UA127183C2 - ГЕТЕРОЦИКЛІЛМЕТИЛІДЕНОВІ ПОХІДНІ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК МОДУЛЯТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ mGluR5 - Google Patents

ГЕТЕРОЦИКЛІЛМЕТИЛІДЕНОВІ ПОХІДНІ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК МОДУЛЯТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ mGluR5 Download PDF

Info

Publication number
UA127183C2
UA127183C2 UAA202000173A UAA202000173A UA127183C2 UA 127183 C2 UA127183 C2 UA 127183C2 UA A202000173 A UAA202000173 A UA A202000173A UA A202000173 A UAA202000173 A UA A202000173A UA 127183 C2 UA127183 C2 UA 127183C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ylidene
prop
chlorophenyl
carboxylate
dimethyl
Prior art date
Application number
UAA202000173A
Other languages
English (en)
Inventor
Карло Ріва
Карло Рива
Давід Гразіані
Давид Гразиани
Маттео Лонгі
Маттео Лонги
Еліза Каллегарі
Элиза Каллегари
Фабіо Фрігеріо
Фабио Фригерио
Патріціа Ангеліко
Патрициа Ангелико
Original Assignee
Рекордаті Індустріа Кіміка Е Фармацеутіка Спа
Рекордати Индустриа Кимика Е Фармацеутика Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рекордаті Індустріа Кіміка Е Фармацеутіка Спа, Рекордати Индустриа Кимика Е Фармацеутика Спа filed Critical Рекордаті Індустріа Кіміка Е Фармацеутіка Спа
Publication of UA127183C2 publication Critical patent/UA127183C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули I формула I і до їхнього застосування як алостеричних модуляторів активності рецептора mGluR5, до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до способів їх застосування як агентів для лікування й/або попередження неврологічних і психіатричних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, таких як шизофренія або зниження когнітивних функцій, деменція або порушення когнітивних функцій, або інших патологій, які можуть бути прямо або опосередковано пов'язані із глутаматною дисфункцією.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід належить до сполук формули І т їв
І їх в як ів Ку ра Ї зт до Ка
З к формула і до їхнього застосування як алостеричних модуляторів активності рецептора ток», до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до способів їх застосування як агентів для лікування й/або попередження неврологічних і психіатричних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, таких як шизофренія або зниження когнітивних функцій, деменція або порушення когнітивних функцій, або інших патологій, які можуть бути прямо або опосередковано пов'язані із глутаматною дисфункцією.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до гетероциклілметиліденових похідних і їх застосуванню в якості алостеричних модуляторів активності рецептора тоІшШКк5, до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та до способів лікування з їх застосуванням.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Глутамат є головною збудливою амінокислотою в центральній нервовій системі ссавців, яка проявляє свою дію через іонотропні й метаботропні рецептори глутамату. Показане, що нейротрансмісія, опосередкована глутаматом, є критичною в багатьох фізіологічних процесах, таких як синаптична пластичність, довгочасна потенціація, що бере участь у навчанні й запам'ятовуванні, а також сенсорне сприйняття (Нієадбеї! єї а!., Вепам. Вгаїп Невз. (2003), том 140, сс. 1-47, Вовзе вї аї. У. Мецговсі., (2006), том 26(45), сс. 11582-11587. Крім того, було показано, що дисбаланс глутаматної нейротрансмісії відіграє критичну роль у патофізіології різних неврологічних та психіатричних захворювань.
Збудлива нейротрансмісія глутамату опосередкована щонайменше двома різними класами рецепторів: іонотропні рецептори глутамату, такі як рецептор М-метил-О-аспартату (ММОА), рецептор а-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (АМРА) або каїнат; та метаботропні рецептори глутамату (тпсШК) і метаботропні рецептори глутамату. Іонотропні рецептори є ліганд-керованими іонними каналами й приблизно відповідають за регуляцію швидкої передачі нервових імпульсів між двома нейронами. Метаботропні рецептори глутамату є сполученими з (з-білююом рецептори (СРСК), які, мабуть, опосередковують не тільки синаптичну передачу, але й регулюють ступінь вивільнення нейротрансмітера, а також активацію постсинаптичного рецептора. Метаботропні рецептори глутамату (тс|ІшК) належать до сімейства С (також відомого як сімейство 3) сполучених з д-білком рецепторів (ОРСК). Вони характеризуються трансмембранним доменом із семи а-спіралей (7ТМ), зв'язаним через багату цистеїном область із більшим двочастковим позаклітинним амінокінцевим доменом, де відбувається зв'язування глутаматного ліганду. Сімейство ток включає вісім відомих типів рецепторів ток (позначуваних тошиА! - т(ІШНА8). Деякі із зазначених типів рецепторів експресують як специфічні сплайс-варіанти, наприклад, тОіШАба та таіІШАбЬ чи таішВвВа, та|шА8Ь та тасіІШВАвс. Зазначене суперсімейство додатково підрозділяють на три групи (групи Ї,
ПТ) на підставі амінокислотної гомології, а також внутрішньоклітинних сигнальних каскадів, які вони регулюють (зспоерр еї а!., Меигорпагта, (1999), том 38, сс. 1431-1476), й рармакологічних профілів. Рецептори групи І (тА й та А5) зв'язуються з Соя, й цей процес приводить до стимуляції фосфоліпази С і збільшенню внутрішньоклітинного змісту кальцію й інозитфосфату.
Рецептори групи ЇЇ (ток ії тасПиАЗ) і рецептори групи Ш (тс В4, таішАб, тасІшА? й тОоішАВ) зв'язуються з (за, що приводить до зниження рівня циклічного аденозинМонофосфату (ЦАМФ).
У той час як рецептори групи І розташовані переважно постсинаптично й звичайно підсилюють постсинаптичну передачу сигналів, рецептори групи Ії ї Ш розташовані пресинаптично й звичайно виявляють інгібуючу дію на вивільнення нейротрансмітеру.
Дисрегуляція глутаматергічної нейротрансмісії наприклад, у результаті зміненого вивільнення глутамату або активації постсинаптичного рецептора, продемонстрована при різних неврологічних, а також психіатричних розладах. Гіпофункція ММОА-рецептору продемонстрована не тільки в пац ієнтів із хворобою Альцгеймера, але й усе частіше зізнається в якості можливої причини шизофренії (Рагбег еї аї., Ргод. Вгаіїп Кевз., (1998), том 116, сс. 421- 437, Соуїе еї аї., СеїЇ. апа Мої. Меигобіо!., (2006), том 26, сс. 365-384). Це підтверджене клінічними дослідженнями, що свідчать про те, що антагоністи ММОА-рецептору викликають симптоми, що невідмітні від тих, якими страждають пацієнти із шизофренією (дамій еї аї., Ат у).
Рзуспіайгу, (1991), том 148, сс. 1301-1308; Мейгег НУ, ВіоІ. Рзуспіайгу, (1999), том 46(10), сс. 1321-1327). Таким чином, підходи, які можуть підсилювати або нормалізувати передачу сигналів
ММОА-рецептору, мають потенціал застосування для лікування неврологічних і психіатричних розладів.
Показано, що тоїШК5, що кодується геном СКМ5, експресується в центральній нервовій системі (ЦНС), головним чином, у корі головного мозку, гіпокампі, прилеглому ядрі й дорсальному стріатумі. Відомо, що зазначені області головного мозку беруть участь у формуванні пам'яті й когнітивної функції, а також емоційної реакції. Показане, що тоїШк5 локалізується постсинаптично, поблизу постсинаптичного ущільнення (І ціап еї аї., Еиг. 5.
Меиговзсі. (1996), том 8, сс. 1488-1500). Продемонстрована також функціональна взаємодія між тоШК5 і ММОА-рецептором, причому активація тошШК5 підсилює стан активації ММОА- рецептору (Маппаїйопі єї аї., Мешйгозсі., (2001), том 21, со. 5925-5924, НозепргоскК еї аї., Єигк. у.
РПпапта., (2010), том 639, сс. 40-46). Крім того, активація тоб продемонстрована в 60 доклінічних іп мімо моделях для відновлення когнітивного порушення, а також психотичного розладу, викликаного антагоністами ММОА-рецептору (Спап еї аї., Рзуспорпагта. (2008), том 198, сс. 141-148). Таким чином, активація ток і, отже, посилення або нормалізація передачі сигналів ММОА-рецептору є потенційним механізмом для лікування психіатричних і неврологічних розладів.
Більшість агоністів тошШК5 зв'язуються з ортостеричним сайтом зв'язування глутамату.
Оскільки сайт зв'язування глутамату серед членів сімейства ток є висококонсервативним, важко розробити селективні агоністи тоШКк5, що володіють прийнятним проникненням у ЦНС й, що демонструють активність іп мімо.
Альтернативний підхід до досягнення селективності між членами сімейства ток складається в розробці сполук, які зв'язуються з алостеричним сайтом, який не є висококонсервативним серед членів даного сімейство. Такі алостеричні зв'язуючі сполуки не будуть заважати природньому зв'язуванню й передачі сигналів глутамату, а будуть модулювати стан активації рецептора. Алостеричні ліганди, які мають агоністичну або зворотню агоністичну активність під час відсутності ортостеричних лігандів, називають алостеричними агоністами або антагоністами, відповідно. Алостеричні ліганди, що не володіють дією під час відсутності ортостеричних лігандів, називають модуляторами (негативними або позитивними).
Недавно ідентифіковані позитивні алостеричні модулятори тоішК5 (О'Вгіеп еї аї., Мо).
Ріапта. (2003), том 64, сс. 731-740, І іпавієу евї аї., У. Мед. Спет. (2004), том 47, сс. 5825-5828), де встановлене, що зазначені сполуки підсилюють активність тоїШКк5 у присутності зв'язаного глутамату. Під час відсутності зв'язаного глутамату позитивні модулятори тоішКк5 не проявляють ніякої власної активності.
Таким чином, зазначені сполуки підсилюють природню передачу сигналів ток» на відміну від агоністів, які активують рецептор передчасним, неприродним чином. Таким чином, позитивні алостеричні модулятори тоІШК5 демонструють підхід до посилення передачі сигналів ток, що, у свою чергу, підсилює й нормалізує гіпофункцію ММОА-рецептору, виявлену при неврологічних і психіатричних розладах. Негативні алостеричні модулятори ток придатні для пригнічення передачі сигналів то/ІШК5, що, у свою чергу, знижує й нормалізує гіперфункцію
ММОА-рецептору, виявлену при деяких неврологічних, психіатричних розладах і розладах ЦНС більш загального характеру. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, метаботропні
Зо рецептори глутамату, включаючи ток, беруть участь у широкому ряді біологічних функцій, указуючи на потенційну роль рецептора тосїШК5 у різних хворобливих процесах у ссавців.
Ліганди метаботропних рецепторів глутамату можна використовувати для лікування або попередження гострих і/або хронічних неврологічних і/або психіатричних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, таких як психоз, шизофренія, вікове зниження когнітивних функцій іт.п. Крім того, не обмежуючись теорією, кількість даних, що росте, свідчить про те, що рецептори том відіграють важливу роль у стійких змінах синаптичної трансмісії, а дослідження синаптичної пластичності в ЕМКІ-нокаутних мишей виявили взаємозв'язок між фенотипом ломкої Х-хромосоми й передачею сигналів ток. Обидва типа алостеричних модуляторів також можуть бути пов'язані з деякими рідкими захворюваннями, наприклад, без якого-небудь обмеження, із синдромом ломкої Х-хромосоми, синдромом Ретта, синдромом Фелана-
Макдерміда або туберозним склерозом.
Ідентифікація низькомолекулярних агоністів ток, які зв'язуються на ортостеричному сайті, суттєво поліпшила розуміння ролей, які відіграють зазначені рецептори, а також їх відповідних зв'язків із захворюванням. Оскільки більшість із зазначених агоністів розроблені в якості аналогів глутамату, вони звичайно не мають характеристик, необхідних для ліків, що направленно впливають на тоїіІшШЕ, таких як пероральна біодоступність і/або розподіл у центральній нервовій системі (ЦНС). Крім того, внаслідок висококонсервативної природи сайту зв'язування глутамату, більшість ортостеричних агоністів не мають селективності серед різних тав.
Алостеричні сайти зв'язування топографічно відмінні від сайту зв'язування ендогенного ліганду (ортостеричного сайту). Одночасне проникнення в рецептор ендогенного ліганду й алостеричного модулятора на обох сайтах може призводити до різних результатів. Алостеричні ліганди, що підсилюють дію ендогенного ліганду (позитивна кооперативність), називають «позитивними алостеричними модуляторами» (РАМ), а алостеричні ліганди, що зменшують або блокують дію ендогенного ліганду (негативна кооперативність), називають негативними алостеричними модуляторами (МАМ) (СНгізіороціоз А, Адмапсе5 іп с ргоївіп-соирієд гесеріог аповіегу: їїот Типсійоп о 5ігисішге, Мої Рпапгтасої. (2014), том 86 (5), сс. 463-78.).
Таким чином, і РАМ, і МАМ є перспективними механізмами для модулювання відповідних фізіологічних рецепторних реакцій. 60 На жаль, існує нестача селективних позитивних алостеричних модуляторів для рецептора ток. Крім того, звичайні модулятори рецептора тоішШК5 звичайно не мають задовільну розчинність у воді й демонструють недостатню пероральну біодоступність. Таким чином, зберігається потреба в способах і композиціях, які долають зазначені недоліки й ефективно забезпечують селективні позитивні, а також негативні алостеричні модулятори рецептора та в5.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У даному винаході запропонована сполука, що має загальну формулу І:
В Не в; в х їі А
А Ме а в точ Т- вел й 5 г формула Ї, або його енантіомер, діастереомер, М-оксид або фармацевтично прийнятна сіль, або їх комбінація, де:
АВ: є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-Сі4 арильною групою, необов'язково заміщеною моно-, біс- або трициклічною С.1-Сіз гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, необов'язково заміщеною Сз-Св циклоалкільною групою, необов'язково заміщеною Сз-Сє циклоалкенільною групою або необов'язково заміщеною С1-Сє алкільною групою;
А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, або А є п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 4 гетероатомів, обраних
ЗМ,5іо;
В» і Кз, кожний незалежно, є воднем, алкільною групою або атомом фтору, або КЕ» і Кз зв'язані один з одним з утворенням Сз-Сє циклоалкільного або Сз-Сє гетероциклічного кільця (наприклад, циклопропілу або циклобутилу, або оксетанілу), і в той же час К7 і Кв, кожний незалежно, є алкільною групою або атомом фтору, або альтернативно КЕ» або Ез зв'язані с К7 або ЖК» з утворенням конденсованого циклоалкільного кільця (наприклад, 8- азабіциклоїЇ3.2.1|октану або б-азабіцикло|3.1.1|гептану, або 9-азабіциклоЇ3.3.|нонану); п ії т, кожний незалежно, є цілим числом, обраним з 0-2;
Ва є карбонільною, тіокарбонільною або сульфонільною групою, або зв'язком;
В є атомом кисню або сірки, атомом азоту, необов'язково заміщеним С:1-С5 алкільною групою або метокси-групою, або В відсутній;
АН5 є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-Сії арильною групою,
Зо необов'язково заміщеною моно-, біс- або трициклічною С.1-Сіз гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, необов'язково заміщеною Сз-Св циклоалкільною групою, необов'язково заміщеною Сз-Сє циклоалкенільною групою або необов'язково заміщеною С1-Сє алкільною групою; і
Ве є атомом водню, необов'язково заміщеною С1-С4 алкільною групою або атомом фтору.
Сполуки за цим винаходом можна використовувати для лікування й/або попередження неврологічних і психіатричних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, таких як шизофренія або зниження когнітивних функцій, деменція або когнітивне порушення, або інших патологій, які прямо або опосередковано можуть бути пов'язані із глутаматною дисфункцією, тобто розладів, які можна лікувати позитивною алостеричною модуляцією (РАМ) або негативною алостеричною модуляцією (МАМ) тоїШкК5.
Необов'язкові замісники незалежно обрані із групи, що складається з атомів галогену й С1-
Св алкільних, Сі-Св алкокси, гідрокси, меркапто, нітро, ціано, оксо, галоген(Сі-Св)алкільних, галоген(Сі-Св)алкокси, С1-Св алкілтіо, Сі-Сє алкілсульфонільних, С:1-Свє алкілкарбонільних, сульфамоїльних, Сі-Св алкілсульфамоїльних, ди(С1-Св)алкілсоульфамоїльних, (Сі-
Св)алкоксикарбонільних та (С:-Св)алкілкарбоніл(С:-Св)алкільних груп, а також із груп формул -
МА", -С(-0)-МА"В, -А, -О-А, -С(-0)-А, -"СНг)а-А, -МА"-А, -0(-0)-МА"-А, -МА""С(-0)-А й -0-
С(-0)-А, де кожний КЕ" незалежно є атомом водню або С:1-Сє алкільною, С1-Сє алкокси, С1-Свє алкілкарбонільною, фенільною або бензильною групою, КУ" є атомом водню або Сі-Св алкільною групою, 4 є цілим числом від 1 до 6, і А є фенільною групою або Сі-Св гетероциклічною групою, що містить від 17 до З гетероатомів, обраних з М, О і 5; С:-Св циклоалкільною групою; кожна група А необов'язково заміщена 1-3 групами, незалежно обраними з галогену, гідрокси, ціано, нітро й С:1-Св алкілу, де необов'язкові замісники переважно обрані із груп, що складаються із атомів галогену й С:і-Свє алкільних груп.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких К: обраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенільного, піридинільного або піримідинільного фрагмента або їх похідних. Особливо переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кі обраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного піридин-2- ільного, піридин-З3-ільного, піридин-4-ільного або піримідин-2-ільного фрагмента або їх похідних.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, або А обраний із групи, що складається з 1,3-оксазолільного, ізоксазолільного, 1,2,4-оксадіазолільного, 1,3,4-оксадіазолільного або піразолільного фрагмента або їх похідних. Особливо переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, або А обраний із групи, що складається з 1,3- оксазол-2-ільного, ізоксазол-З-ільного, 1,2,4-оксадіазол-З-ільного, 1,3,4-оксадіазол-2-ільного, 1Н-піразол-З-ільного або 1Н-піразол-5-ільного фрагмента або їх похідних.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких К5 обраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного метильного, етильного, пропільного, ізопропільного, трет-бутильного, метоксиетильного, М,М-диметильного, М-метокси-М- метильного, М,М-диетильного, М-етил-М-ізопропільного, циклогексільного, бензотріазолільного, фуранільного, ізоксазолільного, морфолінільного, оксазолільного, фенільного, піперидинільного, піранільного, піразолільного, піридинільного, піримідинільного, піролідинільного, тріазинільного або тріазолільного фрагмента або їх похідних. Особливо переважними сполуками, згідно з винахідом, є сполуки, у яких К5 обраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного метильного, етильного, пропільного, ізопропільного, трет-бутильного, метоксиетильного, М,М-диметильного, М-метокси-М-метильного, /- М,М- диетильного, М-етил-М-ізопропільного, циклогексільного, бензотріазол-4-ільного, фуран-2- ільного, фуран-З-ільного, ізоксазол-б5-ільного, ізоксазоліІ5,4-р|Іпіридин-5-ільного, морфолін-4- ільного, оксазол-4-ільного, фенільного, піперидин-4-ільного, піран-2-ільного, піран-З-ільного, піран-4-ільного, піразол-4-ільного, піразол-б5-ільного, піразолої|2,1-с|/1,4оксазин-3-ільного,
Зо піразолої5,1-5111,3)оксазин-З-ільного, піразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-ільного, піридин-2-ільного, піридин-З3-ільного, піридин-4-ільного, піримідин-2-ільного, піримідин-4-ільного, піролідинільного, тріазин-4-ільного, тріазол-4-ільного або тріазоло|1,5-а|піридин-2-ільного фрагмента або їх похідних.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є карбонільною або сульфонільною групою, В відсутній, і К5 є необов'язково заміщеною біциклічною С1-С13 гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5. Особливо переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є карбонільною або сульфонільною групою, В відсутній, і К5 обраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного ізоксазолі|5,4-б|Іпіридин-5-ільного, піразолої(2,1-с|11,4оксазин-3-ільного, піразоло|5,1-
БІ, З|оксазин-3-ільного, піразоло|1,5-а|піримідин-б-ільного або тріазоло|1,5-а|Іпіридин-2-ільного фрагмента або їх похідних.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких В є атомом кисню або атомом азоту, необов'язково заміщеним Сі1-С5 алкільною групою або метокси-групою, і К5 обраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного метильного, етильного, пропільного, ізопропільного, трет-бутильного або метоксиетильного фрагмента або їх похідних.
Особливо переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кі є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-С1і4 арильною групою, необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною С1-Сіз гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, Ка є групою СО, п рівний 1, обидва Е і Ез є метильними групами або обидва є атомами фтору, і В відсутній.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кі і К5 є необов'язково заміщеними моно-, бі- або трициклічними Свє-Сії арильними групами або необов'язково заміщеними моно-, бі- або трициклічними С1-Сіз гетероциклічними групами, що містять від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, обидва ЕЕ і Кз є метильними групами, і В відсутній.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кі і К5 є необов'язково заміщеними моно-, бі- або трициклічними Свє-Сії арильними групами, необов'язково заміщеними моно -, бі- або трициклічними С1-С:із гетероциклічними групами, що містять від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, необов'язково заміщеними С:1-Сє алкільними, 60 0 Сз-Сє циклоалкільними або Сз-Сє циклоалкенільними групами, обидва БЕ» і Ез є метильними групами, А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком або 5-членною гетероциклічною групою, де зазначені гетероатоми є такими, як визначено в попередньому абзаці, і В відсутній.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кі і К5 є необов'язково заміщеними моноциклічними арильними групами або необов'язково заміщеними моноциклічними гетероциклічними групами, що містять від 1 до 5 гетероатомів, обранихзМ, О і 5, або необов'язково заміщеними алкільними, циклоалкільними або циклоалкенільними групами, обидва ЕК» і Вз є метильними групами, А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, В відсутній, і Ка є групою СО.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кі і К5 є необов'язково заміщеними моноциклічними арильними групами, необов'язково заміщеними моноциклічними гетероциклічними групами, що містять від 1 до 5 гетероатомів, обранихзМ, О і 5, або необов'язково заміщеними алкільними, циклоалкільними або циклоалкенільними групами, обидва ЕК» і Ез є метильними групами, А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, і В є атомом кисню або необов'язково заміщеним атомом азоту, де Ка є групою СО.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких А є п'яти- або шестичленним гетероциклічним кільцем або подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кеє є атомом водню.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Кє є необов'язково заміщеною С1-С4 алкільною групою або атомом фтору.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є групою СО, і Кі є необов'язково заміщеною моно- або біциклічною С1-Со гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, обраних з азоту, кисню й сірки, і К5, переважно без якого-небудь обмеження, є 2-фурильною, 3З-метилфенільною, З-хлорфенільною, 5-метил-2-фурильною, 3- фурильною, 2,5-диметил-3-фурильною, 4-морфолінильною, піперидинільною або піролідинільною групою.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є групою СО, В є киснем, і Кі є необов'язково заміщеною моно- або біциклічною С1-Со гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, обраних з азоту, кисню й сірки, п рівний 0 або 1, і Е5, переважно без якого-небудь обмеження, є необов'язково заміщеною алкільною групою,
Зо обраною з метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу, бутилу й ізобутилу, і зазначені сполуки звичайно й переважно є негативними алостеричними модуляторами.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є групою СО, В є азотом або М-алкільною групою, заміщеною метильними, етильними, ізопропільними, пропільними, трет-бутильними, бутильними, ізобутильними або метокси-групами, і Кі є необов'язково заміщеною моно- або біциклічною С1-Со гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, обраних з азоту, кисню й сірки.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є групою СО, В відсутній, і ЕК: є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Сев-С:і« арильною групою, п рівний 1, і К5, переважно без якого-небудь обмеження, є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною // моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, які звичайно й переважно є позитивними алостеричними модуляторами.
