п-6

Рапома/ Інтактний Негативний Розчин ФК, 2 Розчин ФК, 20

Показники ри контроль контроль, мл/кг мл/кг р (плацебо) 20 мл/кг . 148,5252,23 154,38:5-1,51 145,10-30,88

К-и.. , , , , , , ри-0,0020 | 197,30ж3,95 | рімо-00260 | РІМО-0,0022 | РіМ-0-0,2403

Еритроцити, 1012 ки. 5,27-0,04 5,2250,05 5,08:20,08 /л рл-ообаз | 4965002 | рми 00029) РІМО-0,0078 | РІМУ-0,1307

Лейкоцити, 109 /л 0,2306 17,50-1,28 15,9251,34 19,63:2-1,54 19,2941,33

Нейтрофіли киш . 0,50 0,33 . ре»-0,9164 0,33 (0-1) 0-4 0-4 0,33 (0-1)

Нейтрофіли ки 10,83 12,17 . 13,00

Плов в-13 7-21 7398878) (во 2,50 (0-6 2,83(1-5 3,67 (2-6 2,83 (0-7 реш-0,8119 | 83,83 (79-89) | 82,00 (74-87 80,50 (69-86). | 82,67 (72-89

Моноцити 00 1РКШ-0,8377 2,50 (1-4 2,50 (1-5 2,17 (1-4 1,67 (0-3

Примітка:

1. рАМОМА/рку - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами (дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. рі1М - рівень статистичної значущості відмінностей з групою ІК (критерій Манна- Уїтни р«0,00167);

З. п - кількість тварин в групі.

Таблиця 15

Вплив ФК на гематологічні показники у щурів самиць, (Мем), М(Мтіп -Мтах), п-6

Негативний п Рапома/ Інтактний контроль, Розчин ФК, 2 | Розчин ФК, 20 оказники Кк ріс контроль (плацебо) 20 мл/кг мл/кг мл/кг . Рапома-

Гемоглобін, г/л 09807 133,5423,91 | 133,37-3,64 | 131,7622,04 | 132,81ж3,31

Еритроцити, 1012/л | Рапома-0,1906| 5,11-0,03 5,23ж0,03 5,2050,06 5,24530,06

Лейкоцити, 109/л Рапома-0,6366| 16,83-1,22 17,5430,85 16,0452,21 18,63:2-1,10

Лейкоцитарна формула 95

Нейтрофіли ки 0,17 0,33 0,67 0,50 паличкоядерні Р-0,6426 0-1 0-1 0-2 0-2

Нейтрофіли ки 11,00 10,00 10,33 й сегментоядерні 01094 7-16 6-12 7-44 13,67 (10-16) рен-0,3408 1,33 (0-4 3,00(1-6 3,00 (1-6 2,00 (0-3 реш-0,4163 185,17 (78-89)| 84,50 (80-88) | 83,50 (77-91) | 81,67 (79-87 рен-0,9746 2,33 (1-3 2,17 (0-4 2,50 (1-4 2,17 (0-3

Примітка: 1. рАМОМА/реУ - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

З даних, приведених в таблиці 15 видно, що у самиць усіх досвідчених груп статистично значимих змін кількості еритроцитів, лейкоцитів, а також зміст гемоглобіну по відношенню до контрольних показників не встановлено. Лейкоцитарна формула у піддослідних тварин не відрізнялася від такої в групі ІК. Патологічних зрушень не відмічено.

Визначення потенційної гепатотоксичності досліджуваних об'єктів в дозах 2 і 20 мг/кг впродовж тривалого введення здійснювали по загальноприйнятому спектру показників, які широко застосовуються в лабораторній практиці і дають можливість скласти уявлення про стан відносно обміну білків, ліпідів, вуглеводів, системи гемостаза, синтетичної функції печінки, а також оцінити специфічний ензимологічний спектр.

Результати досліджень, приведені в таблицях 16 і 17 свідчать про відсутність негативного впливу ФК і плацебо на показники функціонального стану печінки.

Рівень загального білку в сироватці крові впродовж експерименту не змінювався ні у самців, ні у самиць, що свідчить про відсутність негативного впливу ТЗ на білоксинтетичні процеси в печінці. Про збереження на фізіологічному рівні цілісності гепатоцитів свідчать нормальні рівні амінотрансфераз.

Таблиця 16

Вплив ФК на біохімічні показники сироватки крові щурів самців, (Мам), п-:б

Негативний

Показники Рапома/ Інтактний контроль Розчин ФК, | Розчин ФК, 20 ри контроль (плацебо), 20 2 мл/кг мл/кг мл/кг

РКкК-и-0,1033 69,14--1,54 69,9251,59 68,75:ж3,34 174,7453-0,91

АСТ мккат/л Рапома-0,7692| 0,64ж0,02 0,6620,02 0,65:0,03 0,6350,02

АЛТ, мккат/л Рапома-0,2799| 0,35:20,02 0,35:0,02 0,42120,04 0,37-0,02

Примітка:

1. рАМОМА/рку - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

Таблиця 17

Вплив ФК на біохімічні показники сироватки крові щурів самиць, (Мам), п-б - Негативний

Показники Рапома/ Інтактний контроль(плацебо), Розчин ФК, 2) Розчин ФК, реи контроль мл/кг 20 мл/кг 20 мл/кг папа, 72,7251,54 70,6331,36 7422-0566 746731,51

АСТ, мккат/л реи-0,8435 0,6250,02 0,61530,02 0,6020,00 0,6120,02

АЛТ, мккат/л Рапома-0,8495| 0,2750,02 0,29520,02 0,28:20,03 0,3020,02

Примітка: 1. рАМОМА/)реу - рівень статистичної значущості між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. п - кількість тварин в кожній групі.

Для поглибленої характеристики стану загальнотрофічних процесів досліджували показники гемостаза за допомогою загальних(час згортання) і специфічних методів (АЧТУ), протромбіновий час, тромбіновий час, фібриноген), які дають диференціальну картину можливих змін в системі гемостаза при тривалому застосуванні ФК, що дозволяє припустити тенденцію до гіпер- або гіпокоагуляції в цілому.

Результати приведені в таблицях 18 і 19.

Встановлено, що тривале введення розчину ФК в різних дозах не впливає на час згортання і

АЧТЧ у самців і самок. Для виявлення порушень активності факторів згортання і для оцінки функції печінки були вивчені протромбіновий і тромбіновий час. Вони залишалися в межах фізіологічної норми як у самців, так і у самок, що свідчить про відсутність впливу на активність тромбіну. Рівень фібриногену в плазмі крові коливався в рамках фізіологічних значень як у самців, так і у самок.

Таблиця 18

Вплив лікарського засобу ФК на показники гемостаза у щурів самців, (Мам), п-б

Інтактний Негативний Розчин ФК, 2| Розчин ФК,

Показники Рапома контроль(плацебо),

Контроль мл/кг 20 мл/кг 20 мл/кг

Рапома-0,1016 1154,67-17,52| 96,17-14,69 118,33:2-18,78 | 87,83:25,17

АЧТУ, с Рапома-0,0748 | 18,20-1,18 20,8250,56 22,80ж-1,55 | 21,2020,96

Протромбіновий Рапома-0,6034) 16,10ж0,37 16,5320,90 17,35.40,62 | 16,53-0,64

Рапома-0,0927 | 23,18:0,71 25,97-1,47 21,75ж243,38 | 29,03:21,67

Фібриноген, г/л |Рапома-0,5593| 2,26-0,40 2,2950,57 1,7850,15 1,67-0,30

Примітка: 1. рАМОМА - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА) 2. п - кількість тварин в групі.

Таблиця 19

Вплив ФК на показники гемостаза у щурів самиць, (Мем), п-б

Рапома/ Інтактний Негативний Розчин ФК, 2 |Розчин ФК, 20

Показники ри конт контроль(плацебо), / / роль 20 мл/кг мл/кг мл/кг 110,33:-12,

Протромбіновий 15,2320,70 12,18:-0,90 15,5420,67

Примітка: 1. рАМОМА/рку - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала- Волліса) 2. р2МкК - рівень статистичної значущості відмінностей при порівнянні з групою ГИК(критерій

Ньюмана-Кейлса)

З. п - кількість тварин в групі.

Згідно з отриманими результатами(таблиця. 18 і 19), у тварин, яким внутрішньошлунково вводили розчин ФК в дозах 2 і 20 мл/кг і плацебо впродовж 28 днів, змін з боку показників гемостаза не виявлено. Усі вивчені показники (час згортання, АЧТЧ, протромбіновий і тромбіновий час, фібриноген) у самців і самиць знаходилися в інтервалі значень груп інтактного контролю.

Таким чином, можна зробити висновок, що щоденне внутрішньошлункове введення ФК і плацебо не викликає порушень в системі згортання.

У таблицях 20 і 21 приведені результати аналізу показників вуглеводного і ліпідного обмінів, які також характеризують функціональний стан печінки. За змістом глюкози в крові робили орієнтовний висновок про стан процесів, задіяних в метаболізмі вуглеводів, стан ліпідного обміну оцінювали за змістом загального холестерину, ЛЛВЩ і ЛИЛНЩЦ.

Таблиця 20

Вплив ФК на біохімічні показники ліпідного і вуглеводного обмінів щурів самців в сироватці крові, п-б(Мат) опенн | МЕОСЛХ етрідонн МДЖ их

Показники ри контроль(плацебо), контроль 2 мл/кг 20 мл/кг мл/кг ммоль/л 20 Примітка: 1. рАМОМА/рку - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

Аналіз даних (таблиця. 20 і 21) свідчить, що у щурів самців і самиць тривале введення розчину ФК в обох дозах і плацебо не викликає змін вказаних показників ліпідного і вуглеводного обмінів. Значення знаходилися у рамках меж показників групи ІК.

Таблиця 21

Вплив ФК на біохімічні показники ліпідного і вуглеводного обмінів щурів самиць в сироватці крові(Маем), п-б

Інтактний Негативний Розчин ФК, 2| Розчин ФК,

Показники Рапома контроль(плацебо), контроль мл/кг 20 мл/кг 20 мл/кг

Рапома-0,2861 | 5,69:20,26 5,5850,22 5,93-0,29 | 5,1420,37

Рапома-0,5209 | 2,8750,28 2,4620,29 2,8150,18 2,4250,30 ммоль/л

ЛИПВЩ, ммоль/л |Рапома-0,7233 | 1,42520,09 1,28:20,12 1,38:1-0,02 1,31-0,12

ЛІИНЩ, ммоль/л |Рапома-0,2761 0,83520,25 0,5150,14 0,6050,13 0,35:20,13

Примітка: 1. рАМОМА - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА) 2. п - кількість тварин в групі.

Таким чином, досліджуваний ФК і плацебо при внутрішньошлунковому застосуванні не робить токсичного впливу на обмін речовин у щурів.

Результати вивчення функціональної активності нирок на тлі введення досліджуваних об'єктів, представлені в таблицях 22 і 23.

Згідно з отриманими результатами, внутрішньошлункове введення розчину ФК і плацебо щурам(самцям і самицям) впродовж 28 днів не робило істотного впливу на видільну функцію нирок. Усі вивчені показники не відрізнялися достовірно від таких відповідних контрольних груп.

Таблиця 22

Вплив ФК на показники функціонального стану нирок у щурів самців (Мем), п-6

Негативний

Показники Рапоуа/рез Інтактний контроль Розчин ФК, 2 | Розчин ФК, 20 контроль (плацебо), 20 мл/кг мл/кг мл/кг

Діурез, мл/100 г Рапома-0,6175| 2,2150,16 2,4250,42 2,1250,23 2,680-0,25

Рапома-0,0678| 6,33ж0,21 7,0020,25 7,3350,21 6,670,33

Рапома-0,2615| 1,01220,002 | 1,01430,001 | 1,01030,002 | 1,010--0,001

Екскреція креатиніну, рео-0,8414 5,4251,02 4,95:50,37 4,3950,73 4,58:50,42 мкмоль/З години

Креатинін в

Рапома-0,11721| 0,124ж-0,007 | 0,127-0,004 | 0,13430,002 | 0,117-0,003

Рапома-0,3605 | 154,18:-19,64 | 210,335220,95 | 215,26:-40,74 | 170,27-26,42 мкмоль/З години ре-0,2145 6,1020,32 6,90-0,44 7,45:0,70 7,4920,47 сироватці, ммоль/л

Екскреція хлоридів) рапоуа-0,4777| 10335248 | 91852,72 | 10,37241,93 | 14,13ж2,09 мкмоль/З години

Рапома-0,6489| 100,4ж2,13 103,92,68 100,6:22,12 101,6:21,57 сироватці, ммоль/л

Примітка: 1. рАМОМА/рко - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

Таблиця 23

Вплив ФК на показники функціонального стану нирок у щурів самиць (Мем), п-6

Негативний Розчин

Показники Рапоуа/рез Інтактний контроль "Тиворель" Розчин ФК, 20 контроль (плацебо), 20 2 Р мл/кг мл/кг мл/кг дн (итнаяи змен | оляюн зююю| мою: креатиніну, Рапома-0,5677 3,0250,44 2,27150,61 3,09530,89 2,0350,50 мкмоль/З години сироватці, ммоль/л

Екскреція сечовини, Рапома-0,0628 | 276,51249,37 | 135,03221,09 220,85ж32,14 186,33ж32,17 мкмоль/З години сироватці, ммоль/л дшееенетнучнтнтовно отнни | взнаю тзюю| зяюн хлоридів, мкмоль/3| Рапома-0,9762 9,13:21,97 8,3412,68 7,395:2,80 8,6652,44 години сироватці, ммоль/л

Примітка: 1. рАМОМА/рку - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Круска-Ла-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

Таким чином, наведені в таблицях 22 і 23 дані свідчать, що лікарський засіб ФК і плацебо при тривалому введенні (28 днів) не роблять нефротоксичної дії.

Дані про вплив розчину ФК на ЧСС і параметри ЕКГ представлені в таблицях 24 і 25. У усіх тварин зберігався правильний синусовий ритм - в ІЇ стандартному відведенні постійно був присутнім позитивний зубець Р перед характерним шлуночковим комплексом ОК5.

Введення ФК і плацебо впродовж 28 днів самцям щурів не призводило до значних зрушень показників, що характеризують електрофізіологічну активність міокарду(таблиця 24).

Таблиця 24

Вплив ФК на показники ЕКГ у щурів самців, (Мем), п-6

Негативний контроль (плацебо), 20 мл/кг мл/кг мл/кг

ВК.мВ |Рапома-0,7239 | 0,4750,06 | 0,5050,05 | 0,4350,07 | 0,53ж50,08

Р.мВ (Р ЄЗ-093817 | 008001 | 0,0850,01 | 006000 | 08001

Примітка:

1. рАМОМА/рку - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Круска-Ла-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

Внутрішньошлункове введення розчину ФК і плацебо впродовж 28 днів самицям щурів(таблиця. 25) також не призводило до зрушень показників, що характеризують електрофізіологічну активність міокарду.

Таблиця 25

Вплив ФК на показники ЕКГ у щурів самиць, (Мем), п-6 п Рапома/ Інтактний контроль Розчин ФК, 2 | Розчин ФК, 20 оказники К- реи контроль (плацебо), 20 мл/кг мл/кг мл/кг

ВК.мВ 0 |Рапома-02486 )| 0635003 / 0,5450,08 | 0,5450,06 | 0675003

Р.мВ |Рапома-0,7458 | 00854001 / 00850,01 | 00850,01 | 0075001

Примітка: 1. рАМОМА/реУ - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(дисперсійний аналіз АМОМА або критерій Крускала-Волліса) 2. п - кількість тварин в групі.

Таким чином, на підставі отриманих даних можна зробити висновок, що розчин ФК при внутрішньошлунковому введенні впродовж 28 днів не викликає істотних змін ЕКГ ні у самців, ні у самиць.

Розтин тварин показав, що розміщення органів в черевній і грудній порожнині анатомічно правильне. Зовнішній вигляд шерстного покриву, слизової оболонки природних отворів щурів усіх досвідчених груп(інтактний контроль, негативний контроль(плацебо) 20 мл/кг, ФК 2 мл/кг і мл/кг) були однакові.

Регіональні лімфовузли не збільшені. При ревізії порожнин тіла не виявлено патологічного 20 вмісту, спайок. Колір, консистенція органів і тканин, стан серозних оболонок відповідає нормальному, не знайдено ознак гіпо- або гіпертрофії органів, порушень кровообігу, запалення, пухлинного зростання.

Для розрахунку коефіцієнтів маси визначали абсолютну масу внутрішніх органів. Результати представлені в таблиці 26.

Таблиця 26

Вплив розчину ФК на коефіцієнти маси внутрішніх органів у щурів самців і самиць М(І(Мтіп-Мітах), п-б

Негативний контроль (плацебо), 20 мл/кг мл/кг ки А 0,35(0,3370,39) | 0,31(0,3070,32) | 0,33(0,3070,37)

. шо А 3,40(2,8274,46) | 3,06(2,8873,31) | 3,30(3,1673,56)

А А А

Примітка: 1. ру - рівень статистичної значущості відмінностей між експериментальними групами(критерій Крускала-Волліса); 2. ра2М-Ш - рівень статистичної значущості відмінностей з групою ІК (критерій Манна-Уїтні);

З. п - кількість тварин в групі.

Встановлено, що внутрішньошлункове введення досліджуваних об'єктів впродовж 28 днів щурам самцям не викликало статистично значимих змін КМ в порівнянні з показниками групи ІК у щурів самців.

Проте у самиць спостерігали підвищення КМ печінки і нирок в групах ІК і тваринах, яким вводили ФК в дозі 20 мг/кг

Мікроскопічне дослідження внутрішніх органів усіх щурів, що отримували ФК в різних дозах, показало, що вони мали звичайну будову і не відрізнялися від таких у тварин груп негативного і інтактного контролю.

У міокарді лівого і правого шлуночків серця не відмічено явищ набряку або гіперемії. І у контрольних, і в експериментальних групах у окремих щурів зустрічалися одиничні дрібні осередкові лімфомакрофагальні інфільтрати, розташовані між кардіоміоцитами. Кардіоміоцити мали звичайні розміри і забарвлення цитоплазми і ядер, в них добре простежувалася поперечна покреслена міофібрил.

У легких контрольних щурів спостерігалися помірна гіперемія судин і капілярів, осередковий дистелектаз (частковий спад стінок альвеол при розтині грудної порожнини) і вогнища емфіземоподібного розтягування альвеол (агонального походження). Відзначалася помірна активність лімфоїдної тканини, що асоціюється з бронхами. Просвіти альвеол легенів вільні.

Введення ФК в дозах 2 мл/кг і 20 мл/кг не робили істотного впливу на структуру органа: були відсутні ознаки посилення гіперемії, дистрофічні зміни пневмоцитів 1-го і 2-го порядків, некробіотичні зміни в клітинах, запальна реакція строми, посилення активності перибронхіальної лімфоїдної тканини.

У нирках щурів групи негативного контролю і груп, що отримували ФК в різних дозах, як і у щурів групи ІК, були відсутні ознаки порушень в системі кровообігу, дистрофічні і некробіотичні зміни нефротелія канальцевого відділу нефрону, ознаки проміжного запалення. Клубочки

Зо нефрону мають звичайну будову і клітинність, капіляри помірно повнокровні. У частини щурів в усіх групах в просвіті канальців деяких ділянок мозкового шару відмічені дрібні мікроліти солей кальцію і локалізовані поруч дрібновогнищеві круглоклітинні інфільтрати в стромі, що, можливо, пов'язано з характером живлення тварин.

У печінці часточковість органа виражена, балочна будова збережена, печінкові балки розташовуються на невеликій відстані один від одного.

Строма печінки в усіх групах представлена тонкими прошарками портальної сполучної тканини з судинами, що проходять в них, і жовчними протоками. Гепатоцити звичайної форми, з рівномірно забарвленою цитоплазмою; межі між клітинами добре виражені. Ядра гепатоцитів чітко видимі, розташовуються переважно в центрі клітин. Синусоїдальні капіляри вузькі, слабо наповнені кров'ю як в центральних ділянках, так і на периферії часточок. У частини щурів обох статей різних груп зустрічаються невеликих розмірів лімфоїдно-клітинні скупчення перипортально, дрібні вогнища некрозу гепатоцитів. За даними літератури можливою причиною подібних відхилень може бути місцеве ушкодження, що викликається токсичними речовинами, які поступають з кишечника. Окрім цього, у самиць щурів, що отримували ФК в дозах 2 мл/кг (60 95) і 20 мл/кг (40 95), в перипортальних гепатоцитах виявлена помірна (2 мл/кг) і слабка (20 мл/кг) дрібнокрапельна вакуолізація цитоплазми без порушення цілісності клітини.

У тканині підшлункової залози усіх щурів будова ацинусів звичайна, в цитоплазмі панкреатоцитів добре забарвлюється зимогенна зона, ядра клітин великі, чіткі, розташовані у базальної мембрани. Явищ злущування епітелію вивідних проток не відмічено. Острівці

Лангерганса різних розмірів, капіляри в них помірно розширені, секреторні клітини без ознак дистрофії.

Часточки тимуса і у щурів контрольних груп, і після введення ФК в різних дозах помірно великі, прошарки сполучної тканини між ними відносно тонкі, в часточках добре простежується розділення на кіркову і мозкову зони, клітинність зон звичайна. Досить часто у тварин, що отримували плацебо і лікарський ФК, відмічена картина "зоряного неба", розширення мозкового шару і кістозне розширення з ороговінням тимічних тілець. Ці зміни нагадують 1-2 стадію акцидентальної інволюції тимуса, яка розвивається через низку обставин, у тому числі внаслідок стресу. В даному випадку багатократні введення досить великого об'єму розчинника або ФК є для тварин стресовим чинником, у відповідь на яке у них формується комплекс у відповідь адаптаційних реакцій.

У селезінці у усіх щурів розміри і кількість фолікулів білої пульпи звичайні, структура їх після введення розчинника або ФК не міняється відносно інтактних, червона пульпа помірно повнокровна, містить макрофаги, мегакаріоцити і лімфоцити.

У надниркових залозах усіх щурів розміри і співвідношення поперечних розтинів зон кіркової речовини звичайні. Гістоархітектоніка кожною із зон кори збережена. Ознаки зміни морфологічних характеристик адренокортикоцитів, що свідчать про порушення продукції мінерало- і глюкокортикоїдів, не помічено, рівень ліпоіїдизації клітин клубочкового і сітчастого шарів співвідносимо у контрольних і досвідчених тварин. Хромафінні клітини мозкової кулі без особливостей.

У яєчках у всіх щурів самців були відсутні явища набряку, гіперемії або інфільтрації, атрофії.

У звитих насінних канальцях представлені усі шари сперматогенного епітелію. Злущування епітелію немає. Кількість і розташування клітин Лейдига звичайне.

У яєчниках щурів також не виявлено гемодинамічних порушень. У усіх щурів зустрічаються фолікули і жовті тіла на всіх стадіях розвитку, атретичні фолікули.

Таким чином, результати гістологічних досліджень свідчать про те, що ФК при тривалому внутрішньошлунковому введенні в дозах 2 мл/кг і 20 мл/кг, як і плацебо не викликає у щурів яких-небудь морфологічних проявів токсичної дії в серцевому м'язі, печінці, нирках, легенях, надниркових залозах, підшлунковій залозі, селезінці, органах репродуктивної системи.

Зо Відмічений в тимусі - органі, який виділяється з усіх органів лімфоїдної системи надмірною лабільністю своєї морфологічної структури, легко і швидко виникаючими реактивними морфологічними змінами у відповідь на дії найрізноманітніших чинників, комплекс у відповідь адаптаційних реакцій відповідає 1-2 стадіям акцидентальної трансформації. За даними літератури, ці стадії зворотні і зникають після припинення стресового впливу. Також у частини самиць щурів, що отримували розчинник або ФК, помірно/слабка вакуолізація гепатоцитів не носить дозозалежного характеру і, очевидно, пов'язана з характером корму, що отримується тваринами, і більшою чутливістю їх в порівнянні з самцями.

Результати дослідження показали, що досліджуваний ФК при тривалому введенні в дозах 2 і 20 мл/кг не викликає у тварин ознак інтоксикації, не робить впливу на загальнотрофічні процеси, на гематологічні показники, на біохімічні показники крові і сечі. Не впливає на центральну нервову систему і серцево-судинну систему лабораторних тварин.

Гістологічні дослідження підтверджують відсутність токсичної дії ФК на внутрішні органи і системи лабораторних тварин. Окремі випадки в тимусі і печінці не носять дозозалежного ефекту і вказують на оборотні процеси.

Тривале введення ФК не чинить місцевоподразнювальної дії на слизову оболонку ШКТ лабораторних тварин.

В результаті дослідження токсичності ФК можна зробити висновок про те, що тривале введення ФК в дозах 2 і 20 мл/кг не викликає у тварин ознак інтоксикації, не робить впливу на загальнотрофічні процеси, на гематологічні показники, на біохімічні показники крові і сечі, фізіологічний стан ЦНС і ССС. Окремі коливання, відмічені впродовж усього періоду дослідження, знаходилися в межах фізіологічної норми, і носили адаптивний характер.