Необмежуючим прикладом сполуки, згідно із даним винаходом, є (3-хлорфеніл)-(4Е)-4-(3-(3- хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметил-1-піперидил|метанон. У зазначеній сполуці Кі і К5 є 3- хлорфенілом, Ко і Кз є метильними групами, В є нульовим, К. є карбонілом, п рівний 1, т рівний 1, Не є воднем, і А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є групою СО, В є азотом або М-алкілом, обраним з метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу, бутилу, ізобутилу або метокси, і Кі є необов'язково заміщеною моно- або біциклічною С1-Со гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, обраних з азоту, кисню й сірки, Кз, переважно без якого-небудь обмеження, є необов'язково заміщеною алкільною групою, обраною з метильних, етильних, ізопропільних, пропільних, трет-бутильних, бутильних або ізобутильних груп.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких Ка є групою СО, А є п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 4 гетероатомів, обраних з М, 5 або О, Кі є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-С1і4 арильною групою, і К5, переважно без якого-небудь обмеження, є 2-фурильною, З-метилфенільною, 3- хлорфенільною, 5-метил-2-фурильною, З-фурильною, 2,5-диметил-3-фурильною, 4- морфолінильною, піперидинільною, піролідинільною групою. А необмежуючим прикладом є (3- бо хлорфеніл)|(4 Е)-4-115-(З-хлорфеніл)-1 Н-піразол-3-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1-
іл|метанон. У зазначеній сполуці Кі і К5 є З-хлорфенілом, В відсутній, Ке ії Кз є метильними групами, Ка є карбонілом, п рівний 1, т рівний 1, Ке є воднем, і А є піразольною групою.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких існує тільки одна можлива група п (рівно 0, 1 або 2) і одна можлива група т (рівно 0, 1 або 2), кожна з яких, відповідно, примикає до кільцевого атома азоту формули І, з утворенням структури, що відповідає формулі ІА:
Вз в, іх А
М бод,
ВО т 7 ви формула ІА, де А, В і Кі - Нє мають значення, приписані їм відносно формули І, що наведена вище.
Переважно, даний винахід відноситься до сполук формули ІА, де К: є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною // моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обранихз3М, О і 5.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки, у яких А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де п рівний 0 або 1.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де т рівний 1.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де кожний Ег? і
Вз є алкільною групою, або кожний ЕК» і Ез є атомом фтору.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Ви є карбонільною групою або зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де В є атомом кисню або атомом азоту, необов'язково заміщеним С1-С5 алкільною або метокси-групою, або зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де К5 є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою, необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5, або необов'язково заміщеним алкілом.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Ке є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Кі є
Зо необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5;
А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний К» і Кз є алкільною групою; т рівний 1; п рівний 0 або 1; К. є карбонілом; В є киснем; К5 є необов'язково заміщеною алкільною групою; і
Ве є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних зМ, О і 5;
А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний К» і Кз є алкільною групою; т рівний 1; п рівний 0 або 1; Ка є карбонілом; В відсутній; К5 є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5; і Кє є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою; А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний Е» і Кз є алкільною групою; т рівний 1; п рівний 0 або 1; Ка є карбонілом; В є атомом азоту, заміщеним С:1-С5 алкільною або метокси-групою; К5 є необов'язково заміщеною алкільною групою; і Кє є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5; б
А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний ЕК» і Кз є фтором; т рівний 1; п рівний 1; Ка є карбонілом; В є киснем; Ко є необов'язково заміщеною алкільною групою; і Кє є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІА, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5; А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний ЕК» і Кз є алкілом; т рівний 1; п рівний 1; Ка є зв'язком; В відсутній; К5 є необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обранихзМ, О і 5; і
Ве є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули І, які можуть бути представлені сполуками відповідно до формули ІВ: в Не
З що я. ра шт
КОСТА, в р МВ ве в Мк Ка єн.
Формула ІВ. де А, В і К: - Вв мають значення, приписані їм відносно формули І, що наведена вище, за умови, що на додаток до значень, приписаних К5 відносно формули І, К5 також може бути воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де кожний Кг,
В», В; і Кг є алкільною групою.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де кожний Ег; і
Аз є воднем, і К; і Кв разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне кільце.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де РЕ», Вз, В»; і Кв разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване циклоалкільне кільце.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де Ка є карбонілом або зв'язком.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де В є киснем або відсутній.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де К5 є воднем, необов'язково заміщеною алкільною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з3М, О і 5.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де Ке є воднем.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною арильною групою або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обранихзМ, О і 5;
А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний К»е, Нз, Н7 і Кв є алкільною групою; Ка є карбонілом або зв'язком; В є киснем або відсутній; і К5 є воднем або необов'язково заміщеною алкільною групою.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5; А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; кожний ЕК» і Кз є воднем, і К7 і Кв разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне кільце; Ка є карбонілом; В є киснем; і Е5 є необов'язково заміщеною алкільною групою.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки формули ІВ, де Кі є необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних з М, О і 5; А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком; Ко, Нз, Н»; і Кв
БО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване циклоалкільне кільце; Ка є карбонілом або зв'язком; В є киснем або відсутній; і К5 є необов'язково заміщеною алкільною або необов'язково заміщеною моноциклічною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, обраних зМ, О і 5.
Переважними сполуками, згідно із даним винаходом, є сполуки або їх енантіомери, діастереомери, М-оксиди або фармацевтично прийнятні солі, або їх комбінації, які запропоновані відповідно до загальної формули І, формули ІА або формули ІВ та обрані зі сполук у наведеній нижче таблиці 1:
Таблиця 1
Деякі сполуки, згідно із даним винаходом. хи чи и ав трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(6- 1 М о Ї | и я | метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- пе и ( | іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат и о хи
ФО трет-бутил-(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2- 2 г : ТЕ де С ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ур | карбоксилат
ХУ о м х/ - етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І(3-(6-
З о ке ДЕ метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- б ШІ | іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат с о о етил-(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 4 З І ТЕ С Пліден|-3,3-диметилпіперидин- 1-
Си й С карбоксилат ох ї в у ї
ШО трет-бутил-(4Е)-4-ІЗ-(2-хлорпіридин-4- 5 . о 2 М іл)проп-2-ін-1-ілідені-3,3- чо жк - . диметилпіперидин-1-карбоксилат т що о до трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-(3-
Г Кк яд, метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин- ре т г 1-карбоксилат о й
КОЖ г 6 хви ; трет-бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(6- 7 а М. ай метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- - я с. . р г що | іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат о
Таблиця 1 (продовження)
Е ЕК
7 же дл. |трет-бутил-(4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2- о. ! т | ін-1-іліденІ-3,3-дифторпіперидин- 1-
Ж до що карбоксилат о с
ЕЕ ду трет-бутил-(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2- і с бух 2 іл)упроп-2-ін-1-іліден|-3,3- ж КГ дифторпіперидин-1-карбоксилат о
Е Е
2 Хе трет-бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(3- 10 й о М т метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-
МІЙ щ | 1-карбоксилат о
ЕЕ г Са етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(6- 11 о М, й метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- би пд М. | іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат
Го; ко Ж ск етил-(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 12 о : іліден|-3,3-дифторпіперидин-1- -х ло карбоксилат о сі
БЕ де З. | етил-(4Е)-4-ІЗ3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-
ТЕ ко Цих, ; 13 о : у ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин- 1- - г ; карбоксилат
Моди
Ї
ЕЙ дет ех етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(3-. 14 зо : метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин- п 1-карбоксилат о / дих етил-(4Е)-А-ІЗ3-(2-хлорпіридин-4-іл)проп-2- о Су я СИ ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- б З " С карбоксилат о и
Таблиця 1 (продовження) / г оба етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І|3-(3- 16 о Ї, й: ЕЕ метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин- би й | 1-карбоксилат о се 17 етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-фенілпроп-2- м ін-1-іліден)піперидин-1-карбоксилат 0-й
У
С
ИЙ | етил-(4є)-АІ3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2- 18 ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат о-К и У
К
;
ИН и -/ А ж й етил-(4Е)-А-І3-(2,5-дифторфеніл)проп-2-ін- 19 ( Ж 1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- , " |карбоксила к карбоксилат я
О-к лу
Щщ і КЕ | Й - М- етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-І(6- к ь 20 ( Й кот (трифторметил)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-
Ж- то СЕ іліден)піперидин-1-карбоксилат о-а хх -- йти етил-(4Е)-4-ІЗ3-(З3-фторфеніл)проп-2-ін-1- 21 Е | іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- і карбоксилат 0-4
Ух о
Таблиця 1 (продовження) . й ПІТ Х й етил-(4Е)-3,3-диметил-4-13-|3- 22 » Е | (трифторметил)феніл|проп-2-ін-1- ї- Росф о |іліден)іпіперидин-1-карбоксилат 0-4
С.У - ЛІ х / ! етил-(4Е)-А-І3-(6-метоксипіридин-2- 23 О-- | іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- ж- диметилпіперидин-1-карбоксилат т . . етил-(4Е)-4-І3-(З-метоксифеніл)проп-2-ін- 24 ОА -ї1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- і карбоксилат 5-4 и о 7-3 - им й етил-(4Е)-4-І3-(4-метоксипіридин-2- іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- диметилпіперидин-1-карбоксилат 5-й /й / етил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(піридин-2- 26 іл)упроп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- ! карбоксилат о- /У / ПЕ етил-(4Е)-4-І3-(3-ціанофеніл)проп-2-ін-1- 27 Х іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- му карбоксилат о-( -т- У
Таблиця 1 (продовження)
Що я- ж - і пл 7 х й -Ф у етил-(4Е)-4-13-ІЗ-(ціанометил)феніл|проп- 28 К 7 х БМ 2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин-1- - карбоксилат ик -( У /- и х етил-(4Е)-А-І3-(6-метоксипіридин-3- 293 А іл)упроп-2-ін-1-іліден|-3,3- -- диметилпіперидин-1-карбоксилат
С
Ми етил-(4Е)-3,3-диметил-4-13-І(6- зо - | (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-
НО Тіліден)піперидин-1-карбоксилат 5-й
У
Й
/ -5М ИЙ етил-(4Е)-4-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2- 31 : ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат 5- / етил-(4Е)-4-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп- 32 2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1-
Е карбоксилат 5-
Ку
Оу 0 - в ТЕ
З -щ 2-ЦАЕ)-3,3-диметил-4-(3-(б-метилпіридин-
З3 хх | 2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин- 1-іл)-6-
І метил-З-нітропіридин
Таблиця 1 (продовження) т М раль - і -4-13-(353- -- я са (З-хлорфеніл)(4Е)-4-І3-(З3 34 ЇЇ Й І Т й дини хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- сот ШИ -ет Ї | диметилпіперидин- 1-іліуметанон о т
М дол К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- , СЕ ддЕ с1|3,3-диметилпіперидин-1-іл)(піперидин-1- ром | іл)метанон т о
ФУ К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 36 ще бу де С 3,З-диметилпіперидин-1-іл)(піролідин-1- ак чен С іл)уметанон ще о х дл, (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 37 у ; й до СУ М,М,3,З-тетраметилпіперидин-1- яр г карбоксамід ж о д- (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 38 З Су. де СУ М,М-диетил-3,З-диметилпіперидин- 1- ши : С карбоксамід
Ї го! си х дл К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 39 гу 7 й дент З,З-диметилпіперидин-1-ілуфуран-2- с НИ й іл)уметанон
Фо о
М по метил-(4Е)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-
Й у С1| іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- -З Вих С карбоксилат
ШІ | р о а / - що К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-
А 9773 . же сі З,З-диметилпіперидин-1-ілморфолін-4- и іл)уметанон о а доле (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 42 | . ТЕ - С1| М-метокси-М,З,З-триметилпіперидин- 1- р ї С карбоксамід о дує
Таблиця 1 (продовження)
М. пошити а яд К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|-
АЗ | | | Ї яті 1 3,3-диметилпіперидин- 1-іл)(3- яд ва С метилфеніл)метанон о 5 й Зх й 2-(ЗЕ)-3-(11-(З-хлорбензоїл)-3,3-
А | диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1- сх іліпіридин-4-карбонітрил
СІ М п ж
С ; (З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-І(3-(3- 45 метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин- 1-ілуметанон с х х И Й уже рак дев Її (2,5-диметилфуран-3-іл)(4Е)-4-(3-І3- 46 о й | В Жити | (гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)- я ща І ЇЇ З,З-диметилпіперидин-1-іл|метанон
І | с
ОО гл
М , у КАЄЕ)-3,3-диметил-4-(3-13-|(піролідин-1- 47 ЛВ г са | | іл)метил|феніл)проп-2-ін-1- - КК хо І С ддтко я |іліден)піперидин-1-іл|(5-метилфуран-2- о Її. з Г Ї іл)уметанон о пла
З Хоч у а етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І13-(6- 48 ше ек яд метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- ра і х- | іліден|піролідин-1-карбоксилат п о х М. т Б трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(6- 49 й о М п метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-
М. | іліден|піролідин-1-карбоксилат
Таблиця 1 (продовження) м
Кк й -- жу х р-н пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-|3-(6- 50 у, о метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-
ИЙ іліденІпіролідин-1-карбоксилат
С. х -М их о 2г-метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-/(3-(6- 51 - метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- й іліден|піролідин-1-карбоксилат
І: - х / х 2-метилпропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6- 52 М о метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- - іліден|піролідин-1-карбоксилат у -М х / х пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6- 53 о метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- - іліден|піролідин-1-карбоксилат ко о до
У БО (ЗЕ)-М.М,2,2-тетраметил-3-І(3-(6- 54 шик й метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- х м | іліден|піролідин-1-карбоксамід о до х М Же (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6-метилпіридин-2- 55 й й іл)упроп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-іл/фуран- о хх і | 2-іл)уметанон по о
Таблиця 1 (продовження) о, шт хз я Б (З-хлорфеніл)(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6- 56 т-О | метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- с м іліден|піролідин-1-іліметанон ч й
У | й (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6-метилпіридин-2- 57 М ОТ іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- ( ; ж | іл)(піперидин-1-іл)метанон 7 ; п як
М ка (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І|3-(б-метилпіридин-2- 58 і 27 іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-
С У | ілпіролідин-1-іл)уметанон хх де
У Ох метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6- 59 й т метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- - М. | іліден|піролідин-1-карбоксилат о у
Му Ж мо |трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-|3-(4- то 7 метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1- т | іліден|піролідин-1-карбоксилат о и два -- етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І|3-(4- 61 о | метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1- / й іліден|піролідин-1-карбоксилат
Таблиця 1 (продовження) о
М ж о 7 2-метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-|3-(4- 62 , | метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-
У іліден|піролідин-1-карбоксилат 8; / о х М т С М / шко пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-|3-(4- 63 о | метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1- ло іліден|піролідин-1-карбоксилат
Ко 6 х М БО М. метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(4- 64 / - метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-
М с | іліден|піролідин-1-карбоксилат дит.
Мч я-- С Ї. трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6- 65 ті -й і ЕОМ Зк | (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-
Йой Н Пліден)піролідин-1-карбоксилат б я ду о , тм | - етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І(6- - Я І к (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-
З Ик іліден)піролідин-1-карбоксилат -- дж
М о ко І Де . пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-|(6- 67 М ї оди м'я (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- й он НО |іліденіпіролідин-1-карбоксилат о ох х ЕТ о а я С р 2-метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І(6- ши 1 жк мб зм | (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- й р: А Пліден)іпіролідин-1-карбоксилат х / и шк , щі у 2г-метилпропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І(6- то щ- у сдкет ек |(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- ій -- Шин НО іліден)піролідин-1-карбоксилат о я х
Таблиця 1 (продовження) пк - | пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І(6- ш-- і пе 70 ку - мом | (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- й шо НО ліден)піролідин-1-карбоксилат дит» а ри І Ї. метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-|(6- 71 Ж І р мк (метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- / ол й |іліден)піролідин-1-карбоксилат - и
З КИ Ей . . х М нд, дет |трет-бутил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2- 72 - | Ши й іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- 7 - ї Її диметилпіролідин-1-карбоксилат
Ти
Й | о етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2- 73 М - ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- що карбоксилат -М их
Й Ки
М - 2г-метоксиетил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2- 74 с іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- диметилпіролідин-1-карбоксилат
Х и чшх
А о 2г-метилпропіл-(З Е)-3-І3-(4-ціанопіридин-2- 75 ї Мои іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- 7 пк диметилпіролідин-1-карбоксилат -М8 хх ---
Ж Й І х п- з пропан-2-іл-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2- 76 м ки іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-
М Шк диметилпіролідин-1-карбоксилат шк
Таблиця 1 (продовження) х / х метил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп- 77 й о 2 ін-1-іліден)|-2,2-диметилпіролідин-1-
Кд -Ї карбоксилат 0
Ї й г ДІ трет-бутил-(ЗЕ)-3-(3-(3З-ціано-5- 78 А--0 ,- А фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- 7 х У до т Тем диметилпіролідин-1-карбоксилат
У ра К т
Е у дО етил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп- 79 Мо Из - І 2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- чик дет ТМ Еш,
Й що м карбоксилат о ик 7
І
А се пропіл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-
Ми ХХ фторфеніл)проп-2-ін-1-іліденіІ-2,2-
Я-х ре а о ех диметилпіролідин-1-карбоксилат о Ух -
КЕ
Г . г Ї 2-метоксиетил-(ЗЕ)-3-(3-(3-ціано-5- 81 -0 г З Ж фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- а - Ак . до М в диметилпіролідин-1-карбоксилат
ГИ
Е й Х 2г-метилпропіл-(З Е)-3-І3-(3-ціано-5- 82 ка ут Ак Ї фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- зх, у. й 7 тв диметилпіролідин-1-карбоксилат
У УК ско 1 х о Ї пропан-2-іл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5- 83 -о ит с. Її. фторфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|-2,2- 7 - І. а з ек диметилпіролідин-1-карбоксилат їй ря я ї
Од х їх
Ж
- ЇЇ метил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5- 84 - о ту С | фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- / ї дет пит що . . 4. дих Аж Бе диметилпіролідин-1-карбоксилат о ре т
Таблиця 1 (продовження) о Х . . х ЩИ . пед тк трет-бутил-(ЗЕ)-3-(3-(4-хлорпіридин-2- 85 -о 7 і ЕК де «СНУ іл)проп-2-ін-1-ілідені|-2,2- й х- Т | диметилпіролідин-1-карбоксилат
М о
М пою (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-
М | ий СИ іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілфуран- -- чт її 2-іл)уметанон но Ко, а У й АХ Ця як (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- 87 ме тк і ит и іліден|-М,М-диетил-2,2-диметилпіролідин- 3 - Т І 1-карбоксамід т Мои о х
Ж са (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- 88 м З М я де СУ іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-
Ту | ілКпіролідин-1-іл)уметанон
Мо а ;
А а 1 (ЗЕ)-9-ІЗ3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-Ін-1- ит ! й: де С ліден|-2,2-диметилпіролідин-1- ілпіперидин-1-іл)уметанон іч Ко о
М Доу (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- -К М ТЕ до СІ іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-
М | карбоксамід
М о
М дл етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2- 91 то й: де АС ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-
І тр | карбоксилат кх ух
Й й метил-(ЗЕ)-3-ІЗ-(4-хлорпіридин-2-іл)проп- 92 -і ЇЇ з до С1|2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-
І | карбоксилат
С о хи м Ж до (З-хлорфеніл) (ЗЕ )-3-І3-(4-хлорпіридин-2- 93 є Ж у хІ Ко дети Я іл)проп-2-ін-1-ілідені|-2,2- те М 7 Г Ї диметилпіролідин-1-іліуметанон
Малу о
Таблиця 1 (продовження)
З д х де,
У х. БЕ д етил-(ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2- 94 г | ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-
Й з карбоксилат
Ми,
Ко до - х жк до (ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1- 95 М | іліден|-М,М-диетил-2,2-диметилпіролідин- / / к 1-карбоксамід
Мн,
Ко ду
У з де метил-(ЗЕ)-3-ІЗ3-(б-амінопіридин-2-іл)проп- --ї | 2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- че карбоксилат
МИ, я дЕ - ж (ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1- 97 --М й | іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин- 1- х М. карбоксамід
МН, о а
М Дт трет-бутил-(ЗЕ)-3-І3-(3-хлорфеніл)проп-2- -хо чи В СМ ін-1-іліден)|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат о х /
Мей Мт й (ЗЕ)-3-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- и тк і й ден «312,2-диметилпіролідин-1-іл/(піперидин- 1-
Є у - С ЇЇ іл)уметанон щи Ху
І.
Мох дет -ЦІЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 100 М М 7х щ СЦ 2,2-диметилпіролідин-1-ілУ(піролідин-1- / | Фе іл)метанон о 9
М МОЯ етил-(ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 101 ут ! ит Я іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- - ї Її карбоксилат
Си
Таблиця 1 (продовження) о хи
ХА оч (ЗЕ)-3-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 102 пе ! 5 одн и 1 М-етил-2,2-диметил-М-(пропан-2- 3 х- Г ЇЇ іл)піролідин-1-карбоксамід ит Си о х/ о а (ЗЕ)-3-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 103 - Мі 5 СІ| М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1- у х- ту карбоксамід
З я ОТ ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден)|- 104 ї 5 до Ч12,2-диметилпіролідин-1-ілфуран-2- шт шщ-- іл)уметанон 2 о о х
М Ех я метил-(ЗЕ)-3-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 105 -о І о до СН іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат ще о х/
Мч МО тв (| (З-хлорфенілу(ЗЕ)-3-(3-(3- 106 ас у) ит и | хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2- те х -т.-т Ї Ї диметилпіролідин-1-іл)уметанон
М сх. хі . сс хх дн дет У (З-хлорфеніл)(4Е)-4-Ц5-(З-хлорфеніл)-1 Н- 107 М А Г ТІ ї ле піразол-3-іл|метиліден)-3,3- бо 1 - й-к є |ддиметилпіперидин-1-іл|метанон х дООЇ що А. о | етил-2,2,6,6-тетраметил-4-|3-(6- 108 | | т 27 | метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-
Щи ! іліденІіпіперидин-1-карбоксилат
ОО ще чн 2-метил-6-І3-(2,2,6,6- 109 | ! тетраметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1- щ- іл|Іпіридин ва й ее х трет-бутил-8-І(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп- 110 ом 7 2-ін-1-іліден|-5-азаспіро|3.5|нонан-5-
З - | карбоксилат о
Таблиця 1 (продовження) ни
Г Б: а М метил-8-ІЗ-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін- 111 Он, т | 1іпіден) б-азаспіро(3.5Інонан-5-
М по карбоксилат (Суміш Е:2) що й 112 М С1| 4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені- ре 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин -О Же 2-метил-6-І(3-(1,2,2,6,6- 113 и пентаметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1- ра | іл|Іпіридин
У п С . о х ке етил-3-ІЗ-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- 114 5 ! іліден|-8-азабіциклої3.2.1|октан-8- г де карбоксилат о. о-
З
М ак
М 7 вх 8-(б-метил-З-нітропіридин-2-іл)-3-І3-(6- 115 г | | метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8- ви що азабіцикло|3.2.1|октан с я ке х 3-((ЗЕ)-3-(11-(З-хлорбензоїл)-3,3- 116 диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1- у ілІбензонітрил ! с / хх до - : -(ЗЕ)-3-11-(З-хлорбензоїл)-3,3- 117 диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-іл)- о Б-фторбензонітрил
Таблиця 1 (продовження) с
І м. . я яд (З-хлорфенілу(4Е)-4-І(3-(3- 118 Д І І колу у0х, | метоксифеніл)проп-2-ін-1-іліденІ-3,3-
ТИ тт ит 7 "|диметилпіперидин-1-іліметанон нд т в т | 1 у си
М
К . с. ня (З-хлорфеніл(4Е)-4-(3-І3- 119 ї | ( Го с- | (гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)- зд 5 Г її оні/з3,3-диметилпіперидин-1-іл|метанон
З ех сі с - (З-хлорфенілу(4Е)-4-І(3-(4- 120 | й ТЕЗ д- фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- рик М на диметилпіперидин-1-іл)уметанон хх - о - Е й де ! о СЕ . (З-хлорфеніл) (4Е)-3,3-диметил-4-(3-13- 121 (піролідин-1-іл)уметил|феніл)проп-2-ін-1- іліден)піперидин-1-іл|метанон
С са й Б (З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-(3-(6- 122 М й метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1- й | іліден|Іпіперидин-1-іліметанон
М о
Ох ж. дет 5Б-(ЗЕ)-3-П1-(З-хлорбензоїл)-3,3- 123 (й А Її Т ох дет диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1- м ЗЕ те т І іл)іпіридин-2-карбонітрил
І с ев
Т у, / а ут Шо, (З-хлорфеніл)(4Е)-А-І3-(б-метоксипіридин- 124 ІЙ І Ї Г 5 дн З-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- ня ло ча г Ії диметилпіперидин-1-іл)уметанон о аа а с, г Г Г 000000 он) (З-хлорфеніл)(4Е)-4-І3-(3-фтор-5- 125 пад и и маш ай гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-
ЇЇ що ЇЇ диметилпіперидин-1-іл)уметанон о ї
Ї
Таблиця 1 (продовження) дра а й А
С р як дит | ЦАЕ)-А-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені- 126 сб хе | | І ||| 3,3-диметилпіперидин-1-іл)(3- шк ра и гідроксифеніл)метанон он сі
Що о о | шк дк М4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-г-ін-1-ілідені|- 127 з | З,З-диметилпіперидин-1-іл)(4-
Ск і метоксипіридин-2-іл)метанон до о де Ин ЦАЄЕ)-4-(3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 128 що | яЕ" -| З, 3-диметилпіперидин-1-іл)(6-
Зо. р с | метилпіридин-2-іл)метанон дХХ
ФІ с (дЕ)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 129 с З,З-диметил-М-(б-метилпіридин-2-
ДІ іл)піперидин-1-карбоксамід сі ми» а
С І. ді лин ЦАЕ)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 130 столи Ї Ї Ї 1 3,3-диметилпіперидин-1-іл)(2,2-
Ки - | диметилморфолін-4-іл)метанон лк УК,
Ск шт Її | Ї | (ає)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені- 131 С | ит жит и | М-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран- 4-іл)- ния М КЗ те Й | н 3,3-диметилпіперидин-1-карбоксамід 4 дк: нх М т (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 132 З,З-диметил-М-(піридин-2-іл)піперидин-1- карбоксамід а д
Таблиця 1 (продовження)
ІЙ сн й " 2-(Ц(4Е)-4-ІЗ3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 133 Ше іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- ілікарбоніл)піридин-4-карбонітрил , НЕ
СІ сі ех 1-(4Е)-4-І(ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 134 іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2-(2,2- м диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанон їУ
ОЇ с
Ф
Б о ? К4Е)-4-І3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 135 З,З-диметилпіперидин-1-іл)(4-хлорпіридин- 2-іл)уметанон с я сі
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 136 х. З,З-диметилпіперидин-1-іл)(4,5- 1 диметилфуран-2-іл)метанон
З М г : о о. С
Її
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 137 З,З-диметилпіперидин-1-іл)(З3- метоксифеніл)метанон с Ж
Таблиця 1 (продовження)
А
-
Й 3-((4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 138 іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-
І іл)укарбоніл)бензонітрил с й с де і с
НМ оо т (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 139 М-(4-хлорпіридин-2-іл)-3,3- диметилпіперидин-1-карбоксамід «Л до «с 2,2-диметилпропіл-(4Е)-4-І3-(3- 140 с хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- чу диметилпіперидин-1-карбоксилат
А
«М.
Її (АЕ)-4-(3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 141 й З,З-диметил-М-(З-метилфеніл)піперидин-
ІІ 1-карбоксамід с
І ех 2г-метилпіридин-4-іл-(4Е)-4-І3-(3- 142 хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- диметилпіперидин-1-карбоксилат о. д- а.
М
Таблиця 1 (продовження) с, (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 143 с М-(2,2-диметилпропіл)-3,3- и диметилпіперидин-1-карбоксамід у но о 7 К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 144 З,З-диметилпіперидин-1-іл)(4-
І гідроксипіперидин-1-іл)метанон с шо дк дО етил-4-((4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін- 145 й СТ ів: 1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- щ ілісульфоніл)піперидин-1-карбоксилат г ра р г Ше са (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 146 ( о о Ї шен и | З,3-диметил-1-((тетрагідро-2Н-піран-2-
Ки 7 . т.
АЖ г Ї ілметил)сульфоніл|піперидин гВ. ай
Я ден 5-((4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 147 ту У Ї І дети Іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- риса ре Зня ІН ЇЇ іл)усульфоніл)-3-етилі1 2|оксазоло!|5,4- х Т ІН 7 в|піридин
Тотям
Ми . К де ну (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 148 то Ї Г одт-і и 3,3-диметил-1-Ц(З-метил-1,2-оксазол-Б- я Ин 7 Її іл)уметил|Ісульфоніліпіперидин полу й
М оди . 21. а Г Ї и 0 (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 149 А г Її М,3,З-триметил-М-(пропан-2-іл)піперидин- ї ху зх 1-сульфонамід
Таблиця 1 (продовження) хи А жи ти І А (Ц(АЕ)-А-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 150 тити М І іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- і ) о ме іл)усульфоніл)-2,6-диметилморфолін о а ий о ре жк сі 151 Ху (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- б З,З-диметил-1-(фенілсульфоніл)піперидин ; /
Дт о й с . хо дл (4Е)-М-трет-бутил-4-ІЗ-(З3-хлорфеніл)проп- 152 р | 2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- 0-5 У У сульфонамід , х ко 7 7 о Г Г Асі ФАЕ)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 153 . хи г ЇЇ іліден|-3,З-диметилпіперидин- 1-
С КУ, хо ілісульфоніл)морфолін
С а де
Мт т Г Зал 4-(АЕ)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 154 Шк ХХ А С іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-
Ві ть З іл)ісульфоніл)-1-метил-1Н-бензотріазол ня щи о ги М яке З-(Ц4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 155 пд ДТ т її іліден|-3,З-диметилпіперидин- 1-
Т Г й ху Ж ілїісульфоніл)-5-(пропан-2-ілокси)піридин я . ре я а сі (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 156 Кк М 77 |М-(циклопропілметил)-М,3,3- кх триметилпіперидин-1-сульфонамід о о Її тут с 5-((4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 157 ОД с іліден|-3,З-диметилпіперидин-1-
С ху Зоя іл)усульфоніл)-2-метоксипіридин ша
Таблиця 1 (продовження) ки рек дет 3-((4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 158 Ито о, Ї І 5 се, Я іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1-
КА дО КГ ілісульфоніл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- -К БИЙ о й 5111,З|оксазин т т г ве . - (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 159 ( 4 ка ) й Я М-циклогексил-М,3,З-триметилпіперидин- кі а м С Ї 1-сульфонамід а и о Її Г б дяк. ка) (4Е)-А-ІЗ-(3-хлорфеніл) проп-2-ін-1-ілідені: 160 ко хат, Ї Її З,З-диметил-1-(4-метилпіперидин- 1-
С Те пи іл)усульфоніл|піперидин й де о, Су. д СН (АЕ)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 161 хи | 1-(2,2-диметилпропіл)сульфоніл|-3,3-
АД Що. диметилпіперидин хх ре шк, (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|-
За тн и 3, З-диметил-1-|(тетрагідро-2Н-піран-3- 162 ( 1 я 3 1 2н З щит НК - т Ї ілметил)сульфоніл|піперидин ж за и
М а . о, | Ї о дж 1 (4Е)-4-ІЗ3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 163 У хи Т Її 1-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4- ми шт ХУ соя іл)усульфоніл|-3,3-диметилпіперидин 3 І ти вх ев - : я 2 6-(ЦАЕ)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 164 Мом 5 іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-
У о іл)їісульфоніл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- днк карбонітрил ці р Дт а Ї Її Ся дян ис (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден)- 165 у ри Г Її 1-(1-етил-3,5-диметил-1Н-піразол-4-
Я ре С іл)усульфоніл|-3,3-диметилпіперидин
Й Мх
Таблиця 1 (продовження)
За с,
А І Ко дж К4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 166 І Ї | Г холи ха|3,3-диметилпіперидин-1-іл)(4,6- ту яр Г Ї диметоксипіримідин-2-іл)уметанон о и х о г дк - ((4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 167 рр сі З,З-диметилпіперидин-1-іл)(2-етил-5- я то . ун 7 |метил-2Н-1,2,3-тріазол-4-іл)уметанон й й
З К--О
Ух м- ХХ т М4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-г-ін-1-ілідені|- 168 й М. х З,З-диметилпіперидин-1-іл)(4- і х й х метоксипіримідин-2-іл)метанон 7 хи , а те
МИ у /
З М - К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 169 "шт Ж З,З-диметилпіперидин-1-іл)(6,7-дигідро- ї Ах З 5Н-піразоло|5,1-51(1,3)оксазин-3- ток іл)уметанон в! о рань я і їй От (4Е)-4-ІЗ3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- «в х С Ї. 3,З-диметилпіперидин-1- 170 я Ї | шт То : . обр С Я "ілЛу1,2,4гріазоло|1,5-а|піридин-2- м-н КА то іл)уметанон
Зо с.
АЖ І Ко Ен К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 171 Ї Її Ї Г Зо є|3,3-диметилпіперидин-1-іл)(2,6- тд ди ТО |Їдиметоксипіримідин-4-іл)метанон " ї - о о ше
Ж й ху пд Ки А-(ЦАЕ)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 172 | ях ХХ іліден|-3,З-диметилпіперидин- 1-
М----Х гу іх
Ї й х ілікарбоніл)піридин-2-карбонітрил --- Я- ? А- х й-
Таблиця 1 (продовження) й вх с я М (4Е)-4-ІЗ3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 173 3,З-диметилпіперидин-1-іли1,5-диметил- 1Н-1,2,3-тріазол-4-ілуметанон
А
// -х
Кк
З пох й щ К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 174 й М х Х З,З-диметилпіперидин-1-іл)(5,6-дигідро-
М ку 8Н-імідазо|2,1-с|/1,оксазин-3-іл)метанон
Х р, С пе ре Шен 6-((4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1- 175 її ХХ І дин и іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ша З ЩІ - Фі ілікарбоніл)піридин-2-карбонітрил
І о й - Модна -
У т є тн | ЦАЕ)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 176 Є К ко и то І З,З-диметилпіперидин-1-іл)(З-метокси-1- т - меш 0 |метил-1Н-піразол-5-іл)уметанон
І о «Ка (З-хлорфеніл)(4Е)-4-І(І3-(4-метоксипіридин- 177 2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- диметилпіперидин-1-іл)уметанон
М и хе ї с 1 (З-хлорфеніл(4Е)-4-(3-(5- 178 «С (гідроксиметил)фуран-2-іл|проп-2-ін-1-
С іліден)-3,3-диметилпіперидин-1-іл|метанон а с ОН м - «КА я я (З-хлорфенілІ(4Е)-4-(73-(3- 179 т (гідроксиметил)феніл|)|-1 Н-піразол-5-
З І . . - - . - - ; іл)метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1 щі ілметанон во
Таблиця 1 (продовження) «КА я 3-(5-(Е)-П1-(З-хлорбензоїл)-3,3- 180 н |і диметилпіперидин-4-іліден|метил)-1 Н-
М ! піразол-З-іл)бензонітрил ж
ЕЕ
ФІ
ЗХ й У І (З-хлорфеніл) (4Е)-3,3-диметил-4-1(3-(6- 181 я ; ' М-М метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-5- - й н іл|метиліден)піперидин-1-іл|метанон хи о її
Х і КАЄЕ)-4-15-(З-хлорфеніл)-1Н-піразол-3- 182 що іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин-1-
І ілЛ|(2,5-диметилфуран-3-іл)метанон с з
А
(З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-|(5- 183 | феніл-1,2-оксазол-3- ох іл)метиліден|піперидин-1-ілуметанон
М (З-хлорфенілІ(4Е)-4-Щ5-(З-хлорфеніл)-1,3- 184 оксазол-2-іл|метиліден)-3,3- сі диметилпіперидин-1-іл|метанон о
ЯКА
Таблиця 1 (продовження)
Хо (З-хлорфенілІ(4Е)-4-ЩЦ5-(З-хлорфеніл)- 185 1,2,4-оксадіазол-3-іл|метиліден)-3,3- сії | диметилпіперидин-1-іл|метанон 0-4 о
ЖК з (З-хлорфенілІ(4Е)-4-ЩЦ5-(З-хлорфеніл)- 186 1,3,4-оксадіазол-2-іл|метиліден)-3,3- сі диметилпіперидин-1-іл|метанон і ! хі . -к с сі т . (З-хлорфеніл) (4Е)-4-(3-циклогексилпроп- 187 2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- змо 00 | іл|метанон
С дя - й
СГ | яку ти т, | (З-хлорфеніл) (4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2- 188 ств Ї ) СІ іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- яд 7 ї диметилпіперидин-1-іл)уметанон а
ЕЕ
Е Е шк ем о (З-хлорфеніл) (4Е)-3,3-диметил-4-13-І(6- 189 | (трифторметил)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- ня Я іліден)іпіперидин-1-іл|метанон ж р сі та
ТОМ ї (З-хлорфеніл)(4Е)-А-І3-(б-метоксипіридин- 190 що | а 2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- по диметилпіперидин-1-іл)уметанон
З р в сі
Таблиця 1 (продовження) тв х он ж (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(3- 191 гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден(|-3,3- диметилпіперидин-1-іл)уметанон
СІ
М
192 тя щ ех ЦАЕ)-3,3-диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1- -- М 7 | іліден)піперидин-1-іл|(феніл)метанон ! У о х М ку п даю р; З-КЗЕ)-341-Ц2,5-диметилфуран-3- 193 д А ц Ї джен, й |ілукарбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4- т т що |й І іліденіпроп-1-ін-1-іл|бензонітрил о Б
Ми 194 щ - Б сі КЯЕ)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені-
М де | 77 13,3-диметилпіперидин-1-іл)«феніл)метанон о с НЕ
Соя Ки с 3-(ЗЕ)-3-ІЗ,З-диметил-1-(3- 195 ї ЛІ к 1 сш Худ. | метилбензоїл)піперидин-4-іліден|проп-1- ий щ дн Кк їн-1-іл)бензонітрил т УК я пращ ша Го 34(3Е)-941-(3-метоксибензоїл)-3,3- 196 7 Т Ще Її 1 одн ат тв, | ДИМетИЛПіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1- од п ТТ іл)бензонітрил
ПИ о ден (4Е)-4-(3-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|проп-2- 197 че Ки Є І ін-1-іліден)-3,3-диметил-М-(6- й н ЇЇ І т з-7 7 | метилпіридин-2-іл)піперидин-1- ся ін карбоксамід
Е Е с Ж о | (З-хлорфеніл) (4Е)-4-І4-(З-хлорфеніл)бут- 198 З-ін-2-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1- іл)метанон
С
Таблиця 1 (продовження) -е У, З
Є дв
Ту но (З-хлорфеніл)(42)-4-І4-(З-хлорфеніл)бут- 199 - | Кк Ї З-ін-2-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1- іл)метанон тк ке и х М. Шо
АТ Ї М: ж |3-Ц(ЗЕ)-3-1-((2,5-диметилфуран-3- 200 Ох я С Ї іл)укарбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4- ї Й і іліден)проп-1-ін-1-іл|---фторбензонітрил
С Кк
І
ДЛ
' я (З-хлорфенілу(4Е)-4-І(3-(3- 201 І хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-
М я дифторпіперидин-1-іл)іметанон с я «А. с ще | .
Ї
/ в К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|- 202 З,З-дифторпіперидин- 1-ілу(4- г метоксипіридин-2-іл)уметанон с й
У даному винаході запропонована також фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І:
Кз не
Кк їв А
А мя тв, й
Вк Кк формула Ї, або його енантіомер, діастереомер, М-оксид або фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінації й рармацевтично прийнятний носій, де т, п, ЕК: - Нв, А і В мають значення, приписані їм вище; або, альтернативно, переважно запропонована сполука формули ІА:
Зб в в; 5
І» А що я (т в в формула ІА, або формули ІВ:
Ка А
У зд а | А , тя «Мо Кк в
В ки й Ук - Ку Ку
Кк формуна ІВ, де А, В, т, п і ЕК: - Вв мають значення, приписані їм вище відносно формули ІА або ІВ, або його енантіомер, діастереомер, М-оксид або фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінації для застосування при лікуванні й/або попередженні неврологічного розладу, психотичного розладу, болю або психіатричного розладу, пов'язаного із глутаматною дисфункцією.
Переважно, згідно із даним винаходом, сполуку формули І, ІА або ІВ використовують при лікуванні й/або попередженні неврологічного розладу, психотичного розладу або психіатричного розладу, пов'язаного із глутаматною дисфункцією, включаючи, без якого-небудь обмеження, для позитивних алостеричних модуляторів тив: синдрому Ретта, синдрому Фелана-
Макдерміда, психозу, шизофренії, аутичних когнітивних розладів, туберозного склерозу, порушень пізнавальної здатності, деменції Альцгеймера, а також для негативних алостеричних модуляторів таійв:пристрасті до наркотиків, великого депресивного розладу, тривоги, епілепсії, синдрому ломкої Х-хромосоми, гастроезофагеального рефлюксного захворювання (ЗЕКО), зловживання й залежності від заборонених речовин, хвороби Паркінсона й індукованої І -дофа дискінезії, нетримання сечі, синдрому роздратованого кишечнику (ІВ5) й болі.
Переважно, неврологічним розладом, психотичним розладом або психіатричним розладом, пов'язаним із глутаматною дисфункцією, є шизофренія, шизоафективний розлад, психотичний розлад, викликане вживанням психоактивних речовин, вікове порушення або втрата здатності до навчання й запам'ятовування, деменція після інсульту, дефіцит концентрації, легке когнітивне порушення, когнітивна дисфункція при хворобі Альцгеймера, когнітивна дисфункція при шизофренії, зниження когнітивних функцій, деменція або порушення когнітивних функцій.
Більш переважно, розладом є синдром ломкої Х-хромосоми, синдром Ретта, синдром
Фелана-Макдерміда або туберозний склероз.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Використовувані терміни й визначення
За винятком тих випадків, де зазначене інше, наступні визначення, відносяться до всього цього опису й формулі винаходу. Зазначені визначення застосовуються незалежно від того, чи
Зо використаний даний термін окремо або в комбінації з іншими термінами. Наприклад, визначення «алкілу» відноситься не тільки до алкільних груп рег зе, але й до алкільних частин алкокси, алкіламіно, алкілтіо або алкілкарбонільних груп, і т.д. Крім того, усі діапазони, що описані для хімічної групи, наприклад, «від 1 до 13 атомів вуглецю» або «Сі-Свє алкіл» включають усі комбінації й субкомбінації діапазонів й конкретних значень кількості атомів вуглецю в них.
Фахівцям у даній області техніки зрозуміло, що всі групи А, В, К: - Вв, т і п мають значення, наведені для них відповідно до цього опису. Наприклад, група В є «атомом кисню або сірки, атомом азоту, необов'язково заміщеним Сі-С5 алкільною групою або метокси-групою, або В відсутній». Група В не є атомом бору. «Алкіл» означає нерозгалужену або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу,
що містить від 1 до 20 атомів вуглецю в ланцюзі. Переважні алкільні групи містять від 1 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Більш переважні алкільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю в ланцюзі. «Нижчий алкіл» означає алкільну групу, що містить від приблизно 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. Приклади відповідних алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, втор-бутил, н-бутил і трет-бутил. «Алкеніл» означає нерозгалужену або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, що містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, що має від 2 до 15 атомів вуглецю в ланцюзі. Переважні алкенільні групи містять від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі.
Більш переважні алкенільні групи містять від 2 до б атомів вуглецю в ланцюзі. «Нижчий алкеніл» означає алкенільну групу, що містить від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. Приклади відповідних алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, 1-гексеніл та З-метилбут-2-еніл. «Алкініл» означає нерозгалужену або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, що містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, що має від 2 до 15 атомів вуглецю в ланцюзі. Переважні алкінільні групи містять від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі.
Більш переважні алкінільні групи містять від 2 до 6 атомів вуглецю в ланцюзі. «Нижчий алкініл» означає алкінільну групу, що містить від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. Приклади відповідних алкінільних груп включають етиніл, пропиніл й 2-бутиніл. «Моно-, бі- або трициклічна гетероциклічна група» означає ароматичну або неароматичну насичену моно-, бі- або трициклічну кільцеву систему, що містить від 2 до 14 кільцевих атомів вуглецю й що містить від 1 до 5 кільцевих атомів, обраних з М, О і 5, окремо або в комбінації. Бі- і трициклічні гетероциклічні групи конденсовано в 2 або 4 точках, або з'єднані в одній точці за допомогою зв'язку або гетероатомного лінкеру (0, 5, МН або М(С1-Сє алкіл)). «Моно-, бі- або трициклічна гетероциклічна група» може бути необов'язково заміщена в кільці за допомогою заміни доступного атома водню в кільці одним або більш заступниками, які можуть бути однаковими або різними. Атом азоту або сірки в гетероциклічній групі може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або Б-диоксиду. Приклади відповідних гетероциклічних груп включають фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піроліл, піридил, піримідил, піридазиніл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тієніл, карбазоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хіноліл, бензотріазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, ізохінолініл, ізоіїндоліл, акридиніл та бензоізоксазоліл, азиридиніл, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, морфолініл й тіоморфолініл.