Гістологічне вивчення внутрішніх органів в умовах підгострої токсичності(28 днів) свідчать про відсутність у щурів ознак кардіотоксичної, нефротоксичної і гепатотоксичної дії, не порушується морфофункціональний стан легеневої тканини, периферичного органу імунної системи - селезінки.

Внутрішньошлункове введення ФК і плацебо лабораторним щурам не викликає подразливої дії на стравохід і шлунок тварин, що підтверджено гістологічними дослідженнями.

Наступні дослідження стосуються визначення ефективної дози ФК у вигляді розчину для орального застосування на моделі гострої асфіксії у щурів

Гіпоксія є універсальним патологічним процесом, що супроводжує і визначає розвиток різноманітної патології: ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда, хронічну серцеву недостатність, міокардіопатії порушення мозкового кровообігу, хронічні обструктивні захворювання легень, астенічний стан та інше.

У загальному вигляді гіпоксію можна визначити як дисбаланс у клітині між потребою та продукцією енергії в системі мітохондріального окисного фосфорилювання. Причини порушення продукції енергії в клітині за гіпоксичних умов різноманітні: розлади зовнішнього дихання, кровообігу в легенях, транспортної функції кисню крові, порушення системного, регіонарного кровообігу і мікроциркуляції, зниження надходження кисню в мітохондрії при переважній більшості патологічних станів. В результаті розвивається пригнічення мітохондріального окиснення. В першу чергу пригнічується активність МАЮ-залежних оксидаз (дегідрогеназ) циклу

Кребса при початковому збереженні активності ЕАО-залежної сукцинатоксидази, що інгібується при більш вираженій гіпоксії Порушення мітохондріального окиснення призводить до пригнічення сполученого з ним фосфорилювання та викликає прогресуючий дефіцит АТФ - універсального джерела енергії в клітині.

Дефіцит енергії становить суть будь-якої форми гіпоксії і обумовлює якісно однотипні метаболічні і структурні порушення в різних органах і тканинах. Зниження концентрації АТФ у клітині призводить до послаблення її інгібуючого впливу на один з ключових ферментів гліколізу - фосфофруктокіназу. Гліколіз, який активується при гіпоксії, частково компенсує дефіцит АТФ, однак швидко викликає накопичення лактату і розвиток ацидозу з подальшим автоінгібуванням гліколізу.

Гіпоксія призводить до комплексної модифікації функцій біологічних мембран, що зачіпає як ліпідний бішар, так і мембранні ферменти. Пошкоджуються або модифікуються головні функції мембран: бар'єрна, рецепторна, каталітична.

Метою даного доклінічного дослідження було визначення впливу ФК на біоелектричну активність серця (БЕАС) у щурів на моделі гострої асфіксії. Це важливо для оцінки виразності органотропного антигіпоксичного впливу на серце за умов застосування всередину, для встановлення ефективних доз.

Доклінічне дослідження ФК у вигляді розчину для орального застосування проведено з

Зо дотриманням вимог Належної лабораторної практики (боса Іарогагу Ргасіїсе (СІ Р), відповідно до методичних рекомендацій (Стефанов, 2001) і Наказів МОЗ України Мо 944 від 14.12.2009 р. та Мо 95 від 16.02.2009 р...

Дизайн дослідження

Перед проведенням експерименту тварини пройшли акліматизацію протягом 14 діб у кімнаті для випробувань. Групи були сформовані методом рандомізації з використанням маси тіла як головної ознаки. Тварин утримували в пластикових клітках у кімнаті з контрольованими параметрами мікроклімату: температура повітря 20-24 "С, вологість 55:2-10 95, світловий режим "12 годин день/ніч". Провітрювання кімнати та стерилізацію повітря за допомогою кварцової лампи здійснювали щоденно. Тварини мали вільний доступ до води. Для пиття використовували відстояну водогінну воду. Для годування тварин використовували гранульовані збалансовані комбікорми (ТУ.У15.7-2123600159-001:2007|. Догляд за тваринами проводили відповідно до стандартних операційних процедур І43).

Досліди проводили на статевозрілих щурах самцях масою 180-220 г.

Дослідження проведено на 5-ти групах тварин: 1 група (позитивний контроль) - кількість тварин - 6 2 група (перший тест зразок) - кількість тварин - 6, тваринам вводили розчин, 1 мл якого містить 100 мг левокарнітину та 264 мг аргініну аспартату, у дозі левокарнітин/аргініну аспартат відповідно 100/264 мг/кг ваги.

З група (другий тест зразок) - кількість тварин - 6, тваринам вводили розчин, 1 мл якого містить 100 мг левокарнітину та 264 мг аргініну аспартату, у дозі левокарнітин/аргініну аспартат відповідно 200/528 мг/кг ваги. 4 група (третій тест зразок) - кількість тварин - 6, тваринам вводили розчин, 1 мл якого містить 100 мг левокарнітину та 264 мг аргініну аспартату, у дозі левокарнітин/аргініну аспартат відповідно 300/792 мг/кг ваги. 5 група (четвертий тест зразок) - кількість тварин - 6, тваринам вводили розчин, 1 мл якого містить 100 мг левокарнітину та 264 мг аргініну аспартату, у дозі левокарнітин/аргініну аспартат відповідно 400/1056 мг/кг ваги.

Розчин вводили внутрішньошлунково протягом З діб у дозах 1, 2, З та 4 мл/кг. Дози для тварин перераховували з добової дози для людини (30 мл/добу за інструкцією до застосування бо в клініці) за допомогою коефіцієнтів перерахунку доз з урахуванням поверхні тіла за методом

Уланової І.П. (Уланова И.П., Сидоров К.К., Халепо А.И. К вопросу об учете поверхности тела зкспериментальньїх животньїх при токсикологическом исследований. Под ред. А.А. Летавета и

И.В. Саноцкого. - Л. Изд. "Медицина", 1968, вьіп. 10. - стр. 18-25.Ї. Зважаючи на те, що ФК призначений для орального застосування у клініці, лабораторним тваринам препарат вводили внутрішньошлунково за допомогою шприцу через металевий зонд.

Гостру асфікцію моделювали за методом

ЇСтепанюк Н.Г. Порівняльна оцінка антигіпоксичних властивостей кордарону, бензофурокаїну, вінборону та емоксипіну в експерименті / Н.Г. Степанюк, В.В. Юшкова, В.Б.

Мудрицький (|та ін.| // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2007. - Мо 11 (2/1). - 0. 576-579., та Степанюк Г.І., Пошук ефективних антигіпоксантів серед похідних бурштинової кислоти/ Г.Ї Степанюк, О.П. Драчук, С.А. Олійник, О.Г. Юшковська // Спортивна медицина. - 2010. - Мо4(17). - С.56-59.1. На 4-ту добу введення препарату наркотизованих тварин іммобілізували на препарувальному столі. Препарували шкіру, фасції та м'язи шиї за допомогою ножиців та пінцетів. Накладали електроди електрокардіографа, трахею перетискали хірургічним затискачем та реєстрували тривалість БЕАС по ЕКГ до останньої систол.

Кількісний матеріал оброблено методами варіаційної статистики (середнє значення, його стандартна помилка, медіана, верхній та нижній квартилі) з використанням параметричних (однофакторний дисперсійний аналіз АМОМА, критерій Ньюмена-Кейлса) та непараметричних методів аналізу (критерій Крускала-Уолліса, Манна-Уїтні). Прийнятий рівень значущості р«е0,05.

Для отримання статистичних висновків використовували стандартний пакет програм 5іаїйвіса (версія 6).

Результати визначення впливу ФК, розчину для орального застосування, на БЕАС щурів за умови гострої асфіксії наведено в таблиці 27.

Таблиця 27

Вплив ФК, розчину для орального застосування, на тривалість біоелектричної активності серця (БЕАС) щурів за умови гострої асфіксії пит (ленні! ЛЕ | 7 ' Ме (025; 075

Позитивнийконтроль.у//-/-/-/ | ---/- 2 Б 4Б4Х6фЖ1| Б МипоАя 1771

Тест-зразок

Примітки: р - рівень статистичної значущості при порівнянні з групою позитивного контролю, критерій Манна-Уїтні; п - кількість тварин у групі.

Відповідно до отриманих даних, введення досліджуваного засобу у дозах 1 та 2 мл/кг ваги

Зо статистично значуще підвищувало тривалість життя тварин на 31 95 та 24 95 відповідно (табл. 27). Збільшення дози тест-зразка не приводило до підвищення ефективності засобу: тривалість

БЕАС, яким вводили ФК у дозах З і 4 мг/кг ваги, залишалася на рівні позитивного контролю.

Отже, отримані дані свідчать, що профілактичне введення ФК, розчину для орального застосування позитивно впливає на БЕАС щурів.

Таким чином, за умови гострої асфіксії викликаної перетисканням трахеї щурів, встановлено, що ФК підтримує БЕАС щурів, що віддзеркалюється підвищенням тривалості життя тварин за асфіксії. Імовірно, цей кардіопротекторний ефект пояснюється антигіпоксичною дією ФК в міокарді та провідній системі серця. Незважаючи на те, що у кількісному вираженні ефективність препарату в дозі 2 мл/кг ваги була дещо нижчою ніж у дозі 1 мл/кг ваги, статистично значущих відмінностей між групами не було. На підставі отриманих даних можна констатувати, що найбільшу, майже однакову активність ФК виявляє у дозах 1 і 2 мл/кг ваги, які доцільно використати для подальших досліджень.

На підставі результатів дослідження можна зробити висновок, що ФК у моделі гострої асфіксії позитивно впливає на біоелектричну активність серця щурів, подовжуючи її на 24-31 95., найбільшу ефективність ФК виявляє у дозах 1 і 2 мл/кг ваги.

Для вивчення застосування ФК для підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, яка зазнає фізичних навантажень було проведено наступне дослідження.

Дослідження комбінованого застосування аргініну аспартату і левокарнітина у вигляді розчину для перорального застосування в порівнянні із застосуванням аргініну аспартату у вигляді розчину для перорального застосування, для вивчення стимуляції фізичної працездатності у здорових спортсменів в спорті вищих досягнень.

Метою дослідження було вивчення впливу комбінованого застосування левокарнітина і аргініну аспартату у вигляді розчинів для перорального застосування в порівнянні із застосуванням аргініну аспартату у вигляді розчину для перорального застосування, на фізичну працездатність і психологічний стан кваліфікованих спортсменів - представників силових і циклічних видів спорту в ході стандартного тренувального процесу.

Завдання дослідження: вивчити вплив комбінованого застосування левокарнітина і аргініну аспартату у вигляді розчинів для перорального застосування в порівнянні із застосуванням аргініну аспартату у вигляді розчину для перорального застосування на працездатність і психологічний статус спортсменів; оцінити переносимість і можливі побічні ефекти досліджуваних розчинів; порівняти результати застосування досліджуваних розчинів, отримані в двох основних і контрольною групах здорових спортсменів, за параметрами впливу на фізичну працездатність і психологічний стан спортсменів.

Дизайн дослідження

Дослідження було виконане відповідно до вимог, ГП, що пред'являються, "Державний експертний центр МЗ3 України" до клінічних випробувань лікарських засобів. Дослідження проводилося як відкрите, рандомізоване, порівняльне, паралельне в трьох групах.

У дослідження було включено 69 спортсменів. В період набору спортсменів було проведено клініко-лабораторне, психофізіологічне і педагогічне обстеження кожного суб'єкта дослідження.

Після обстеження у випробування були включені спортсмени, що дали письмову Інформовану

Згоду на участь в дослідженні і що відповідали критеріям включення/виключення.

Досліджувані лікарські засоби.

Аргінін аспартат у формі розчину для перорального застосування; Склад: 5 мл розчину містять 1 г аргініну аспартату(аргініну - 0,57 г, кислоти аспарагінової - 0,43 г), допоміжні

Зо речовини - сорбіт(Е 420), сахарин натрію(Е 954), метилпарагідроксибензоат(Е 218), пропілпарагідроксибензоат(Е 216), ароматизатор харчовий "Карамель", вода очищена.

Левокарнітин у формі розчину для перорального застосування. Склад: 5 мл розчину містять 1 г левокарнітина, допоміжні речовини - метилпарабен(Е 218), пропілпарабен(Е 216), сахароза, сорбіт(Е 420), ароматизатор "банан", вода очищена.

Рандомізований розподіл спортсменів обох груп(!ї група - 36 легкоатлетів і 2 група - 33 важкоатлети) на підгрупи робили відповідно до схеми рандомізації, представленої у вигляді таблиці, основу якої складали випадкові числа, згенеровані за допомогою процедури генерації рівномірно розподілених випадкових чисел вбудованого Пакету аналізу додатка Місгозой Ехсеї.

У дослідженні брали участь 69 здорових спортсменів, що знаходяться на загальнопідготовчому етапі підготовчого періоду річного макроциклу при стандартному режимі тренувань і що відповідають критеріям включення/невключення, описаним в цьому протоколі.

Усі спортсмени, що відповідали критеріям включення, методом простої рандомізації розподілялися в основні(46 спортсменів) і контрольні(23 спортсменів) підгрупи.

Спортсмени були рандомізовані після того, як від них було отримано інформовану згоду.

Для розподілу випробовуваного в яку-небудь підгрупу спостереження/дослідження відповідальний дослідник повідомляв по телефону ідентифікуючу інформацію про спортсмена(ініціали і вік/рік народження) монітору дослідження.

У відповідь дослідник отримував повідомлення про підгрупу спостереження/дослідження для цього спортсмена. Дослідник вносив рандомізований номер і ідентифікуючу інформацію, включеного в дослідження спортсмена в Журнал рандомізації.

Спортсмени(практично здорові особи, усі чоловіки), включені в дослідження були розподілені для вивчення ефективності застосованих фармакологічних препаратів на основні(1А, 1Б, 2А, 2Б) і контрольні(1К і 2К) підгрупи в співвідношенні 1: 1: 1.

Спортсмени основних підгруп ТА і 1Б в динаміці процесу тренувань отримували досліджуваний лікарський засіб аргінін аспартат, розчин для перорального застосування, впродовж 21 дня.

Спортсмени основних підгруп 2А і 2Б5 в динаміці процесу тренувань отримували одночасно досліджувані лікарські кошти аргінін аспартат, розчин для перорального застосування, і левокарнітин, впродовж 21 дня.

Спортсмени контрольних підгруп 1К і 2К не отримували в динаміці тренувального процесу ніяких лікарських коштів.

Спортсменам основних підгруп ТА і 2А призначали досліджуваний лікарський засіб аргінін аспартат, розчин для перорального застосування, в добовій дозі 40 мл, розділених на 2 прийоми по 20 мл відразу після їжі, впродовж 21 дня дослідження в динаміці тренувального процесу.

Спортсменам основних підгруп 1Б і 2Б поєднаний призначав досліджуваний лікарський засіб аргінін аспартат, розчин для перорального застосування, і досліджуваний лікарський засіб левокарнітин, розчин для перорального застосування, в добовій дозі 15 мл, розділених на 2 прийоми по 7,5 мл 2 рази в добу відразу після їжі, впродовж 21 дня дослідження в динаміці тренувального процесу.

В процесі проведення дослідження не дозволялося призначати нейрометаболічні, ноотропні, адаптогенні, анаболічні і кардіопротекторні препарати. В ході проведення дослідження спортсмени продовжували тренуватися в звичайному режимі при дотриманні традиційного живлення і здорового способу життя(повна відмова від алкоголю і паління).

В період скринінгу було проведено клінічне обстеження: вимір ЧСС, АТ; пальпація і перкусія органів черевної порожнини через передню черевну стінку, аускультація серця і легенів, огляд шкіри і видимих слизових оболонок; оцінка стану опорно-рухового апарату; сечовидільної системи.

З лабораторних параметрів визначали показники гематологічного гомеостазу; біохімічного гомеостазу.

Для оцінки початкового стану параметрів працездатності спортсменам проводили психофізіологічні і педагогічні дослідження параметрів спеціальної фізичної працездатності.

У динаміці дослідження в 1-ій і 2-їй візити спортсменам проводили об'єктивне обстеження: вимір ЧСС, АТ, аускультацію серця і легенів, огляд шкіри і видимих слизових оболонок; оцінка стану опорно-рухового апарату; сечовидільної системи.

Після закінчення курсу прийому досліджуваних лікарських засобів(3-й, завершальний, візит), окрім об'єктивного обстеження, спортсменам повторно проводили дослідження показників гематологічного гомеостазу; біохімічного гомеостазу, психофізіологічні і педагогічні дослідження

Зо параметрів спеціальної фізичної працездатності.

Усі дані, що стосуються призначення лікарських засобів, опитування і обстеження спортсменів, були внесені в Індивідуальну реєстраційну форму спортсмена.

Дослідження включало наступні етапи: скринінг і період застосування досліджуваних лікарських засобів(21 день). Реєстрацію даних спостереження робили за наступною схемою(таблиця 28).

Таблиця 28

Схема реєстрації даних спостереження при дослідженнях ввннни рен | ення

Скринінг Рандомізація . препарату візит шле 20312112 15 спостереження кожний 30003603 спортивний анамнез пн 003636 інформованої згоди пн 0003300 досліджуваних препаратів"

Клінчнеобстеженняд// ЇХ ' |Ї- 5 щЩ Ї- (Ж г : Й шен ОО скарг

Лабораторне обстеження: » гематологічний аналіз х х » дослідження стандартних біохімічних показників крові » дослідження шен З 12203031 оксидантного балансу

Психодагностикаїд ЇХ 1-77 1-Х

Видачапрепарату.ї///-/-/ Ї- 2 2 БмМ2ЗБ ЇХ ЇХ - г «

Педагогічні дослідження спеціальної фізичної Х Х працездатності ни 10000363 побічних реакцій (Оцінкапереносимостії | |Ї- 2 5Б5юж О ЇХ їх (

Критерії включення спортсменів в дослідження: - кваліфіковані спортсмени-чоловіки у віці від 18 до 26 років, представники різних груп видів спорту - циклічні види(легкоатлети - бігуни на середні дистанції, 36 спортсменів) і силові види(важкоатлети, 33 спортсмени), в динаміці загальнопідготовчого етапу підготовчого періоду річного макроциклу при стандартному тренувальному процесі що не мають на момент дослідження проявів яких-небудь гострих респіраторних вірусних інфекцій, а також що не мають в анамнезі захворювань кардіореспіраторної, травної, видільної систем з клінічними проявами, окрім функціональних зрушень, обумовлених професійною діяльністю; - інформована письмова згода спортсмена на участь в дослідженні; - здатність учасника до адекватної співпраці в процесі дослідження.

Критерії невключення спортсменів в дослідження: - ГРВІ на момент початку дослідження; - гіперчутливість до компонент досліджуваних лікарських засобів; - алергічні захворювання або гострі стани, пов'язані з прийомом лікарських засобів в анамнезі; - одночасна участь у будь-кому другом клінічному випробуванні(чи подібного по механізму ергогенної дії) речовини або будь-якого досліджуваного препарату впродовж передуючих 30 днів до включення в це дослідження(будь-який препарат, здатний вплинути на оцінку терапевтичного ефекту; прийом до включення в дослідження будь-якого препарату, застосування якого неприпустимо впродовж 2-х місяців перед участю в дослідженні); - участь в змаганнях на момент обстеження; - травма; - хронічні захворювання, в т.ч. цукровий діабет ІЇ типу; - значимі зміни в загальноклінічному і біохімічному аналізі крові.

Умови вибування спортсменів з дослідження - для кожного конкретного спортсмена умовами припинення прийому лікарського засобу і вибування з дослідження могли являтися: - індивідуальна непереносимість досліджуваного препарату; - виникнення у спортсмена в ході дослідження важких і/або несподіваних побічних явищ; - значне погіршення загального стану в період дослідження; - недотримання досліджуваним режиму застосування препаратус(ов); - відмова спортсмена від участі в дослідженні.

У разі передчасного вибування спортсмена з дослідження, дослідник не робить заміну.

Причини передчасного виходу з дослідження вказуються в індивідуальній реєстраційній формі.

Використовувані методи дослідження

Для обстеження спортсменів були використані наступні методи: реєстрація демографічних даних; збір спортивного анамнезу (вид спорту, дисципліна, етап (період) підготовки; фізикальне обстеження; лабораторна діагностика (стандартні гематологічні і біохімічні показники; дослідження прооксидантно-антиоксидантного балансу в мембранах еритроцитів), психодіагностика; дослідження показників спеціальної фізичної працездатності відповідно до виду спорту.

Демографічні дані і спортивний анамнез: - вік, маса тіла, зростання; - спеціалізація і спортивна кваліфікація; - етап(період) підготовки: - наявність(відсутність) тренування напередодні.

Клінічне обстеження: - вимір ї тіла; - вимір АТ, ЧОС;

- фізикальне обстеження(перкусія передньої грудної стінки і аускультація серця і аорти; пальпація органів черевної порожнини; огляд шкіри і видимих слизових оболонок; візуальна оцінка стану опорно-рухового апарату).

Реєстрація суб'єктивних скарг: - кашель, нежить; - головний біль: - загальна слабкість.

Міра вираженості ознак оцінюється у балах за шкалою: - 0 - відсутній -1 - незначна вираженість -2 - помірна вираженість - 3 - значна вираженість.

Лабораторні дослідження крові: - гематологічний аналіз (кількість лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів, зміст гемоглобіну, гематокрит, еритроцитарні характеристики, включаючи середній абсолютний зміст і середню концентрацію гемоглобіну в еритроцитах, середній об'єм еритроцитів, анізоцитоз еритроцитів); - біохімічний аналіз крові: зміст загального білку, білірубіну, сечовини, креатиніну, глюкози, калію, натрію, кальцію іонізованого, активності маркерних ферментів АЛТ, АСТ, ГП, лужної фосфатази; АЧТЧ оцінка прооксидантно-антиоксидантного рівноваги на мембранному рівні ("тіні еритроцитів") з дослідженням змісту малонового діальдегіду і відновленого глутатіону.

Психодіагностика: оцінка психологічного статусу спортсоменів(тип темпераменту (і вираженість психофізіологічного стресу у балах).

Загальноприйняті показники спеціальної фізичної працездатності залежно від специфіки м'язової діяльності: - у легкоатлетів(бігунів на середні дистанції) - аеробна працездатність, оцінена по тесту РУМУС170; час проходження змодельованих дистанцій змагань 800 і 1500 м; - у важкоатлетів - оцінка висоти стрибка з місця і висоти підняття штанги в ривку, а також часу виконання вправ.

Як головний критерій ефекту від застосування лікарських засобів виступало збільшення показників спеціальної фізичної працездатності і поліпшення психофізіологічного статусу (вираженість психофізіологічного стресу) спортсмена.

Оцінка ефективності досліджуваних лікарських засобів робилася дослідником на підставі

Зо вищезгаданого параметра за наступною шкалою(таблиця 29).

Таблиця 29

Опис категорій змінної загальної ефективності лікарських засобів

Позитивні зміни кількісних значень педагогічних показників працездатності спортсменів основних підгруп: 2 » у важкоатлетів: збільшення висоти стрибка з місця з штангою і висоти підйому штанги в ривку, зменшення часу виконання вправ; 2 » у легкоатлетів - збільшення аеробної працездатності по тесту

Препарат ефективний РМС170 і зменшення часу проходження змодельованих дистанцій змагань 800 ї 1500 м; 2 » у усіх представників обох видів спорту - зниження вираженості проявів психофізіологічного стресу за бальною шкалою; 2 » зниження вираженості проявів оксидативного стресу. 2»

Препарат Відсутність позитивних змін кількісних значень педагогічних показників неефективний фізичної працездатності, відсутність динаміки вираженості психофізіологічного стресу і оксидативного стресу.

Оцінку ефективності лікарських засобів проводили за фактом позитивної динаміки досліджених показників в порівнянні з аналогічними параметрами в контрольних підгрупах спортсменів(без застосування лікарських засобів).

Переносимість лікарського засобу оцінювали на підставі суб'єктивних симптомів і відчуттів, що повідомляються спортсменом, і об'єктивних даних, отриманих дослідником в процесі застосування досліджуваних препаратів в динаміці тренувального процесу спортсменів.

Враховувалася динаміка лабораторних показників, а також частота виникнення і характер побічних реакцій.

Формування оцінки переносимості робилося на основі: 1. Об'єктивних даних, отриманих дослідником в ході проведення дослідження. З цією метою під час кожного візиту робився об'єктивний огляд спортсменів. При цьому будь-хто, клінічно значимий, негативний прояв слід розглядати як побічне явище, якщо воно не викликане природною течією тренувального процесу(чи гостро виниклого захворювання спортсмена в ході дослідження) або очікуваним ефектом від застосування ЛЗ. 2. Даних лабораторного обстеження, вироблюваного до початку і після закінчення курсу прийому досліджуваних препаратів: - гематологічний аналіз(кількість лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів, зміст гемоглобіну, гематокрит, еритроцитарні характеристики, включаючи середній абсолютний зміст і середню концентрацію гемоглобіну в еритроцитах, середній об'єм еритроцитів, анізоцитоз еритроцитів); - біохімічний аналіз крові: зміст загального білку, білірубіну, сечовини, креатиніну, глюкози, калію, натрію, кальцію іонізованого, активності маркерних ферментів печінки АЛТ, АСТ, ГТ, а також лужної фосфатази, а- амілази), АЧТЧУЧ; оцінка прооксидантно-антиоксидантного рівноваги (ПАРА) на мембранному рівні ("тіні еритроцитів") з дослідженням змісту малонового діальдегіду і відновленого глутатіону і підрахунком прооксидантно-антиоксидантного коефіцієнта(Кпа).

При цьому будь-хто, клінічно значиме негативне відхилення лабораторних показників розглядали як побічну реакцію, якщо воно не викликане природним перебігом захворювання або очікуваним ефектом від застосування супутньої терапії.

З. Суб'єктивних відчуттів спортсмена. Під час кожного візиту дослідником робили опитування спортсмена, при якому враховували наявність і міру вираженості як прогнозованих, так і несподіваних побічних реакцій.

Переносимість ЛЗ оцінювалася дослідником за наступною шкалою(таблиця 30).

Таблиця 30

Шкала переносимості ЛЗ

При об'єктивному огляді в динаміці не виявляються будь-які або

Хороша патологічні зміни або клінічно значимі відхилення, дані лабораторного обстеження достовірно не змінюються і не виходять за межі норми, спортсмен не відмічає виникнення побічних явищ

При об'єктивному огляді в динаміці виявляються незначні зміни, які носять скороминущий характер і не вимагають зміни схеми лікування і проведення додаткових медичних заходів 2 5» і/або дані лабораторного обстеження трохи відхиляються від

Задовільна меж норми 2 » і/або спостерігаються незначні побічні явища, що не заподіюють серйозних проблем спортсменові і не вимагають відміни препарату 2»

При об'єктивному огляді в динаміці виявляються патологічні зміни, що вимагають відміни препарату і проведення додаткових медичних заходів - - Мабо дані лабораторного обстеження зазнають клінічно значимі . негативні зміни, що спричиняє за собою необхідність додаткового

Незадовільна обстеження і інтерпретації даних - - Мабо має місце небажана побічна реакція, що робить значний негативний вплив на стан спортсмена, що вимагає відміни препарату і застосування додаткових медичних заходів

Статистичний аналіз проводився статистиком, призначеним спонсором, і самостійно дослідником. Аналіз включає: - опис спортсменів, включених в дослідження; - число випробовуваних, вибулих з дослідження;

- число небажаних/побічних явищ; - аналіз початкової однорідності основних і контрольних підгруп; - аналіз ефективності в кожній групі; - порівняння ефективності між основними і контрольними підгрупами; - оцінку переносимості в кожній групі; - оцінку ефективності, що перевищує. - статистичні виведення.

Дані були оброблені за допомогою програмних пакетів іаїйсіїса 8.0 і Меавзаї з використанням параметричних і непараметричних методів статистичного аналізу.

Різниця вважалася статистично достовірною при р«е0,05, застосовувалася двостороння критична область для оцінки результатів. Відповідність нормальному розподілу перевіряли за допомогою тестів Шапіро-Уїлки. Порівняння вибірок проводилося з використанням критерію

Стьюдента для параметричних даних і критерію Уілкоксона - для непараметричних даних. Для множинних порівнянь використали дисперсійний аналіз АМОМА і критерій Крускала-Волліса, для якісних показників - тест Мараскуило-Лях-Гурианова. Для проведення кореляційного аналізу застосовували рангову кореляцію і показник кореляції Спирмена.

На момент початку дослідження були проведені дослідження встановлення величин показників спеціальної фізичної працездатності і вираженості проявів психофізіологічного стресу. Аналогічний алгоритм дослідження був реалізований після закінчення прийому досліджуваних ЛЗ, в контрольних підгрупа - після закінчення періоду дослідження без прийому яких-небудь ЛЗ, у тому числі, ергогенного характеру.

Методи дослідження спеціальної працездатності були застосовані залежно від специфіки м'язової діяльності: у важкоатлетів це оцінка висоти стрибка з місця і висоти підйому штанги в ривку, а також часу виконання вправ; у легкоатлетів(бігунів на середні дистанції) - аеробна працездатність, оцінена по тесту РУУС170, і час проходження змодельованих дистанцій змагань 800 ї 1500 м.

Дослідження аеробної працездатності легкоатлетів проводили по тесту аеробної потужності

РМУС17О(від англ. РПузіса! УмМогкіпд Сарасйу, при пульсі 170 уд./мин) з використанням велоергометра "Кешег Е-З"СКЕТТІ ЕК", Німеччина). Для визначення величини РУМС170

Зо використали два навантаження різної помірної потужності(М/1 і М/2). На останній хвилині цих навантажень визначали ЧСС(відповідно її і 12). Аеробна потужність в кгм/хв розраховувалася таким чином: РУМС170-ММ1 ж (ММ2-МУ1) (170-И1) / (2-М), де: РУМУС170О - потужність фізичного навантаження, при якому досягається ЧСС, рівна 170 уд/ хв; М/ і ММ2 - потужність першої і другої навантажень відповідно, кгм/хв; П і 2 - ЧСС у кінці першої і другої навантажень.

Після першого навантаження невеликої потужності спортсмен, сидячи на велоергометрі, відпочивав впродовж З хв., потім йому пропонували виконати друге, інтенсивніше, навантаження. Тривалість першої і другої навантажень складала 5 хв. Уся процедура дослідження займала близько 13 хв. Час проходження легкоатлетами змодельованих дистанцій змагань 800 і 1500 м реєструвалося електронним хронометром.

Дослідження показників спеціальної фізичної працездатності важкоатлетів здійснювалося за допомогою модифікованого облаштування В.М. Абалакова, що є штангою, сполученою з рухливою вертикальною лінійкою, з виміром висоти (см) і часу (с) виконання спортсменами контрольних вправ(висота стрибка з місця з штангою, висота підйому штанги в ривковій тязі).

Виміри проводилися перед тренуванням без виконання розминки в стандартних умовах.

Психологічні дослідження включали оцінку типу темпераменту з використанням особового опитувача Г. Айзенка і модифіковану нами оцінку вираженості психофізіологічного стресу на основі стандартного тіста В. Мванченко (9). Крім того, розраховували коефіцієнт психофізіологічного стресу (Кпф.). Розрахунок цього коефіцієнта застосовують при проходженні спортсменом поточних досліджень і визначають міру його готовності до змагань. Кпф. визначають по формулі як відношення суми балів вираженості психологічного стресу до суми балів вираженості фізіологічного стресу.

Кф... Уф. , де:

Кпф. - коефіцієнт психофізіологічного стресу; Мп. сума балів з питань психологічного стресу; Мф. сума балів з питань фізіологічного стресу.

Аналіз динаміки показників спеціальної фізичної працездатності спортсменів, що спеціалізуються в циклічних(легка атлетика) і силових (важка атлетика) видах спорту в підгрупах спостереження методами описової статистики представлений в таблицях 31 і 32.

Таблиця 31

Аналіз динаміки спеціальної фізичної працездатності в підгрупах легкоатлетів методами описової статистики

Показник Точка спостереження п | М | т | Медіана | Хв. | Макс. підгрупа 1А основна 1289 55,03 130815. | 11204 | 13184 - 1 1 1 1 1

РУУСТТО, кпм-хВ 1314 5586 1 1333,35 | 1142,51 1351,5

Час проходження Візит! 112 | 1164 1,243 116,00 114,6 | 118,6 дистанції 800 м 114,77 1,434 114,20 113,1 | 1172

Час проходження Візит7 1121 2423 2,929 243,01 234,23 с 1500 Мвт 2 240,9" 2,136 240,75 237,1 244,83 підгрупа 1Б основна 1322 7,946 1322,78 | 1298,4 | 1331,6 - 1 1 1 1 1

РУУСТ 70, кгм-хв 1342; 7,856 134321 13215 1351,6

Час проходження Візит! 112 | 116,3 0,799 116,2 115,3 | 117,8 дистанції 800 м 114,07 1,101 1141 112,1 | 115,6

Час проходження Візит! 01121 243 243,345 | 238,62 | 244,62 с 1500 Мвт 2 237,8" 8,522 240,44. 211,16. 241,8 підгрупа 1К контрольна

РМУС170. кгМ-ХВ 1332 7,687 1334,35 | 1316,5 | 1341,5 ' 1338. 8,149 1340,85 | 1321,8 | 1349,8

Час проходження Візит! 112 | 115,3 0,744 115,35 114,3 | 116,5 дистанції 800 м 114,5 0,951 114,10 112,9

Час проходження Візит7 1112 240,6 1,472 240,28 238,56 | 243,2 с 1500 Мвт 2 239,9" 1,424 239,42 238,11 242,6 "Висновок про достовірність відмінностей зроблений при рівні значущості р«е0,05

Таблиця 32

Аналіз динаміки спеціальної фізичної працездатності в підгрупах важкоатлетів методами описової статистики

Показник Точка спостереження п | М | т | Медіана | Хв. | Макс. підгрупа 2А основна

Висота стрибка Візит! | 11 | 62,89 1,711 62,67 60,21 | 66,21 вгору з місця, см 72,08" 2,457 71,45 68,42 | 78,34

Час виконання Візит! | 11| 047 | 00127 вправи, мс 0,0117

Висота підйом 79,32 2,127 79,62 75,27 штанги вривку, см|ІВізит3 11 | 835 1,237 80,68

Час виконання Візит! | 11| 063 | 00135 | 063 | 0,62 | 0,66 вправи, мс 0,02в1 | 052 | 05 | 06 підгрупа 2Б основна

Висота стрибка Візит! | 11 | 63,76 2,011 63,24 61,66 | 68,32 вгору з місця, см 71,32" 3,699 71,72 61,66 | 74,68

Час виконання Візит! | 11| 045 | 002115 вправи, мс 0,0225

Висота підйом 79,21 1,595 79,64 76,54 | 81,45 штанги вривку,сміВізит 3 | 11 | 83,46" 2,608 84,38 78,34 | 86,63

Час виконання Візит! | 11| 064 | 0027 | 064 | 06 | 0,69 вправи, мс 0,0441 підгрупа 2К контрольна вгору з місця, см вправи, мс штанги в ривку, см

М хв со В тв ТЯ В ВВ ННЯ вправи, мс Візит3 | 11 | 066" | 00258 | 067 | 060 | 070

Отримані результати дозволяють зробити висновок, що групи 1Б і 1К найбільш значуще розрізняються між собою. Група 1А є найбільш близькою до групи 1Б, проте не так значно відносно змін досліджуваних показників. Група 1К характеризується динамікою протилежного напряму змін(або відсутністю таких) параметрів працездатності відносно груп ТА і 1Б.

З цих таблиць 31 і 32 очевидно, що аргінін аспартат приводить до підвищення параметрів спеціальної працездатності у представників обох видах спорту після закінчення курсового прийому препарату, чого практично не спостерігається в контрольних групах в умовах тренувань. Ще більшою мірою ця спрямованість змін працездатності вираженні при поєднаному застосуванні аргінін аспартат і левокарнітина. Треба відмітити, що досить коротка тривалість обраного часу спостережень(21 день), обумовлена термінами прийому препарату відповідно до інструкції виробника, дозволяє відкинути гіпотезу про вираженість змін показників фізичної працездатності, що вивчаються, під власне спрямованим впливом тренувального процесу.

Для оцінки ефективності впливу не лише безпосередньо на параметри спеціальної фізичної працездатності, але і на змінні показників гомеостазу, які її опосередкують, проведений аналіз змін параметрів прооксидантно-антиоксидантної рівноваги на рівні мембранних зрушень при використанні "тіней" еритроцитів. Результати аналізу в групах і усередині підгруп в динаміці спостереження представлені в таблицях 33 і 34.

Таблиця 33

Аналіз динаміки показників прооксидантно-антиоксидантної рівноваги(ПАРА) в підгрупах легкоатлетів методами описової статистики спостереження

МДА, нмольіВізит! | 12 | 3,380 | беві5 | 3550 | 300 | 3,89 ммоль-ер.!

МДА, нмольіВізит! | 12 | 3,399 | бев5б | 3405 | 299 | 3,88 ммоль-ер.-1

МДА, о нмольіВізит! | 121 3,027 | 00706 | 3015 | 292 | з2 ммоль-ер.-1 " Висновок про достовірність відмінностей зроблений при рівні значущості р«0,05

Таблиця 34

Аналіз динаміки показників ПАР в підгрупах важкоатлетів методами описової статистики

Показник освння ТТ лкааники ТВ

Показник - спостереження

МДА, о нмольіВізит! | 11 | 3144 | 00754 | зл | 295 | 3,76 6 "

ОН, 1072

МДА, о нмольіВізит! | 11 | 3401 | 00856 | 3935 | 298 | 3,85 ммоль-ер.-1

МДА, о нмольіВізит! | 11 | 3931 | 007312 | 3532 | зл | 386 1 ммоль-ер.! " Висновок про достовірність відмінностей зроблений при рівні значущості р«е0,05

Таким чином, одна з найважливіших змінних, які визначають міру впливу на працездатність спортсменів, - вираженість окислювального стресу, що відповідає мірі порушень/поліпшень параметрів ПАР, прямо вказує на високу ефективність досліджуваних ЛЗ в групах представників різних видів спорту - легкої і важкої атлетики, оскільки знижується результуючий параметр вираженості порушень ПАР в організмі, в першу чергу, на мембранному рівні - Кпа. Зниження величини цього прооксидантно-антиоксидантного коефіцієнта чітко вказує на нормалізацію балансу окислювальних, пов'язаних з накопиченням активних радикалів кисню, і антиоксидантних, в першу чергу, неферментативних, чинників в організмі спортсмена при використанні аргініну аспартату і, особливо, комбінації аргініну аспартату з левокарнітином, на тлі інтенсивних і регулярних фізичних навантажень.

Окрім параметрів спеціальної фізичної працездатності, додатковими критеріями ефективності застосування досліджуваних ЛЗ служили дані відносно змін вираженості оксидативного стресу. Оскільки різниці переважно були розподілені нормально, те порівняння значень параметрів, що вивчаються, в кожній групі і усередині підгруп для Тонни візит З і Твізит 1 виконувалося за допомогою парного критерію Стьюдента (таблиця 35).

В результаті проведеного статистичного аналізу отриманих даних, показані значимі позитивні зміни показників ПАР в основних підгрупах 1А, 1Б і 2А, 2Б на відміну від контрольних значень у відповідних підгрупах легкоатлетів і важкоатлетів.

Таблиця 35

Результати порівняння за допомогою парного критерію

Стьюдента параметрів ПАР для кожної підгрупи легкоатлетів і важкоатлетів

Статистично (двостор.) є. ж відмінності ан ОсновнатА | 11 | 2го(ММ) о Їр-б2/8.4.4...С / |): "У Г(: 1072 ммоль-ер/ОсновнаїБ | 11 | 5(М) Їрб005 | г 1

Кпа (Контрольна2К | 10 (П,89(ї-Стьюдента)/р-0,088..-:/ ан 102 ммоль-ерІОсновна2Б | 10 |б02(їСтьюдентад)реб001. |" 77777771 ' (Контрольна2К | 10 (П,78(ї-Стьюдентал/р-005. /-:

Кпа "Висновок про достовірність відмінностей зроблений при рівні значущості р«0,05

Що стосується відсутності достовірного приросту змісту в мембранах природного антиоксиданту О5Н в основній підгрупі 1А у легкоатлетів, то слід зазначити, що визначальним параметром впливу на ПАРУ є зниження зміст МДА, оскільки досліджувані ЛЗ виступають як антиоксиданти, тобто субстанції, що в першу чергу, обмежують вираженість прооксидантних реакцій. Ці дані підтверджують ефективність впливу аргініну аспартату (окремо) і особливо у поєднанні з левокарнітином на параметри окислювального стресу, що обмежує формування ергогенних властивостей організму і, отже, спеціальній і загальній фізичній працездатності.

Аналіз вираженості впливу досліджуваних ЛЗ на психофізіологічний стрес в цілому і його складові у представників різних видів спорту - легкоатлетів і важкоатлетів - представлений в таблицях 36 і 37.

Таблиця 36

Аналіз динаміки значень вираженості психофізіологічного стресу і його складових в підгрупах легкоатлетів методами описової статистики тен оби пн в дослідження стрес, бали Ро бали ше стрес, бали Ро стрес, бали Ро бали Ро стрес, бали Ро стрес, бали Ро бали Ро стрес, бали Ро "Висновок про достовірність відмінностей зроблений при рівні значущості р«е0,05

Як видно з даних таблиці 36, у легкоатлетів основних підгруп ТА їі 1Б спостерігаються достовірні зміни вираженості психофізіологічного стресу і його складових у бік зменшення. У контрольній підгрупі 1К, у спортсменів, що не мали ніякої фармакологічної підтримки в динаміці тренувального процесу, навпаки, відзначається збільшення проявів психофізіологічного стресу і його складових, що цілком з'ясовно з точки зору наростання психофізіологічної напруженості до кінця вивченого мезоциклу підготовки.

Ці таблиці 37 свідчать, що в цілому в підгрупах 2А і 2Б відзначається хоча і не дуже значне, але достовірне зниження вираженості психофізіологічного стресу і обох його складових.

Таблиця 37

Аналіз динаміки значень вираженості психофізіологічного стресу і його складових в підгрупах важкоатлетів методами описової статистики тая они! 11 мене мене, в дослідження

Психологічний о 001 стрес, бали Ро бали во стрес, бали Ро стрес, бали Ро бали Ро стрес, бали Ро стрес, бали Ро бали во стрес, бали во "Висновок про достовірність відмінностей зроблений при рівні значущості р«е0,05

Треба відмітити, що зниження вираженості проявів психофізіологічного стресу значно помітніше в основних підгрупах спортсменів - і легкоатлетів, і важкоатлетів, що отримували комбінацію аргініну аспартат і левокарнітин. Якщо аргініну аспартат є потужним ангіопротектором і антиоксидантом, то левокарнітин приєднує до цього свою нейропротекторну і енерготропну дію, що і обумовлює переважаючий ефект поєднання двох ЛЗ відносно зниження вираженості психофізіологічного стресу.

У спортсменів підгрупи 2К, які не отримують ЛЗ, вираженість психофізіологічного стресу в динаміці досліджуваного мезоцикла підготовки тривалістю 21 день збільшується, що надалі може стати чинником зниження не лише фізичної працездатності, але і результату самого змагання.

Важливим і у легкоатлетів, і у важкоатлетів являється не лише абсолютне зниження проявів вираженості психофізіологічного стресу, але і перехід стресу із стадії "високий" в стадію "середній", що збільшує рівень психологічної стабільності спортсмена, підготовлюваного до змагань. Таким чином, зниження вираженості психофізіологічного стресу під впливом і аргініну аспартату окремо, і у поєднанні з левокарнітином, проявляє виражений нейропротекторний ефект у кваліфікованих спортсменів в умовах реального тренувального процесу.

Отримані ці зниження вираженості психофізіологічного стресу створюють передумови для обгрунтованого застосування спільно аргініну аспартату і левокарнітину у спортсменів як дозволених засобів стимуляції працездатності.

Що ж до типу темпераменту, а також мотиваційних складових, то вони практично не роблять впливу на фізичну працездатність і вираженість психофізіологічного стресу, не міняються достовірно в динаміці дослідження, тому і не аналізуються як визначальний ергогенний чинник.

Оцінка ефективності застосування досліджуваних лікарських засобів базувалася на положенні відносно приросту параметрів фізичної працездатності(і, відповідно, а подальшому - результатів змагань).

Оскільки змінна не носить дихотомічного характеру, оцінка ефективності поєднаного застосування препарату, що перевищує, Оцінка ефективності застосування досліджуваних лікарських засобів базувалася на положенні відносно приросту параметрів фізичної працездатності (і, відповідно, а подальшому - результатів змагань).

Оскільки змінна не носить дихотомічного характеру, оцінка ефективності поєднаного застосування аргініну аспартату і левокарнітина, що перевищує, проводилася порівняно з результатами, отриманими у спортсменів, що отримували впродовж 21-денного мезоцикла спостереження тільки аргініну аспартат, і над спортсменами контрольної групи, що не

Зо отримували фармакологічних засобів в динаміці тренувального процесу.

Виходячи з результатів аналізу даних, отриманих при використанні досліджуваних ЛЗ у легкоатлетів, можна зробити висновок про те, що загальний показник аеробної працездатності

РМУС170 за період дослідження при прийомі аргініну аспартату окремо і у поєднанні з левокарнітином практично однаковий. Проте, в обох випадках значення показника РУУС170 перевищують приріст значень в контрольній групі спортсменів. Час проходження змодельованої дистанції змагання 800 м достовірно зменшується у спортсменів при прийомі аргініну аспартату відносно контрольних даних.

Ще більше виражене зменшення часу проходження цієї дистанції відмічене при курсовому застосуванні комбінації аргініну аспартату і левокарнітина.

Аналогічна динаміка зменшення відносно часу проходження дистанції змагання відзначається на 1500 м. Отримані дані дозволяють зробити висновок про ефективність поєднаного курсового застосування аргініну аспартату і левокарнітина, що перевищує, над окремим застосуванням аргініну аспартат. В цілому ж треба відмітити, що, згідно з канонами спортивної науки, зменшення часу проходженні дистанцій 800 ї 1550 м на 1,5-2,0 сік при реєстрації часу електронним хронометром дозволяє спортсменові-бігунові істотно підвищити свій результат змагання в цілому

Що ж до результатів оцінки ефективності досліджуваних ЛЗ у важкоатлетів, то можна відмітити, що абсолютна достовірна зміна параметрів працездатності, що вивчаються, у важкоатлетів при використанні поєднання аргініну аспартату і левокарнітина порівняно з даними у спортсменів при прийомі аргініну аспартату відзначається тільки відносно приросту висоти стрибка з штангою в ривку. Інші значення зміни показників фізичної працездатності в групах спортсменів 2А і 2Б були рівнозначні, що вказує на відсутність ефективності одночасного курсового застосування комбінації що перевищує, двох ЛЗ над прийомом тільки аргініну аспартат. По відношенню ж до параметрів фізичної працездатності важкоатлетів контрольної групи показаний чіткий достовірний приріст параметрів висоти стрибка з місця з штангою і висоти підйому штанги в ривку у спортсменів основних підгруп при одночасному зниженні часу виконання вправ, що вказує на поліпшення спеціальній фізичній працездатності представників силових видів спорту за наявності використаного фармакологічного супроводу.

Отримані результати дозволяють зробити висновок про більшу доцільність окремо курсового застосування аргініну аспартату у легкоатлетів і поєднаного аргініну аспартату і левокарнітина у представників силових видів спорту.

Оцінка безпеки і переносимості досліджуваних ЛЗ проводилась упродовж усього дослідження, на підставі динамічного клінічного спостереження за суб'єктивними і об'єктивними даними стану спортсменів незалежно від їх зв'язку з досліджуваним(и) ЛЗ. Оцінка переносимості застосування ЛЗ зроблена на підставі суб'єктивних відчуттів спортсменів, результатів фізикального огляду спортивним лікарем з фіксацією ЧСС і АТ і лабораторних даних.

Спортсмени добре переносили пероральне введення ЛЗ, ця форма є найбільш зручною для застосування в умовах тренувальних зборів і змагань. Застосування досліджуваних ЛЗ в курсовому режимі в динаміці стандартного тренувального процесу не зробило негативного впливу на кількісний рівень основних констант гомеостазу, включаючи дані загальноклінічного аналізу крові, і показників, що характеризують стан печінки, вуглеводного, ліпідного і азотистого обміну. Дані лабораторних досліджень представлені в таблицях 38 і 39.

Таблиця 38

Результати динамічної оцінки показників загального аналізу крові в підгрупах легкоатлетів методами описової статистики тая | сени! 711 Гена хи ми, в дослідження 105/л ше

Еритроцити, Візит! | 12 | 4,72 | 008 | 47 | 43 | 5 те ІВвта---7 716 а об 174877 а ватетовоя ' 105/л Візит3. 112 | 555 | 03 | 56 | 47 | 6

Еритроцити, Візит! | 12 | 4,92 | 0,07 | 5025 | 441 | 52 тет Іва 716 аву об аву ав вл етоотя '

Продовження таблиці 38 тан дійсні дослідження 1072/л ше 105/л Візит3 112 | 2юї | 027 | 55 | 46 | 66 |" ' " Висновок про достовірність змін може бути зроблений при р«е0,05

Таблица 39

Результати динамічної оцінки показників загального аналізу крові в підгрупах важкоатлетів методами описової статистики тянт | жен! 711 Ген еир ме в дослідження 105/л Візит3 | 11 | 605 | бль | 60 53 | 68 |" 10'2/л во рт 105/л во 1072 /л Візит3 | 11 | 490 | 006 | 492 | 450 | Бл |" 105/л Візит3 | 11 | 554 | 029 | 57 | 46 66 еисроцити, 1ВВит1 З 5 5 Ре о 1 оо з ява Ром 10'2/л в рт "Висновок про достовірність відмінностей може бути зроблений при р«е0,05

Таким чином, результати статистичного аналізу свідчать, що у представників обох видів спорту - легкоатлетів і важкоатлетів - курсовий прийом досліджуваних ЛЗ, як окремо аргініну аспартат, так і в поєднанні аргініну аспартату і левокарнітина, не робить достовірного негативного впливу на основні параметри гомеостазу, що вивчаються. Це вказує на високий профіль безпеці препаратів при використанні в динаміці реальних інтенсивних тренувальних навантажень.