Гетероциклічні групи з ароматичними характеристиками можуть бути згадані як гетероарили або гетероароматичні групи. Приклади відповідних гетероароматичних груп включають фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піроліл, піридил, піримідил, піридазиніл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тієніл, карбазоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензотріазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, ізохінолініл, ізоїндоліл, акридиніл, бензоізоксазоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, /3- фенілпіридин, З-циклогексилпіридин, 3-(піридин-З-ілуморфолін, З-фенілізоксазол та 2- (піперидин-1-іл)піримідин. «Моно-, бі- або трициклічний арил» означає ароматичну моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що містить від б до 14 атомів вуглецю. Бі- й трициклічні арильні групи конденсовано в 2 або 4 точках, або з'єднані в одній точці за допомогою зв'язку або гетероатомного лінкеру (0, 5, МН або М(С1-Св алкіл)) (наприклад, біфеніл, 1-фенілнафтил).
Арильна група може бути необов'язково заміщена в кільці одним або більш заступниками, переважно 1-6 заступниками, які можуть бути однаковими або різними. Приклади відповідних арильних груп включають феніл і нафтил. «Циклоалкіл» означає моноциклічну або біциклічну вуглецеву кільцеву систему, що містить від З до 14 атомів вуглецю, переважно від З до б атомів вуглецю. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений у кільці за допомогою заміни доступного атома водню в кільці одним або більш заступниками, які можуть бути однаковими або різними. Приклади відповідних моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Приклади відповідних поліциклічних циклоалкілів включають 1-декалініл, норборніл і адамантил. «Циклоалкеніл» має значення, відповідне до значення циклоалкілу, але з одним або двома подвійними вуглець-вуглецевими зв'язками в кільці (наприклад, циклогексеніл, циклогексадієн). 60 «Аміни» є похідними аміаку, у яких один або більш атомів водню замінені замісником, таким як алкільна або арильна група. Вони можуть мати назву, відповідно, алкіламіни й ариламіни; аміни, у яких до одного атому азоту приєднано обидва типа заступників, можуть мати назву алкілариламіни.
Аміни можуть бути додатково розділені на чотири підкатегорії. Первинні аміни утворюються при заміні одного із трьох атомів водню в аміаку на алкільну або ароматичну групу ( М- алкіламіно або М-ариламіно, відповідно). Приклади відповідних первинних алкіламінів включають метиламін або етаноламін, або анілін (феніламін) як приклад ароматичного аміну.
Вторинні аміни мають два органічні замісники (незалежно алкільні або арильні групи), що пов'язані з атомом азоту разом з одним атомом водню (або без водню, якщо один зі зв'язків заступника є подвійним). Приклади відповідних вторинних амінів включають диметиламін і метилетаноламін, а прикладом ароматичного аміну є дифеніламін. Такі сполуки також можуть бути згадані як «М,М-диалкіламіно», «М,М-диариламіно» або «М,М-алкілариламіно» групи, залежно від природи заступників. Наприклад, вторинний амін, заміщений алкокси-групою, визначення якої наведено в даному документі, називається «М-алкіл-М-алкоксиаміно» сполукою. У третинних амінах усі три атоми водню замінені органічними заступниками, наприклад, триметиламін. Остання підкатегорія є циклічними амінами, які є вторинними або третинними амінами. Приклади відповідних циклічних амінів включають З-членне кільце азиридин і шестичленне кільце піперидин. М-метилпіперидин і М-фенілпіперидин є відповідними прикладами циклічних третинних амінів. «Аміди» є сполуками з атомом азоту, що приєднаний до карбонільної групи, тобто, що мають структуру К-СО-МЕК", де групи К' і К" незалежно обрані з алкільних або ароматичних груп, визначення яких наведено в даному документі. Наприклад, якщо К є воднем, і К" є 3- піридильною групою, те амід, що утворюється, має піридиламіно-замісник. Альтернативно, якщо
ЕК є воднем, і К" є циклопентильною групою, то амід, що утворюється, має циклопентиламіно- замісник. «Галоген», «галогенід» або «гало» означає фтор, хлор, бром або йод. Переважними галогенами є фтор, хлор або бром, і найбільш переважними є фтор і хлор.
Термін «ацил», що використовується окремо або в складі такого терміна, як «ациламіно», означає радикал залишку, що утворюється після видалення гідроксилу з органічної кислоти.
Зо Термін «ациламіно» відноситься до аміно-радикала, заміщеного ацильною групою. Прикладом «ациламіно» радикала є СНазС(-0)-МН-, де амін може бути додатково заміщений алкільними, арильними або аралкільними групами.
Термін «конденсоване кільце» відноситься до поліциклічної кільцевої системи в молекулі, у якій два кільця мають два або більш загальних атомів. Два кільця, які мають тільки два загальні атоми й один загальний зв'язок, називають орто-конденсованими, наприклад, нафталін. У поліциклічній сполуці кільце, орто-конденсоване з різними сторонами двох інших кілець, які самі є орто-конденсованими один з одним ( тобто існує три загальні атоми між першим кільцем і двома іншими кільцями), називають орто- й пери-конденсованим із двома іншими кільцями. Фенален розглядають як той, що складається із трьох бензольних кілець, кожне з яких є орто- й пери-конденсованим із двома іншими кільцями.
Термін «мостикова конденсована кільцева система» відноситься до поліциклічного каркаса, який не можна повною мірою назвати конденсованою кільцевою системою внаслідок наявності додаткових «мостикових» груп. Каркас тієї частини структури, який зберігається після видалення мостика(ів), називають відповідно до загальноприйнятої номенклатури.
Максимальна кількість некумулятивних подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків визначають після впровадження мостика, отже, для забезпечення необхідної кількості вільних валентностей у мостику конденсована кільцева система може відрізнятися від ізольованої конденсованої кільцевої системи по кількості некумулятивних подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і/або необхідності в зазначених атомах водню. Наприклад, 4а,ва-пропанохінолін, який утворюється із пропіл-мостика між орто-конденсованими атомами вуглецю хінолінового похідного.
Фахівцям зрозуміло, що цілі числа т і п, що приймають цілочисельні значення від 0 до 2, відносяться до сполук у відповідності формулою І, ІА або ІВ, у яких азотвмісне кільце містить 0, 1 або 2 »метилен-мостикових атома вуглецю (по ситуації) і, отже, можуть включати піперидиновий або піролідиновий фрагмент, або його похідне, відповідно. Наприклад, якщо групи т і п, розташовані безпосередньо поруч із кільцевим атомом азоту у формулі 1, рівно 0, і групи т і п, що безпосередньо примикають до метиліденової групи у формулі 1, рівно 1, то сполуки відповідно до формули І, ІА або ІВ містять б-ч-ленне азотвмісне кільце (піперидин), прикладом якого є сполуки 108-109 і 112-113 у наведеній вище таблиці 1.
У субгенеричних формулах або групах може бути використана зірочка для позначення 60 зв'язку, який приєднаний до вихідної або центральної молекули, як описано в даному документі.
Термін «лікування» і подібні терміни в даному контексті включають усунення або полегшення симптомів і/або маркерів тОІпАбБ-опосередкованих захворювань або розладів, іМабо запобігання їх збільшення (стабілізацію) і, у більш загальному змісті, забезпечення необхідного фізіологічного або фармакологічного ефекту. Термін «попередження» і подібні терміни в даному контексті включають пригнічення або стримування прояву симптомів таких захворювань або розладів, або зменшення (або підвищення, залежно від обставин) або усунення патологічних значень їх маркерів.
Стереохімія
Якщо спеціально не зазначене інше, у тексті цього опису й формулі винаходу, хімічна формула, що представляється, або назва включає таутомери й всі стерео-, оптичні й геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, /-, К/5, Б/2 ізомери і т.п.), рацемічні суміші й рацемати. Вони включають суміші окремих енантіомерів у різних співвідношеннях, суміші діастереомерів або суміші будь-яких вищевказаних форм, у яких існуть такі ізомери й енантіомери, а також солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі, і їх сольвати, такі як гідрати, сольвати вільних сполук або сольвати солей зазначених сполук.
Похідні сполук, згідно із даним винаходом.
Даний винахід додатково включає солі, сольвати, гідрати, М-оксиди, проліки й активні метаболіти сполук формули І, ІА або ІВ або їх комбінації.
Вираження «фармацевтично прийнятний» використовується в даному документі для позначення таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які з медичної точки зору придатні для застосування в контакті із тканинами організму людини й тварин, без надлишкової токсичності, подразнення, алергійної реакції або інших проблем або ускладнень, відповідно до розумного співвідношення користь/ризик.
У даному контексті «фармацевтично прийнятні солі» відносяться до похідних описаних сполук, у яких вихідна сполука модифікована за допомогою утворення його солей з кислотами або основами. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі неорганічних або органічних кислот і основних залишків, таких як аміни; солі лужних металів або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.п. Наприклад, такі солі включають солі амонію, І -аргініну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, гідроксиду кальцію,
Зо холіну, динолу, диетаноламіну (2,2'-імінобіс(етанолу)), диетиламіну, 2-(диетиламіно)етанолу, 2- аміноетанолу, етилендіаміну, М-етилглюкаміну, гідрабаміну, 1 Н-імідазолу, лізину, гідроксида магнію, 4-(2-гідроксиетил)морфоліну, пуперазину, гідроксида калію, 1-(2- гідроксиетил)піролідину, гідроксида натрію, триетаноламіна (2,2'2"-нітрилотрис(етанолу)), трометаміну, гідроксида цинку, оцтової кислоти, 2,2-дихлороцтової кислоти, адипінової кислоти, альгінової кислоти, аскорбінової кислоти, І -аспарагінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, 2,5-дигідроксибензойної кислоти, 4-ацетамідобензойної кислоти, ()- камфорної кислоти, (жї)- камфор-10-сульфонової кислоти, карбонової кислоти, коричної кислоти, лимонної кислоти, цикламінової кислоти, деканової кислоти, додецилсерної кислоти, етан-1,2- дисульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, 2-гідроксиетансульфонової кислоти, етилендиамінтетраоцтової кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, галактарової кислоти, Ю-глюкогептонової кислоти, Ю-глюконової кислоти, Ю-глюкуронової кислоти, глутамінової кислоти, глутарової кислоти, 2-оксоглутарової кислоти, гліцерофосфорної кислоти, гліцину, гліколевої кислоти, гексанової кислоти, гіпурової кислоти, бромистоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, ізомасляної кислоти, ОіІ -молочної кислоти, лактобіонової кислоти, лауринової кислоти, лізину, малеїнової кислоти, (-)-Ї -яблучної кислоти, малонової кислоти, ОІ - мигдальної кислоти, метансульфонової кислоти, галактарової кислоти, нафталін-1,5- дисульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової кислоти, 1-гідрокси-2-нафнойної кислоти, нікотинової кислоти, азотної кислоти, октанової кислоти, олеїнової кислоти, оротової кислоти, щавлевої кислоти, пальмітинової кислоти, памоевої кислоти (ембонової кислоти), фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, (-)-Ї -піроглутамінової кислоти, саліцилової кислоти, 4- аміносаліцилової кислоти, себацинової кислоти, стеаринової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, дубільної кислоти, (ж-)-Ї-винної кислоти, тіоціанової кислоти, п- толуолсульфонової кислоти й ундециленової кислоти. Додаткові фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами з металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т.п. (див. Рпагтасеціїса! зав, Вегде, 5. М. еї аї., У. Ріагт. зЗсі., (1977), том 66, со. 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі, згідно із даним винаходом, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можна одержувати за допомогою взаємодії форм вільної кислоти або основи 60 зазначених сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або в їх суміші.
Солі інших кислот, відмінних від зазначених вище, які придатні, наприклад, для очищення або виділення сполук, згідно із даним винаходом (наприклад, трифторацетатні солі), також складають частину цього винаходу.
Як правило, фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І, ІА або ІВ можна без проблем одержати з використанням необхідної кислоти або основи, по ситуації. Сіль може випадати в осад з розчину, і її можна збирати фільтруванням або виділяти випарюванням розчинника. Наприклад, водяний розчин кислоти, такої як хлористоводнева кислота, можна додавати до водної суспензії сполуки формули І, ІА або ІВ, і отриману суміш випарювати насухо (ліофілізувати) з одержанням солі приєднання кислоти у вигляді твердої речовини.
Альтернативно, сполуку формули І, ІА або ІВ можна розчиняти в відповідному розчиннику, наприклад, у спирті, такому як ізопропанол, та можна додавати кислоту в тому ж розчиннику або в іншому відповідному розчиннику. Потім отримана сіль приєднання кислоти може безпосередньо випадати в осад, або можна додавати менш полярний розчинник, такий як диізопропіловий ефір або гексан, і виділяти фільтруванням.
Солі приєднання кислот сполук формули І, ІА або ІВ можна одержувати за допомогою приведення в контакт форми вільної основи з достатньою кількістю необхідної кислоти з одержанням солі загальноприйнятим чином. Форму вільної основи можна відновлювати за допомогою приведення в контакт сольової форми з основою й виділення вільної основи загальноприйнятим чином. Форми вільної основи дещо відрізняються від їхніх відповідних сольових форм по деяким фізичним властивостям, таким як розчинність у полярних розчинниках, але в решті ці солі еквівалентні їхнім відповідним вільним основам для цілей цього винаходу.
Також включені повні й неповні солі, тобто солі з 1, 2 або 3, переважно 2 еквівалентами основи на моль кислоти формули І, ІА або ІВ, або солі з 1, 2 або З еквівалентами, переважно 1 еквівалентом кислоти на моль основи формули І, ІА або ІВ.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ одержують із металами або амінами, такими як лужні й лужноземельні метали або органічні аміни. Прикладами металів, що використовуються у якості катіонів, є натрій, калій, магній, кальцій і т.п. Прикладами відповідних амінів є М,М'-дибензилетилендиамін, хлорпрокаїн, холін, диетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, М-метилглюкамін і прокаїн.
Солі приєднання основ зазначених кислотних сполук одержують за допомогою приведення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю необхідної основи з одержанням солі загальноприйнятим чином. Форма вільної кислоти може бути відновлена за допомогою приведення в контакт сольової форми з кислотою й виділення вільної кислоти.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можуть мати й основний, і кислотний центр і, отже, можуть бути у формі цвітер-іонів або внутрішніх солей.
Як правило, фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І, ІА або ІВ можна без проблем одержати з використанням необхідної кислоти або основи, по ситуації. Сіль може випадати в осад з розчину, і її можна збирати фільтруванням або виділяти випарюванням розчинника. Наприклад, водяний розчин кислоти, такий як хлористоводнева кислота, можна додавати до водної суспензії сполуки формули І, ІА або ІВ, і отриману суміш випарювати насухо (ліофілізувати) з одержанням солі приєднання кислоти у вигляді твердої речовини.
Альтернативно, сполуку формули І, ІА або ІВ можна розчиняти в відповідному розчиннику, наприклад, у спирті, такому як ізопропанол, і можна додавати кислоту в тому ж розчиннику або в іншому відповідному розчиннику. Потім отримана сіль приєднання кислоти може безпосередньо випадати в осад, або можна додавати менш полярний розчинник, такий як диізопропіловий ефір або гексан, і виділяти фільтруванням.
Фахівцям в області органічної хімії зрозуміло, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, у яких вони вступають у реакцію або з яких вони випадають в осад або кристалізуються. Такі комплекси відомі як «сольвати». Наприклад, комплекс із водою відомий як «гідрат». Сольвати сполуки, згідно із даним винаходом, входять в обсяг винаходу. Солі сполуки формули І, ІА або ІВ можуть утворювати сольвати (наприклад, гідрати), і даний винахід включає також усі такі сольвати. Значення слова «сольвати» добре відомо фахівцям у даній області техніки як сполука, утворена в результаті взаємодії розчинника й розчиненої речовини (тобто сольватації). Способи одержання сольватів добре відомі в даній області (див., наприклад, ВійШаїп. Роїутогрпієт іп Рпаптасешііса! 5оїїд5. Магсе! ОескКег, Нью-
Йорк, 1999.). бо Даний винахід також включає М-оксиди сполук формули І, ІА або ІВ. Термін «М-оксид»
означає, що для гетероциклів, що містять в решті незаміщений 5р- атом М, зазначений атом М може мати ковалентно зв'язаний атом О, тобто -М-О. Приклади таких М-оксид-заміщених гетероциклів включають піридил-п-оксиди, піримідил-М-оксиди, піразиніл-М-оксиди й піразоліл-
М-оксиди.
Даний винахід також включає проліки сполук формули І, ІА або ІВ, тобто сполуки, які вивільняють активну вихідну лікарську сполуку відповідно до формули І, ІА або ІВ іп мімо при введенні ссавцеві суб'єктові. Проліки є фармакологічно активною або частіше неактивною сполукою, яка перетворюється у фармакологічно активний агент у результаті метаболічного перетворення. Проліки сполуки формули І, ІА або ІВ одержують модифікацією функціональних груп, що присутні у сполуці формули І, ІА або ІВ, таким чином, що зазначені модифікації можуть розщеплюватися іп мімо, вивільняючи вихідну сполуку. Іп мімо проліки легко піддаються хімічним змінам у фізіологічних умовах (наприклад, під дією природного ферменту(ів)), що призводить до вивільнення фармакологічно активного агенту. Проліки включають сполуки формули І, ІА або
ІВ, у яких гідрокси-, аміно- або карбокси-група сполуки формули І, ІА або ІВ пов'язана з будь- якою групою, яка може розщеплюватися іп мімо зі зворотним утворенням вільної гідроксильної, аміно- або карбокси-групи, відповідно. Приклади проліків включають складні ефіри (наприклад, ацетатні, форміатні й бензоатні похідні) сполук формули І, ІА або ІВ, або будь-які інші похідні, які під дією фізіологічного рН або під дією ферменту перетворюються в активну вихідну лікарську сполуку. Традиційні способи вибору й одержання відповідних пролікарських похідних описані в даній області техніки (див., наприклад, Випіддаага. Оевідп ої Ргодгидв. ЕІбвемієг, 1985).
Проліки можна вводити таким же способом, як активний інгредієнт, і в ефективних кількостях, аналогічних кількості активного інгредієнта, у який вони перетворюються, або їх можна доставляти у формі резервуара, наприклад, трансдермального пластиру або іншого резервуара, виконаного з можливістю (при наявності ферменту або іншого відповідного реагенту) повільного перетворення проліків в активний інгредієнт 3 плином часу і доставки активного інгредієнта пацієнтові.
Даний винахід включає також метаболіти. «Метаболіт» сполуки, що описана в даному документі, є похідним сполуки, яка утворюється при метаболізмі сполуки. Термін «активний метаболіт» відноситься до біологічно активної похідної сполуки, яка утворюється при
Зо метаболізмі сполуки. Термін «метаболізований» відноситься до сукупності процесів, у результаті яких конкретна речовина змінюється в живому організмі. Стисло, усі сполуки, що є присутні в організмі, перебувають під керуванням ферментів в організмі для одержання енергії й/"або видалення їх з організму. Конкретні ферменти створюють певні структурні зміни даної сполуки. Наприклад, цитохром Р.і50 каталізують різні окисні й відновлювальні реакції, а урідиндифосфат-глюкуронілтрансферази каталізують перенос активованої молекули глюкуронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатичним спиртам, карбоновим кислотам, амінам і вільним сульфгідрильним групам. Додаткова інформація про метаболізм представлена в публікації Тпе Рпаптасоїодіса! Ваві5 ої Тпегарешііс5, 9Уе видання, Месдгам/-Ппі (1996), сторінки 11-17.
Метаболіти сполук, описаних у даному документі, можна ідентифікувати або за допомогою введення сполук реципієнтові й аналізу зразків тканин реципієнта, або за допомогою інкубації сполук із клітками печінки іп міго й аналізу отриманих сполук. Обидва способи добре відомі в даній області техніки.
Термін «носій» відноситься до розріджувача, допоміжної речовини й/або середовищу, з яким уводять активну сполуку. Фармацевтичні композиції, згідно із даним винаходом, можуть містити комбінації більш одного носія. Такі фармацевтичні носії можуть бути стерильними рідинами, такими як вода, сольові розчини, водяні розчини декстрози, водяні розчини гліцерину й масла, включаючи масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісове масло, соєве масло, мінеральне масло, кунжутне масло й т.п. У якості носіїв переважно використовують воду або водні сольові розчини й водяні розчини декстрози й гліцерину, зокрема, для ін'єкційних розчинів. Підходящі фармацевтичні носії описані в книзі публікації "Кетіпоюп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсев5", Е.М. Мапіп, 18е видання. «Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» означає допоміжну речовину, придатну для одержання фармацевтичної композиції, яка є, у цілому, безпечною, нетоксичною й не є біологічно або іншим чином небажаною, і включає допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарного застосування, а також для фармацевтичного застосування у людей. «Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» у контексті цієї заявки одна або більш одної таких допоміжних речовин.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можна складати в композицію для введення будь-яким 60 зручним способом для застосування в медицині або ветеринарії, і, отже, в обсяг цього винаходу входять фармацевтичні композиції, що містять сполуки, згідно із даним винаходом, адаптовані для застосування в медицині або ветеринарії. Такі композиції можуть бути представлені для застосування загальноприйнятим чином з використанням одного або більш відповідних носіїв.
Прийнятні носії для терапевтичного застосування добре відомі у фармацевтиці й описані, наприклад, у публікації Кептіпдіоп' Рпагтасешіса! Зсіепсе5, Маск Рибіїзпіпд Со. (ред. А. КЕ.
Сеппаго, 1985). Вибір фармацевтичного носія може бути здійснений з урахуванням передбачуваного способу введення й загальноприйнятої фармацевтичної практики.
Фармацевтичні композиції можуть містити, крім носія, будь-яку підходящу зв'язувальну речовину(й), речовину(й), що змащує, суспендуючий агент(й), агент(й) покриття й/або солюбілізуючий агент(й).
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І, ІА або ІВ
Незважаючи на те, що існує можливість введення сполуки І у формі нерозфасованої речовини, переважно представляти активний агент у фармацевтичній лікарській формі, наприклад, у якій зазначений агент змішаний з фармацевтично прийнятним носієм, обраним з урахуванням передбачуваного способу введення й стандартної фармацевтичної практики.
Відповідно, у даному винаході додатково запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І, ІА або ІВ або його сольват, гідрат, ізомер (наприклад, енантіомер, діастереомер і т.д.), М-оксид або фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінації в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Термін «носій» відноситься до розріджувача, допоміжної речовини й/або середовищу, з яким вводять активну сполуку.
Сполуку формули І, ІА або ІВ можна використовувати в комбінації з іншими терапевтичними засобами й/або активними агентами. Відповідно, у додатковому аспекті цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І, ІА або ІВ, або його сольват, гідрат, ізомер (наприклад, енантіомер, діастереомер і т.д.), М-оксид або фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінації, другий активний агент і фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції можуть містити, крім носія, будь-яку підходящу зв'язувальну речовину, речовину, що змащує, суспендуючий агент, агент покриття й/або солюбілізуючий агент.
Зо У фармацевтичній композиції також можуть бути забезпечені консерванти, стабілізатори, барвники й ароматизатори. Також можна використовувати антиоксиданти й суспендуючі агенти.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можна подрібнювати до тонкодисперсних часток (наприклад, подрібнювати відомими способами здрібнювання, такими як вологе здрібнювання) з одержанням відповідного розміру часток для формування таблеток і для складання інших типів лікарських форм. Тонкоподрібнені (нанорозмірні) препарати сполук, згідно із даним винаходом, можна одержувати відомими в даній області техніки способам, див., наприклад, опис
МО002/00196.
Способи введення й одиничні лікарські форми
Способи введення включають пероральний (наприклад, у формі таблеток, капсул або розчину для проковтування), місцевий, мукозальний (наприклад, у формі назального спрею або аерозолю для інгаляції), назальний, парентеральний (наприклад, у формі для ін'єкцій), шлунково-кишковий, інтраспінальний, внутрішньоочеревинний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоматковий, внутрішньоочний, внутрішньошкірний, внутрічерепний, інтратекальний, інтратрахеальний, внутрішньовагінальний, інтрацеребровентрикулярний, інтрацеребральний, підшкірний, офтальмологічний (включаючи інтравітреальний або інтракамеральний), трансдермальний, ректальний, букальний, епідуральний і сублінгвальний.
Композиції, згідно із даним винаходом, можна спеціально складати в лікарські форми для кожного із зазначених способів введення. Переважно, фармацевтичні композиції, згідно із даним винаходом, складають у форму, що підходить для пероральної доставки.
Можуть бути різні вимоги до композицій/лікарським формам, залежно від різних систем доставки. Слід розуміти, що не всі сполуки необхідно вводити тим самим способом. У такий же спосіб, якщо композиція містить більш одного активного компонента, то зазначені компоненти можна вводити різними способами. Наприклад, фармацевтичну композицію, згідно із даним винаходом, можна складати для доставки за допомогою мініпомпи або мукозальним шляхом, наприклад, у формі назального спрею або аерозолю для інгаляції, або розчину для проковтування, або для парентеральної доставки, при цьому композицію складають в ін'єкційну форму для доставки, наприклад, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим або підшкірним шляхом. Альтернативно, лікарська форма може бути призначена для доставки різними шляхами. 60 Якщо агент призначений для мукозальної доставки через слизову шлунково-кишкового тракту, він повинен бути здатний зберігати стабільність при проходженні через шлунково- кишковий тракт; наприклад, він повинен бути стійким до протеолітичного розкладання, стабільним при кислотного рн і стійким до детергентної дії жовчі. Наприклад, сполука формули
Ї А або ІВ може бути покрита шаром ентеросолюбільного покриття. Матеріал шару ентеросолюбільного покриття може диспергувати або бути розчиненим у воді або в відповідному органічному розчиннику. У якості полімерів для шару ентеросолюбільного покриття можна використовувати одну або більш із наступних сполук, окремо або в комбінації: наприклад, розчини або дисперсії співполімерів метакрилової кислоти, ацетат-фталат целюлози, ацетат-бутират целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетат-фталат, ацетат-тримелітат целюлози, карбоксиметилцелюлоза, шелак або інший підходящий полімер(й) для шару ентеросолюбільного покриття. По екологічним причинам кращим може бути процес нанесення покриття у водяному розчині. У таких водних процесах найбільш переважні співполімери метакрилової кислоти.
У відповідних випадках, фармацевтичні композиції можна вводити за допомогою інгаляції, у формі супозіторія або песарія, місцево у формі лосьйону, розчину, крему або присипки, за допомогою шкірного пластиру, перорально у формі таблеток, що містять допоміжні речовини, такі як крохмаль або лактоза, або в капсулах або супозіторіях, окремо або в суміші з допоміжними речовинами, або у формі еліксирів, розчинів або суспензій, що містять агенти, що ароматизують або підфарбовують, або їх можна вводити парентеральною ін'єкцією, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для букального або сублінгвального введення композиції можна вводити у формі таблеток або пастилок, які можуть бути складені загальноприйнятим чином.
Якщо композиція, згідно із даним винаходом, призначена для парентерального введення, то таке введення включає одне або більш із: внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньоочеревинного, інтратекального, інтравентрикулярного, інтрауретрального, інтрастернального, внутрічерепного, внутрішньом'язового або підшкірного введення агенту; ілабо за допомогою технологій інфузії.
Фармацевтичні композиції, згідно із даним винаходом, можна вводити парентерально,
Зо наприклад, інфузією або ін'єкцією. Фармацевтичні композиції, придатні для ін'єкції або інфузії, можуть бути у формі стерильного водяного розчину, дисперсії або стерильного порошку, який містить активний інгредієнт, при необхідності адаптований для одержання такого стерильного розчину або дисперсії, придатної для інфузії або ін'єкції. Такий препарат може бути необов'язково інкапсульований у ліпосоми. У всіх випадках готовий препарат повинен бути стерильним, рідким і стабільним в умовах одержання й зберігання. Для поліпшення стабільності при зберіганні такі препарати також можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів. Запобігання дії мікроорганізмів може бути досягнуте за допомогою додавання різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, ацетату натрію, лактата натрію, цитрату натрію або аскорбінової кислоти. У багатьох випадках рекомендовані ізотонічні речовини, наприклад, цукру, буфери й хлорид натрію, для забезпечення осмотичного тиску, подібного осмотичному тиску фізіологічних рідин, зокрема крові. Пролонговане засвоєння таких сумішей для ін'єкцій може бути досягнуте за допомогою введення агентів для вповільнення абсорбції, таких як моностеарат алюмінію або желатин.
Дисперсії можна одержувати в рідкому носії або напівпродукті, такому як гліцерин, рідкі поліетиленгліколі, триацетинові масла і їх суміші. Рідкий носій або напівпродукт може бути розчинником або рідким дисперсійним середовищем, яке містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь або т.п.), рослинні олії, нетоксичні складні ефіри гліцерину і їх підходящі суміші. Належну текучість можна підтримувати за допомогою одержання ліпосом, введення часток відповідного розміру у випадку дисперсій, або за допомогою додавання поверхнево-активних речовин.
Для парентерального введення запропоновану сполуку найкраще використовувати у формі стерильного водяного розчину, який може містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солей або глюкози для забезпечення ізотонічності розчину із кров'ю. Водяні розчини при необхідності повинні бути належним чином забуферени (переважно до рН від З до 9).
Одержання відповідних парентеральних лікарських форм у стерильних умовах без проблем проводять за допомогою стандартних фармацевтичних технологій, добре відомих фахівцям у даній області техніки.
Стерильні розчини для ін'єкцій можна одержувати змішуванням сполуки формули І, ІА або ІВ з відповідним розчинником і одним або більш із вищевказаних носіїв, з наступним бо фільтруванням, що стерилізує. У випадку стерильних порошків, придатних для застосування при одержанні стерильних розчинів для ін'єкцій, переважні способи одержання включають сушіння у вакуумі й ліофілізації, у результаті чого одержують порошкоподібні суміші антагоністів рецептора альдостерону й необхідних допоміжних речовин для наступного одержання стерильних розчинів.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можна складати в лікарські форми для застосування в медицині або ветеринарії за допомогою ін'єкції (наприклад, внутрішньовенної болюсної ін'єкції або інфузії, або внутрішньом'язовим, підшкірним або інтратекальньм шляхом), і вони можуть бути представлені в одиничній лікарській формі, в ампулах або в інших контейнерах для однократної дози, або в многодозових контейнерах, при необхідності з додаванням консерванту. Композиції для ін'єкції можуть бути у формі суспензій, розчинів або емульсій, у масляних або водних носіях і можуть містити агенти для складання лікарських форм, такі як суспендуючі, стабілізуючі, солюбілізуючі й/або диспергуючі агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі стерильного порошку для розведення в відповідному носії, наприклад, у стерильній апірогенній воді, перед застосуванням.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можна вводити (наприклад, перорально або місцево) у формі таблеток, капсул, супозиторієв, еліксирів, розчинів або суспензій, які можуть містити агенти, що ароматизують або підфарбовують, для миттєвого, відстроченого, модифікованого, стійкого, переривчастого або контрольованого вивільнення.
Сполуки, згідно із даним винаходом, також можуть бути представлені для медичного або ветеринарного застосування у формі, що підходить для перорального або букального введення, наприклад, у формі розчинів, гелів, сиропів, засобів для полоскання рота або суспензій, або у формі сухого порошку для розведення з водою або іншим підходящим носієм перед застосуванням, необов'язково з агентами, що ароматизують або підфарбовують. Також можна використовувати тверді композиції, такі як таблетки, капсули, коржики, пастилки, пігулки, болюси, порошки, пасти, гранули, буліти або препарати преміксів. Тверді й рідкі композиції для перорального застосування можна одержувати у відповідності зі способами, добре відомими в даній області техніки. Такі композиції також можуть містити один або більш фармацевтично прийнятних носіїв і допоміжних речовин, які можуть бути у твердій або рідкій формі.
Таблетки можуть містити допоміжні речовини, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза,
Зо цитрат натрію, карбонат натрію, двохосновний фосфат кальцію й гліцин, розпушувачі, такі як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), крохмальгліколят натрію, кроскармелоза натрію й деякі складні силікати, а також зв'язувальні речовини для гранулювання, такі як полівінилпірролідон, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин і гумміарабік.
Крім того, можуть бути включені змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбегенат і тальк.
Композиції можна вводити перорально, у формі таблеток зі швидким або контрольованим вивільненням, мікрочастинок, мінітаблеток, капсул, пастилок і пероральних розчинів або суспензій, або у формі порошків для їхнього готування. Крім нових твердих форм пантопразолу, згідно із даним винаходом, у якості активної речовини, пероральні препарати можуть необов'язково містити різні стандартні фармацевтичні носії й допоміжні речовини, такі як зв'язувальні речовини, наповнювачі, буфери, речовини, що змазують, добавки, що сковзають, барвники, розпушувачі, ароматизатори, підсолоджувачі, поверхнево-активні речовини, агенти для полегшення знімання з форми, антиадгезиви й покриття. Деякі допоміжні речовини можуть виконувати кілька функцій у композиціях, наприклад, можуть діяти як сполучні агенти й розпушувачі.
Приклади фармацевтично прийнятних розпушувачів для пероральних композицій включають крохмаль, попередньо желатінізований крохмаль, крохмальгликолят натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію, кроскармелозу натрію, мікрокристалічну целюлозу, альгінати, смоли, поверхнево-активні речовини, шипучі композиції, водні силікати алюмінію й поперечно- зшитий полівінилпірролідон.
Приклади фармацевтично прийнятних зв'язувальних речовин для пероральних композицій включають гумміарабік; похідні целюлози, такі як метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцмелюлозу або гідроксиетилцелюлозу; желатин, глюкозу, декстрозу, ксиліт, поліметакрилати, полівінилпірролідон, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, трагакант, ксантанову камедь, альгінати, алюмосилікат магнію, поліетиленгліколь або бентоніт.
Приклади фармацевтично прийнятних наповнювачів для пероральних композицій включають лактозу, безводну лактозу, моногідрат лактози, сахарозу, декстрозу, манніт, сорбіт, бо крохмаль, целюлозу ( зокрема, мікрокристалічну целюлозу), дигідро- або ангідрофосфат кальцію, карбонат кальцію й сульфат кальцію.
Приклади фармацевтично прийнятних змащувальних речовин, придатних у композиціях, згідно із даним винаходом, включають стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, полімери етиленоксиду, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, олеат натрію, стеарилфумарат натрію й колоїдний диоксид кремнію.
Приклади відповідних фармацевтично прийнятних ароматизаторів для пероральних композицій включають синтетичні ароматизатори й природні ароматичні масла, такі як екстракти масел, квітів, фруктів (наприклад, бананів, яблук, звичайної вишні, персика) і їх комбінації, і подібні ароматизатори. Їхнє застосування залежить від багатьох факторів, найбільш важливим з яких є органолептична прийнятність для популяції, яка буде ухвалювати ці фармацевтичні композиції.
Приклади відповідних фармацевтично прийнятних барвників для пероральних композицій включають синтетичні й природні барвники, такі як диоксид титану, бета-каротин і екстракти шкірки грейпфрута.
Приклади відповідних фармацевтично прийнятних покриттів для пероральних композицій, звичайно використовуваних для полегшення проковтування, модифікації властивостей вивільнення, поліпшення зовнішнього вигляду й/або маскування смаку композицій, включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу й акрилат-метакрилатні співполімери.
Приклади фармацевтично прийнятних підсолоджувачів для пероральних композицій включають аспартам, сахарин, сахарин натрію, цикламат натрію, ксиліт, манніт, сорбіт, лактозу й сахарозу.
Приклади фармацевтично прийнятних буферів включають лимонну кислоту, цитрат натрію, бікарбонат натрію, двохосновний фосфат натрію, оксид магнію, карбонат кальцію й гідроксид магнію.
Приклади фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин включають лаурилсульфат натрію й полісорбати.
Тверді композиції подібного типу також можна використовувати в якості наповнювачів у желатинових капсулах. Переважні допоміжні речовини щодо цього включають лактозу, крохмаль, целюлозу, молочний цукор або високомолекулярні поліетиленгліколі. Для водних
Зо суспензій і/або еліксирів запропонований агент можна комбінувати з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, з речовинами, що офарблюють, або барвниками, з емульгуючими й/або суспендуючими агентами й з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь і гліцерин, і з їхніми комбінаціями.
Сполуки, згідно із даним винаходом, також можна, наприклад, складати у формі супозиторіїв, наприклад загальноприйняті основи, що містять, для супозиторіїв, для застосування в медицині або ветеринарії, або у формі песаріїв, наприклад загальноприйняті основи, що містять, для песаріїв.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можна складати в лікарські форми для місцевого введення для застосування в медицині й ветеринарії, у формі мазей, кремів, гелів, гідрогелів, лосьйонів, розчинів, шампунів, порошків (включаючи спреїв або присипки), песаріїв, тампонів, спреїв розчинів, що миють, аерозолів, крапель (наприклад, очних, вушних або назальних крапель) або засобів для зрошення.
Для місцевого нанесення на шкіру, агент, згідно із даним винаходом, можна складати в лікарську форму підходящої мазі, що містить активну сполуку, суспендуючу або розчинену, наприклад, у суміші з одним або більш із наступних речовин: мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуку поліоксиетилену-поліоксипропілену, емульгуючий віск, сорбітанМоностеарат, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, віск цетилових складних ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і вода. Такі композиції також можуть містити інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як полімери, масла, рідкі носії, поверхнево-активні речовини, буфери, консерванти, стабілізатори, антиоксиданти, зволожувачі, пом'якшувачі, що офарблюють речовини й ароматизатори.
Приклади фармацевтично прийнятних полімерів, що підходять для таких місцевих композицій, включають акрилові полімери; похідні целюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза або гідроксипропілдмелюлоза; природні полімери, такі як альгінати, трагакант, пектин, ксантан і хітозан.
Приклади відповідних фармацевтично прийнятних масел, які придатні для такого застосування, включають мінеральні масла, кремнійорганічні масла, жирні кислоти, спирти й гліколі.
Приклади відповідних фармацевтично прийнятних рідких носіїв включають воду, спирти або 60 гліколі, такі як етанол, ізопропанол, пропіленгліколь, гексиленгліколь, гліцерин «Кі поліетиленгліколь, або їх суміші, у яких розчиняють або диспергують зазначений псевдополіморф, необов'язково з додаванням нетоксичних аніонних, катіонних або неіоногених поверхнево-активних речовин, а також неорганічних або органічних буферів.
Приклади фармацевтично прийнятних консервантів включають бензоат натрію, аскорбінову кислоту, складні ефіри п-гідроксибензойної кислоти й різні антибактеріальні й протигрибкові агенти, такі як розчинники, наприклад, етанол, пропіленгліколь, бензиловий спирт, хлорбутанол, четвертинні амонієві солі й парабени (такі як метилпарабен, етилпарабен і пропілпарабен).
Приклади фармацевтично прийнятних стабілізаторів і антиоксидантів включають етилендиамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК), тіосечовину, токоферол і бутилгідроксианізол.
Приклади фармацевтично прийнятних зволожувачів включають гліцерин, сорбіт, сечовину й поліетиленгліколь.
Приклади фармацевтично прийнятних пом'якшувачів включають мінеральні масла, ізопропілміристат і ізопропілпальмітат.
Запропоновані сполуки також можна вводити дермально або трансдермально, наприклад, за допомогою шкірного пластиру.
Для офтальмологічного застосування запропоновані сполуки можна складати в лікарську форму мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному сольовому розчині з відрегульованим рН або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному стерильному сольовому розчині з відрегульованим рН, необов'язково в комбінації з консервантом, таким як хлорид бензилалконію.
Як зазначено, сполуки, згідно із даним винаходом, можна вводити інтраназально або за допомогою інгаляції, і звичайно їх доставляють у формі порошкоподібного препарату для інгаляції або аерозольного спрею з аерозольного контейнера, насоса, розпилювача або небулайзера за допомогою підходящого газу-витискувача, наприклад, дихлордифторметану, трихлофторметана, дихлотетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134АТ) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227ЕА), диоксида вуглецю або іншого підходящого газу. У випадку аерозолю під тиском разова доза може бути визначена за допомогою забезпечення клапана для доставки відміряної кількості. Аерозольний контейнер, насос, розпилювач або небулайзер може містити розчин або суспензію активної сполуки,
Зо наприклад, у суміші етанолу й газу-витискувача в якості розчинника, який може додатково містити змащувальну речовину, наприклад, сорбітантриолеат.
Капсули й картриджі (наприклад, виготовлені з желатину) для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкоподібну суміш запропонованої сполуки й підходящої порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль.
Для місцевого введення за допомогою інгаляції сполуки, згідно із даним винаходом, для застосування в медицині або ветеринарії можна доставляти за допомогою небулайзера.
Фармацевтичні композиції, згідно із даним винаходом, можуть містити від 0,01 до 99 95 мас. активної речовини за об'ємом. Для місцевого введення, наприклад, композиція звичайно містить 0,01-10 95, більш переважно 0,01-1 95 активної речовини.
Активні агенти також можна вводити у формі ліпосомних систем доставки, таких як дрібні одношарові везикули, великі одношарові везикули й багатошарові везикули. Ліпосоми можна одержувати з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатиділхоліни.
Фармацевтичну композицію або одиничну лікарську форму, згідно із даним винаходом, можна вводити у відповідності зі схемою введення доз, певним звичайним тестуванням з урахуванням рекомендацій, наведених вище, з метою досягнення оптимальної активності при мінімізації токсичності або побічних ефектів для конкретного пацієнта. Однак такий точний добір терапевтичної схеми є звичайним з урахуванням рекомендацій, наведених у даному документі.
Доза активних агентів, згідно із даним винаходом, може варіюватися відповідно до різних факторів, таких як основні захворювання, стан, маса, стать й вік індивідуума, а також спосіб введення. Ефективну кількість для лікування розладу може бути без проблем встановлене емпіричними способами, відомими фахівцям у даній області техніки, наприклад, за допомогою створення матриці доз і частоти введення й порівняння групи експериментальних одиниць або суб'єктів у кожній точці матриці. Точна кількість, що підлягає введенню пацієнтові, може варіюватися залежно від стану й тяжкості розладу, а також від фізичного стану пацієнта.
Придатне для виміру полегшення будь-якого симптому або параметра може бути визначене фахівцем у даній області техніки або описане лікареві пацієнтом.
Кількість агента, що підлягає введенню, може варіюватися від приблизно 0,01 до приблизно 25 мг/кг/добу, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг/добу, і найбільше переважно від 0,2 до приблизно 5 мг/кг/добу. Слід розуміти, що фармацевтичні лікарські форми, згідно із 60 даним винаходом, не обов'язково повинні містити повну кількість агента, яка є ефективною для лікування розладу, оскільки така ефективна кількість може бути досягнута за допомогою введення декількох доз таких фармацевтичних лікарських форм. У цілому, «ефективна кількість» відноситься до такої кількості фармацевтичної композиції, яка вводять для поліпшення, пригнічення або полегшення захворювання або розладу, або патологічного стану суб'єкта, або симптому захворювання або розладу, клінічно релевантним чином. Будь-яке клінічно релевантне поліпшення в суб'єкта вважають достатнім для досягнення лікування.
Переважно, кількість, достатня для лікування, є такою кількістю, яка запобігає виникненню одного або більш симптомів інфекції, або є такою кількістю, яка зменшує тяжкість або тривалість часу, протягом якого суб'єкт страждає або в суб'єкта розвивається один або більш симптомів інфекції, у порівнянні з контрольним суб'єктом, що не проходить лікування із застосуванням композиції, згідно із даним винаходом.
Переважні сполуки, згідно із даним винаходом, відповідно до формули І, ІА або ІВ складають у лікарські форми капсул або таблеток, що переважно містять від 10 до 200 мг сполук, згідно із даним винаходом, і переважно вводять пацієнтові в сукупній добовій дозі від 10 до 300 мг, переважно від 20 до 150 мг, і найбільше переважно приблизно 50 мг.
Фармацевтична композиція для парентерального введення містить від приблизно 0,01 95 до приблизно 100 95 по масі активних агентів, згідно із даним винаходом, відносно 100 95 по масі всієї фармацевтичної композиції.
Як правило, трансдермальні лікарські форми містять від приблизно 0,01 95 до приблизно 100 95 по масі активних агентів відносно 100 95 по масі лікарської форми.
Фармацевтичну композицію або одиничну лікарську форму можна вводити у вигляді однократної добової дози, або загальну добову дозу можна вводити дробовими дозами. Крім того, може бути бажаним спільне введення або послідовне введення іншої сполуки для лікування даного розладу. Для цього об'єднані активні діючі речовини складають у просту одиничну лікарську форму.
Для комбінованого лікування, якщо сполуки представлені в роздільних лікарських формах, зазначені сполуки можна вводити одночасно, або кожну сполуку можна вводити з певними інтервалами в шаховому порядку. Наприклад, сполуку, згідно із даним винаходом, можна вводити ранком, а антимускаринову сполуку можна вводити ввечері, або навпаки. Додаткові сполуки також можна вводити з певними інтервалами. Порядок введення залежить від різних факторів, включаючи вік, масу, стать й медичний стан пацієнта; тяжкість й етіологію розладів, що підлягають лікуванню, спосіб введення, ниркову й печіночну функцію пацієнта, історію лікування пацієнта й сприйнятливість пацієнта. Визначення порядку введення може бути точно підібране, і такий точний добір є звичайним з урахуванням рекомендацій, наведених у даному документі.