Відповідь організму на будь-яку фармакологічну дію зазвичай відбивається також в результатах дослідження біохімічних показників крові, що відбивають стан білкового, ліпідного, вуглеводного обміну, функціональний стан печінки і підшлункової залози, нирок і жовчовивідних шляхів. Результати динамічних досліджень біохімічних параметрів в сироватці крові легкоатлетів і важкоатлетів під впливом досліджуваних ЛЗ представлені в таблицях 40 і 41.

Таблиця 40

Результати динамічної оцінки основних показників біохімічного аналізу крові в підгрупах легкоатлетів методами описової статистики шсшу шини яс зт дослідження г/л - ірубн затлуввиті -- | 16 «оо реа ав тва в-во? мкмоль/л я ммоль/л - ммоль/л шк ' ' ' ' ' трансфераза, 0Л |Візит3 | 12 2700 | 1,662| 262 | 164 | 375 |" трансфераза, 0Л |Візит3 | 12 | 25,97" |09724| 255 | 209 | 321 |" ммоль/л но мкмоль/л но г/л о мкмоль/л но

Сечовина, мили 0 Виг17е 1 вв Тоте81 веб вир висо ммоль/л Ро ' ' ' ' трансфераза, Ш/ шк 5О0

Продовження таблиці 40 параметр | дослідження || М | т Медіна| мн має! Р араметр : п М т Медіана Макс дослідження ше ше ше во во сечовина. 02 ВВ З З ол ее ов рновів во ше ' ' ' ше ше ше ше

РИ

"Висновок про достовірність відмінностей може бути зроблений при р«е0,05

Оцінюючи вплив на усі вивчені параметри біохімічного гомеостазу легкоатлетів, слід зазначити, що негативних змін, обумовлених курсовим прийомом ЛЗ, що вивчаються, не відмічено. Треба відмітити, що, навпаки, в основних групах зареєстровано зменшення активності маркерних печінкових фермент Аст і Алт, що вказує на поліпшення функціонального стану печінки. Показана також практично відсутність впливу на рівні змісту креатиніну і сечовини, що свідчить про сприятливий профіль безпеки вказаних лікарських засобів, що важливо при виборі препаратів фармакологічної підтримки у спортсменів. Важливим є встановлене в цьому КИ зменшення АЧТВ, що відбиває сприятливий вплив на агрегатний стан крові і, опосередковано, на швидкість перенесення кисню.

Аргінін аспартат, і особливо, його поєднане застосування з левокарнітином. Дуже важливе значення для прояву ергогенної дії аргінін аспартату має його виражений антиоксидантний ефект, який базується на зменшенні проявів оксидативного стресу за рахунок активізації функції антиоксидантних мембраноасоційованих ферментів, що показано в самих останніх дослідженнях.

Крім того, нещодавно було встановлено, що фармакологічні засоби, що містять, - аргінін, знижують ушкодження постнавантажень сарколеми більш ніж в 2 рази, що супроводжується зменшенням втрати змісту десміну в м'язах на 25 95 і зниженням регуляції мРНК р-калпаина

ІЗ1Ї, що кінець кінцем призводить до прискорення протікання процесів відновлення після тренувального зайняття.

Не встановлено ніяких значимих зрушень в змісті не лише основних електролітів калію і натрію, але і магнію і неорганічного фосфору, інших, окрім холестерину, показників обміну ліпідів (тригліцериди), параметрів обміну заліза(насичення трансферину залізом, загальна залізосполучна здатність сироватки).

Таблиця 41

Результати динамічної оцінки основних показників біохімічного аналізу крові в підгрупах важкоатлетів методами описової статистики тари Іони! 711 Тен мк чес в дослідження основна підгрупа 2А

Загальний 69,55 | 0,6159 -039 білок, г/л 71,00 | 04262 я

Білірубін 11,67 | 0,7424 загал., . р-0,002 мМкМОль/п Візит З 11 13,05 0,7497 12,3 10,8 18,4

Сечовина, 6.736 | 0193 | 68 /62| 72 | 9004 ммоль/л 7,418 | 0119 я

Креатинін, 102,1 | 1,888 | 100,7 -0.023 ммоль/л 107,4 | 1,641 | 108,5 я

Глюкоза, 5,089 | 0,08975 -024 ммоль/л 5,164 | 0,08359 я

Калій, ммоль/л ВИТ 7 17111 4945 | 0201 совеа 4418 | 007112 я

Натрій, 141,6 | 05604 -0465 ммоль/л 140,6. 0,9271 я з-амілаза, 0 тб22 | 1306 | 169.7 217.5 10008 175,5 | 11,84 | 189,6 |116,8| 220 М"

Аланін-аміно- 22,19

Аспартат- 29,62 | 1,684 аміно- -0,001 трансфераза, |Візит З 11 24,65" 1,362 24,8 17,4 30,8 рес,

Ол

Холестерин, 3,843 | 0,09653 0114 ммоль/л 3,778 | 0,09401 я

Залізо 19,79 | 1,467 сироватки, . р»1,0 28,41 | 0,3976

АТ, сек 2525 | 02217 ро основна підгрупа 26

Загальний 0,8931 -0.898 білок, г/л 72,33 | 0,4964 я

Білірубін 14,08 загал., . р-0,601 мМкМОль/п Візит З 11 13,72 0,49 14,6 11,6 16,3

Сечовина, то45 | лаві | 71 160 76 | 0004 ммоль/л 7,573 | 0,1096 ро 102,3 | 2,444 | 105,3 114,4 |р-0л62

Продовження таблиці 41

День ее ри я ммоль/л |Візит3 | 11 | 107,2 | 1,577 | 1082 | 986)| 1126 ммоль/л 7 ' ' ' ' ' '

Аланін-аміно- трансфераза, ОЛ Візит3 | 11 | 19,6 | 08443 | 254 |196| ви ммоль/л 7

Залізо мкмоль/л г/л 7 мкмоль/л 7

Сечовина, ват -- 5 «о о ее 1 вати ва Ре ммоль/л Візит3 | 11 | 8345 | 0л275 | 83 | 74 | 89 |" ммоль/л Візит3 | 11 | 112,8 | 0413 | 114 |1056| 115,7 |" ммоль/л 7 ' ' ' ' ' ' трансфераза, ОЛВізит3 11 | 3327 | 1458 | 332 |236| 383 |" трансфераза, О/ЛІВізит3 | 11 | 3527 | 1,347 | 363 |242| 402 |" ммоль/л 7

Залізо мкмоль/л рто я "Висновок про достовірність відмінностей може бути зроблений при ре0,05.

Отримані дані відносно безпеки застосування досліджуваних ЛЗ у важкоатлетів свідчать, що не виявлено негативних зрушень показників біохімічного гомеостазу в умовах напруженої м'язової діяльності.

Встановлені украй незначні підвищення активності маркерних ферментів підшлункової залози і печінки - с-амілази і АЛТ - знаходяться в межах помилки визначення і не є значимими.

Таким чином, отримані за допомогою методів описової статистики дані вказують на відсутність достовірних відмінностей найважливіших показників загального аналізу крові в основних і контрольних підгрупах як у легкоатлетів, так у важкоатлетів. Така ж відсутність якої- небудь негативної динаміки відзначається відносно значень гематокриту, середнього об'єму еритроцитів, їх відносній і абсолютній насиченості гемоглобіном і міри анізоцитозу, а також і тромбоцитів. Це чітко вказує на відсутність негативній реакції з боку системи крові спортсменів при курсовому використанні як окремо аргініну аспартат, так і при поєднаному прийомі аргініну аспартату і левокарнітина.

Об'єктивне дослідження спортсменів робилося при ергогенному огляді спортсменів з виміром фізіологічних показників. При лікарському контролі оцінювалася частота серцевих скорочень, артеріальний тиск, стан шкіри і видимих слизових та ін. За час дослідження найважливіші показники гемодинаміки в основних і контрольних підгрупах у представників обох видів спорту залишалися стабільними (таблиця. 42, 43).

Таблиця 42

Динамічна оцінка результатів основних показників гемодинаміки в підгрупах легкоатлетів методами описової статистики тане Іон 11 реяннр ме чес! дослідження чос,удів ОО ГВрита--7171-7588577 18071759 4971 вве ст. ше рт.ст. Візит3 | 12 | 7558 |2065| 77 | 62 | в6 |" чос,удів Грига обов тая ви 1 во ввоеоот ст. ше

АТ діаст, ммВізит! | 12 | 7883 301 | 301 | 630 | 100,0 вт Вата 17 вт и вбо1 во ес рговгй ст. ше р МЕ | 6 5 У ве а о ви 6-2 рт.ст. во "Висновок про достовірність відмінностей може бути зроблений при р«е0,05

Таблиця 43

Динамічна оцінка результатів основних показників гемодинаміки в підгрупах важкоатлетів методами описової статистики тане они! 711 реяннр ме нео! дослідження вату - 5 о 6 1 08 а ба -овов, ро ст. во р ММЕвит і 5598-00-16 ви 6-го рт.ст. (Візит3 | 11 | 7973| 079 | 80 | 74 | ва |" вату - 5 ооо 1 ее аеро, чосоудов Ввмта 71 пору ов 6071 вав ресовта ст. во с дестммр ваті З 1 о ово ст. (Візитз | 11 17945| 140 | 80 | 72 | 84 |" ввиті З 62 вра -03---63-1- 6-64 в-оизв, зосдиє Гбоига 7-1 -п Гете ода в-во варесов ст. м рода шшшшши пяшсшш шви шля ст. (Візит3 | 11 | 8000 |07135| 80 | 76 | ва |" "Висновок про достовірність відмінностей може бути зроблений при р«е0,05

Треба відмітити, що цифри ЧСС є референтними для спортсменів, у яких брадикардія належить до адаптаційних реакцій тренувального процесу і вказує на економізацію роботи серця. Як видно з таблиці. 42, 43 частота серцевих скорочень, систолічний і діастола артеріальний тиск спортсменів основних і контрольних підгруп достовірний в динаміці дослідження не відрізнялися. Таким чином, не встановлено негативних зрушень основних параметрів функціонального стану серцево-судинної системи у представників обох видів спорту - легкоатлетів і важкоатлетів - при курсовому застосуванні аргініну аспартату, і аргініну аспартату і левокарнітина, що підтверджує високий профіль безпеки досліджуваних ЛЗ.

На підставі результатів проведеного дослідження можна зробити наступні висновки 1. Досліджувані ЛЗ є зручною формою для застосування спортсменами в умовах тренувальних зборів і змагань на етапах підготовки спортсменів, оскільки не вимагають розведення або іншого дозування, окрім вказаного виробником. 2. Застосування досліджуваного ЛЗ не призводить до негативних зрушень загального стану спортсменів за результатами фізикального обстеження, не викликає порушень функціонального стану серцево-судинної системи, основних лабораторних показників. 3. Застосування досліджуваного ЛЗ призводить до стимуляції фізичної працездатності у представників різних видів спорту, незалежно від специфіки переважаючого механізму енергозабезпечення (аеробний, анаеробний гліколітичний), що виражається в зростанні параметрів загальної і спеціальної фізичної працездатності. 4. Застосування досліджуваного ЛЗ супроводжується істотною тенденцією до поліпшення вираженості психофізіологічного стресу, який належить найважливіших чинників погіршення результатів тренувальної і змагання діяльності. 5. Застосування досліджуваного ЛЗ призводить до істотного зниження проявів оксидативного стресу, а першу чергу, на рівні клітинних мембран, що допомагає уникнути розвитку подальших патобіохімічних зрушень, властивих завершальному етапу підготовки кваліфікованих спортсменів.

Зо 6. Досліджуване ЛЗ добре переносяться спортсменами, практично не викликають побічних реакцій і можуть бути рекомендовані як дозволені ергогенні засоби на етапах підготовки спортсменів - представників циклічних і силових видів в любительському спорті і в спорті вищих досягнень.

Для вивчення застосування ФК для лікування хронічної ішемічної хвороби серця або стабільної стенокардії напруги або атеросклерозу периферичних судин було проведено наступне дослідження.

Метою дослідження було вивчення впливу ФК на толерантність до фізичного навантаження і якість життя у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги » ІЇ функціонального класу.

Задачі дослідження: 1. Вивчити вплив ФК при курсовому застосуванні у пацієнтів з хронічною ішемічною хворобою серця: - толерантність до фізичного навантаження. - частоту виникнення нападів стенокардії; - кількість пігулок нітрогліцерину, необхідних для купірування нападів стенокардії; - якість життя;

Загальний дизайн дослідження

Це дослідження було відкритим, рандомізованим, порівняльним дослідженням ПП фази в паралельних групах.

Після підписання інформоване згоди виконувалися процедури скринінгу (до 2 днів до рандомізації).

Після підтвердження відповідності критеріям відбору в дослідження, пацієнти розподілялися по групах лікування з використанням збалансованої блокової рандомізації в співвідношенні 1: 1 для застосування або ФК у поєднанні з базисною терапією або тільки базисній терапії впродовж 21 дня. Завершальний візит проводився на 22 день.

Схема дизайну дослідження представлена в таблиці(Таблиця 44).

Таблиця 44

Схема дизайну дослідження 11111111 |ДеньЗжтдень/////// |Віит2///////////////СС 11111111 |Деньжтдень/////// |Віит3//////////1 шишния З во візит)

Для оцінки ефективності і безпеки ФК був вибраний дизайн дослідження, що відповідає поставленим цілям: рандомізоване, порівняльне, в паралельних групах, багатоцентрове дослідження.

Зо Для забезпечення мінімізації систематичної помилки відбору в дослідження вибраний рандомізований дизайн дослідження в паралельних групах.

Як первинний критерій ефективності терапії було вибрано зміну тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту (ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом, який є відображенням фармакодинамічної дії препарату.

Як контроль вибрано застосування стандартної базової терапії, яка згідно з уніфікованим клінічним протоколом М3З (2015) є оптимальною медикаментозною терапією.

Пацієнти основної групи, крім базисної терапії отримували досліджувану фармацевтичну композицію за технічним рішенням 2 рази на день по 20 мл протягом 10 днів.

Кількість пацієнтів у дослідженнях: число рандомізованих в дослідження пацієнтів складає 110, ІТТ популяція складає:110, РР популяція: складає 91, популяція безпеки складає 110.

Діагноз і основні критерії для включення пацієнтів у дослідження.

В дослідження включалися чоловіки і жінки у віці від 45 до 75 років з діагнозом ішемічна хвороба серця (ІХС), які відповідали усім критеріям включення / неувімкнення і які підписали інформовану згоду на участь в дослідженні. Переважна кількість пацієнтів знаходилась в умовах амбулаторного режиму лікування і спостереження, менша кількість пацієнтів знаходилась в умовах стаціонару.

У дослідження включалися пацієнти, що відповідають усім вказаним критеріям:

1. Чоловіки і жінки у віці від 45-75 років з діагнозом ІХС: стабільна стенокардія напруги » ЇЇ

ФК, верифікованим коронаровентрикулографіею, пробами навантажень або наявністю постінфарктного кардіосклерозу. 2. Позитивні результати тредмил-теста: елевація сегменту 51 (21,0 мм); горизонтальна або кососпадаюча депресія сегменту 51 21 мм через 0,06 с після точки | як мінімум в двох суміжних відведеннях в трьох послідовних комплексах 3. Готовність і здатність пацієнта виконати вимоги протоколу дослідження. 4. Пацієнти, схема лікування або стан яких залишатиметься прогнозовано стабільним впродовж усього періоду їх участі в дослідженні. 5. Негативний результат тесту на вагітність і згоду використати адекватні методи контрацепції упродовж усього дослідження (застосовно для жінок репродуктивного віку). 6. Наявність підписаної пацієнтом форми інформованої згоди на участь в дослідженні.

У цьому дослідженні як досліджувану терапію призначався ФК, розчин оральний, 1 мл розчину містить: 100 мг левокарнитина і 264 мг аргініну аспартату, допоміжні речовини: кислота яблучна, сахаринат натрію, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), вода для ін'єкцій. Спосіб застосування - всередину, до їди, по 2 небули 2 рази в добу, уранці і увечері, у поєднанні із застосуванням стандартної терапії.

Тривалість терапії складала 21 день.

У контрольній групі призначалася стандартна терапія.

Критерії оцінки ефективності та безпеки заявленої фармацевтичної композиції при її застосуванні у стандартній терапії.

Критерії ефективності заявленої фармацевтичної композиції були наступні.

Первинний критерій ефективності - це зміна тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту (ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом.

Вторинні критерії ефективності: 1. збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні

Зо навантажувального тесту (ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування на 1 хвилину; 2. Збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту (ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування на 2 хвилини; 3. динаміка пікового споживання кисню за результатами ТДТ по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом; 4. зміна потужності порогового навантаження при проведенні навантажувального тесту ТДТ по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом; 5. кількість нападів стенокардії за тиждень і їх динаміка; 6. кількість прийнятих доз (пігулок) нітрогліцерину за тиждень і їх динаміка; зменшення кількості прийнятих за тиждень пігулок нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії по закінченню 21-денного курсу лікування; 7. зменшення кількості нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 5095 в порівнянні з початковим станом; 8. зменшення кількості споживаних пігулок (доз) нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом; 9. зміна рівня потік-залежної вазодилатації по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом; 10. зміна дисперсії ОТс, кількість аритмічних подій за результатами добового моніторування

ЕКГ по закінченню 21-денного курсу лікування. 11. оцінка якості життя по опитувачу Неапоо)! і її динаміка по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом

Критерії безпеки заявленої фармацевтичної композиції були наступні: 1. загальна частота побічних явищ; 2. частота серйозних побічних явищ; 3. частота побічних явищ, пов'язаних із застосуванням досліджуваного препарату; 4. частота побічних явищ, які привели до вибування пацієнта з дослідження; 5. частота побічних явищ, раніше не описаних в інструкції по застосуванню досліджуваного препарату. 60 Статистичні методи, які використовувались під час проведенні досліджень.

Аналіз даних проводився в наступних популяціях: - популяція усіх включених пацієнтів (Іпіепі-їо-їпєаї, ІТТ): усі рандомізовані пацієнти, які застосували хоч би одну дозу досліджуваного препарату / стандартної терапії. - популяція пацієнтів по протоколу (рег ргоїосої, РР): усі рандомізовані пацієнти, які отримали повний курс лікування досліджуваними лікарськими засобами і не мали значимих відхилень від протоколу. - популяція безпеки (заїеїу): усі рандомізовані пацієнти, які застосували хоч би одну дозу досліджуваного препарату / стандартної терапії.

Основною популяцією для оцінки первинного критерію ефективності була популяція РР.

Додатково, первинний критерій ефективності був проаналізований в популяції ІТТ. Основною популяцією для оцінки вторинних критеріїв ефективності була популяція ІТТ. Додатково, вторинні критерії ефективності проаналізовані в популяції РР. Основною популяцією для оцінки безпеки була популяція безпеки. Демографічні дані, показники ефективності і безпеки представлені по групах лікування з використанням описової статистики:

Безперервні (кількісні) дані представлені за допомогою наступних параметрів: - Кількість спостережень (п); - Середнє (М); - Стандартне відхилення (3); - 95 9о довірчий інтервал для середнього (95 90 ДІ); - Мінімальне значення (хв.); - Максимальне значення (макс.); - Медіана (Ме); - Межквартильний діапазон (МКД).

Для змінних, представлених у вигляді якісних і порядкових показників, були розраховані абсолютні (п) і відносні (у 95) частоти для кожної категорії, а також 9595 ДІ. На початку статистичного аналізу була виконана перевірка однорідності груп за основними початковими показниками (демографічні і антропометричні характеристики пацієнтів) для оцінки успішності проведеної рандомізації (оцінка збалансованості показників в групах). Для кількісних показників було виконано порівняння груп за допомогою 1І- критерію Стьюдента для незалежних вибірок

Зо або критерію Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-Уїлки. Для категоріальних показників порівняння груп проводилося за допомогою критерію ксі-квадрат Пірсону (Х2). У разі, якщо у будь-якому з елементів таблиці зв'язаності очікувані частоти були менше 5, для порівняння застосовувався точний критерій Фішера. При застосуванні критерію хі-квадрат Пірсону у разі дихотомічних (бінарних) змінних використовувалася поправка Йєтс (поправка на безперервність).

Згідно з уніфікованим клінічним протоколом МЗ3(2015) є оптимальною медикаментозною терапією, і включає як мінімум один препарат, який впливає на симптоми стенокардії і препарати, які впливають на відвертання ускладнень захворювання. - Препарати для короткострокового контролю симптомів включають: гліцерил тринітрат(нітрогліцерин короткої дії) у вигляді пігулок або спрея для припинення нападу стенокардії або для його попередження. - Терапія для тривалого контролю симптомів і профілактики нападів. для пацієнтів із стабільною стенокардією напруги включає: препарати 1 ряду: бета блокатори, блокатори кальцієвих каналів, які знижують ЧСС в адекватних дозах з урахуванням побічних дій і наявних протипоказань. При недостатній ефективності терапії, рекомендується замінити бета блокатор на блокатор кальцієвих каналів або призначити комбінацію бета блокатора і дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів.

При недостатній ефективності терапії першого ряду для контролю симптомів стенокардії до терапії додати один або комбінацію препаратів другого ряду - нітрати пролонгованої дії, івабрадин в адекватних дозах.

Призначення препаратів для профілактики ускладнень(згідно з клінічним протоколом

М3(2015)): - Препарати ацетилсаліцилової кислоти в дозі 75-150 мг/добу. При непереносимості ацетилсаліцилової кислоти призначаються препарати клопідогрелю в дозі 75 мг в добу за відсутності протипоказань. - Статини, призначаються усім пацієнтам зі встановленим діагнозом ИБС, незалежно від показників ліпідного профілю. - Пацієнтам із стабільною ИБС і цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією, хронічною серцевою недостатністю або безсимптомним порушенням функції лівого шлуночку призначаються інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту або блокатори до рецепторів ангіотензину.

За даними доклінічного дослідження визначення ефективної дози ФК, розчин оральний, при внутрішньошлунковому введенні на моделі гострої асфіксії у щурів найбільшу ефективність препарат проявив в дозах 1 і 2 мл/кг ваги. Виходячи з отриманих результатів, а також на підставі даних літератури, де з точки зору співвідношення фармакокинетик і "фармакодинаміки, і безпеки оптимальна доза для перорального прийому аргініну складає 6 г в добу, було вирішено використати в клінічному дослідженні 40 мл ФКА як оптимальну добову дозу.

Аналіз первинного критерію ефективності заявленої фармацевтичної композиції був зроблений наступним чином.

Відповідно до мети і завдань дослідження, нульова гіпотеза (НО) була сформульована таким чином: - нульова гіпотеза (НО) полягає в тому, що ефективність терапії, що включає заявлену фармацевтичну композицію, поступатиметься ефективності стандартної терапії або рівною їй; - альтернативна гіпотеза (На) полягає в тому, що ефективність терапії, що включає заявлену фармацевтичну композицію, перевищуватиме ефективність стандартної терапії.

Но ехо

На: 255 де б 2 0 - величина клінічно значимих відмінностей, при якій можна вважати, що терапія, що включає досліджуваний препарат, перевершує по ефективності базову терапію; є - різниця середніх І|Твізит5 - Твізит 0) - н (комплексна терапія) - н (стандартна терапія), де ин - середнє арифметичне головній змінній для відповідної групи.

Для оцінки відмінностей по первинному критерію ефективності між групами був використаний І- критерій Стьюдента, або ИО- критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-Уїлки. Відмінність ефективності терапії аналізувалася з використанням двосторонніх довірчих інтервалів (ДІ). Розрахунок 95 95 ДІ проводився на підставі Ї- розподілу.

Відповідно до протоколу, висновок про ефективність комплексної терапії, що перевищує, в основній групі (включає заявлену фармацевтичну композицію) в порівнянні із стандартною

Зо терапією в контрольній групі був зроблений на підставі наявності позитивних статистично значимих відмінностей між групами по первинному критерію на користь основної групи.

Позитивними вважалися такі результати, коли збільшення тривалості навантаження по тредмил-тесту в основній групі більше збільшення тривалості навантаження по тредмил-тесту для контрольної групи.

Динаміка в групах оцінена за допомогою парного Ї- критерію Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уїлки нормальності розподілу різниць (Твізит 5 - Твізит 0). Було вичислено відносне збільшення/зменшення первинного критерію ефективності. | оцінено за допомогою парного І- критерію Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уїлки нормальності розподілу різниць

ІГвізит 5 - Твізит 0). Було вичислено відносне збільшення/зменшення первинного критерію ефективності.

Аналіз вторинних критеріїв ефективності заявленої фармацевтичної композиції було проведено наступним чином.