Синтез
Сполуки формули І, ІА або ІВ і їх енантіомери, діастереомери, М-оксиди й фармацевтично прийнятні солі або комбінації можна одержувати загальними способами, описаними далі, і зазначені способи утворюють додатковий аспект цього винаходу.
Сполуки, згідно із даним винаходом, можна одержувати з використанням реакцій, представлених на наступних схемах, на додаток до інших стандартних технологій, що описані у літературних джерелах, приклади яких наведені в експериментальному розділі або зрозумілі фахівцям у даній області техніки. Вихідні речовини, які не описані в даному документі, доступні в продажі або можуть бути отримані з використанням реакцій, описаних у літературних джерелах, або зрозумілих фахівцям у даній області техніки. Наступні приклади наведені для більш повного розуміння цього винаходу, є винятково ілюстративними, і їх не слід тлумачити як обмежуючі приклади.
Фахівцям у даній області техніки зрозуміло, що може бути бажане використовувати захищені похідні проміжних сполук, що використовують при одержанні сполук відповідно до формули І, ІА або ІВ. Захист і зняття захисту з функціональних груп можна здійснювати способами, відомими в даній області техніки (див., наприклад, Сгееп апа Муці5, Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпебів.
Чопп Уміеу апа боп5, Нью-Йорк, 1999).
Скорочення РО описує «захисну групу», яку впроваджують у реакційноздатну групу перед здійсненням певних дій і яку згодом видаляють. Приклади РО для захисту реакційноздатних груп включають: ацетил-, трифторацетил-, бензоїл-, етоксикарбоніл-, М-трет-бутоксикарбоніл- (ВОС), М-бензилоксикарбоніл- (Ср7), бензил-, метоксибензил-, 2,4-диметоксибензил-для аміногруп, і додатково фталіл-групу для аміно-алкіламіно або іміно-груп; М-метоксиметил- (МОМ), М-бензилоксиметил- (ВОМ), М-(триметилсиліл)етоксиметил- (ЗЕМ), М-трет-бутил- диметилсилоксиметил-, М-трет-бутил-диметилсиліл- (ТВОМ5), М-триіїзопропілсиліл- (ТІРБ), М- 60 бензил-, М-4-метоксибензил (РМВ), М-трифенілметил- (Тт), М-трет-бутоксикарбоніл- (ВОС), М-
бензилоксикарбоніл- (Ср7) або М-триметилсилілетилсульфоніл- (5Е5) для амідних груп; метокси-, бензилокси-, триметилсиліл- (ТМ5), ацетил-, бензоїл-, трет-бутил-, трітіл-, бензил- або тетрагідропіранильні (ТНР) групи для гідрокси-груп; або триметилсиліл- (ТМ5), метил-етиля, трет-бутил-, бензил- або тетрагідропіранильні (ТНР) групи для карбоксильних груп.
Сполуки, згідно із даним винаходом, звичайно одержують за наступними схемами.
У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, за допомогою зміни заступників. Такі зміни можуть включати, але не обмежуються ними, реакції відновлення, окиснення, алкілювання, ацилювання й гідролізу, які загальновідомі для фахівців у даній області техніки. У деяких випадках порядок здійснення наступних реакційних схем може бути змінений для полегшення протікання реакції або щоб уникнути утворення небажаних продуктів реакції. Наступні приклади наведені для більш повного розуміння цього винаходу.
Наведені приклади є лише ілюстративними, і їх жодним чином не слід тлумачити як обмеження винаходу. о дк ве чі х-З жду о М "-щ тв тав В її кову ві сн (ї и (за Зп в с во чо А й: и і чен
Ра н вач 1 "2 | з в ве о у в ло В фа ввів (Кк де «в, нн (х к-т им " й:
КК. у Я нт в вх 4 рей ся 5 4
Й / не
Схема 1.
Як показано на схемі 1, М-захищений заміщений піперідон або піролідинон 1 приводять у взаємодію з алкініл-захищеним диалкілпропаргілфосфонатом стандартним способом Хорнера-
Вадсворта-Еммонса з одержанням майже винятково (Е)- ен-інного похідного 2. Сполуку 2, у свою чергу, прямо піддають взаємодії з відповідним арил-, алкіл- або гетероарилиодидом/бромідом по реакції комбінації Соногашіри-Хека в присутності фторида тетрабутиламмонію з одержанням сполуки 4. Альтернативно, алкінільні похідні 2 можна попередньо піддавати зняттю захисту з одержанням сполук З (з використанням, наприклад
Маон або МагжббОз в МебОнН, або фторида тетрабутиламмонію в ТГФ, або іншими способами, добре відомими фахівцям у даній області техніки). Зазначену останню проміжну сполуку можна перетворювати в сполуку 4 по реакції Соногашіри або Соногашіри-Хека. М-захищені сполуки 4 можна піддавати зняттю захисту затвердженими способами з одержанням сполук 5. Потім циклічні аміни 5, що утворені з них, можна прямо піддавати взаємодії зі сполукою Н5-В-ВА4-І а.
ГО є йдучою групою, такою як, без обмеження, галоген, мезилат, тозилат, алкілсульфонат, тріфлат або інші. Останню процедуру дериватизації можна проводити стандартними
Зо способами, такими як, наприклад, реакції Бухвальда, реакції ацилювання, реакція з алкіл/арилізоціанатами, алкіли-"арилхлорформіатами, хлорформамідами, відбудовне амінювання, алкілювання або будь-який вид реакцій М-дериватизації сполук, що підходять для одержання, формули І, ІА або ІВ і загальновідомих для фахівців у даній області техніки.
Зазначену останню реакцію можна також проводити за допомогою попереднього одержання відповідних проміжних сполук, наприклад, хлорсульфоніл- або хлоркарбоніл-1- імідазолілкарбонільних М-похідних проміжної сполуки 5.
Альтернативно, сполуки, згідно із даним винаходом, можна одержувати за схемою 2:
о дк в М я т т 593 о й М, Кк т і о (в ну
Ов у шо ЖЖ Ї ее
Соч т нич ввів в рь не в ря Ме Ів, ве ви 8 6 7 р ву де т хі пе ша ----- А а А ий в г бере " в 9 в ве ,
Схема 2.
У відповідності зі схемою 2, на початку процесу синтезу впроваджують групу К5 по реакції
Бухвальда, Соногашіри або по реакції по типу Соногашіри диалкіл- або циклічного ацеталя пропіолальдегіду з відповідним алкілюючим, арилюючим або дериватизуючим реагентом Н5-В-
ВА-Г С, де І о є йдучою групою, визначення якої наведено вище.
У відповідності зі схемою 2, групу Н5-В-На можна впроваджувати на початку процесу синтезу з використанням відповідного алкілюючого, арилюючого або дериватизуючого реагенту Н5-В-Ва4-
Га, де с є йдучою групою, визначення якої наведено вище. Наприклад, ОО може бути, без обмеження, галогеном, мезилатом, тозилатом, алкілсульфонатом, трифлатом або іншою йдучою групою. Вихідна речовина б можна дериватизувати стандартними способами, наприклад, по реакціях Бухвальда, реакціям ацилювання, реакції з алкіл/арилізоціанатами, алкілял"арилхлорформіатами, хлорформамідами, аміносульфонілхлоридом, або за допомогою відбудовного амінування, алкілювання або будь-якої реакції М-дериватизації, призначеної для одержання сполук формули 7 і добре відомої фахівцям у даній області техніки. Зазначену останню реакцію також можна проводити за допомогою попереднього одержання відповідних проміжних сполук, наприклад, хлорсульфоніл- або хлоркарбоніл-1-імідазолілкарбонільних М- похідних сполуки 6.
Отриману в такий спосіб проміжну сполуку 7 потім приводять у взаємодію з алкініл- захищеним диалкіллропаргулфосфонатом стандартним способом Хорнера-Вадсворта-Еммонса з одержанням майже винятково (Е)- ен-інного похідного 8. Похідне 8, у свою чергу, прямо піддають взаємодії з відповідним арил-, алкіл- або гетероарилиодидом/бромідом по реакції комбінації Соногашіри-Хека в присутності фторида тетрабутиламмонію з одержанням сполуки І.
Альтернативно, алкінільне похідне 8 можна попередньо піддавати зняттю захисту з одержанням сполуки 9 (з використанням, наприклад, МаОН або МагхбОз в МеонН, або фторида тетрабутиламмонію в ТГФ, або іншими способами, добре відомими фахівцям у даній області техніки). Зазначену останню проміжну сполуку можна перетворювати в сполуку | по реакції
Соногашіри або Соногашіри-Хека, як описано вище.
Синтез інших сполук, не описаних у загальному описі, наведеному вище, докладно описаний
Зо в експериментальній частині цього винаходу, що представлена далі.
Вільні основи сполук відповідно до формули І, ІА або ІВ, їх діастереомери або енантіомери можна перетворювати у відповідні фармацевтично прийнятні солі в стандартних умовах, добре відомих у даній області техніки. Наприклад, вільну основу розчиняють у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол, обробляють, наприклад, одним еквівалентом малеїнової або щавлевої кислоти, одним або двома еквівалентами хлористоводневої кислоти або метансульфонової кислоти, а потім концентрують під вакуумом з одержанням відповідної фармацевтично прийнятної солі. Потім залишок можна очищати перекристалізацією з підходящого органічного розчиннику або суміші органічних розчинників, такої як 5О0 метанол/діетиловий ефір.
М-оксиди сполук відповідно до формули І, ІА або ІВ можна синтезувати простими способами окиснення, добре відомими фахівцям у даній області техніки.
Одержання сполук загальної формули І, ІА або ІВ
Якщо не зазначене інше, може бути отримано іп 5йи і/або виділено одну або більш таутомерних форм сполук із прикладів, описаних далі. Усі таутомерні форми сполук із прикладів, описаних далі, слід вважати описаними.
Даний винахід проілюстрований наступними прикладами, у яких можуть бути використані наступні скорочення:
АсОН оцтова кислота
АСМ ацетонітрил водн. водний
ВОС трет-бутилоксикарбоніл конц. концентрований
ДХМ дихлорметан
ДХЕ 1, 2-дихлоретан
ПІРЕА М, М-диізопропілетиламін
ДМФА М, М-диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид
ОРРЕ 1,1"-бісідифенілфосфіно)ферроцен
ЕЇ електронна іонізація
ІЕР елекророзпилювальна іонізація
Ес етилацетат
ЕЮН етанол
НАТИ 2-(7-аза-1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат
НОЇ хлористоводнева кислота
НСООН мурашина кислота
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ВЕРХ-МС ВЕРХ, комбінована з мас-спектрометрією
Зо і.мас. під вакуумом
Меон метанол
МС мас-спектрометрія
ММ молекулярна маса
Ммаон гідроксид натрію
МНАОН гідроксид амонію (30 95 аміак у воді)
РЕ петролейний ефір
Аєзначення утримування (по тонкошаровій хроматографії)
ЕТ або кімн. т-ра кімнатна температура
Вічас утримання (по ВЕРХ)
ТВТИи 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат
ТГФ тетрагідрофуран
ТЕА триетиламін
ТФК трифтороцтова кислота
ТГФ тетрагідрофуран.
Наступні приклади ілюструють деякі сполуки загальної формули І, ІА або ІВ, описані вище.
Наведені приклади є винятково ілюстративними, і вони не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. Реагенти й вихідні матеріали без проблем доступні для фахівців у даній області техніки.
Приклад 1 трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилат трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-(З-триметилсілілпроп-2-ініліден)піперидин-1-карбоксилат (Сполука Та)
До розчину З-диетоксифосфорилпроп-1-ініл(триметил)силану (4,26г, 17,158 ммоль) у сухому ТГФ (40 мл), що перемішується при мінус 60 "С в атмосфері азоту, по краплях додавали 1 М розчин (біс(триметилсиліл)амід| літію в ТГФ (1ІНМО5, 17,158 мл, 17,158 ммоль) і перемішували розчин при мінус 60 "С протягом 1 години. До отриманого розчину по краплях додавали трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилат (З г, 13,20 ммоль) у сухому
ТГФ (20 мл) і перемішували суміш при мінус 60 "С протягом 20 хвилин, нагрівали до кімнатної бо температури за 2 години, гасили водою й екстрагували Е(ОАс (Зх). Органічний шар сушили над
Маг5О: і випарювали розчинник насухо з одержанням неочищеної речовини, яку очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ізоїега байопе Віоїаде, картридж ЗМАР100), елюючи градієнтом ЕІАс - петролейний ефір від 2:98 до 15:85, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (2,68 г; 63 95) у вигляді білого порошку. трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилат
Суміш Сполуки Та (55 мг, 0,171 ммоль) 2-бром-6-метилпіридину (23,4 мкл, 0,205 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)палладію (7,89 мг, 0,007 ммоль), ацетату натрію (28 мг, 0,342 ммоль) і фторида тетрабутиламонію(44,7 мг, 0,171 ммоль) у безводному ДМФА (3 мл ) нагрівали при 110"С в мікрохвильовій печі (Віоїаде тій Стеайог) протягом 10 хвилин, потім прохолоджували при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду й екстрагували
ЕОАс (Зх). Органічний шар сушили над Ма5О5 і випарювали розчинник насухо з одержанням неочищеної речовини, яку очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ЗР1? Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом ЕТОАс - петролейний ефір від 75:25 до 1:71, з одержанням 51 мг (87,6 Фо) зазначеної в заголовку сполуки.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 341,52
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 7,68 (т, 1 Н), 7,31 (д, 1 Н), 7,22 (д, 1 Н), 5,66 (с, 1 Н), 3,43 (шт, 2 Н), 3,15 (с, 2 Н), 2,62 (шт, 2 Н), 2,45 (с, З Н), 1,42 (с, 9Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 2 трет-бутил-(4Е)-4-І3-(З3-хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Сполуку Та піддавали взаємодії з 1-хлор-З3-йодбензолом замість 2-бром-6-метилпіридину способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ізоїега апопте
Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІАсС від 99:1 до 8:22, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (99 9б).
СВЕРХ-МС |МАНІ" -360.60
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.д. 7,52 (с, 1 Н), 7,36 - 7,47 (м, З Н), 5,65 (с, 1 Н), 3,42 (т, 2
Н), 3,14 (с, 2 Н), 2,61 (т,2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,07 (с, 6 Н)
Приклад З
Зо Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліденІпіперидин-1-карбоксилат 2-М(ЗЕ)-3-(3,3-Диметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|-Є-метилпіридин (Сполука За)
До розчину сполуки із прикладу 1 (51 мг, 0,15 ммоль) в 4 мл 1,2-дихлоретану додавали трифтороцтову кислоту (0,Ф23 мл, З ммоль) і перемішували реакційну суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім розбавляли 1,2-ДХЕ й промивали водяним розчином КгСОз (2х). Після випарювання розчинника одержували 36 мг зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліденІпіперидин-1-карбоксилат
Розчин сполуки За (19 мг, 0,080 ммоль), триетиламіну (ТЕА, 56,8 мкл, 0,396 ммоль), етилхлорформіату (22,7 мкл, 0,237 ммоль) в 2 мл 1,2-ДХЕ перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали водним лужним розчином КоСОз, водою, потім сушили над Маг25О: і випарювали насухо іп масио з одержанням неочищеного залишку, який очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р1І? Віоїаде, картридж
ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 8:2 до 6:4, з одержанням 22 мг зазначеної в заголовку сполуки (89 9б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" -313,61
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 7,54 (т, 1 Н), 7,24 (д, 1 Н), 7,08 (д, 1 Н), 5,63 (с, 1 Н), 4,19 (к, 2 Н), 3,56 (т, 2 Н), 3,24 (шс, 2 Н), 2,75 (т, 2 Н), 2,57 (с, З Н), 1,30 (т, З Н), 1,14 (с, 6 Н)
Приклад 4
Етил-(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин (сполука 4а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 2 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Етил-(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 4а замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІОАс від 10:0 до 8,5:1,5, одержували зазначену в заголовку сполука (44,5 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 332,46 60 І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 7,42 (с, 1 Н), 7,22 - 7,34 (м, З Н), 5,61 (с, 1 Н), 4,19 (к,
2 Н), 3,57 (шс, 2Н), 3,25(т,2Н),2,71(т,2Н), 1,30 (т, ЗН), 1,15 (с, 6 Н)
Приклад 5 трет-Бутил-(4Е)-4-ІЗ-(2-хлорпіридин-4-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- карбоксилат
Сполуку 1а піддавали взаємодії з 2-хлор-4-йодпіридином замість 2-бром-6-метилпіридину способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ізоїега апп
Віоїаде, картридж 5МАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 1:0 до 9:11, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (79,8 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: -361,54
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 8,48 (дд, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 7,23 (дд, 1 Н), 5,61 (с, 1
Н), 3,53 (т, 2 Н), 3,21 (с, 2 Н), 2,73 (т, 2 Н), 1,50 (с, 9 Н), 1,14 (с, 6 Н)
Приклад 6 трет-Бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилат
Сполуку Та піддавали взаємодії з 1-йод-З-метилбензолом замість 2-бром-6-метилпіридину способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ізоїега апп
Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 95:5 до 64, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (75,8 95) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини.
СВЕРХ-МС |МАНІ" -340,65
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.д. 7,20 - 7,30 (м, З Н), 7,14 - 7,20 (м, 1 Н), 5,63 (с, 1 Н), 3,42 (т,2 Н), 3,14 (с, 2 Н), 2,60 (т, 2 Н), 2,30 (с, З Н), 1,42 (с, 9 Н), 1,07 (с, 6 Н)
Приклад 7 трет-Бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилат трет-Бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-ІЗ-«(триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат (сполука 7а)
Зазначену в заголовку сполуку синтезували способом, що описаний вище для сполуки 1а, і використовуючи трет-бутил-3,3-дифтор-4-оксо-піперидин-1-карбоксилат замість трет-бутил-3,3-
Зо диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде), елюючи градієнтом
РЕ - ЕОЮДАсС від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (47,4 95) у вигляді білої твердої речовини. трет-Бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилат
Сполуку 7а ( замість сполуки Та) піддавали взаємодії з 2-бром-б-метилпіридином способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде), елюючи градієнтом
РЕ - ЕОЮАсС від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (51,3 95) у вигляді коричнюватої маслянистої речовини.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" -349,50
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 7,59 (т, 1 Н), 7,31 (д, 1 Н), 7,15 (д, 1 Н), 6,19 (с, 1 Н), 3,71-3,83(м,2 Н), 3,57 (т,2 Н), 2,81 (т, 2 Н), 2,60 (с, З Н), 1,51 (с, 9 Н)
Приклад 8 трет-Бутил-(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Сполуку 7а (замість сполуки Та) піддавали взаємодії з 1-хлор-3-йодбензолом способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5РІ12 Віоїаде), елюючи градієнтом РЕ -
ЕАс від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (54,7 95) у вигляді коричнюватої маслянистої речовини.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" -368,58
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.буд. 7,46 (дд, 1 Н), 7,33 - 7,38 (м, 2 Н), 7,26 - 7,32 (м, 1
Н), 6,17 (3,1 Н), 3,77 (т, 2 Н), 3,58 (т, 2 Н), 2,77 (т, 2 Н), 1,51 (з, 9 Н)
Приклад 9 трет-Бутил-(4Е)-4-ІЗ3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин- 1- карбоксилат
Сполуку 7а (замість сполуки Та) піддавали взаємодії з 4-хлор-2-йодпіридином способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде), елюючи градієнтом РЕ - 60 ЕАс від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (33,5 965) у вигляді коричнюватої маслянистої речовини.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 369,59
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 8,53 (д, 1 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,32 (дд, 1 Н), 6,19 (с, 1 Н), 3,78(т,2 Н), 3,58 (т,2 Н), 2,82 (Т,2 Н), 1,51 (с, 9 Н)
Приклад 10 трет-Бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(З3-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилат
Сполуку 7а ( замість сполуки Та) піддавали взаємодії з З-метилиодбензолом способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде), елюючи градієнтом РЕ -
ЕАс від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (52,7 95) у вигляді коричнюватої маслянистої речовини.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 348,49
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,22 - 7,32 (м, З Н), 7,16 - 7,20(м, 1 Н), 6,18 (с, 1 Н), 3,77 (Т,2 НН), 3,57 (тТ,2 Н), 2,78 (т, 2 Н), 2,37 (с, З Н), 1,51 (с, 9 Н)
Приклад 11
Етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилат 2-М((ЗЕ)-3-(3,3-дифторпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|-6-метилпіридин (сполука 11а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 7 замість сполуки із прикладу 1, проводячи реакцію протягом ночі при кімнатній температурі й використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Коричнювата масляниста речовина (93,7 9).
Етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 11а замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (5РІ12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІОАс від 9:1 до 4:6, одержували зазначену в заголовку сполука (73 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 321,44
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 7,61 (т, 1 Н), 7,32 (д, 1 Н), 7,16 (д, 1 Н), 6,21 (с, 1 Н), 4,22(кК,2 Н), 3,83 (т, 2 Н), 3,63 (т, 2 Н), 2,83 (т, 2 Н), 2,61 (с, З Н), 1,32 (т, З Н)
Приклад 12
Етил-(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-дифтор-піперидин (сполука 12а)
Способом, що описаний вище для сполуки 11а, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 8 замість сполуки із прикладу 7. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Коричнювата масляниста речовина (91,9 Об).
Етил-(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 11а замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (5РІ12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом петролейний ефір -
КОАсС від 91 до 4:6, одержували зазначену в заголовку сполуку (73 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 340,51 "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.д. 7,47 (дд, 1 Н), 7,33 - 7,38 (м, 2 Н), 7,26 - 7,33 (м, 1 Н), 6,19 (с,1Н),422(кК,21Н), 3,83 (т,2 Н), 3,63 (т,2 Н), 2,768 (т, 2 Н), 1,32 (т, З Н)
Приклад 13
Етил-(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліденІ-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат 4-Хлор-2-(ЗЕ)-3-(3,3-дифтор-4-піперидиліден)проп-1-інил|піридин (сполука 13За)
Способом, що описаний вище для сполуки 11а, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 9 замість сполуки із прикладу 7. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Коричнювата масляниста речовина (91,6 Об).
Етил-(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліденІ-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 1За замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (5РІ12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом петролейний ефір -
ЕТОАс від 9:11 до 46, одержували зазначену в заголовку сполуку (3995). Коричнювата масляниста речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: -341,52
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 м.д. 8,52 (д, 1 Н), 7,49 (д, 1 Н), 7,30 (дд, 1 Н), 6,20 (с, 1 Н), 4,21 (к,2 НН), 3,83 (т, 2 Н), 3,63 (т, 2 Н), 2,82 (т, 2 Н), 1,31 (т, З Н)
Приклад 14 бо Етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат
(4Е)-3,3-дифтор-4-ІЗ3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин (сполука 14а)
Способом, що описаний вище для сполуки 11а, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 10 замість сполуки із прикладу 7. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Коричнювата масляниста речовина (98,3 Об).
Етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-(3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 14а замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (5РІ12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом петролейний ефір -
ЕТОАс від 9:11 до 46, одержували зазначену в заголовку сполуку (6295). Коричнювата масляниста речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 320,48
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,22 - 7,33 (м, З Н), 7,16 - 7,21 (м, 1 Н), 6,19 (с, 1 Н), 4,22(К,2 Н), 3,82 (т, 2 Н), 3,63 (т, 2 Н), 2,79 (т, 2 Н), 2,37 (с, З Н), 1,32 (т, З Н)
Приклад 15
Етил-(4Е)-4-І(ІЗ3-(2-хлорпіридин-4-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат 2-Хлор-А4-((ЗЕ)-3-(3,3-диметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|піридин (сполука 15а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 5 замість сполуки із прикладу 1. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Коричнювата масляниста речовина (98,2 9б).
Етил-(4Е)-4-І(ІЗ3-(2-хлорпіридин-4-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 15а замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (ЗР12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом петролейний ефір -
КОС від 75:25 до 1:1, одержували зазначену в заголовку сполуку (43,8 95).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 м.д. 8.49 (д, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 7,25 (дд, 1 Н), 5,63 (с, 1 Н), 4,19(к,2 Н), 3,57 (т, 2 Н), 3,25 (с,2 Н), 2,76 (т,2 Н), 1,30 (т, З Н), 1,16 (с, 6 Н)
Приклад 16
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат (4Е)-3,3-Диметил-4-І3-(м-толіл)проп-2-ініліден|піперидин (сполука 1ба)
Зо Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 10 замість сполуки із прикладу 1. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Коричнювата масляниста речовина (94,54 95).
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу
З, використовуючи сполуку 1ба замість сполуки За. Після очищення автоматизованою флеш- хроматографією (ЗР12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом петролейний ефір -
КОДАс від 1:0 до 9:1, одержували зазначену в заголовку сполуку.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 312,67
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 7,18 - 7,28 (м, З Н), 7,09 - 7,18 (м, 1 Н), 5,62 (с, 1 Н), 4,19 (Кк, 2 Н), 3,57 (т, 2 Н), 3,24 (шс, 2 Н), 2,73 (т, 2 Н), 2,35 (с, З Н), 1,30 (т, З Н), 1,15 (с, 6 Н)
Приклад 17
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-карбоксилат
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-«триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат (сполука 17а)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки їа, використовуючи етил-3,3- диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилат замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин- 1- карбоксилату. Після очищення автоматизованою флеш-хроматографією (Ізоїега Бакопт
Віоїаде, картридж 5МАР5БО), елюючи градієнтом петролейний ефір - ЕІОАсС від 97:3 до 15:85, одержували зазначений у заголовку продукт (77 95) у вигляді прозорої маслянистої речовини.
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-карбоксилат
Сполука 17а ( замість сполуки Та) піддавали взаємодії з йодбензолом способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде; картридж З5МАР 10), елюючи градієнтом ЕАс - петролейний ефір від 1:0 до 8:2, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (93 905) у вигляді прозорої маслянистої речовини.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: -298,48
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 7,42 - 7,47 (м, 2 Н), 7,35 - 7,39 (м, З Н), 5,66 (с, 1 Н), 4,07 (к,2 Н), 3,46 (т,2Н), 3,18 (с,2Н), 263 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 17, використовуючи сполуку 17а і бо відповідне галогенароматичне (гетероароматичне) кільце, одержували наступні сполуки.
Приклад 18
Етил-(4Е)-4-І(І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З 2-бром-4-хлорпіридину. Очищення: 5Р12 Віоїаде; картридж 5МАР 10; градієнт РЕ - ЕЮАс від 95:5 до 6:4. Вихід 86,4 95; прозора масляниста речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 333,43
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 8,53 (д, 1 Н), 7,71 (д, 1 Н), 7,52 (дд, 1 Н), 5,70 (с, 1 Н), 4,08 (Кк, 2 Н), 3,48 (т,2 Н), 3,20 (с,2 Н), 2,66 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,09 (с, 6 Н)
Приклад 19
Етил-(4Е)-4-І3--2,5-дифторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З 2,5-дифторйодбензолу. Очищення: 5РІ12 Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ - ЕЮАсС - від 95:5 до 6:4. Вихід 56.5 95; прозора масляниста речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 334,49
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,42 (ддд, 1 Н), 7,23 - 7,39 (м, 2 Н), 5,70 (с,1 Н), 4,07 (Кк, 2
Н), 3,47 (т,2 Н), 3,19 (с,2 Н), 2,64 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 20
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-І6-«трифторметил)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1-іліден)піперидин- 1- карбоксилат
Із 2-бром-6-(трифторметил)піридину. Очищення: 5Р12 Віоїаде; картридж З5МАР 10; градієнт
РЕ - ЕЮДАс - від 1:0 до 6:4. Вихід 72,295; прозора масляниста речовина, схильне до затвердіння.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 367,44 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 8,11 (дд, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,84 (д, 1 Н), 5,74 (с, 1 Н), 4,08 (К,2 Н), 3,49 (т,2Н), 3,21 (с,2Н), 267 (т,2Н),1,20(т, З Н), 1,10 (с, 6 Н)
Приклад 21
Етил-(4Е)-4-ІЗ3-(3-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-проп-2-ініліден-піперидин-1-карбоксилат (сполука 21а)
До розчину сполуки 17а (1,6 г, 5,45 ммоль) у ТГФ (20 мл ) при перемішуванні додавали розчин фторида тетрабутиламонію (1,6 г, 5,75 ммоль) у ТГФ (20 мл ), продовжували перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду
Зо й екстрагували ЕІОАсС (Зх), промивали об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О:4) і випарювали насухо іп масо. Неочищений залишок очищали автоматизованою колоночною флеш-хроматографією (5РІФЮ Віоїаде; 5МАР 60 КР), елюючи 40 95 ацетонітрилу, з одержанням 892 мг зазначеної в заголовку сполуки (74 95).
Етил-(4Е)-4-ІЗ3-(3-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Суміш сполуки 21а (40 мг, 0,181 ммоль), 1-фтор-З-йодбензолу (25,5 п(25,5 о-3-йод, тетракис(трифенілфосфін)палладію (8,37 мг, 0,007 ммоль), ацетату натрію (29,7 мг, 0,362 ммоль) у безводному ДМФА (4 мл ) нагрівали при 120 "С у мікрохвильовій печі (Віоїаде тп
Стгеаюгт) протягом 10 хвилин, потім прохолоджували при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду й екстрагували ЕТОАс (Зх). Органічний шар сушили над Ма250Ох і випарювали розчинник з одержанням неочищеного продукту, який очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5РІ1І2 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом ЕЮАс - петролейний ефір від 1:0 до 8:2, з одержанням 37 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді червонуватої маслянистої речовини (64,8 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 316,51
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 7,39 - 7,48 (м, 1 Н), 7,26 - 7,34 (м, 2 Н), 7,19 - 7,26 (м, 1 Н), 5,66 (с, 1 Н), 4,08 (к, 2 Н), 3,46 (т, 2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,63 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 21, використовуючи сполуку 2142 і відповідний галогенароматичний (гетероароматичний) реагент, одержували наступні сполуки:
Приклад 22
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-ІЗ--трифторметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)піперидин- 1- карбоксилат
З 1-йод-З-трифторметилбензолу. Очищення: 5Р12 Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
КОАс - від 1:0 до 8:2. Вихід 80,5 95; прозора червонувата масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 366,47 "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.д. 7,69 - 7,80 (м, З Н), 7,59-7,67 (м, 1 Н), 5,68 (с, 1 Н), 4,08 (к, 2 Н), 3,47 (шт, 2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,66 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 23
Етил-(4Е)-4-(3-(б-метоксипіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат 60 З 2-бром-6-метоксипіридину. Очищення: 5РІ? Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
КОАс - від 1:0 до 8:2. Вихід 65,6 95; жовту-блідо-жовта масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 329,49
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 7,69 (дд, 1 Н), 7,13 (д, 1 Н), 6,81 (д, 1 Н), 5,69 (с, 1 Н), 4,08 (Кк, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 3,47 (т,2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,64 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 24
Етил-(4Е)-4-І(І3-(З-метоксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З З-йоданизолу. Очищення: 5РІ12 Віоїаде; картридж З5МАР 10; градієнт РЕ - ЕІОАс - від 1:0 до 8:2. Вихід 75,9 95; жовтувата масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 328,47
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 7,29 (дд, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 6,91 - 6,99 (м, 2 Н), 5,65 (с, 1
Н), 4,07 (Кк, 2 Н), 3,77 (с, З Н), 3,46 (шт, 2 Н), 3,18 (с, 2 Н), 2,63 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 25
Етил-(4Е)-4-(3-(4-метоксипіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат
З 2-бром-4-метоксипіридину. Очищення: 5Р12 Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
КОАс - від 8:2 до 1:1. Вихід 57,2 95; жовту-блідо-жовта масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 329,49
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 8,35 (д, 1 Н), 7,09 (д, 1 Н), 6,95 (дд, 1 Н), 5,67 (с, 1 Н), 4,08 (Кк, 2 Н), 3,85 (с, ЗН), 3,47 (т, 2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,65 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 26
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(піридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат
З 2-йодпіридину. Очищення: 5Р12 Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ - ЕІОАсС від 8:2 до 11. Вихід 68,5 95; прозора червонувата масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 299,47
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 8,56 (дд, 1 Н), 7,80 (ддд, 1 Н), 7,52 (дд, 1 Н), 7,36 (ддд, 1
Н), 5,69 (с, 1 Н), 4,08 (к, 2 Н), 3,48 (т,2 Н), 3,20 (с, 2 Н), 2,65 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,09 (с, 6 Н)
Приклад 27
Етил-(4Е)-4-І3-(3-ціанофеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З 3-ціанойодбензолу. Очищення: 5Р1Ф Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ - ЕЮАсС - від 1:0 до 8:2, потім ОФ очищення на картриджі 5МАР 12, елюючи градієнтом від ацетонітрила 55:45 до ацетонітрила 3:7. Вихід 65,1 95; жовта масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 323,42
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,95 (дд, 1 Н), 7,83 (ддд, 1 Н), 7,77 (ддд, 1 Н), 7,59 (дд, 1
Н), 5,67 (с, 1 Н), 4,08 (к, 2 Н), 3,47 (т, 2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,65 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 28
Етил-(4Е)-4-13-І(ІЗ--ціанометил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,З-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З 3-ціанометилиодбензолу. Очищення: ЗРІФ Віоїаде; картридж 5МАР 10; градієнт РЕ -
КОАс - від 1:0 до 8:2. Вихід 60,8 95; червонувата масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ - 337,47
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,38 - 7,48 (м, З Н), 7,32 - 7,38 (м, 1 Н), 5,67 (с, 1 Н), 4,05 (с, 2Н), 4,07 (Кк, 2 Н), 3,47 (т,2 Н), 3,19 (с,2 Н), 2,64 (т, 2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 29
Етил-(4Е)-4-(3-(б-метоксипіридин-3-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат
З 5-йод-2-метоксипіридину. Очищення: 5РІФ Віоїаде; картридж 5МАР 10; градієнт РЕ -
ЕКОАсС від 8:22 до 1:1. Вихід 15,4 95; блідо-жовта масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 329,41
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 м.д. 8,26 (д, 1 Н), 7,59 (дд, 1 Н), 6,71 (д, 1 Н), 5,61 (с, 1 Н), 4,19 (к, 2 Н), 3,96 (с, З Н), 3,57 (т, 2 Н), 3,24 (с, 2 Н), 2,70 (т, 2 Н), 1,29 (т, З Н), 1,14 (с, 6 Н)
Приклад 30
Етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піперидин- 1- карбоксилат
З 6-бромпіридин-2-ілметиламіну. Очищення: 5Р1Ф Віоїаде; картридж З5МАР 10; градієнт РЕ -
ЕКОАсС від 8:22 до 1:1. Вихід 57,4 95; блідо-жовта тверда речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 328,77
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,35 (дд, 1 Н), 6,63 (д, 1 Н), 6,58 (к, 1 Н), 6,41 (д, 1 Н), 5,65 (с,1Н), 4,07 (к,2 Н), 3,46 (т,2 Н), 3,18 (с, 2 Н), 2,74 (д, З Н), 2,61 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6
Н)
Приклад 31 60 Етил-(4Е)-4-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З 2-йодизонікотинонітрилу. Очищення: 5РІ1Ф Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
ЕКОАсС від 8:22 до 4:6. Вихід 56,4 95; блідо-жовта масляниста речовина.
СВЕРХ-МС |МАНІ -324,27 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 8,80 (дд, 1 Н), 8,04 - 8,08 (дд, 1 Н), 7,82 (дд, 1 Н), 5,72 (с, 1Н), 4,08 (к, 2 Н), 3,48 (т,2 Н), 3,20 (с, 2 Н), 2,67 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,09 (с, 6 Н)
Приклад 32
Етил-(4Е)-4-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З 5-фтор-3З-йодбензонітрилу. Очищення: 5Р1Ф Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
ЕОАсС від 1:0 до 7:3. Вихід 57,2 90; блідо-жовта тверда речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 341,40
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 7,82 - 7,90 (м, 2 Н), 7,70 - 7,77 (м, 1 Н), 5,67 (с, 1 Н), 4,08 (К,2 Н), 3,47 (т,2 Н), 3,19 (с,2 Н), 2,66 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 33 2-Ц4Е)-3,3-Диметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-іл)-б6-метил-3- нітропіридин
Розчин сполуки За (32 мг, 0,133 ммоль), 2-хлор-З-нітро-6-піколіну (25,2 мг, 0,146 ммоль) і триетиламіну (23,1 мл, 0,166 ммоль) в 1,5 мл ОМАС (диметилацетаміду) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після відстоювання протягом ночі суміш виливали у воду й екстрагували ЕОАс (Зх), яку сушили (Маг25О:4) і випарювали насухо іп масио з одержанням неочищеного продукту, який очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5РІ2 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом ЕЮАс - петролейний ефір від 85:5 до 70:30, з одержанням 50 мг зазначеної в заголовку сполуки. Масляниста речовина (89,9 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 377,50
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 7,82 - 7,90 (м, 2 Н), 7,70 - 7,77 (м, 1 Н), 5,67 (с, 1 Н), 4,08 (К,2 Н), 3,47 (т,2 Н), 3,19 (с,2Н), 2,66 (т,2 Н), 1,20 (т, З Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 34 (З-Хлорфеніл)-(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуметанон
Розчин 4Е)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидину (сполука 4а, 0,203 г, 0,781 ммоль), триетиламіну (0,316 г, 3,125 ммоль, 0,433 мл) і З-хлорбензоїлхлориду (0,274 г,
Зо 1,563 ммоль, 0,1999 мл ) в СНеСїз, стабілізованому аміленом (15 мл ), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розбавляли СНСіІз і промивали водяним розчином
К»СбОз, водою. Органічний шар знову промивали водою, сушили над Маг25О4 і випарювали розчинник з одержанням неочищеного продукту, який двічі очищали автоматизованою флеш- хроматографією (ІзоЇега-банйопое Віоїаде, картридж 5МАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІОАсС від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (257 мг, 83 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 398,17
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,35 - 7,49 (м, 4 Н), 7,24 - 7,35 (м, 4 Н), 5,65 (с, 1 Н), 3,08 - 3,99 (м, 4 Н), 2,62 - 2,95 (м, 2 Н), 1,24 (с, З Н), 1,11 (с, З Н)
Використовуючи відповідний реагент і сполуку 4а, і використовуючи такий же спосіб, як описаний вище для сполуки із прикладу 34, одержували наступні сполуки:
Приклад 35
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілУпіперидин-1- іл)уметанон
З 1-піперидинкарбонілхлориду, використовуючи 1,2-ДХЕ (замість СНСІіз), перемішуючи 6 годин при кімнатній температурі. Очищення: 5Р19 Віоїаде; картридж З5МАР 10; градієнт РЕ -
ЕОАс від 75:25 до 1:1. Вихід 70,7 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 371,48
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 7,50 - 7,56 (м, 1 Н), 7,36 - 7,47 (м, З Н), 5,62 (с, 1 Н), 3,22 (т,2 Н), 3,08 - 3,17 (м, 4 Н), 2,96 (с, 2 Н), 2,68 (т, 2 Н), 1,42 - 1,61 (м, 6 Н), 1,08 (с, 6 Н)
Приклад 36
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілупіролідин-1- іл)уметанон
З 1-піролідинкарбонілхлориду, використовуючи 1,2-ДХЕ ( замість СНСІз), перемішуючи 6 годин при кімнатній температурі. Очищення: 5Р1Ф Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
ЕОАс від 75:25 до 1:1. Вихід 70,7 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 357,48
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 7,50 - 7,55 (м, 1 Н), 7,35 - 7,47 (м, З Н), 5,63 (с, 1 Н), 3,27 - 3,36 (м, 4 Н), 3,24 (т, 2 Н), 2,99 (с, 2 Н), 2,67 (т, 2 Н), 1,70 - 1,84 (м, 4 Н), 1,10 (с, 6 Н)
Приклад 37 бо (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М,3,3-тетраметилпіперидин-1-карбоксамід
З М.,М-диметилкарбамоїлхлориду, використовуючи 1,2 -ДХЕ ( замість СНСЇІз), перемішуючи 6 годин при кімнатній температурі. Очищення: 5Р1Ф Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ -
ЕОАс від 80:20 до 1:1. Вихід 70,8 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 331,45
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,39 - 7,46 (м, 1 Н), 7,22 - 7,34 (м, З Н), 5,60 (с, 1 Н), 3,33 (т, 2 Н), 3,04 (с, 2 Н), 2,88 (с, 6 Н), 2,74-2,80(т,2Н), 1,17 (с, 6 Н)
Приклад 38 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-диетил-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксамід
З М.М-диетилкарбамоїлхлориду, використовуючи 1,2-ДХЕ ( замість СНСЇІз), перемішуючи 6 годин при кімнатній температурі. Очищення: 5РІ1Ф Віоїаде; картридж 5МАР 10; градієнт РЕ -
ЕОАс від 80:20 до 1:1. Вихід 54,1 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 359,91
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,40 - 7,46 (м, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н), 5,59 (с, 1 Н), 3,34 (т,2Н), 3,24 (Кк, 4Н), 3,04 (с,2Н), 2,77 (т, 2 Н), 1,17 (с, 6 Н), 1,16 (т, 6 Н)
Приклад 39
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуфуран-2-іл)уметанон
З 2-фуроїлхлориду, перемішуючи б годин при кімнатній температурі. Очищення: 5РІ1ІФ
Віоїаде; картридж ЗМАР 50; градієнт РЕ - Ес від 9:1 до 7:3. Вихід 74,8 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 354,10 "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.д. 7,52 (дд, 1 Н), 7,41 - 7,46 (м, 1 Н), 7,23 - 7,36 (м, З Н), 7,06 (дд, 1 Н), 6,52 (дд, 1 Н), 5,66 (с, 1 Н), 3,85 (т, 2 Н), 3,57 (с, 2 Н), 2,83 (т,2 Н), 1,19 (с, 6 Н)
Приклад 40
Метил-(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
З метилхлорформіату, перемішуючи 6 годин при кімнатній температурі й витримуючи без перемішування протягом ночі. Очищення: ЗР1Ф Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ - ЕЮАс від 8:2 до 1:1. Вихід 45,8 95.
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 318,14 "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,43 (дд, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н), 5,61 (с, 1 Н), 3,75 (с, З Н), 3,57 (шт, 2 Н), 3,25 (с,2 Н), 2,71 (т,2 Н), 1,15 (с, 6 Н)
Приклад 41
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуморфолін-4- іл)уметанон
З 4-морфолінкарбонілхлориду, перемішуючи 2 години при кімнатній температурі. Очищення:
ЗРІ1О Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ - ЕІЮАсС від 8:2 до 6:4. Вихід 45,8 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 373,44
ІН 'ЯМР (400 МГу, хлороформ-а) б м.д. 7,42 (дд, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н), 5,61 (с, 1 Н), 3,68 - 3,78 (м, 4 Н), 3,38 (т, 2 Н), 3,25 - 3,33 (м, 4 Н), 3,08 (с, 2 Н), 2,77 (т,2 Н), 1,16 (с, 6 Н)
Приклад 42 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-метокси-М,З,З-триметилпіперидин- 1- карбоксамід
З М-метокси-М-метилкарбамоїлхлориду, перемішуючи б годин при кімнатній температурі.
Очищення: 5Р19 Віоїаде; картридж 5МАР 10; градієнт РЕ - ЕОАсС від 8:2 до 1:1. Вихід 61,6 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 347,40 "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,43 (дд, 1 Н), 7,23 - 7,34 (м, З Н), 5,62 (с, 1 Н), 3,64 (с, З Н), 3,54 (т, 2Н), 3,27 (с,2Н), 3,01 (с, 3 Н), 2,77 (т, 2 Н), 1,17 (с, 6 Н)
Приклад 43 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу3- метилфеніл)метанон
З З3-метилбензоїлхлориду, перемішуючи б годин при кімнатній температурі. Очищення:
ЗРІ1О Віоїаде; картридж ЗМАР 10; градієнт РЕ - ЕІЮОАс від 8:2 до 3:7. Вихід 73 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 378,16
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,12 - 7,59 (м, 8 Н), 5,68 (с, 1 Н), 3,10 - 3,78 (м, 4 Н), 2,70 (шт, 2 Н), 2,36 (с, З Н), 0,90 - 1,22 (м, 6 Н)
Приклад 44 2-((ЗЕ)-3-(1-(3-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-іліпіридин-4- карбонітрил трет-бутил-(4Е)-4-І3-(4-ціано-2-піридил)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (сполука 44а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували таким же способом, як описаний для сполуки із бо прикладу 1, використовуючи 2-йодпіридин-4-карбонітрил. Після звичайно процедури виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде
ІвоЇегафФ), стовпчик ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ/АсОКЇ від 95:5 до 60:40. Необхідний продукт виділяли у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини (68,62 95). (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин (сполука 446)
Одержували так, як описано для сполуки 4а, виходячи зі сполуки 44а, використовуючи хлороформ як розчинник і нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Жовту маслянисту речовину (81,75905) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 2-((ЗЕ)-3-(1-(3-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-іліпіридин-4- карбонітрил
Одержували зі сполуки 440, використовуючи спосіб, описаний для сполуки 34. Неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ІзоїегаФ Віоїаде, ЗМАР1090), елюючи градієнтом РЕ/АСОЕїЇ від 9:1 до 45:55, і виділяли у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (64,45 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 390,29
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.д. 8,68 - 8,88 (шд, 1 Н), 8,06 (шд, 1 Н), 7,81 (шд, 1 Н), 7,25 - 7,60 (м, 4 Н), 5,75 (с, 1 Н), 3,61 - 3,86 (м, 1 Н), 3,34 - 3,55 (м, 2 Н), 3,15 (м, 1 Н), 2,75 (шт, 2 Н), 0,76 - 1,34 (м, 6 Н)
Приклад 45 (З-Хлорфеніл)у(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- ілуметанон трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(м-толіл)проп-2-ініліден|Іпіперидин-1-карбоксилат (сполука 45а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 1, використовуючи 1-йод-З-метилбензол. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде ІзоїЇегатф), стовпчик 5МАР25), елюючи градієнтом РЕ/АсСОЕЇ від 95:5 до 60:40. Необхідний продукт виділяли у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини (75,76 95). (4Е)-3,3-Диметил-4-І3-(м-толіл)проп-2-ініліден|піперидин (сполука 4560)
Одержували так, як описано для сполуки 4а, виходячи зі сполуки 45а, використовуючи хлороформ як розчинник і нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Жовту маслянисту речовину (94,54 95) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (З-Хлорфеніл)у(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- ілуметанон
Одержували зі сполуки 450, використовуючи спосіб, описаний для сполуки 34. Неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ІзоїегаФ Віоїаде, ЗМАР1090), елюючи градієнтом РЕ/АСОЕїЇ від 9:1 до 45:55, і виділяли у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (47 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 378,28
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 7,12 - 7,61 (м, 8 Н), 5,67 (с, 1 Н), 3,07 - 3,76 (м, 4 Н), 2,71 (шт, 2 Н), 2,29 (с, З Н), 0,89 - 1,27 (м, 6 Н)
Приклад 46 (2,5-диметилфуран-3-іл)|(4Е)-4-(3-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон трет-бутил-(4Е)-4-І3-(З-(гідроксиметил)феніл|проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат (сполука 46ба)
Зазначену в заголовку сполуку одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 1, використовуючи (З3-йодфеніл)метанол. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде Ізоїегаф), стовпчик БМАР25), елюючи градієнтом РЕ/АсСОК Її від 99:11 до 40:60 (86 95).