Для критерію - збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні теста навантаження (тредмил-тест, ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування на 1 хвилину. Для порівняння груп була створена дихотомічна змінна: збільшення тривалості навантаження до закінчення курсу лікування на 1 хв (збільшення є / збільшення немає), по якій приведені показники описової статистики в кожній групі (частота і доля в 95).

Порівняння між групами дослідження проведене за допомогою критерію ксіквадрат Пірсону (хг) (з поправкою Йєтс у разі дихотомічних (бінарних) змінних) або двостороннього варіанту точного критерію Фішера (при очікуваних частотах менше 5).

Для критерію - збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні тіста навантаження (ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування на 2 хвилини. Для порівняння груп була створена дихотомічна змінна: збільшення тривалості навантаження до закінчення курсу лікування на 2 хв (збільшення є / збільшення немає), по якій приведені показники описової статистики в кожній групі (частота і доля в 95). Порівняння між групами дослідження проведене за допомогою критерію ксіквадрат Пірсону (Х7) (з поправкою

Йєтс у разі дихотомічних (бінарних) змінних) або двостороннього варіанту точного критерію

Фішера (при очікуваних частотах менше 5).

Для критерію - динаміка пікового споживання кисню за результатами ТДТ по закінченню 21- денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом. Динаміка в групах представлена графічно і за допомогою описової статистики і оцінена за допомогою парного Ї- критерію

Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уілки нормальності розподілу різниць | Твізит 5 - Твізит

ОЇ. Було вичислено відносне збільшення / зменшення показника. Для оцінки відмінностей між групами був використаний Ї- критерій Стьюдента, або О- критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-

Уілки.

Для критерію - зміна потужності порогового навантаження при проведенні навантаження

ТДТ по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом. Динаміка в групах представлена графічно і за допомогою описової статистики і оцінена за допомогою парного Ї- критерію Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уілки нормальності розподілу різниць

ІТвізит 5 - Твізит 0). Було вичислено відносне збільшення / зменшення показника. Для оцінки відмінностей між групами використаний і- критерій Стьюдента, або О- критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-Уїлки.

Для критерію - кількість нападів стенокардії за тиждень і їх динаміка. Динаміка в групах представлена графічно і за допомогою описової статистики. Для оцінки відмінностей різниць

ІТвізит 5 - Твізит 0) між групами був використаний 1- критерій Стьюдента, або 0О- критерій Манна-

Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-Уїлки.

Для критерію - кількість прийнятих доз (пігулок) нітрогліцерину за тиждень і їх динаміка.

Динаміка в групах представлена графічно і за допомогою описової статистики. Для оцінки відмінностей різниць (ТГвізит 5 - Твізит 0) між групами використаний !- критерій Стьюдента, або

О- критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в

Зо групах за допомогою критерію Шапіро-Уілки

Для критерію - зменшення кількості нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 5095 в порівнянні з початковим станом. Для порівняння груп була створена категоріальна змінна, за допомогою якої можна оцінити наявність / відсутність 50 96 зменшення значення показника у кінці лікування (Твізит 5) в порівнянні з Твізит 0 (категорії: є зменшення на 50 95 і більше / немає зменшення на 50 95), по якій приведені показники описової статистики в кожній групі (частота і доля в 95). Порівняння між групами дослідження було проведене за допомогою критерію ксіквадрат Пірсону (х7) (з поправкою Йєтс у разі дихотомічних (бінарних) змінних) або двостороннього варіанту точного критерію Фішера (при очікуваних частотах менше 5).

Для критерію - зменшення кількості споживаних пігулок (доз) нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом.

Для порівняння груп була створена категоріальна змінна, за допомогою якої можна оцінити наявність / відсутність 50 96 зменшення значення показника у кінці лікування (Твізит 5) в порівнянні з Твізит 0 (категорії: є зменшення на 50 95 і більше / немає зменшення на 50 95), по якій приведені показники описової статистики в кожній групі (частота і доля в 95). Порівняння між групами дослідження проведене за допомогою критерію ксі-квадрат Пірсону (х7) (з поправкою

Йєтс у разі дихотомічних (бінарних) змінних) або двостороннього варіанту точного критерію

Фішера (при очікуваних частотах менше 5).

Для критерію - зміна рівня потік-залежної вазодилатації по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом. Динаміка в групах представлена графічно ії за допомогою описової статистики і оцінена за допомогою парного Ї- критерію Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уілки нормальності розподілу різниць |Твізит 5 - Твізит 0). Було вичислено відносне збільшення / зменшення показника. Для оцінки відмінностей між групами використаний Ї- критерій Стьюдента, або О- критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-Уїлки.

Для критерію - зміна дисперсії ОТс, кількість аритмічних подій за результатами добового моніторування ЕКГ по закінченню 21-денного курсу лікування. Динаміка в групах представлена графічно і за допомогою описової статистики і оцінена за допомогою парного Ї- критерію

Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів бо перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уїлки нормальності розподілу різниць |Твізит 5 -

Тівізит 0). Було вичислено відносне збільшення / зменшення показника. Для оцінки відмінностей між групами використаний Ї- критерій Стьюдента, або О-критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-

Уїлки.

Для критерію - оцінка якості життя по опитувачу Неапоої і її динаміка по закінченню 21- денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом. Динаміка в групах представлена графічно і за допомогою описової статистики і оцінена за допомогою парного Ї- критерію

Стьюдента або критерію знакових рангів Уілкоксона в кожній групі залежно від результатів перевірки за допомогою критерію Шапіро-Уїлки нормальності розподілу різниць | Твізит 5 - Твізит 0). Було вичислено відносне збільшення/зменшення показника. Для оцінки відмінностей між групами використаний ї- критерій Стьюдента, або И- критерій Манна-Уїтні залежно від результатів перевірки нормальності розподілу даних в групах за допомогою критерію Шапіро-

Уїлки.

В усіх випадках був використаний двосторонній варіант відповідного критерію з рівнем значущості (с - вірогідність помилки І роду) 0,05. Для критерію Шапіро-Уїлки використаний рівень значущості 0,01.

Аналіз безпеки заявленої фармацевтичної композиції було проведено наступним чином.

Результати лабораторних досліджень (показники клінічного аналізу крові, загального аналізу сечі, біохімічне дослідження крові), результати виміру частоти серцевих скорочень (ЧСС), артеріального тиску (АТ) представлені по групах лікування з використанням описової статистики.

Була виконана оцінка зміни зазначених вище показників в кожній групі по візитах і для різниці (Твізит 5 - Твізит 0). Проведена оцінка значущості зміни динаміки аналізованих показників в кожній групі за допомогою 1- критерію Стьюдента для парних даних або критерію знакових рангів Уілкоксона залежно від результатів перевірки нормальності розподілу різниць

ІТвізит 5 - Твізит 0) за допомогою критерію Шапіро-Уїлки. Кожен показник був перетворений в категоріальну змінну (норма / клінічно незначне відхилення / клінічно значиме відхилення) для якої в кожній групі і для кожного візиту відповідно до схеми обстеження пацієнтів була вичислена частота і доля у 95.

Зо Попередні, супутні захворювання і НЯ кодувалися за допомогою класифікатора МедОкКА.

Попередня і супутня терапія кодувалися за допомогою класифікатора АТС. По кожній кінцевій точці безпеки для кожної групи розраховані показники описової статистики (частота і доля у відсотках для кожної групи). Порівняння груп за кількістю пацієнтів з НЯ зроблене за допомогою критерію кси-квадрат Пірсону (х7) (з поправкою Йєтс у разі дихотомічних (бінарних) змінних) або двостороннього варіанту точного критерію Фишера (при очікуваних частотах менше 5).

Усього в дослідження було включено 110 пацієнтів. 110 пацієнтів було рандомізовано і 109 закінчили дослідження. Популяцію ІТТ склали 110 пацієнтів, популяція РР - 91 пацієнтів, в популяцію безпеки було включено 110 пацієнтів.

Тредмил тест(ТДТ) проводився під час візиту 0 і візиту 5 на тредмиле "МАГІАМТ»(І оде ВУ,

Нідерланди) або його аналогу. Дослідження проводилося по модифікованому протоколу К.

Вгисе. Розраховувалися наступні показники: толерантність до фізичного навантаження |і функціональний клас стенокардії. Висока - | функціональний клас, при енергетичній місткості виконаного фізичного навантаження, більше 7,0 МЕТ. Середня толерантність до ФН, І-ІІ функціональний клас(енергоємність І! класу - 4,0-6,9 МЕТ, ПІ-2,0-3,9 МЕТ). Низька толерантність - ЇМ функціональний клас(метаболічна вартість навантаження менше 2,0 МЕТ). Крім того, розраховувалися наступні показники: загальний час навантаження і пікове споживання кисню.

Інтерпретацію ТДТ проводив лікар-кардіолог.

Облік кількості нападів стенокардії і кількості прийнятого нітрогліцерину

Облік проводився на візиті О і візиті 5 за допомогою щоденників по реєстрації нападів стенокардії(Додаток 2 Протоколи клінічного дослідження). Інтерпретацію результатів проводив лікар-кардіолог.

Потік-залежна вазодилатація

Тест потік-залежної вазодилатації проводився на візиті 0 і візиті 5 на ультразвуковому апараті Рпйр5е НОТІХЕ або його аналогу лінійним датчиком частотою 3-12 Мгц. Сканування правої плечової артерії проводили на 2-10 см вище за ліктьовий згин, манжету тонометра накладали на передпліччя нижче місця локації артерії. У початковому стані вимірювали діаметр плечової артерії і швидкість кровотоку. Діаметр плечової артерії визначали як відстань між передньої і задньої стінками артерії на межі інтим судини у фазі звичайно-діастоли кровотоку, яку визначали у момент появи зубця К на ЕКГ, синхронізованою з ультразвуковим бо зображенням. ПЗВД визначали на 60-ій секунді після 5 хв компресії плечової артерії тиском на

50 мм рт. ст. вище за рівень систолічного артеріального тиску хворої шляхом розрахунку відсотка зміни діаметру артерії порівняно з початковим.

Добове моніторування ЕКГ

Добове моніторування ЕКГ на системі Диакард ОС 03250 м2.1 або її аналогу проводилося під час візиту 0 і візиту 5. Під час цього дослідження реєструвалися наступні показники: середня добова частота серцевих скорочень, максимальна і мінімальна ЧСС, число і характеристики шлуночкових і надшлуночкових порушень ритму, дисперсія інтервалу ОТс, показники варіабельної серцевого ритму: ЗОММ, 5ББАММ, АЕМ550. Інтерпретацію результатів проводив лікар-кардіолог.

Опитувач "Опитувач якості життя(НеапОо!ї)»

Опитувач якості життя НеагіОо! видавався пацієнтові на візиті 0 і візиті 5. Інтерпретацію результатів проводив лікар-кардіолог.

Проводилася оцінка наступних параметрів безпеки: - загальна частота побічних явищ; - частота серйозних побічних явищ; - частота побічних явищ, пов'язаних із застосуванням досліджуваного препарату; - частота побічних явищ, які привели до вибування пацієнта з дослідження; - частота побічних явищ, раніше не описаних в інструкції по застосуванню досліджуваного препарату.

Безпека і переносимість 21-денного прийому ФК, розчин оральний, оцінювалася на підставі суб'єктивних симптомів і відчуттів, що повідомляються пацієнтом дослідникові і об'єктивних даних, отриманих в процесі лікування.

У аналізі безпеки препарату враховувалися дані фізикального обстеження, лабораторних і інструментальних обстежень. Оцінка безпеки проводилася упродовж усього дослідження.

Оцінка життєво важливих показників

Визначення основних параметрів життєдіяльності (вимір ЧСС, УД, АТ, температури тіла) робилося до проведення фізикального огляду у спокої (після 15 хвилин відпочинку, не раніше чим за годину після паління сигарет і 2 години після їди). Частота серцевих скорочень (ЧСС) вимірювалася при аускультації серця паралельно з визначенням частоти пульсу на променевій

Зо артерії (або на сонній артерії при слабкій пульсації на променевій артерії) впродовж хвилини в положенні сидячи, у разі дефіциту пульсу реєструвалися обидва параметри: ЧСС і частота пульсу. Частоту дихання (ЧД) вимірювали впродовж хвилини у спокої в положенні лежачи, відмічаючи дихальні рухи грудної клітки або черевної стінки, не привертаючи увагу пацієнта.

Зміна артеріального тиску робилася на плечовій артерії в положенні пацієнта лежачи по методу Короткова за допомогою сертифікованого сфігмоманометра або тонометра з використанням манжети довжини і ширини, підібраних по довжині і колу плеча пацієнта відповідно до рекомендацій по виміру АТ РМОАГ/ВНОК, 2010. Розмір манжети повинен був відповідати розміру руки: гумова частина манжети, що роздувається, повинна охоплювати не менше 80 95 кола плеча; для дорослих осіб застосовувалася манжета шириною 12-13 см і завдовжки 30-35 см(середній розмір); але необхідно було мати в наявності велику і маленьку манжету для повних і худих рук відповідно. Стовпчик ртуті або стрільця тонометра перед початком виміру повинні були знаходитися на нульовій відмітці. Для оцінки рівня АТ на кожній руці необхідно було виконати не менше двох вимірів з інтервалом не менше 1 хвил; при різниці

АТ » 5 мм рт. ст. робили одно додатковий вимір; за кінцеве(реєстроване) значення бралося мінімальне з трьох вимірів.

Техніка виміру: - швидко накачати повітря в манжету до рівня тиску, на 20 мм рт. ст. того, що перевищує

САТ (по зникненню пульсу); - АТ вимірюють з точністю до 2 мм рт. ст; - знижувати тиск в манжеті зі швидкістю приблизно 2 мм рт. ст. в 1 секунду; - рівень тиску, при якому з'являється 1-й тон, відповідає САД (1 фаза тонів Короткова); - рівень тиску, при якому відбувається зникнення тонів(5 фаза тонів Короткова) відповідає

ДАТ; у дітей, підлітків і молодих людей відразу після фізичного навантаження, у вагітних і при деяких патологічних станах у дорослих, коли неможливо визначити 5 фазу, слід спробувати визначити 4 фазу тонів Короткова, яка характеризується значним послабленням тонів; - якщо тони дуже слабкі, то слід підняти руку і виконати декілька стискаючих рухів кистю, потім вимір повторити, при цьому не слід сильно здавлювати артерію мембраною фонендоскопа; - при первинному огляді пацієнта слід виміряти тиск на обох руках; надалі виміри проводять бо на тій руці, на якій АТ вище.

Лабораторні дослідження

Забір крові для аналізу буде робився уранці натщесерце (10-12 годин після останнього прийому їжі) з ліктьової вени одноразовим стерильним шприцом з дотриманням умов асептики/антисептики. Для аналізів був необхідний забір приблизно 12 мл крові (1 столова ложка) на візиті 0 і візиті 5. Для загального аналізу сечі збиралася уранішня середня порція після адекватної гігієни промежини, сеча мала бути доставлена в лабораторію впродовж двох годин після збору.

Клінічний аналіз крові(зміст гемоглобіну, еритроцити, лейкоцити, лейкоцитарна формула,

ШОЕ), біохімічний аналіз крові(концентрація глюкози, лактату і пірувату в сироватці крові, концентрація сечовини і креатиніну, білірубіну, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, КФК, загальною концентрація альбуміну), глюкоза крові з ліктьової вени і загальний аналіз сечі(колір, прозорість, відносна щільність, рН, глюкоза, білок, кетонові тіла) проводилися в лабораторії дослідницького центру.

Графік дослідження(Таблиця 9-2) показує етапи дослідження і процедури, які проводилися для кожного учасника дослідження.

Якщо пацієнт відвідав дослідницький центр поза запланованими візитами(незапланований візит), то це не впливало на порядок проведення запланованих візитів. Усі проведені обстеження під час незапланованого візиту документувалися в первинній документації і ІРК.

Таблиця 45

Розклад візитів і процедур

Етапи дослідження . й Прийом препарату ми нінг зація льний візит

Демографічні і антропометричні дані анамнез: " стать, вік, зростання, вага; " супутні захворювання

ВимірАт, ЧСС, Яд 77777771 ЇМ

Об'єктивнийогляд.///-/://С ЇЇ ММ 111111

Реєстрація суб'єктивнихскарго ЇЇ 77 ММ ММ

Лабораторне обстеження: " загальний аналіз крові; "н загальний аналіз сечі; » глюкоза крові; " біохімічний аналіз крові. шани 11 11 жінок дітородного віку)

Етапи дослідження - Прийом препарату вищ нінг я ний візит

Облік кількості нападів стенокардії і кількості прийнятого нітрогліцерину

Ехокардографія./ 18 Ї11111Ї1ї1111Ї111Ї11

Електрокардіграфіяд/ ЇМ Ї11Ї1ї1111Ї1111М11

Тредмлтест 77711111 ГГ

Добовемоніторування ЕКГ: ЇЇ 77777717Ї17Ї1111Ї1111М1 шитшн ШІ І 25311 1 5- вазодилатації кош ОГП життя(Неапноої) пишне 11 1171717 включення/не включення

Оцінкакритеріввиключенняїд ЇЇ 7/1 М Гу ше 03102003 клінічного дослідження"

Видачапрепаратів.//:/:/ ЇЇ 111111

ПрийбмФК /11Ї1111611111М1

Реєстраця ПРЛЯ -::/ ЇМ (Телефоннеопитуванняд//-/:/ (| / 1! Її "М її

Результати досліджень

Зміна тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту (ТДТ) по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом

Популяція РР

Середня (СВ) тривалість фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста на початковому рівні склала в основній групі 4,95:242,05 хв, в контрольній групі 5,11-41,82 хв (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,695).

Середня (СВ тривалість фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення лікування склала в основній групі 5,82:22,15 хв (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«е0,001), в контрольній групі 5,39:22,02 хв (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,160) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,161).

Абсолютна середня різниця (СВ) тривалості фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 0,87-1,21 (95 95 ДІ 0,51; 1,23) хв, в контрольній групі 0,28:-1,30 (95905 ДІ - 0,10; 0,67) (відмінності між групами статистично значимі, р«0,001). Середня відмінність між групами склала 0,589 хв (95 95 ДІ 0,067; 1,111) (відмінності між групами статистично значимі).

Відносна середня різниця (СВ) тривалості фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 23,89239,27 (95 95 ДІ 12,10; 35,69) 95, в контрольній групі 8,29225,49 (95 95 ДІ 0,72; 15,85) 95 (відмінності між групами статистично значимі, р-0,001).

Таким чином, можна зробити висновок, що в основній групі при аналізі в популяції РР тривалість фізичного навантаження статистично значимо збільшилася в порівнянні з контрольною групою, таким чином можна вважати доведеною гіпотезу про перевагу застосування ФКА у поєднанні з базовою стандартною терапією в порівнянні із застосуванням тільки базової терапії за первинним критерієм ефективності.

Популяція ІТТ

Зо Середня (СВ) тривалість фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста на початковому рівні склала в основній групі 4,98:-1,95 хв в контрольній групі 5,20:1-1,74 хв (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,506).

Середня (їхСВ) тривалість фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення лікування склала в основній групі 5,95:22,08 хв (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«е0,001), в контрольній групі 5,4141,92 хв (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,267) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,053).

Абсолютна середня різниця (СВ) тривалості фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 0,93:2-1,15 (95 95 ДІ 0,62; 1,25) хв, в контрольній групі 0,21:21,22 (95 95 ДІ 0,12; 0,54) відмінностей між групами статистично значимі, р«е0,001). Середня відмінність між групами склала 0,724 хв (95 95 ДІ 0,272; 1,176) (відмінності між групами статистично значимі).

Відносна середня різниця (СВ) тривалості фізичного навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 24,32236,64 (9595 ДІ 14,31; 34,32) 96, в контрольній групі 6,51-24,04 (95 95ДИ 0,01; 13,01) 95 (відмінності між групами статистично значимі, р«е0,001).

Таким чином, можна зробити висновок, що в основній групі при аналізі в популяції ІТТ тривалість фізичного навантаження статистично значимо збільшилася в порівнянні з контрольною групою.

Збільшення тривалості фізичного навантаження при проведенні тіста«ТДТ) навантаження по протоколу К.Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування на 1 хвилину в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 1 хвилину при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування було зареєстроване у 21/54 (38,89 95) пацієнта, в контрольній групі - у 8/55 (14,55 95) пацієнтів (відмінності між групами статистично значимі, р-0,008). Середня відмінність склала 24,343 (95 95 ДІ 7,752; 39,387) 95 (відмінності між групами статистично значимі).

Таким чином, можна зробити висновок, що в основній групі доля пацієнтів, у яких збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склало 1 хвилину, статистично значимо вище, ніж в контрольній групі.

Популяція РР

Збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 1 хвилину при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування було зареєстроване у 17/45 (37,78 95) пацієнтів, в контрольній групі - у 8/46 (17,39 95) пацієнтів(статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,052). Середня відмінність склала 20,386 (95 95 ДІ 1,995; 37,177) 95 (відмінності між групами статистично не значимі).

Таким чином, можна зробити висновок, що в основній групі доля пацієнтів, у яких збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склало 1 хвилину, статистично не відрізняється від контрольної групи.

Збільшення тривалості фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту(ТДТ) навантаження по протоколу К.Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування на 2 хвилини в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 2 хвилини при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування було зареєстроване у 8/54 (14,81 95) пацієнтів, в контрольній групі - у 3/55 (5,45 95) пацієнтів(статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,191). Середня відмінність склала 9,360 (95 95 ДІ - 2,426; 21,678) 95 (відмінності між групами статистично не значимі).

Таким чином, можна зробити висновок, що долі пацієнтів, у яких збільшення тривалості

Зо виконуваного фізичного навантаження після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склало 2 хвилини, статистично не відрізняються в основній і контрольній групі.

Популяція РР

Збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 2 хвилини при проведенні тредмил-теста після закінчення курсу лікування було зареєстроване у 6/45 (13,33 95) пацієнтів, в контрольній групі - у 3/46 (6,52 95) пацієнтів(статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,315). Середня відмінність склала 6,812 (95 95 ДІ - 6,252; 20,350) 905 (відмінності між групами статистично не значимі).

Таким чином, можна зробити висновок, що долі пацієнтів, у яких збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склало 2 хвилини, статистично не відрізняються в основній і контрольній групі.

Динаміка пікового споживання кисню за результатами ТДТ по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Середнє значення (13) пікового споживання кисню при проведенні тредмил-теста на початковому рівні в основній групі склало 15,05:27,98 мл/хв/кг, в контрольній групі - 14,69:57,36 мл/хв/кг (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,995).

Середнє значення («СВ пікового споживання кисню при проведенні тредмил-теста після лікування в основній групі склало 17,2229,54 мл/хв/кг (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«е0,001), в контрольній групі 15,18:27,48 мл/хв/кг (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,154) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,228).

Абсолютна середня різниця (7 СВ пікового споживання кисню після закінчення лікування в порівнянні з вихідним рівнем становила в основній групі 2,16:4,40 (95 905 ДІ 0,96; 3,36) мл/хв/кг, в контрольній групі 0,49-3,38 (95 905 ДІ -0,42; 1,41) мл / хв / кг (відмінності між групами статистично значущі, р 0,001).

Відносна середня різниця (СВ) пікового споживання кисню після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 18,93247,58 (95 95 ДІ 5,95; 31,92) 95, в контрольній групі 7,25ж2434,03 (95905 ДІ - 1,95; 16,45) 95 (відмінності між групами статистично значимі, р«е0,001).

Таким чином, була виявлена статистично значима різниця у збільшенні пікового споживання кисню після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем між основною і контрольною групами, як в абсолютних, так і відносних значеннях.

Популяція РР

Середнє значення (їСВ) пікового споживання кисню при проведенні тредмил-тесту на початковому рівні в основній групі склало 14,3228,60 мл/хв/кг, в контрольній групі - 13,76:27,67 мл/хв/кг (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,934).

Середнє значення (3) пікового споживання кисню при проведенні тредмил-тесту після лікування в основній групі склало 16,05:29,87 мл/хв/кг (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«е0,001), в контрольній групі 14,44247,93 мл/хв/кг (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,066) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,549).

Абсолютна середня різниця (СВ) пікового споживання кисню після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 1,72:4,48 (95 905 ДІ 0,38; 3,07) мл/хв/кг, в контрольній групі 0,69х23,63 (95 95 ДІ - 0,39; 1,77) мл/хв/кг (відмінності між групами статистично значимі, р-0,002).

Відносна середня різниця (СВ) пікового споживання кисню після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 18,19251,66 (95 95 ДІ 2,67; 33,72) 95, в контрольній групі 9,16ж2436,87 (95905 ДІ - 1,79; 20,11) 95 (відмінності між групами статистично значимі, р-0,001).

Таким чином, була виявлена статистично значима різниця у збільшенні пікового споживання кисню після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем між основною і контрольною групами, як в абсолютних, так і відносних значеннях.

Зміна потужності порогового навантаження при проведенні ТДТ тесту навантаження по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Середнє значення (4СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредмил-

Зо теста на початковому рівні склало в основній групі 6,34-22,18 МЕТ, в контрольній групі 6,5152,09

МЕТ (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,936).

Середнє значення (4СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредмил- теста після закінчення лікування склало в основній групі 7,52522,71 МЕТ (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«0,001), в контрольній групі 6,57-42,24 МЕТ (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,440) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,073).

Абсолютна середня різниця (СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 1,15:-41,85 (95 95 ДІ 0,64; 1,65) МЕТ, в контрольній групі 0,06:-1,20 (95 95 ДІ - 0,26; 0,38) МЕТ (відмінності між групами статистично значимі, р«е0,001).

Відносна середня різниця (-СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 20,53232,80 (95 90 ДІ 11,58; 29,48) 95, в контрольній групі 2,02--14,76 (95 90 ДІ - 1,97; 6,01) Фо (відмінності між групами статистично значимі, р«0,001).

Таким чином, була виявлена статистично значима різниця у збільшенні потужності порогового навантаження після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем між основною і контрольною групою як в абсолютних, так і у відносних значеннях.

Популяція РР

Середнє значення (4СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредміл-теста на вихідному рівні склало в основній групі 6,28:2,37 МЕТ, в контрольній групі 6,45:22,26 МЕТ (статистично значущих відмінностей між групами немає, р - 0,948).

Середнє значення (ї СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредміл- теста після закінчення лікування склало в основній групі 7,19242,78 МЕТ (відмінності в порівнянні з вихідним рівнем статистично значущі, р - 0,006), в контрольній групі 6,5252,43 МЕТ (статистично значущих відмінностей в порівнянні з вихідним рівнем немає, р - 0,440) (статистично значущих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р - 0,311).

Абсолютна середня різниця (СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 0,91-41,85 (95 95 ДІ 0,35; 1,47) МЕТ, в контрольній групі 0,0751,31 (95 95 ДІ - 0,32; 0,46) МЕТ бо (відмінності між групами статистично значимі, р-0,040).

Відносна середня різниця (-СВ) потужності порогового навантаження при проведенні тредмил-теста після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 17,60234,19 (95 Фо ДІ 7,33; 27,88) 95, в контрольній групі 2,41:-16,14 (95 90 ДІ - 2,38; 7,20) 90 (відмінності між групами статистично значимі, р-0,044).

Таким чином, була виявлена статистично значима різниця у збільшенні потужності порогового навантаження після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем між основною і контрольною групою як в абсолютних, так і у відносних значеннях.

Кількість нападів стенокардії за тиждень і їх динаміка

Популяція ІТТ

Середнє число (СВ) нападів стенокардії за останні 7 днів склало на початковому рівні в основній групі 1,49ж242,54 (медіана 0,00), в контрольній групі 1,24-41,54 (медіана 0,00) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,969).

Середнє число (хСВ) нападів стенокардії за останні 7 днів після закінчення курсу лікування склало в основній групі 1,02:21,95 (медіана 0,00) (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,022), в контрольній групі 1,80-2,45 (медіана 1,00) (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,047) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р- 0,072).

Середня різниця («СВ) числа нападів стенокардії за останні 7 днів після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі - 0,50ж22,37 (95 905 ДІ -1, 15; 0,15), в контрольній групі 0,56-2,03 (95 95 ДІ 0,02-1,11) (відмінності між групами статистично значимі, р-0,003).

Таким чином, можна зробити висновок, що спостерігалася статистично значима відмінність динаміки числа нападів стенокардії за тиждень після закінчення курсу лікування: тоді як середнє число нападів стенокардії в основній групі статистично значимо скоротилося, в контрольній групі число нападів статистично значимо збільшилося.

Популяція РР

Середнє число (СВ) нападів стенокардії за останні 7 днів склало на початковому рівні в основній групі 1,82:52,71(медіана 1,00), в контрольній групі 1,48:41,57 (медіана 1,00) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,842).

Зо Середнє число (СВ) нападів стенокардії за останні 7 днів після закінчення курсу лікування склало в основній групі 1,2222,08 (медіана 0,00) (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,022), в контрольній групі 2,15:542,54 (медіана 2,00) (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,047) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р- 0,049).

Середня різниця (СВ) числа нападів стенокардії за останні 7 днів після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі - 0,60ж22,59 (95 90 ДІ - 1,38; 0,18), в контрольній групі 0,67-42,20 (95 95 ДІ 0,02-1,33) (відмінності між групами статистично значимі, р-0,003).

Таким чином, можна зробити висновок, що спостерігалася статистично значима відмінність динаміки числа нападів стенокардії за тиждень після закінчення курсу лікування: тоді як середнє число нападів стенокардії в основній групі статистично значимо скоротилося, в контрольній групі число нападів статистично значимо збільшилося.

Кількість прийнятих доз(пігулок) нітрогліцерину за тиждень і їх динаміка

Популяція ІТТ

Середнє число (СВ) пігулок нітрогліцерину, прийнятих за останні 7 днів, склало на початковому рівні в основній групі 0,71-41,15 (медіана 0,00), в контрольній групі 0,58:20,94 (медіана 0,00) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,733).

Середнє число (хСВ) пігулок нітрогліцерину, прийнятих за останні 7 днів, після закінчення курсу лікування склало в основній групі 0,3920,74 (медіана 0,00) (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,028), в контрольній групі 0,93--1,97 (медіана 0,00) (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,127) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,234).

Середня різниця (СВ) числа пігулок нітрогліцерину, прийнятих за останні 7 днів, після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі - 0,33--1,06 (95 90 ДІ - 0,62; - 0,04), в контрольній групі 0,35:-1,61 (95 9о ДІ - 0,09; 0,78) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,064).

Таким чином, можна зробити висновок, що не виявлено статистично значимих відмінностей по числу прийнятих доз(пігулок) нітрогліцерину в динаміці після закінчення курсу між основною і контрольною групою, хоча в середньому число прийнятих пігулок статистично значимо бо скоротилося в основній групі і незначно збільшилося в контрольній.

Популяція РР

Середнє число (СВ) пігулок нітрогліцерину, прийнятих за останні 7 днів, склало на початковому рівні в основній групі 0,87-1,22 (медіана 0,00), в контрольній групі 0,7020,99 (медіана 0,00) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,635).

Середнє число (СВ) пігулок нітрогліцерину, прийнятих за останні 7 днів, після закінчення курсу лікування склало в основній групі 0,47-40,79 (медіана 0,00) (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,028), в контрольній групі 1,1122,11 (медіана 0,00) (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,127) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,206).

Середня різниця (СВ) числа пігулок нітрогліцерину, прийнятих за останні 7 днів, після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі - 0,40-1,16 (95 90 ДІ - 0,75; - 0,05), в контрольній групі 0,41--1,76 (95 9о ДІ - 0,11; 0,94) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,054).

Таким чином, можна зробити висновок, що не виявлено статистично значимих відмінностей по числу прийнятих доз(пігулок) нітрогліцерину в динаміці після закінчення курсу лікування між основною і контрольною групою, хоча в середньому число прийнятих пігулок статистично значимо скоротилося в основній групі і незначно збільшилося в контрольній.

Зменшення кількості нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Число пацієнтів, у яких було зареєстровано зменшення числа нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом, склало в основній групі 13/55 (23,64 95), в контрольній групі - 7/55 (12,73 95) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,216).

Таким чином, статистично значимих відмінностей між основною і контрольною групами по числу пацієнтів, у яких досягнуте зменшення числа нападів стенокардії на 50 95 і більше до закінчення курсу лікування, не виявлено.

Популяція РР

Число пацієнтів, у яких було зареєстровано зменшення числа нападів стенокардії до

Зо закінчення курсу лікування на 50 Фо в порівнянні з початковим станом, склало в основній групі 13/45 (28,89 95), в контрольній групі - 7/46 (15,22 95) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,186).

Таким чином, статистично значимих відмінностей між основною і контрольною групами по числу пацієнтів, у яких досягнуте зменшення числа нападів стенокардії на 50 95 і більше до закінчення курсу лікування, не виявлено.

Зменшення кількості споживаних пігулок (доз) нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Число пацієнтів, у яких було зареєстровано зменшення числа споживаних пігулок (доз) нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом, склало в основній групі 11/55 (20 Фо), в контрольній групі - 9/55 (16,36 95) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,805).

Таким чином, статистично значимих відмінностей між основною і контрольною групами по числу пацієнтів, у яких досягнуте зменшення числа прийнятих доз нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії на 50 95 і більше до закінчення курсу лікування, не виявлено.

Популяція РР

Число пацієнтів, у яких було зареєстровано зменшення числа споживаних пігулок(доз) нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії до закінчення курсу лікування на 50 95 в порівнянні з початковим станом, склало в основній групі 11/45 (24,44 95), в контрольній групі - 9/46 (19,57 95) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,757).

Таким чином, статистично значимих відмінностей між основною і контрольною групами по числу пацієнтів, у яких досягнуте зменшення числа прийнятих доз нітрогліцерину для купірування нападів стенокардії на 50 95 і більше до закінчення курсу лікування, не виявлено.

Зміна рівня потік-залежної вазодилатації по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом

Популяція ІТТ

Середнє значення (їСВ) потік-залежної вазодилатації (ПЗВД) на початковому рівні в основній групі склало 19,03ж225,85 95, в контрольній групі 17,88:223,99 95 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,552).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення ПЗВД в основній групі склало 20,73225,73 95 (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«е0,001), в контрольній групі - 18,502524,07 95 (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,016) (відмінності між групами на Візиті 5 статистично значимі, р-0,018).

Середня різниця (СВ) показників значень ПЗВД між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі 1,51-42,52 (95 95 ДІ 0,82; 2,20) 95, в контрольній групі 0,62:5-2,52 (95 9о ДІ - 0,06; 1,30) 95 (відмінності між групами статистично значимі, р-0,002).

Таким чином, в основній групі спостерігалося значиме збільшення ПЗВД після закінчення курсу лікування, при цьому середнє збільшення ПЗВД в основній групі було більше вираженим, ніж в контрольній.

Популяція РР

Середнє значення (їСВ) потік-залежної вазодилатації (ПЗВД) на початковому рівні в основній групі склало 21,65:227,95 905, в контрольній групі - 20,22225,61 95 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,732).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення ПЗВД в основній групі склало 22,18:527,76 95 (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«е0,001), в контрольній групі - 20,80ж225,73 95 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,098) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р--0,133).

Середня різниця (СВ) показників значень ПЗВД між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі 1,1322,51 (95 95 ДІ 0,37; 1,88) 95, в контрольній групі 0,58:-2,74 (95 90 ДІ - 0,23; 1,40) 95 (відмінності між групами статистично значимі, р-0,039).

Таким чином, в основній групі спостерігалося статистично значиме збільшення середнього значення ПЗВД після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем, середнє збільшення ПЗВД в основній групі було також значиме більше вираженим, ніж в контрольній групі.

Зміна дисперсії ОТс, кількість аритмічних подій за результатами добового моніторування

ЕКГ по закінченню 21-денного курсу лікування

Популяція ІТТ

Зо На початковому рівні (Візит 0) середнє значення дисперсії ОТ (СВ) в основній групі склало 22,98:286,35 сік, в контрольній групі - 11,812459,21 сік (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,848).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення дисперсії ОТ (СВ) склало в основній групі 18,59282,49 сік (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,346), в контрольній групі 12,43ж257,79 сік (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,360) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,267).

Середня різниця (їСВ) показників дисперсії ОТ між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі - 4,81(ж92,90) (95 9о ДІ - 30,16; 20,55) сік, в контрольній групі 0,62(182,66) (95 Фо ДІ - 21,72; 22,97) сік (статистично значимих відмінностей між групами немає, р--0,191).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни значення дисперсії СТ після курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем.

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення кількості шлуночкових порушень ритму в основній групі склало 490,85:-1120,16, в контрольній групі - 493,47-1100,80 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,976).

По закінченню курсу лікування(Візит 5) середнє значення кількості шлуночкових порушень ритму в основній групі склало 442,632-1216,51 (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,010), в контрольній групі - 639,07-1355,16 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,539) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,143).

Середня різниця (їСВ) кількості шлуночкових порушень ритму (4СВ) між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі - 57,31(2519,79) (95 905 ДІ - 199,19; 84,56), в контрольній групі 145,60 (41037,12) (95 95 ДІ - 134,77; 425,97) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,339).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни числа шлуночкових порушень ритму після курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем.

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення кількості надшлуночкових порушень ритму в основній групі склало 94,24ж2215,73, в контрольній групі - 226,475497,55 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,983).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення кількості надшлуночкових порушень ритму в основній групі склало 112,002340,95 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,053), в контрольній групі - 170,425370,20 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,362) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,709).

Середня різниця (хСВ)) кількості надшлуночкових порушень ритму (хСВ) між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі 16,11 (393,90) (95 905 ДІ - 91,40; 123,63), в контрольній групі - 56,05 (ї4454,68) (9595 ДІ - 178,97; 66,86) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,652).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни числа надшлуночкових порушень ритму після курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем.

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення кількості змішаних порушень ритму в основній групі склало 0,25:21,89, в контрольній групі - 14,24294,36 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,174).

По закінченню курсу лікування(Візит 5) середнє значення кількості змішаних порушень ритму в основній групі склало 0,30:22,18 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-1,00), в контрольній групі - І, 42ж255,89 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,675) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,176).

Середня різниця (СВ) кількості змішаних порушень ритму (СВ) між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі 0,04 (12,92) (95 Фо ДІ - 0,76; 0,83), в контрольній групі - 12,82 (594,33) (955905 ДІ - 38,32; 12,68) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-1,00).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни числа змішаних порушень ритму після курсу лікування в порівнянні з початковим

Зо рівнем.

Популяція РР

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення дисперсії ОТ (СВ) в основній групі склало 27,99:94,92 сік, в контрольній групі - 14,042464,62 сік (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,790).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення дисперсії ОТ (53) склало в основній групі 22,23290,09 сік (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,728), в контрольній групі - 14,78-63,03 сік (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,267) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,417).

Середня різниця (їСВ) показників дисперсії ОТ між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі - 5,77 (ж-101,93) (9595 ДІ - 36,39; 24,86) сік, в контрольній групі 0,74 (190,55) (95 95 ДІ - 26,15; 27,63) сік(статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,306).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей зміни значення дисперсії ОТ між групами терапії після закінчення лікування в порівнянні з початковим рівнем.

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення кількості шлуночкових порушень ритму в основній групі склало 534,91-41192,95, в контрольній групі - 567,00-1188,23 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,971).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення кількості шлуночкових порушень ритму в основній групі склало 481,29:241308,45 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,067), в контрольній групі - 748,96:2-1457,15 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,788) (відмінності між групами на

Візиті 5 статистично значимі, р-0,046).

Середня різниця (їСВ) кількості шлуночкових порушень ритму (4СВ) між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі - 53,62(ж565,42) (95 90 ДІ - 223,49; 116,25), в контрольній групі 181,96 (ж41131,43) (95 95 ДІ - 154,04; 517,95) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,450).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни числа шлуночкових порушень ритму після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем, хоча спостерігалися статистично значимі відмінності числа шлуночкових порушень ритму після закінчення курсу лікування (на Візиті 5).

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення кількості надшлуночкових порушень ритму в основній групі склало 80,18:2127,58, в контрольній групі - 244,595521,56 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,787).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення кількості надшлуночкових порушень ритму в основній групі склало 129,7624371,42 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,097), в контрольній групі - 173,375387,24 (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р- 0,098) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,915).

Середня різниця (х СВ) кількості надшлуночкових порушень ритму (хх СВ) між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі 49,58 (ж 379,66) (95 90 ДІ - 64,49; 163,64), в контрольній групі -71,22 (ї 494,59) (95595 ДІ -218,09; 75,66) (статистично значущих відмінностей між групами немає, р - 0,849).

Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни числа надшлуночкових порушень ритму після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем.

На початковому рівні (Візит 0) середнє значення кількості змішаних порушень ритму в основній групі склало 0,31542,09, в контрольній групі - 17,02ж-4103,13 (статистично значимих відмінностей між групами немає, р- 0,181).

По закінченню курсу лікування (Візит 5) середнє значення кількості змішаних порушень ритму в основній групі склало 0,3622,39 (статистично значущих відмінностей в порівнянні з вихідним рівнем немає, р - 1,00), у контрольній групі - І, 70-6,41 (статистично значущих відмінностей в порівнянні з вихідним рівнем немає, р - 0,675) (статистично значущих відмінностей між групами немає, р - 0,175).

Середня різниця (СВ) кількості змішаних порушень ритму (СВ) між візитами після закінчення лікування і на початковому рівні склала в основній групі 0,04(-3,20) (95 Фо ДІ - 0,92; 1,01), в контрольній групі - 15,33 (-103,14) (9595 ДІ - 45,96; 15,30) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-1,00).

Зо Таким чином, не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни числа змішаних порушень ритму після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем.

Оцінка якості життя за опитувальником НеагіОо! і її динаміка після закінчення 21-денного курсу лікування в порівнянні з вихідним станом.

Популяція ІТТ

Середнє значення (СВ) оцінки якості життя по опитувачу Неапоої. на початковому рівні в основній групі склало 1,62-1,53 балів, в контрольній групі 1,6220,55 балів (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,212).

Середнє значення (їСВ) оцінки якості життя по опитувачу НеапйооїЇ після закінчення лікування в основній групі склало 1,84:0,84 балів (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р«0,001), в контрольній групі 1,62-50,59 балів (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,683) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,143).

Середня різниця (хСВ) оцінки якості життя по опитувачу Неапоо|/ в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 0,2251,72 балів (9595 ДІ - 0,26; 0,69), в контрольній групі 0,01-0,22 балів (95 905 ДІ - 0,05; 0,07) (відмінності між групами статистично значимі, р-0,002).

Таким чином, можна зробити висновок, що в основній групі відзначалося підвищення оцінки якості життя після закінчення курсу лікування, яке було більше вираженим в порівнянні з контрольною групою.

Популяція РР

Середнє значення (СВ) оцінки якості життя по опитувачу Неапоої. на початковому рівні в основній групі склало 1,60-1,68 балів, в контрольній групі 1,54240,52 балів (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-:0,212).

Середнє значення (їСВ) оцінки якості життя по опитувачу НеапйооїЇ після закінчення лікування в основній групі склало 1,710,86 балів (відмінності в порівнянні з початковим рівнем статистично значимі, р-0,014), в контрольній групі 1,53240,58 балів (статистично значимих відмінностей в порівнянні з початковим рівнем немає, р-0,966) (статистично значимих відмінностей між групами на Візиті 5 немає, р-0,470).

Середня різниця (4СВ) оцінки якості життя по опитувачу Неапоої. після закінчення курсу бо лікування склала в основній групі 0,1231,87 балів (95 95 ДІ - 0,45; 0,68), в контрольній групі

0,0020,19 балів (95 95 ДІ - 0,06; 0,06) (статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,0,061).

Таким чином, можна зробити висновок, що в основній групі відзначалося підвищення оцінки якості життя після закінчення курсу лікування, проте зміни не були статистично значимими в порівнянні з контрольною групою.

Статистичні /аналітичні результати

Попередні і супутні захворювання І в основній і в контрольній групі в якості супутньої патології найчастіше реєструвалися порушення з боку серцево-судинної системи: у 34/55 (61,82 95) ї 32/55 (58,18 Фо) пацієнтів, відповідно(статистично значимих відмінностей між групами немає, р-0,846)

Попередня і супутня терапія

Найчастіше в основній і контрольній групах в якості препаратів супутньої терапії призначалися гіпоглікемічні препарати, окрім інсуліну, в основній групі на другому місці по частоті призначення - ацетилсаліцилова кислота

Висновок про ефективність

Згідно з результатами проведеного аналізу в результаті оцінки первинного критерію ефективності - зміна тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту по протоколу К. Вгисе по закінченню 21-денного курсу лікування в порівнянні з початковим станом - в популяції по протоколу(основна популяція для аналізу первинного критерію ефективності) абсолютну зміну склало в основній групі 0,87--1,21 (95 95 ДІ 0,51; 1,23) хвил, в контрольній групі 0,28:-41,30 (95 95 ДІ - 0,10; 0,67) (відмінності між групами статистично значимі, р«0,001). Середня відмінність між групами склала 0,589 хв (95 905 ДІ 0,067; 1,111) (відмінності між групами статистично значущі).

Аналогічні результати з досягненням статистично значимої різниці між групами на користь комбінованої терапії були отримані в популяції ІТТ.

Протоколом було встановлено, що висновок про ефективність терапії комплексної терапії (ФК і стандартна терапія), що перевищує, в основній групі в порівнянні із застосуванням тільки стандартної терапії буде зроблений на підставі наявності позитивних статистичних значимих відмінностей між групами по первинній змінній ефективності на користь основної групи. Це

Зо дозволяє зробити висновок про те, що терапія досліджуваною ФК, розчин оральний, на тлі стандартної терапії перевищує по ефективності застосування тільки стандартної терапії відносно тривалості виконуваного фізичного навантаження.

Додатково, статистично значущі відмінності були отримані при аналізі відносного збільшення часу фізичного навантаження, який склав в основній групі 23,89539,27 (95 905 ДІ 12,10; 35,69) до, в контрольній групі 8,29ж25,49 (95905 ДІ 0,72; 15,85) 95 в популяції РР і в основній групі 24,32236,64 (9595 ДІ 14,31; 34,32) 96, в контрольній групі 6,512524,04 (0,01; 13,01) 9.

При оцінці додаткових параметрів ефективності було виявлено статистично значимо більше число пацієнтів, у яких збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження склало 1 хвилину по закінченню 21-денного курсу лікування, в групі комбінованої терапії в порівнянні із стандартною терапією (38,89 95 і 14,55 95 пацієнтів, відповідно) в популяції ІТТ. У популяції по протоколу відмінності між групами (37,78 905 їі 17,39 95, відповідно) не досягли статистичної значущості.

Не було виявлено статистично значимих відмінностей між числом пацієнтів, у яких збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження склало 2 хвилини по закінченню 21-денного курсу лікування, між основною і контрольною групами ні в популяції РР (13,33 95 і 6,52 95 пацієнтів, відповідно), ні в популяції ІТТ (14,81 95 і 5,45 95 пацієнтів, відповідно).

Було виявлено статистично значима відмінність між групами терапії відносно збільшення пікового споживання кисню після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем: в популяції РР зміна склала в основній групі 1,7224,48 (95 Фо ДІ 0,38; 3,07) мл/хв/кг, в контрольній групі 0,69:23,63 (95 90 ДІ - 0,39; 1,77) мл/хв/кг; в популяції ІТТ в основній групі 2,16:4,40 (95 95 ДІ 0,96; 3,36) мл/хв/кг, в контрольній групі 0,49-3,38 (95 95 ДІ - 0,42; 1,41) мл/хв/кг. Аналогічно, статистично значимі відмінності між групами були виявлені при аналізі відносної зміни пікового споживання кисню: в основній групі 18,19-51,66 (95905 ДІ 2,67; 33,72) 96, в контрольній групі 9,16-36,87 (95 905 ДІ - 1,79; 20,11) 95 (у популяції РР) і в основний група 18,93247,58 (95 905 ДІ 5,95; 31,92) 90, в контрольний група 7,25:-34,03 (95 Фо ДІ - 1,95; 16,45) 95 (у популяції ІТТ).

Було виявлено статистично значима відмінність між групами терапії відносно збільшення потужності порогового навантаження після 21-денного курсу лікування: значення склало в основній групі 0,91--1,85 (95 95 ДІ 0,35; 1,47) МЕТ, в контрольній групі 0,0751,31 (95 95 ДІ - 0,32; бо 0,46) МЕТ (у популяції РР) і в основній групі 1,15--1,85 (95 9о ДІ 0,64; 1,65) МЕТ, в контрольній групі 0,06-1,20 (95 95 ДІ - 0,26; 0,38) МЕТ (у популяції ІТТ). Аналогічно, статистично значимі відмінності між групами були виявлені при аналізі відносного збільшення потужності порогового навантаження: в основній групі 17,60ж234,19 (9595 ДІ 7,33; 27,88) 95, в контрольній групі 2,411-16,14 (95 905 ДІ - 2,38; 7,20) 9о (у популяції РР) і в основній групі 20,53232,80 (95 Фо ДІ 11,58; 29,48) 90, в контрольній групі 2,02--14,76 (95 90 ДІ - 1,97; 6,01) 9о (у популяції ІТТ).

Спостерігалася статистично значима відмінність динаміки числа нападів стенокардії в тиждень після закінчення курсу лікування в обох популяціях аналізу: тоді як середнє число нападів стенокардії в основній групі статистично значимо скоротилося (середня зміна склала - 0,605-2,59 (95 95 ДІ - 1,38; 0,18) в популяції РР і - 0,50522,37 (95 95 ДІ -1, 15; 0,15) в популяції ІТТ), в контрольній групі число нападів статистично значимо збільшилося(середня зміна склала 0,67-2,20 (95 9о ДІ 0,02-1,33) в популяції РР і 0,56:-2,03 (95 9о ДІ 0,02-1,11) в популяції ІТТ).

При цьому не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно числа пацієнтів, у яких число нападів стенокардії в тиждень скоротилося на 50 95 після курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем. Цей результат може бути пов'язаний з тим, що на початковому рівні середнє число нападів стенокардії в тиждень було відносно не велике.

Не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії по числу прийнятих пігулок нітрогліцерину в тиждень ні в одній з популяцій аналізу.

Також не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії по числу пацієнтів, у яких досягнуте зменшення числа пігулок нітрогліцерину, що приймаються, в тиждень на 50 95 після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем.

У основній групі спостерігалося статистично значиме збільшення середнього значення

ПЗВД після закінчення курсу лікування в порівнянні з початковим рівнем, середнє збільшення

ПЗВД в основній групі було також значиме більше вираженим, ніж в контрольній групі: середня різниця значення ПЗВД склала в основній групі 1,1322,51 (95 905 ДІ 0,37; 1,88) 95, в контрольній групі 0,58:-2,74 (95 905 ДІ - 0,23; 1,40) Фо) в популяції РР і в основній групі 1,512,52 (95 9о ДІ 0,82; 2,20) 9, в контрольній групі 0,62:22,52 (95 905 ДІ - 0,06; 1,30) 905 в популяції ІТТ.

Не було виявлено статистично значимих відмінностей між групами терапії відносно зміни значення дисперсії ОТ, зміни числа шлуночкових порушень ритму, зміни числа надшлуночкових порушень ритму і змішаних порушень ритму після курсу лікування в порівнянні з початковим

Зо рівнем ні в одній з популяцій аналізу.

У основній групі при аналізі в популяції ІТТ відзначалося підвищення оцінки якості життя по опитувачу Неапоо!. після закінчення курсу лікування, яке було більше вираженим в порівнянні з контрольною групою: середня різниця оцінки якості життя в порівнянні з початковим рівнем склала в основній групі 0,22:-1,72 балів (95 905 ДІ - 0,26; 0,69), в контрольній групі 0,01:0,22 балів (9595 ДІ - 0,05; 0,07) (відмінності між групами статистично значимі, р-0,002). У популяції по протоколу також відзначалося підвищення оцінки якості життя після закінчення курсу лікування, проте зміни не були статистично значимими в порівнянні з контрольною групою.

Результати проведеного дослідження дозволяють зробити висновок, що комбінована терапія із застосуванням заявленої фармацевтичної композиції на тлі стандартної терапії перевершує по ефективності застосування тільки стандартної терапії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, при цьому має прийнятний профіль безпеки, порівнянний із застосуванням тільки стандартної терапії.

Підсумовуючи дані клінічного дослідження можна зробити висновок, що фармацевтична композиція за технічним рішенням у формі орального розчину на основі двох активних речовин аргініну та левокарнітину, підвищує ефективність комплексної терапії ішемічної хвороби серця, поліпшує якість життя хворих за рахунок зниження частоти нападів стенокардії.

Для визначення можливості застосування ФК для лікування захворювань, пов'язаних із порушеннями мозкового кровообігу, зокрема, такого захворювання як хронічне порушення мозкового кровообігу, та доцільності такого застосування, було проведено клінічні дослідження.

Метою клінічного дослідження було вивчення ефективності ФК, яка містить у 1 мл розчину 100 мг левокарнітину та 264 мг аргініну аспартату, у складі комплексної терапії такого захворювання як хронічне порушення мозкового кровообігу (ХПМК).

Дизайн дослідження був наступним.

Дослідження проводилось на 75 пацієнтах обох статей у віці від 55 до 75 років - які було поділено на три гупи по 25 пацієнтів у кожній групі. Усі пацієнти були з діагнозом: хронічне порушення мозкового кровообігу 1-2-й стадії.

Пацієнти були поділені на три групи - перша група називається основна група, друга група називається перша контрольна група, третя група називається друга контрольна група.

Групи були статистично однорідні за статтю та віком, а також по супутнім захворюванням. бо Зокрема, у всіх обстежених пацієнтів в анамнезі була артеріальна гіпертензія, причому групи не відрізнялися за тривалістю цього захворювання, базового систолічного і діастолічного тиску, частотою серцевих скорочень. У всіх трьох групах приблизно рівне число хворих отримували гіпотензивну терапію. У всіх пацієнтів встановлено діагноз атеросклероз (кардіосклероз, ураження сонних артерій), з однаковою частотою зустрічалися ожиріння та порушення ліпідного спектра крові.

Пацієнти основної групи було призначено: - базисну терапію, яка включала статини, антиагреганти, антигіпертензивні лікарські засоби (за наявності супутньої гіпертонії); - ФК, яка містить у 17 мл розчину 100 мг левокарнітину та 264 мг аргініну аспартату, внутрішньо по 10 мл тричі на день перед прийомом їжі, протягом 21 дня, ФК мала склад: 1 мл орального розчину містить 264 мг аргініну аспартату та 100 мг левокарнітину; допоміжні речовини - кислота яблучна, сахаринат натрію, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), вода для ін'єкцій. Добова доза ФК складає 30 мл, добова доза аргініну аспартату складає 7,92 г, левокарнітину - З г.

Пацієнтам першої контрольної групи було призначено: - базисну терапію, яка включала статини, антиагреганти, антигіпертензивні лікарські засоби (за наявності супутньої гіпертонії); - розчин аргініну аспартату (препарат Тівортін аспартат) внутрішньо 10 мл 4 рази на день, протягом 21 дня. Склад препарату Тівортін аспартат - 1 мл орального розчину містить аргініну аспартату 200 мг; допоміжні речовини - сорбіт (Е 420), сахарин натрію (Е954), метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), ароматизатор харчовий "Карамель", вода для ін'єкцій. Добова доза аргініну аспартату складає 8 г.

Пацієнтам другої контрольної групи було призначено: - базисну терапію, яка включала статини, антиагреганти, антигіпертензивні лікарські засоби (за наявності супутньої гіпертонії); - розчин левокарнітину у формі розчину для перорального застосування по 5 мл 3 разі на день, протягом 21 дня. Розчин левокарнітину для перорального застосування має наступний склад: 1 мл розчину містить левокарнітину 200 мг; допоміжні речовини - метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), цукроза, сорбіт (Е 420), ароматизатор "банан", вода очищена. Добова доза левокарнітину складає З г.

Схема дизайну дослідження представлена в таблиці 46.

Всім хворим проводилося соматичне і неврологічне обстеження, яке доповнювалося клінічним і біохімічним аналізом крові, доплер судин головного мозку, електроенцефалограма (ЕЕГ), електрокардіограма (ЕКГ). Повне обстеження проводилося 2 рази - до лікування та по закінченню 21-денного курсу лікування. Використовувалися також ряд шкал: адаптована кількісна неврологічна шкала А.І. Федина, коротка шкала оцінки психічного статусу (Міпі Мепіаї! зЗіаїе Ехатіпайоп, ММ5Е), Монреальська шкала оцінки когнітивних порушень (МоСА) і

Госпітальна Шкала тривоги і депресії (МАО 5).

Таблиця 46

Схема дизайну дослідження

ССЕЕ ТВО ПИЛИ 5-х НИ

Візит 1 - Скринінг . пацієнта (телефонний візит)

Шдюнниньи Знеинже Ше

Завершальний візит пацієнта

Як свідчать результати, за період стаціонарного лікування у пацієнтів всіх трьох груп відзначена позитивна клінічна динаміка. Хворі пред'являли скарги, характерні для клінічних проявів ХПМК 1-2-й стадії. Після курсового лікування в усіх групах пацієнтів була виявлена позитивна динаміка у вигляді регресу більшості пропонованих до лікування скарг. У таблиці 47 наведені результати зміни скарг пацієнтів. Позитивна динаміка скарг спостерігається у всіх групах. На момент завершення курсу лікування достовірно зменшилася частота скарг на слабкість, швидку втомлюваність, погіршення пам'яті, головний біль (р «0,05). Суттєвою динаміки показників "шум в голові", "зміна настрою", "хиткість ходи" і "порушення сну" не було (р»0,05). Істотна відмінність в динаміці скарг основний і контрольних груп хворих була на наступні скарги - загальна слабкість, зниження працездатності, погіршенні пам'яті, головний біль, запаморочення, хиткість ходи (р«0,05). Динаміка інших скарг в основний і контрольних групах хворих істотно не відрізнялась (Р»0,05).

Таблиця 47

Частота скарг пацієнтів трьох груп до і після лікування, у Уо

Перша контрольна Друга контрольна група

Основна група група РУ роль РУ с. (левокарнітин) (аргініну аспартат)

Скарга о після до після о після - д лікуванн лікуванні лікуванн - д лікуванн лікування я я я лікування я мі ж мі9| Р | міч Мі|9| Р М |9| мМ |95| р зеше |ю|в г в опи |н|з | е|юг| сю 5 |юрот слабкість

Швидка втомлюва- 231 92 | 3 |15100171221|881| 5 1201Д|0,0171 24 16 64 |0,017 ність пани юю з 5 зоре рерю|вот ьо 5 рот пам'яті тові 5607 80) 06 17/68|1о 40 075 16 в) в за 06 голові пеня Герою ||вог ів юю тв вет | 15 рот те реря т а рве тересів в рот ходи

Зміна застою | 4047 ов в)за|е 7|оле | |з 5 2005 вус во|в|м ов |в веє|е|з2|о2 тз|5е| ев |з2| ог

Примітка. "7 - достовірне (р«е0,05) відмінність показників до і після лікування.

У ході дослідження було відзначено також ряд позитивних загально клінічних змін: в основній групі спостереження швидше відбувався зворотний розвиток неврологічних симптомів, ніж у контрольних. Аналіз динаміки неврологічних розладів після курсу лікування на підставі адаптованої кількісної неврологічної шкали А.Ї. Федина показав позитивні зміни окремих неврологічних симптомів і синдромів у всіх трьох групах (таблиця 48). У таблиці 48 видно, що достовірні зміни показників спостерігалися в усіх групах за параметрами "загальномозкові симптоми", "вегетативні розлади", "рухові порушення" і "загальний бал" (р «0,05). У порівнянні з першою контрольною групою і другою контрольною групою в основній групі була більш виражена динаміка загальномозкових і вегетативних симптомів, а також загального бала (Р 0,05). Загальне зниження балу неврологічних порушень в основній групі склало - 34 95, у першій контрольній групі - 15 9о, у другій контрольній групі - 17 Фо.

Таблиця 48

Виразність неврологічних порушень у пацієнтів трьох груп за адаптованою кількісної неврологічної шкалою А.І. Федина до і після лікування

Основна група Перша контрольна група | Друга контрольна група о. (аргініну аспартат) (левокарнітин)

Неврологічні - - - до після до після до після симптоми . . . . . . лікуванн)| лікуванн лікуванн) лікуванн лікуванн) лікуванн 41-22 |2,541,07 3,723 | 311,77 3,824 | 3,1--41,07 симптоми

Патологія черепних 4,0-2,0 | 322,01 0,20 | 412,1 | 3,5-21 0,3 | 4,0-2,8| 53,5-22) 025 нервів

Бехз4 37515 001 5529 4817 ваав|леня: порушення 1,7-0,5 |0,6840,27 1,6--1,5 | 12017 1,5--0,8 11,1-0,77 розлади 15,446,5|110,2--3,271 0,01 |14,9-6,1112,6-4,5"| 0,017 |14,75,5|112,15,271 0,01

Примітка. " - достовірне (р «0,05) відмінність показників до і після лікування.

Дані нейропсихологічного обстеження пацієнтів за шкалою ММ5БЕ до і після лікування наведені в таблиці 49. Як видно з таблиці 49, в основній групі статистично достовірне поліпшення після лікування виявлено у загальному балі шкали ММ5Е та по підшкалам "увага і рахунок", "відтворення слів" та "мовні функції" (р «0,05). У першій контрольній групі достовірне поліпшення після лікування виявлено по загальному балу та по тесту "мовні функції" (р «0,05). У другій контрольній групі достовірне поліпшення після лікування виявлено по загальному балу та по тестам "увага і рахунок", "мовні функції" (р «0,05). Таким чином загальне поліпшення по тесту "мовні функції" в основній групі склало - 25 95, у першій контрольній групі - 10 95, у другій контрольній групі - 11 95, а по загальному балу в основній групі склало - 12 95, у першій контрольній групі - 5 9о, у другій контрольній групі - 5 Фо.

Таблиця 49

Порівняння гпацієнтів трьох груп за шкалою ММЗЕ до і після лікування

Перша контрольна група | Друга контрольна група аргініну аспартат левокарнітин

Подшкали до після до після до після лікуванн) лікуванн лікуванн) лікуванн лікуванн) лікуванн я я я я я я м 5,0-0,0 | 5,040,0 5,040,0 5,0-40,0 5,0-0,0 | 5,0-0,0 пам'ять рахунок зав | 28:05 злев|2вов зви в|2707

Мовні функції | 7,0--0,6 | 8,8--0,5 7,6-0,6 | 8,4--0,5 7,9-0,6 | 8,8--0,5

Загальний вдіотрввния| оо1и вах рвані в| 01" гтинавряеи я 001

Примітка. " - достовірне (р «0,05) відмінність показників до і після лікування.

У трьох групах хворих проведено визначення рівня когнітивних порушень за Монреальською шкалою оцінки когнітивних порушень (МосСА) до та після лікування (таблиця 50). Шкала оцінює ряд когнітивних функцій: короткочасна пам'ять, згадування, увагу, робоча пам'ять, абстрактне мислення. На тлі лікування у пацієнтів усіх груп у порівнянні з вихідним рівнем покращився середній бал виконання завдань (р «0,05). При цьому більш виражена динаміка виконання завдань була у пацієнтів основної групі (р «0,05). У першій контрольній групі пацієнтів показник зменшився найменше. Таким чином загальне поліпшення по таблиці 50 в основній групі склало - 38 9Уо, у першій контрольній групі - 12 95, у другій контрольній групі - 23 Об.

Таблиця 50

Порівняння пацієнтів трьох груп за Монреальською шкалою оцінки когнітивних порушень до і після лікування

Перша контрольна група га контрольна група . Основна група рша контр РУ Дру роль РУ

Швидкість (аргініну аспартат) (левокарнітин) виконання до після до після до після проб, с лікуванн | лікуванн лікуванн | лікуванн лікуванн | лікуванн я я я я я я

Кількість балів 18,942,2|26,1-2,1| 0,05 |19,3-42,0 | 21,8--2,3 19,68--2,0 | 24,5--1,81 0,05

Примітка. достовірне (р «0,05) відмінність показників до і після лікування.

Порівняння тривоги та депресії до і після лікування, що фіксуються за Госпітальній Шкалою тривоги і депресії (МАО5) в трьох групах хворих, наведено у таблиці 51. У пацієнтів всіх груп відзначалося зменшення рівня тривоги та рівня депресії (р «0,05). Середня оцінка тривоги у всіх групах відповідає клінічно вираженим проявам. На тлі терапії загальний рівень тривоги зменшився до субклінічного рівня. Зменшення оцінки рівня тривоги за Шкалою МАОЗ5З в основній групі - 42 95, у першій контрольній групі - 19 95, у другій контрольній групі - 21 905. Середній рівень депресії був значно менше у всіх групах і відповідає субклінічним вираженим проявам.

На тлі терапії тільки в основній групі відзначається нормалізація середнього показника загального рівня депресії. У контрольних група він зменшився в межах субклінічного рівня.

Зменшення оцінки рівня депресії в основній групі - 35 9о, у першій контрольній групі - 13 95, у другій контрольній групі - 20 95.

Таблиця 51

Показники Госпітальної шкали тривоги і депресії (МАО) до і після лікування у пацієнтів трьох груп

Перша контрольна група га контрольна група

Основна група ше контрольна ТУ ГРУ анна РУ

Показник, - - - бап до після до після до після лікуванн | лікуванн лікуванн | лікуванн лікуванн | лікуванн я я я я я я

Оцінка рівня

В й 14,5-42,0| 8,3441,1 | 0,017 113,8441,5111,141,1| 0,017 113,1--41,3|10,3-41,2| 0,017 тривоги

Оцінка рівня

В «Р 10,8-41,4| 7,01,1 1 0,017 110,5-41,7| 91-1,2.| 0,017 110,4--1,6) 8,44-1,9 | 0,017 депресії

Примітка: достовірне (р «0,05) відмінність показників до і після лікування

Досліджувана ФК показала хороший рівень безпеки та переносимості. Не було виявлено побічних реакцій на тлі прийому ФК. Лікування переносилося добре. Прихильність до терапії була висока. Ніхто з пацієнтів не вийшов з дослідження

Хронічне порушення мозкового кровообігу - грізний прояв, який розвивається і в середньому, і в літньому віці. Цей стан не має яскраво виражених симптомів і розвивається поступово, тому часто виявляється із запізненням, коли вже почалася деградація особистості.

Зо Фармакотерапевтичний вплив при будь-якій формі хронічного порушення мозкового кровообігу має бути максимально комплексним і спрямованим на відновлення нормального кровотоку в ураженій ділянці та активізації енергетичних процесів головного мозку людини, поліпшення розумової діяльності, пам'яті, нормалізації кровопостачання і стійкості клітин мозку до кисневого голодування.

У проведеному дослідженні симптомокомплекс клінічних проявів ХПМК включав характерні для цього захворювання загальномозкові симптоми, вестибулокохлеарні розлади, пірамідну і корково-нуклеарну недостатність, вегетативні і координаторні порушення. Характерним для всіх пацієнтів була наявність когнітивних порушень, у частини хворих виявлялися психоемоційні розлади у вигляді тривоги, у декількох пацієнтів - депресії. У всіх досліджених пацієнтів спостерігалася астенічна симптоматика.

Проведене дослідження виявило вплив всіх досліджуваних препаратів на лікування ХПМК.

Однак найбільшу ефективність продемонструвала ФК за технічним рішенням.

Основна неврологічна симптоматика 1-й та 2-й стадій ХПМК, по суті, виражається в астенічному синдромі та у вигляді тривоги. Головний біль, запаморочення, загальна слабкість, підвищена стомлюваність, емоційна лабільність, порушення сну, зниження працездатності - весь цей набір скарг характерний для початкових стадій ХПМК. Лікування ФК максимально збільшувало працездатність і щоденну активність хворих, покращувало пам'ять, зменшувало головний біль та тривожність в порівнянні з першою і другою контрольними групами прийому аргініну або левокарнітину.

Аналіз даних у таблиці 47-51показує, що запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням у порівнянні із препаратами порівняння, що містять окремо тільки аргінін аспартат та левокарнітин, чинить більш виражену захисну дію та має неочікуваний технічний результат - в результаті аналізу даних, отриманих в ході досліджень можна говорити що запропонована фармацевтична композиція проявляє несподіваний синергічний ефект.

У фармакології окремий випадок синергізму, при якому ефект від одночасного застосування двох і більше активних речовин перевищує сумарний ефект застосування кожної з цих речовин окремо, називають потенціюванням. Як буде показано далі розрахунками, використання в запропонованій фармацевтичній композиції разом таких компонентів як аргінін аспартат і левокарнітин, дає ефект потенціювання, відповідно, фармацевтична композиція за технічним рішенням виявляє непередбачуваний синергічний ефект.

Оцінка динаміки неврологічного статусу за шкалою А.І.Федіна продемонструвала, що прийом фармацевтичній композиції приводив до більшого поліпшення загальномозкових і вегетативних симптомів, а також загального бала. Загальне зниження ступеню неврологічних

Зо порушень в основній групі склало - 34 9о, у першій контрольній групі - 15 95, у другій контрольній групі - 17 965. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 15595 - 1795 - 32 956. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 3495, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження загального бала неврологічного статусу за шкалою А.І.Федіна: 34 95 - 32 95 - 2 тв.

Більш ефективна дія фармацевтичній композиції в порівнянні з терапією в 1-й та 2-й контрольних групах чітко простежувалася в значному поліпшенні когнітивних функцій (на підставі результатів шкали ММ5Е). При цьому встановлені статистично достовірні відмінності після лікування у загальному балі шкали ММ5ЗЕ і по субшкалі "мовні функції". Загальне поліпшення нейропсихологічного обстеження пацієнтів по тесту "мовні функції" за шкалою

ММ5Е в основній групі склало - 25 95, у першій контрольній групі - 10 Фо, у другій контрольній групі - 11 965. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 1095 -- 1195 - 21 95. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 2595, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння по тесту "мовні функції" за шкалою ММЗЕ: 25 95 - 21 95 - 4 95. Поліпшення по загальному балу в основній групі склало - 12 956, у першій контрольній - 5 905, у другій контрольній групі - 5 95.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 595 - 595 - 10 96. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 1295, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння по загальному балу за шкалою ММ5Е: 12 95 - 10 95 -2 90.

Динаміка когнітивних порушень за Монреальською шкалою оцінки когнітивних порушень (МоСА) продемонструвала більш виражену динаміку у пацієнтів які проходили лікування фармацевтичній композицією в порівнянні з мототерапією. Загальне поліпшення в основній групі склало - 3895, у першій контрольній групі - 12 95, у другій контрольній групі - 23 Об.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 12 95 - 23 95 - 35 96. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною бо композицією за технічним рішенням, становить 3890, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння по покращенню динаміки когнітивних порушень за Монреальською шкалою: 38 95 - 35 905 - З 9Уо.

Динаміка тривоги та депресії за Госпітальній Шкалою тривоги і депресії (МАО5Б) продемонструвала більш виражену динаміку у пацієнтів основної групи які проходили лікування фармацевтичній композицією в порівнянні з мототерапією. Зменшення оцінки рівня тривоги за

Шкалою МАЮЗ5 в основній групі - 42 95, у першій контрольній групі - 19 95, у другій контрольній групі - 21 965. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 19595 - 2195 - 4095. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 4295, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння по зменшенню рівня тривоги за Шкалою МАО: 42 95 - 40 95 - 2 96. Зменшення оцінки рівня депресії за Шкалою МАО5 в основній групі - 35 9о, у першій контрольній групі - 13 90, у другій контрольній групі - 20 9о. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 1395 - 2095 - 3395. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 3595, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння по зменшенню рівня депресії за Шкалою МАО5Б: 35 95 - 33 95 - 2 Ов.

Подібні ефекти пов'язані з тим синергізмом дії аргініну аспартат та левокарнітину в складі

ФК. Левокарнітин підвищує швидкість окислення жирів в мітохондріях і грає одну з ключових ролей у метаболізмі організму: забезпечує транспорт довголанцюгових жирних кислот в мітохондріальний матрикс, контролює і модулює внутрішньоклітинний пул коензиму в клітці, бере участь в дезінтоксикації органічних кислот і ксенобіотиків. В тканинах мозку левокарнітин здійснює транспорт ацетильних залишків з мітохондрій в цитозоль, беручи участь таким чином у синтезі ацетилхоліну і ацетилкарнітину. Нейробіологічні ефекти ацетілкарнітіна включають прямий вплив на енергетичний метаболізм і метаболізм фосфоліпідів, синоптичну морфологію і передачу численних нейротрансмітерів. Застосування аргініну аспартату, активного донора МО, покращує ендотелій залежну вазодилятацию, зменшує агрегацію тромбоцитів і зменшує ендотелій залежну адгезію моноцитів. Це сприяє відновленню мозкового кровотоку, нормалізації гемодинаміки, зменшення оксидантного стресу в осередку ураження і відповідно

Зо до зменшення неврологічного дефіциту.

Підсумовуючи дані клінічного досліджень можна зробити висновок, що фармацевтична композиція на основі двох діючих речовин аргініну аспартат та левокарнітин, підвищує ефективність комплексної терапії ХПМК - ФК в комплексному лікуванні ХПМК продемонструвало значно більшу ефективність терапії, ніж застосування аргініну аспартат або левокарнітину окремого кровообігу.

Для визначення можливості застосування ФК для лікування і профілактики захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності жінок, зокрема, таких захворювань як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, та доцільності такого застосування, було проведено доклінічні дослідження.

Метою доклінічного дослідження було вивчення ефективності при застосуванні ФК, що є оральним розчином, який містить в 1 мл 264 мг аргініну аспартату і 100 мг левокарнітину; для лікування і профілактики таких захворювань як прееклампсія вагітних жінок, дистрес плода, затримка внутрішньоутробного розвитку плода.

Дизайн дослідження був наступним.

Згідно директиви Міжнародного товариства з вивчення гіпертонії при вагітності, клінічні характеристики прееклампсії включають такі характеристики, як важка артеріальна гіпертензія після 20 тижня гестації, протеїнурія в поєднанні з набряками і змінами лабораторних показників або без них, а також ураження нирок, печінки і головного мозку. Доведено, що одним з ключовим факторів даної патології є інгібування синтезу вазодилататору оксиду азоту (МО).

Потужний вазодилататор МО перетворюється з І-аргініну синтазою оксиду азоту (МОБ).

Хронічне інгібування МО5 з метиловим ефіром М-нітро-І -аргініну (-МАМЕ) у вагітних щурів призводить до дозозалежного розвитку гіпертонічної хвороби в поєднанні з протеїнурією, вазоконстрикцією нирок, тромбоцитопенією та смертністю серед матері та плода. Це підкреслює важливість цієї молекули при вагітності і є корисною доклінічною моделлю для оцінки ролі МО під час вагітності та розробки нових препаратів для профілактики та лікування прееклампсії. Зважаючи на це, було проведено дослідження ФК, фармакодинамічна дія якої пов'язана з наявністю у складі левокарнітину та аргініну аспартату, та їх дією на клінічні характеристики розвитку прееклампсії, підвищення синтезу оксиду азоту в ендотеліоцитах та стан плода.

Для порівняння фармацевтичних ефектів дії окремо аргініну аспартату, окремо левокарнітину, та аргініну аспартату і левокарнітину разом (ФК), було проведено доклінічне дослідження, яке проводили на вагітних щурах із хронічним інгібуванням МО5 з метиловим ефіром М-нітро-І -аргініну (-МАМЕ). Для проведення цих досліджень були використані: - препарат, який є ФК за технічним рішенням, що містить в 1 мл 264 мг аргініну аспартату і 100 мг левокарнітину; - перший препарат порівняння, який містить аргініну аспартату у кількості 264 мг/мл; - другий препарат порівняння, який містить левокарнітин у кількості 200 мг/мл.

Дослідження проведено на 8-х групах тварин. Середня маса тіла невагітних щурів - 200--10 г. Обсяг і кількість досліджуваних препаратів вказані орієнтуючись на вагу щурів 200г.

Група 1 - (інтактний контроль) - невагітні щури, які отримували фізіологічний розчин (п-10)

Група 2 - (негативний контроль) - вагітні щури, які отримували фізіологічний розчин (п-10)

Група З (позитивний контроль) -- вагітні щури, яким вводився блокатор синтази оксиду азоту

Г-МАМЕ (п-10)

Група 4 (група порівняння) - вагітні щури, яким внутрішньошлунково вводився референс- зразок Ме1 (арганін аспартат) 2 мл (528 мг та потім блокатор синтази оксиду азоту І -МАМЕ (п-10)

Група 5 (група порівняння) - вагітні щури, яким внутрішньошлунково вводився референс- зразок Ме2 (левокарнітин) 2 мл (200 мг та потім блокатор синтази оксиду азоту І -МАМЕ (п-10)

Група 6 (дослідна група/ФК) - вагітні щури, яким внутрішньошлунково вводився тест-зразок

ФК 2 мл (528 мг в перерахунку на аргініну аспартат та 200 мг левокарнітин) та потім блокатор синтази оксиду азоту Г-МАМЕ (п-10)

Група 7 (дослідна група/ФК) - вагітні щури, яким внутрішньошлунково вводився тест-зразок

ФК 1 мл (264 мг в перерахунку на аргінін аспартат та 100 мгг левокарнітин) та потім блокатор синтази оксиду азоту Г-МАМЕ (п-10)

Моделювання вагітності, перед дослідженням, проводили шляхом контролю естрального циклу тварин та наступним заплідненням з ідентифікацією першого дня запліднення при наявності сперматозоїдів у вагінальному мазку тварини. Вагітні та незаймані нелінійні тварини, розміщувались індивідуально у стандартних метаболічних клітках, що дозволяло збирати сечу та фіксувати споживання їжі та води протягом усього дослідження. З п'ятого дня вагітності лабораторним тваринам груп Мо4-7 починали вводити досліджуваний/контрольний препарат внутрішньошлунково за допомогою шприца через металевий зонд один раз на день. Введення продовжували до пологів. На чотирнадцятий день гестації (пологи 3 21 по 22 день) імплантували один артеріальний та один венозний катетер. Через день групам Ме 3-7 розпочинали інфузію Г-МАМЕ, розчиненого в стерильному фізіологічному розчині, з розрахунку 0,5 мг в об'ємі 0,05 мл на 100 г маси тіла на годину через катетер, імплантований у порожнисту вену. Групам 1-2 вводили тільки фізіологічний розчин 2 мл з аналогічною швидкістю. Інфузії продовжували протягом 5 днів.

Патології розвитку плода оцінювали шляхом зважування новонароджених тварин та оцінки смертності серед новонароджених. Щодня, у фіксований час, проводилися заміри середнього артеріального тиску ненаркотизованих не обмежених у рухах тварин за допомогою електроманометра та трансдюсера тиску.

Збір зразків та аналіз. Масу тіла, споживання води та їжі та об'єм сечі контролювали щодня.

Зібрані протягом двадцяти чотирьох годин зразки сечі, центрифугували при 3000 с протягом 15 хвилин і закладали на зберігання в морозилку при - 20" С до хімічного аналізу (зазвичай «2 тижні) на альбумін. Зразки крові відбирали в шприци незадовго до початку інфузії (для базових значень) з катетера, імплантованого в аорту, і через 4 дні для оцінки впливу Г-МАМЕ на такі лабораторні параметри: рівень натрії та нітритів, кількість тромбоцитів.

Гістологічний аналіз нирок Через 4 дні лікування, тварин наркотизували і обидві нирки видаляли, зважували, а ліву обробляли для мікроскопічного дослідження. Корональні відділи нирок фіксували в 10 95 формаліні та заливали у парафінові блоки. Зрізи (товщиною З мкм) фарбували. Розрізи досліджували на засліпленій основі на предмет ураження клубочкової зони.

Статистичний аналіз. Результати представлені як середнє значення їх ЗЕМ. Порівняння відповідних значень вагітних та незайманих щурів проводили за допомогою тесту Стьюдента.

Рівень вірогідності «0,05 був прийнятий як статистично значущій.

Результати.

Прееклампсія характеризується артеріальною гіпертензією, протеїнурією, а також ураженням нирок та печінки матері і як наслідок, можливими патологіями розвитку плода. Було встановлено відсутність значущої різниці у споживанні їжі між вагітними тваринами контролю бо (Група 2-3) та Групами 3-7. Незважаючи на майже однакове споживання їжі, маса тіла самок, які отримували І-МАМЕ (Група 3), була меншою, ніж у контрольних вагітних тварин (Група 2), які отримували фізіологічний розчин, що, ймовірно, відображало значну затримку розвитку плода.

У тварин, які отримували фармацевтичну композицію (Група 6 та 7) за технічним рішенням спостерігалося значуще підвищення маси тіла, що свідчило про нормалізацію роботи метаболічних процесів та, імовірніше за все, вплив на відновлення ваги плода (таблиця 52).

Таблиця 52

Ефект Г-МАМЕ хронічного інгібування МО синтази на масу тіла, споживання їжі та води, об'єм сечі та артеріальний тиск у вагітних та незайманих щурів

Групаї | Група? | гоупаз Група 4 рука (- 3) групав (І. | Група 7 (І-

Показник | (інтактний| (негативни рупа (і я МАМЕх ФК| МАМЕ» ФК - (Г-МАМЕ)| МАМЕ-.- | левокарнітин контроль) й контроль) . 528 мг) 264 мг) аргінін)

Середня маса тіла) 215:4,8 310ж27,9 | 280-6,8,.|287ж7,17 285:16,4 29553,27 | 2925287 гр

Споживання 229 їжі, гр/24| 16,7-41,4 2 24,152,47| 24,35-1,7 24,152,4 23,8:417 242534 год. '

Споживання води, мл/24 251,7 31,723,1 | 31,9:2,3 | 31,6:2,4 30,7-2,1 29,923,9 312,9 год. мл/24 год. рт.ст. 7 - зміни є статистично значущі по відношенню до тварин негативного контролю (" р«е0,05, ре0,01).

Я - зміни є статистично значущі по відношенню до тварин позитивного контролю МАМЕ (Ж р-0,05, ЯК реО,01).

Введення І -МАМЕ (Група 3) не чинило значущих змін на споживання води у вагітних щурів в порівнянні з групою негативного контролю (Група 2). Також не відмічалося значущої різниці між групами контролю (Група 2-3) та групами препаратів порівняння (Група 4-5) і дослідними групами тварин (Група 6-7). Цікаво, що на фоні відсутності різниці у споживанні води вагітними тваринами інфузія Ї-МАМЕ значно зменшувала добове сечовиділення вагітних тварин (Група 3), порівняно з вагітними тваринами, які отримували лише фізіологічний розчин (Група 2) (таблиця 52), що може свідчити про зниження кровопостачання нирок викликане вазоконстрикторним ефектом при зниженні рівня оксиду азоту в крові за умов введення інгібітора І -МАМЕ. У тварин, які отримували фармацевтичну композицію за технічним рішенням спостерігалося статистично значуще відновлення середнього об'єму сечі по відношенню до Групи З та груп порівняння (Група 4 та 5), яким вводили Ї-МАМЕ, що може свідчити про нормалізацію роботи нирок, а також може бути обумовлене зниженням артеріального тиску за рахунок відновлення рівня оксиду азоту в крові.

Дійсно, отримані дані середнього артеріального тиску (САТ) свідчать про антигіпертензивний вплив аргініну, левокарнітину та запропонованої фармацевтичної композиції у трьох концентраціях. При цьому дія запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням мала більш виражений вплив, порівняно з аналогічною дією препаратів порівняння (таблиця 52). Найбільш виражений фармацевтичний ефект за показниками об'єму

Зо сечі та середнього артеріального тиску видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 528/200 мг.

Ураження нирок є одним з основних прогностичних маркерів при перебігу прееклампсії.

Стан нирок аналізувався шляхом гістологічного аналізу та за рівнем протеїнурії (за показником альбуміну в сечі). Гальмування синтезу оксиду азоту може бути причиною гломерулярної капілярної гіпертензії що призводить до склеротичного ураження клубочкової зони нирок.

Введення Ї-МАМЕ супроводжувалося важкими морфологічними змінами клубочкової зони у вагітних тварини. Клубочкові капілярні просвіти були сегментарно закупорені внутрішньолюмінальними масами еозинофільного складу. Екстрагломерулярні просвіти були заповнені білком. Крім того, спостерігали легкий дифузний інтерстиціальний набряк та розріджений інтерстиціальний інфільтрат лімфоцитів. У групах фармацевтиної композиції даних змін не спостерігали на відміну від окремого введення аргініну та левокарнітину де патологічні зміни були зафіксовані на препаратах.

Клубочкові білки проміжного розміру, такі як альбумін, відображають пошкодження ниркових канальців, які можуть виникнути при важкій прееклампсії. Так, було встановлено, середньодобова екскреція альбуміну з сечею різко збільшилась у групі позитивного контрою (Група 3), яким вводили тільки І -МАМЕ (у міліграмах за 24 години) з 8,3 ж І, 5 до 56,3:214,3 мг/24 год. (р «0,005). Було встановлено, що введення тваринам з І -МАМЕ аргініну, левокарнітину та 2х дозувань запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням призводило до зниження рівня альбуміну, причому в групі тварин, які отримували фармацевтичну композицію за технічним рішенням, відзначена найменш виражена протеїнурія, що підтверджує синергетичний нефропротективний вплив композиції у порівнянні з окремим введенням аргініну та левокарнітину (таблиця 53).

Таблиця 53

Вплив досліджуваних препаратів на рівень альбуміну в сечі за умов І-МАМЕ хронічного інгібування МО синтетази пн ДЕК чи підр, ЛЕМ КОМ КВ ПТ

Показник | (інтактний - МАМЕ-- . МАМЕ- ФК| МАМЕ» ФК

Й МАМЕ) с. левокарніти контроль) аргінін) 528 мг) 264 мг) контроль) н) мг/24 год. х - зміни достовірні по відношенню до тварин негативного контролю (" р«е0,05, и" р«0, 01, р-е0,005).

Ж - зміни статистично значущі по відношенню до тварин позитивного контролю МАМЕ (" р«е0,05, и р«е0,01).

Тромбоцитопенія, зазвичай асоціюється з прееклампсичним станом через посилення агрегації та адгезії тромбоцитів до ушкодженого ендотелію. Спостерігалося статистично значуще зниження тромбоцитів в результаті інфузії І-МАМЕ у групі позитивного контролю (Група 2). Зниження тромбоцитів свідчить, про запуск так званого НЕГР синдрому, що обумовлений ураженням судинного ендотелію в умовах прееклампсії. При введенні аргініну (Група 4), а також в усіх дозувань ФК (Групи 6-7) відмічався стабільний рівень тромбоцитів, що свідчить про захисний вплив на ендотелій судин (таблиця 53). При цьому значно вищій захисний ефект відмічався в Групах 6-7 (таблиця 53).

Для дослідження патології розвитку плода, вивчали вплив на тест- та референс зразків на

Зо вагу плода та відсоток смертності серед потомства. З виникненням прееклампсії виникають ризики пов'язані зі зменшенням перфузії плода та зменшенням росту плода. Про потужну ембріопротекторну дію ФК свідчать дані про вагу та відсоток смертності серед потомства.

Інфузія Г-МАМЕ з 15 дня вагітності спричинила значну затримку розвитку плода, порівняно з контрольними групами тварин, не впливаючи на тривалість гестації. Було виявлено, що профілактичне введення тваринам запропонованої ФК призводить до статистично значущого збільшення показників росту плода в порівнянні з контрольними та референтними групами (таблиця 54).

Смертність потомства вивчалася відразу після пологів. Значна кількість плодів народилася мертвою у Групі З, при введенні лише інгіботора Ї-МАМЕ. Приблизно 10,6 95 усіх плодів загинули у Групі 3, (таблиця 54). Встановлено, що в усіх дозуваннях ФК (Групи 6-7) відмічалось статистично значуще збереження живих плодів, що свідчить про захисний вплив ФК на перебіг вагітності (таблиця 54). в2

Таблиця 54

Вплив досліджуваних препаратів на масу плода за умов І -МАМЕ хронічного інгібування МО синтази

Група2 Група З Група 4 Група 5 Група 6 Група 7

Показник | (негативний) (позит. контрі (І-МАМЕ-- (Г-МАМЕ-- (Г-МАМЕ» ФК | І -МАМЕх» ФК контроль І -МАМЕ аргінін левокарнітин 528 мг 264 мг

Середня маса 5,6250,1 3,37ж0,27 4,050 3,850,2 4,950,3" 4,550 1 плода, гр

Чо померлих 2,6 10,6 Ти 82 4,07 45 плодів "7 - зміни достовірні по відношенню до тварин негативного контролю (" р«к0,05, и р«к0, 1, р-е0,005).

Ж - зміни статистично значущі по відношенню до тварин позитивного контролю МАМЕ (ж р-0,05, ЯК реО,01).

З даних таблиці 54 видно, що фармацевтична композиція за технічним рішенням чинить найбільшу ембріопротекторну дію, оскільки вона паралельно з відновленням маси тіла плода захищає потомство від смерті за умов прееклампсії що можна пов'язати з зниженням середнього артеріального тиску, захистом роботи нирок та зменшення прозапальних процесів на стінках ендотелію шляхом відновлення рівня оксиду азоту.

Із викладеного вище можна зробити висновок, що запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням на основі аргініну аспатату та левокарнітину чинить виражену ембріопротекторну дію на організм плода та матері за рахунок активації системи окиду азоту та оптимізації енергетичного балансу клітин. Виражена захисна дія ФК для профілактики прееклампсичних порушень за технічним рішенням проявляється у відновленні рівня оксиду азоту в крові, та наступним відновленням середнього артеріального тиску крові, нормалізації функціонування нирок та ембріопротекторній дії на розвиток плода.

Аналіз даних у таблицях 52-54 показує, що запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням у порівнянні із препаратами, що містять окремо тільки аргінін аспаратат та левокарнітин, чинить більш виражену захисну дію та має неочікуваний технічний результат - в результаті аналізу даних, отриманих в ході досліджень можна говорити про прояв запропонованою фармацевтичною композицією несподіваного синергічного ефекту.

У фармакології окремий випадок синергізму, при якому ефект від одночасного застосування двох і більше активних речовин перевищує сумарний ефект застосування кожної з цих речовин окремо, називають потенціюванням. Як буде показано далі розрахунками, використання в запропонованій ФК разом таких компонентів як аргінін і левокарнітин, дає ефект потенціювання, відповідно, фармацевтична композиція за технічним рішенням виявляє непередбачуваний синергічний ефект.

Зо Розрахунок фармацевтичного ефекту для кожного із референтних та тестових зразків та визначення того, чи є ефект потенціювання, здійснювався за наступною методикою. Спочатку розраховувався максимально можливий фармацевтичний ефект, який є різницею між значеннями якого-небудь показника стану організму у тварин Групи 2 (негативний контроль) та тварин Групи З (позитивний контроль, Г-МАМЕ). Фармацевтичний ефект для першого препарату порівняння визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин

Групи З (позитивний контроль, І -МАМЕ) та відповідного показника тварин Групи 4 (І-МАМЕ -- аргінін), та виражався у відсотках відносно значення максимально можливого фармацевтичного ефекту. Фармацевтичний ефект для другого препарату порівняння визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин Групи З (позитивний контроль, І-

МАМЕ) та відповідного показника тварин Групи 5 (Г-МАМЕ «ж левокарнітин), та виражався у відсотках відносно значення максимально можливого фармацевтичного ефекту.

Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (210 мг/ в перерахунку на аргінін), що є ФК за технічним рішенням, визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин групи Групи З (позитивний контроль, І -МАМЕ) та відповідного показника тварин Групи 6 (МАМЕх ФК 528 мг), та виражався у відсотках відносно значення максимально можливого фармацевтичного ефекту. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (264 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин групи Групи З (позитивний контроль, Г-МАМЕ) та відповідного показника тварин Групи 7 (1-МАМЕ-ФК 264 мг/г), та виражався у відсотках відносно значення максимально можливого фармацевтичного ефекту.

Після цього робили розрахунок очікуваного сумарного фармацевтичного ефекту від застосування разом першого препарату порівняння та другого препарату порівняння шляхом підсумовування фармацевтичних ефектів першого препарату порівняння та другого препарату.

Потім визначали різницю між фармацевтичними ефектами для препаратів, що є фармацевтичними композиціями (Мо 1, Мо 2) за технічним рішенням, та розрахунковим очікуваним сумарним фармацевтичним ефектом від застосування разом першого препарату порівняння та другого препарату порівняння - у випадку, якщо фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, перевищує розрахунковий очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування разом першого препарату порівняння та другого препарату порівняння, можна робити висновок про наявність потенціювання дії аргініну та левокарнітину.

Наприклад, згідно з проведеними дослідженнями застосування двох референс-зразків та трьох тест-зразків призвело до підвищення показника середня маса тіла. Максимально можливий фармацевтичний ефект складає 30. Фармацевтичний ефект для препарату аргініну становить 7, що складає 23 95 від 30, фармацевтичний ефект для препарату левокарнітину становить 5, що складає 16 95 від 30. Відповідно, очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 23 95--16 95-39 9о.

Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (528 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме1 за технічним рішенням, становить 15, що складає 50 95 від 30. Значення фармацевтичного ефекту для Тест-зразка Ме1ї, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, перевищує значення очікуваного сумарного фармацевтичного ефекту від застосування двох препаратів порівняння на: 50 95-39 95-11 95.

Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (420 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 12, що складає 40 95 від 30. Значення фармацевтичного ефекту для Тест-зразка Мо2, що є фармацевтичною

Зо композицією за технічним рішенням, перевищує значення очікуваного сумарного фармацевтичного ефекту від застосування двох препаратів порівняння на: 40 95-39 95-1 95.

Розрахунки фармацевтичного ефекту всіх зразків були проведені по відношенню до кожного визначеного показника стану організму тварин.

При застосуванні кожного тесту та референос-зразка спостерігалося підвищення об'єму сечі у тварин. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 27 9бо, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 9 95.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 27 У5-9 95-36 906. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (528 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме1 за технічним рішенням, становить 59 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення сечовиділення на: 59 95-36 90-13 906. Фармацевтичний ефект для

Тест-зразка ФК (264 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 4595, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення сечовиділення на: 45 95-

Зб Уо-9 9.

При застосуванні кожного тесту та референс-зразка спостерігалося зниження середнього артеріального тиску у тварин. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 32956, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 18,7 95. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 32 95--18,7 95-50,7 90. Фармацевтичний ефект для Тест- зразка ФК (528 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Меї за технічним рішенням, становить 78956, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження середнього артеріального тиску на: 7895-50,7 У0-27,3 906. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (264 мг в перерахунку на аргініну, що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 61,5 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження середнього артеріального тиску на: 61,5 95- 50,7 95-10,8 Фр.

При застосуванні кожного тесту та референс-зразка спостерігалося зниження рівня бо альбуміну в сечі тварин. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 30,6 965, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 6,695. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 30,6 95-6,6 95-37,2 о. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка

ФК (528 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме1 за технічним рішенням, становить 58 96, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення рівня альбуміну в сечі на: 58 9б5- 37,2 У0-20,8 96. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (264 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 54 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення рівня альбуміну в сечі на: 54 95-37,2 95-16,8 Фо.

При застосуванні кожного тест - та референос-зразка спостерігалося підвищення рівня тромбоцитів в крові тварин. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 3095, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 8 95. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 30 95-48 у56-38 о. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка

ФК (528 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме1 за технічним рішенням, становить 55 У5, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення рівня тромбоцитів на: 55 95- 38 90-17 905. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (264 мг/кг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 48 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення рівня тромбоцитів на: 48 95-38 95-10 95.

При застосуванні кожного тест - та референс-зразка спостерігалося підвищення середньої маси плода. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 2895, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 1995. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 28 95-19 96-47 96. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (528 мг в перерахунку на аргініну, що є фармацевтичною композицією Мої за технічним рішенням, становить 68 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування

Зо двох препаратів порівняння щодо підвищення середньої маси плода на: 68 95-47 95-21 95.

Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (264 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 5095, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення середньої маси плода на: 50 95-47 95-3 90.

При застосуванні кожного тест - та референо-зразка спостерігалося підвищення виживаності плодів. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 44 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 30 95. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 44-30 95-74 906. Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (528 мг в перерахунку на аргініну, що є фармацевтичною композицією Мої за технічним рішенням, становить 82,5 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення виживаності плодів на: 82,5 95-74 9о-8,5 95.

Фармацевтичний ефект для Тест-зразка ФК (264 мг в перерахунку на аргінін), що є фармацевтичною композицією Ме2 за технічним рішенням, становить 7695, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення виживаності плодів на: 76 95-74 90-2 Фо.

Таким чином, розрахунки за кожним показником стану організму тварин показують ефект потенціювання одночасної дії аргініну та левокарнітину у фармацевтичній композиції за технічним рішенням. Найбільш виражений фармацевтичний ефект за більшістю визначених показників спостерігається при введені більшого обсягу ФК 2 мл (528 мг в перерахунку на аргінін та 200 мг левокарнітин).

Наведене вище свідчить про те, що фармацевтична композиція за заявленим технічним рішенням є високоефективною і перспективною для впровадження в медичну практику в якості засобу для амбулаторного лікування ішемічної хвороби серця та її наслідків, в якості засобу для лікування, так і профілактики захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності жінок, дозволяє розширити арсенал і асортимент лікарських засобів для лікування ЇХС та для лікування і профілактики захворювань вагітних жінок та розвитку плода під час вагітності жінок, поліпшити якість життя хворих з ЇХС за рахунок зниження частоти нападів стенокардії, зменшити кількість новонароджених із респіраторним дистрес синдромом плода та синдромом 60 затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Наведені приклади здійснення технічного рішення лише ілюструють його і ніяк не обмежують.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція у формі орального розчину, яка відрізняється тим, що містить як активний компонент сіль аргініну, левокарнітин та воду, де сіль аргініну вибрана з аргініну аспартату, і містить такі допоміжні компоненти як вода, коригент рН, який є підкислювачем, підсолоджувач і консервант, причому як коригент рН, який є підкислювачем, містить яблучну кислоту, як підсолоджувач містить сахаринат натрію, як консервант містить метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат, при наступному співвідношенні компонентів, у мг/мл: аргініну аспартат 240-300 левокарнітин 80-120 яблучна кислота 2,5-4,5 сахаринат натрію 0,6-1,0 метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат 1,0-1,5 вода до 1 мл, і фармацевтична композиція має рН розчину 5-6,5.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить аргініну аспартат, левокарнітин, яблучну кислоту, сахаринат натрію, метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат, воду, при наступному співвідношенні компонентів, у мг/мл: аргініну аспартат 264 левокарнітин 100 яблучна кислота З сахаринат натрію 0,6 метилпарагідроксибензоат та/або пропілпарагідроксибензоат 1 вода до 1 мл.

3. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що як воду містить воду для ін'єкцій.

4. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що має щільність 1/1 г/мл, динамічну в'язкість при 20 "С 2,5 СП.

5. Спосіб підвищення толерантності до фізичних навантажень у людини, яка зазнає фізичних навантажень, та покращення стану людини при синдромі астенії, що включає введення людині лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять фармацевтичну композицію за будь-яким із пп. 1-4 у кількості, що є ефективною для підвищення толерантності до фізичних навантажень, поліпшення стану при синдромі астенії.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що людина зазнає фізичних навантажень у спорті.

7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що станом людини при синдромі астенії є стан, який виникає після перенесеного людиною захворювання.

8. Спосіб за будь-яким із пп. 5-7, який відрізняється тим, що фармацевтичну композицію за будь-яким із пп. 1-4 вводять у кількості, що є добовою дозою 20-40 мл.