ІЗ-КЗЕ)-3-(3,3-диметил-4-піперидиліден)проп-1-ініліфеніл|метанол (4660)
Одержували так, як описано для сполуки 4а, виходячи зі сполуки 4ба, використовуючи хлороформ як розчинник і нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Жовту маслянисту речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (2,5-диметилфуран-3-іл)|(4Е)-4-(3-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон
Одержували зі сполуки 46Б, використовуючи спосіб, описаний для сполуки 34, бо і використовуючи 2,5-диметилфуран-3-карбонілхлорид замість З-хлорбензоїлхлориду.
Неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ІзоЇїегатФ Віоїгаде,
ЗМАРІ1І0), елюючи градієнтом РЕ/АсОКЇ від 8:2 до 3:7 (65 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 378,31
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 7,38 (дд, 1 Н), 7,27 - 7,36 (м, З Н), 6,13 (с, 1 Н), 5,67 (с, 1
Н), 5,22 (т, 1 Н), 4,49 (д, 2 Н), 3,57 (шт, 2 Н), 3,31 (с, 2 Н), 2,68 (шт, 2 Н), 2,25 (д, 6 Н), 0,90 - 1,21 (шс, 6 Н)
Приклад 47
МКАЕ)-3,3-Диметил-4-(3-13-Кпіролідин-1-іл)уметил|феніл)проп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-іл|(5- метилфуран-2-іл)уметанон трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(З-(піролідин-1-ілметил)феніл|проп-2-ініліден|Іпіперидин-1- карбоксилат (сполука 47а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 1, використовуючи 1-(З-йодфеніл)метилі|піролідин. Після звичайного виділення продукту неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде
ІвоЇїегаФ, стовпчик ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ/АСОЕїЇ від 95:5:1 до 60:40 (72 95). Блідо- жовта масляниста речовина. (4Е)-3,3-диметил-4-|3-ІЗ-(піролідин-1-ілметил)феніл|проп-2-ініліден|піперидин (475)
Одержували так, як описано для сполуки 4а, виходячи зі сполуки 47а, використовуючи хлороформ як розчинник і нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Жовту маслянисту речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МКАЕ)-3,3-диметил-4-(3-13-|(піролідин-1-іл)уметил|іфеніл)іпроп-2-ін-1-іліден)піперидин- 1-іл)(5- метилфуран-2-іл)уметанон
Одержували зі сполуки 4760, використовуючи спосіб, описаний для сполуки 34, і використовуючи 5-метилфуран-2-карбонілхлорид замість З-хлорбензоїлхлориду. Неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ІзоїегаФ Віоїаде, ЗМАР1090), елюючи градієнтом АСОЕУМеОН від 1:0 до 7:3 (12 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 417,48
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,36 - 7,43 (м, 1 Н), 7,25 - 7,36 (м, З Н), 6,92 (д, 1 Н), 6,26
Зо (д, 1 Н), 5,69 (с, 1 Н), 3,73 (т, 2 Н), 3,61 (с, 2 Н), 3,47 (шс, 2Н), 2,73 (шт, 2Н), 243-248(М, 4 Н), 2,35(д, 3 Н), 1,66 - 1,79 (м, 4 Н), 1,10 (с, 6 Н)
Приклад 48
Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилат
Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-ІЗ-«триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилат (сполука 48а)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки Та, і використовуючи етил-2,2- диметил-3-оксо-піролідин-1-карбоксилат замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин- 1- карбоксилату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ІзоЇїегаФ Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 95:5 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (68,9 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбо ксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1, і використовуючи сполуку 4в8а замість сполуки та. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж 5МАР5БО), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 75:25 до 5:5, з одержанням маслянистої речовини, яка мимовільно кристалізувалася з утворенням зазначеного в заголовку продукту (79,2 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 299,54
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 м.д. 7,69 (дд, 1 Н), 7,33 (д, 1 Н), 7,24 (д, 1 Н), 5,85 (т, 1 Н), 4,04 (шс, 2 Н), 3,49 (т, 2 Н), 2,82 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,20 (т, З Н)
Приклад 49 трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-ІЗ-«(триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилат (сполука 49а)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки 1а і використовуючи трет-бутил-2,2- диметил-З-оксопіролідин-і-карбоксилат замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин- 1- карбоксилату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАР5БО), елюючи 60 градієнтом РЕ - ЕЮАс від 97:3 до 5:15, з одержанням зазначеного в заголовку продукту
(64,3 б). трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж 5МАР5БО), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 80:20 до 3:7, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої твердої речовини (62,8 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 327,38
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,57 (дд, 1 Н), 7,26 (д, 1 Н), 7,11 (д, 1 Н), 5,61 (с, 1 Н), 3,54 (шс, 2 Н), 2,83 - 2,95 (т, 2 Н), 2,59 (с, З Н), 1,39 - 1,68 (м, 15 Н)
Приклад 50
Пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат 2-(ЗЕ)-3-(2,2-диметилпіролідин-3-іліден)проп-1-ін-1-іл|-6-метилпіридин (сполука 50а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 49 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ. Коричнювата тверда речовина (98,9 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і пропілхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 1:0 до 5:5, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (48,4 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 315,12
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 м.д. 7,69 (дд, 1 Н), 7,32 (д, 1 Н), 7,23 (д, 1 Н), 5,85 (т, 1 Н), 3,95 (ше, 2 Н), 3,50 (шт, 2 Н), 2,83 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,53 - 1,68 (м, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н), 0,92 (т, З Н)
Приклад 51 2-метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і 2-метоксиетилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ноїгоп 5РІ? Віоїаде, картридж НР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 1:0 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (85,9 об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 329,49
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 м.д. 7,69 (дд, 1 Н), 7,33 (д, 1 Н), 7,23 (д, 1 Н), 5,85 (т, 1 Н), 4,10 (ше, 2 Н), 3,40 - 3,60 (м, 4 Н), 3,28 (с, З Н), 2,83 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,48 (с, 6 Н)
Приклад 52 2-Метилпропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і ізобутилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ноїгоп 5РІ? Віоїаде, картридж НР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 1:0 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (83,2 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 327,53
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 м.д. 7,69 (дд, 1 Н), 7,33 (д, 1 Н), 7,23 (д, 1 Н), 5,85 (т, 1 Н), 3,78 (ше, 2 Н), 3,41 - 3,59 (м, 2 Н), 2,83 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,78 - 1,97 (м, 1 Н), 1,48 (с, 6 Н), 0,92 (шс, 6 Н)
Приклад 53
Пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і ізобутилхлорформіат ізопропілхлорформіат (1 М у толуолі) замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали бо автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗРІ? Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 1:0 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини, яка схильна до затвердіння при 0 "С (66,6 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 313,43
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 м.д, 7,69 (дд, 1 Н), 7,32 (д, 1 Н), 7,23 (д, 1 Н), 5,84 (т, 1 Н), 4,67 -5,01(м, 1 Н), 3,47 (т, 2 Н), 2,81 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,19 (шс, 6 Н)
Приклад 54 (ЗЕ)-М,М,2,2-Тетраметил-3-І3-(6-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксамід
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і диметилкарбамоїлхлорид замість етилхлорформіату, і нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗРІ129 Віоїаде, картридж ЗМАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 9:1 до 4:6, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (60,9 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 298,34
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,55 (дд, 1 Н), 7,25 (д, 1 Н), 7,10 (д, 1 Н), 5,62 (т, 1 Н), 3,49 (т, 2 Н), 2,91 (тд, 2 Н), 2,81 (с, 6 Н), 2,58 (с, З Н), 1,55 (с, 6 Н)
Приклад 55 (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-ілуфуран-2- іл)уметанон
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і 2-фуроїлхлорид замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕАсС від 91 до 4:56, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (70,6 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 321,40
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 м.д. 7,60 (шс, 1 Н), 7,51 (шс, 1 Н), 7,28 (д, 1 Н), 7,14 (д, 1
Н), 7,06 (д, 1 Н), 6,50 (дд, 1 Н), 5,71 (т,1 Н), 4,05(т,2 Н), 3,07 (т, 2 Н), 2,62 (с, З Н), 1,72 (с, 6 Н)
Приклад 56
Зо (З-Хлорфенілу(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І|3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- ілуметанон
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і З-хлорбензоїлхлорид замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ноїігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 9:1 до 4:6, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (79,4 95).СВЕРХ-МС |МаНІ: - 365,34
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,60 - 7,89 (м, 1 Н), 7,33 - 7,46 (м, 4 Н), 7,26 - 7,32 (м, 1 Н), 7,14 - 7,25 (м, 1 Н), 5,71 (т, 1 Н), 3,52 (шт, 2 Н), 3,02 (ше, 2 Н), 2,69 (ше, З Н), 1,73 (с, 6 Н)
Приклад 57 (ЗЕ)-2,2-Диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-ілпіперидин-1- іл)уметанон
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і піперидин-1-карбонихлорид замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ноїігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 8:2 до 2:8, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (67 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 338,48
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 7,57 (т, 1 Н), 7,24 (д, 1 Н), 7,10 (д, 1 Н), 5,60 (т, 1 Н), 3,47 (т,2 Н), 3,14 (м, 4 Н), 2,89 (т, 2 Н), 2,59 (с, З Н), 1,54 - 1,64 (м, 6 Н), 1,53 (с, 6 Н)
Приклад 58 (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-ілХУпіролідин-1- іл)уметанон
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і піролідин-1-карбонихлорид замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ноїігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 8:2 до 2:8, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (43,7 Об). 60 СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 324,48
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,55 (дд, 1 Н), 7,25 (д, 1 Н), 7,09 (д, 1 Н), 5,62 (т, 1 Н), 3,52 (т, 2 Н), 3,30 - 3,39 (м, 4 Н), 2,92 (тд, 2 Н), 2,57 (с, З Н), 1,84 (дт, 4 Н), 1,58 (с, 6 Н)
Приклад 59
Метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 5ба замість сполуки За і метилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 8:2 до 2:8, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (69,5 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 285,41
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 м.д. 7,57 (дд, 1 Н), 7,28 (д, 1 Н), 7,11 (д, 1 Н), 5,63 (шс, 1
Н), 3,71 (с, З Н), 3,57 (шс, 2 Н), 2,93 (т, 2 Н), 2,60 (с, З Н), 1,55 (с, 6 Н)
Приклад 60 трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та ії 2-бром-4-метилпіримідин замість 2-бром-6-метилпіридину.
Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР5БО), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 80:20 до:8, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (48 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 328,28
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 8,63 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 5,87 (т, 1 Н), 3,44 (т, 2 Н), 2,80 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,46 (с, 6 Н), 1,41 (с, 9 Н)
Приклад 61
Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат 2-М(ЗЕ)-3-(2,2-Диметилпіролідин-З-іліден)проп-1-ін-1-іл|-4-метилпіримідин (сполука 61а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 60 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи ДХМ замість
Зо 1,2-ДХЕ (100 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 61а замість сполуки За. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногілоп 5РІ12 Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 1:0 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (48,4 9).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 300,21
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 8,63 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 5,89 (т, 1 Н), 4,04 (шк, 2 Н), 3,50 (Т,2 Н), 2,84 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,48 (с, 6 Н), 1,20 (т, З Н)
Приклад 62 2-Метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат 2-Метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 6б1а замість сполуки За і 2-метоксиетилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІ2 Віоїаде, картридж НР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 8:2 до 01, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді щільної жовтуватої маслянистої речовини (64.4 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 330,16
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 8,63 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 5,89 (т, 1 Н), 4,11 (шс, 2 Н), 3,45 - 3,60 (м, 4 Н), 3,28 (с, З Н), 2,85 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,48 (с, 6 Н)
Приклад 63
Пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-|3-(4-метилпіримідин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 6б1а замість сполуки За і 1 М розчин ізопропілхлорформіату в толуолі замість етилхлорформіату. бо Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-
хроматографією (Ногігоп 5Р129 Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 8:2 до 0:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (69,3 Убв).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 314,21
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 8,63 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 5,88 (т, 1 Н), 4,71 - 4,96 (м, 1 Н), 3,48 (т, 2 Н), 2,83 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,48 (с, 6 Н), 1,19 (с, 6 Н)
Приклад 64
Метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилат
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 6б1а замість сполуки За і метилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 8:2 до 0:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (69,3 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 286,18
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 8,63 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 5,89 (т, 1 Н), 3,60 (с, З Н), 3,50 (т,2 Н), 2,84 (тд, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 1,48 (с, 6 Н)
Приклад 65 трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-І(І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та ії 2-бром-4-метилпіримідин замість 2-бром-6-метилпіридину.
Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 9:11 до1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (83,4 об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 342,21 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,35 (дд, 1 Н), 6,63 (д, 1 Н), 6,59 (к, 1 Н), 6,42 (дд, 1 Н), 5,79 (т, 1 Н), 3,42 (т, 2 Н), 2,70 - 2,80 (м, 5 Н), 1,45 (с, 6 Н), 1,43 (с, 9 Н)
Приклад 66
Зо Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилат 6-КЗЕ)-3-(2,2-диметилпіролідин-З3-іліден)проп-1-їін-1-іл|-М-метилпіридин-2-амін (сполука бба)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 66 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ (100 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку бба замість сполуки За. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногілоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР'10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 8:2 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді блідо-бежевої твердої речовини (90,4 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 314,21
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) 5 м.д. 7,35 (дд, 1 Н), 6,64 (д, 1 Н), 6,60 (к, 1 Н), 6,42 (д, 1 Н), 5,81 (т,1 Н), 4,03 (шк, 2 Н), 3,48 (т, 2 Н), 2,79 (тд, 2 Н), 2,74 (д, З Н), 1,47 (с,6 Н), 1,20 (т, З Н)
Приклад 67
Пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(6-(метиламіно)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку бба замість сполуки За і н-пропілхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногі2оп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 8:2 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (58,9 об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 328,20
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-) б м.д. 7,45 (дд, 1 Н), 6,78 (д, 1 Н), 6,39 (д, 1 Н), 5,61 (т, 1 Н), 5,05 (к, 1 Н), 4,04 (к, 2 Н), 3,59 (т, 2 Н), 2,88 - 2,98 (м, 5 Н), 1,62 - 1,77 (м, 2 Н), 1,54 (с, 6 Н), 0,99 (т, З Н)
Приклад 68 бо 2-Метоксиетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-
іліден)піролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку бба замість сполуки За і 2-метоксиетилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 64 до 2:68, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини (80,9 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 344,23
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) 5 м.д. 7,35 (дд, 1 Н), 6,64 (д, 1 Н), 6,60 (к, 1 Н), 6,42 (д, 1 Н), 5,81 (т,1 Н), 4,10 (ше, 2 Н), 3,53 (т, 2 Н), 3,49 (т,2 Н), 3,28 (с, З Н), 2,80 (тд, 2 Н), 2,75 (д, З Н), 1,47 (с, б н)
Приклад 69 2-Метилпропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1- іліден)піролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку бба замість сполуки За і ізобутилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногі2оп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 9:1 до 1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (84,68 95).СВЕРХ-МС |МаНІ - 342,28
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-) б м.д. 7,44 (дд, 1 Н), 6,78 (д, 1 Н), 6,37 (д, 1 Н), 5,61 (т, 1 Н), 4,85 (к, 1 Н), 3,77 - 4,05 (м, 2 Н), 3,58 (т, 2 Н), 2,94 (д, З Н), 2,91 (тд, 2 Н), 1,86 - 2,05 (м, 1 Н), 1,54 (с, 6 Н), 0,98 (с, 6 Н)
Приклад 70
Пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-(6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку бба замість сполуки За і 1 н. розчин ізопропілхлорформіату в толуолі замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали
Зо автоматизованою флеш-хроматографією (Ногілоп ЗРІ12 Віоїаде, картридж ЗМАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 95:5 до 1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини (79,3 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 328,18
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 7,44 (дд, 1 Н), 6,77 (д, 1 Н), 6,38 (д, 1 Н), 5,61 (т, 1 Н), 4,95 (к, 2 Н), 3,44 - 3,70 (м, 2 Н), 2,95 (д, З Н), 2,90 (тд, 2 Н), 1,53 (с, 6 Н), 1,28 (шс, 6 Н)
Приклад 71
Метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-Іб-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку бба замість сполуки За і метилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногі2оп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 8:22 до 171, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини (67,9 б).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 300,48
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-) б м.д. 7,43 (дд, 1 Н), 6,77 (д, 1 Н), 6,37 (д, 1 Н), 5,61 (т, 1 Н), 4,80 (к, 1 Н), 3,66 - 3,84 (м, З Н), 3,49 - 3,66 (м, 2 Н), 2,94 (д, З Н), 2,91 (тд, 2 Н), 1,54 (с, 6 Н)
Приклад 72 трет-Бутил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та і 2-йод-4-метилпіридин замість 2-бром-6-метилпіридину. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж НР5БО), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 1:0 до 1:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді темно-коричневої твердої речовини (69,2 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 338,41
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 8,77 (дд, 1 Н), 7,62 (дд, 1 Н), 7,43 (дд, 1 Н), 5,62 (т, 1
Н), 3,56 (ше, 2 Н), 2,89 (тд, 2 Н), 1,51 (с, 15 Н) 60 Приклад 73
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат 2-М(ЗЕ)-3-(2,2-Диметилпіролідин-З-іліден)проп-1-ін-1-іл|Іпіридин-4-карбонітрил (сполука 7За)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 72 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи дихлорметан замість 1,2-ДХЕ, і перемішуючи при кімнатній температурі (100 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 8:2 до 0:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (71,9 б).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 310,42
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 м.д. 8,81 (дд, 1 Н), 8,07 (д, 1 Н), 7,83 (дд, 1 Н), 5,91 (т, 1 Н), 4,04 (Кк, 2 Н), 3,50 (т, 2 Н), 2,86 (тд, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н), 1,20 (т, З Н)
Приклад 74 2-Метоксиетил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За і 2-метоксиетилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р129 Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 8:2 до 0:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (69,1 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 340,44
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 8,81 (дд, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,83 (дд, 1 Н), 5,92 (т, 1 Н), 4,07 -4,23 (м, 2 Н), 3,46 - 3,61 (м, 4 Н), 3,28 (с, З Н), 2,87 (тд, 2 Н), 1,49 (с, 6 Н)
Приклад 75 2-Метилпропіл-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-
Зо карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За і ізобутилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 1:0 до 3:7, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (65,4 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 338,41
Приклад 76
Пропан-2-іл-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За і 1 н. розчин ізопропілхлорформіату в толуолі замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 1:0 до 171, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої маслянистої речовини (50,5 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 324,41
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 8,81 (дд, 1 Н), 8,06 (дд, 1 Н), 7,83 (дд, 1 Н), 5,91 (т, 1 Н), 4,64 - 4,99 (м, 1 Н), 3,48 (т, 2 Н), 2,85 (тд, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н), 1,19 (с, 6 Н)
Приклад 77
Метил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За і метилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 8:2 до 0:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої маслянистої речовини (68,3 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 296,38
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.д. 8,81 (дд, 1 Н), 8,07 (дд, 1 Н), 7,83 (дд, 1 Н), 5,92 (т, 1 Н), 60 3,55 - 3,69 (м, З Н), 3,51 (т,2 Н), 2,87 (тд, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н)
Приклад 78 трет-Бутил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та і 5-фтор-З-йодбензонітрил замість 2-бром-6-метилпіридину.
Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногі2оп 5Р12 Віоїаде, картридж 5ЗМАР5БО), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 1:0 до 75:25, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини (62,1 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 355,45
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,88 (ддд, 1 Н), 7,85 (дд, 1 Н), 7,73 (ддд, 1 Н), 5,84 (т, 1 Н), 3,43 (т, 2 Н), 2,81 (тд, 2 Н), 1,46 (с, 6 Н), 1,43 (с, 9 Н)
Приклад 79
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат 3-(ЗЕ)-3-(2,2-диметилпіролідин-З3-іліден)проп-1-ін-1-іл|-5-фторбензонітрил (сполука 79а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 78 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ, і перемішуючи при кімнатній температурі (91,5 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 79а замість сполуки За. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 1:0 до 8:2, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (71,9 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 327,38
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,83 - 7,92 (м, 2 Н), 7,70 - 7,78 (м, 1 Н), 5,86 (т, 1 Н), 3,96 - 4,16 (м, 2 Н), 3,49 (т, 2 Н), 2,85 (тд, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,20 (т, З Н)
Приклад 80
Зо 1-Пропіл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За і н-пропілхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж НР10), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 1:0 до 8:22, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді прозорої маслянистої речовини (72,2 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 341,20
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,89 (ддд, 1 Н), 7,85 (дд, 1 Н), 7,74 (ддд, 1 Н), 5,87 (т, 1
Н), 3,85-410 (м, 2 Н), 3,50 (т,2 Н), 2,85 (тд, 2 Н), 1,52-1,73 (м, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н), 0,92 (т, З Н)
Приклад 81 2-Метоксиетил-(ЗЕ)-3-І(3-(3-ціаано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 79а замість сполуки За і 2-метоксиетилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж НРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 95:5 до 6:4, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини (56,1 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 357,40
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,88 (ддд, 1 Н), 7,86 (дд, 1 Н), 7,74 (ддд, 1 Н), 5,87 (т, 1 Н), 4,06 - 4,20 (м, 2 Н), 3,43 - 3,59 (м, 4 Н), 3,28 (с, З Н), 2,86 (тд, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н)
Приклад 82 2-Метилпропіл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 79а замість сполуки За і ізобутилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від бо 1:0 до 8:22, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини
(42,4 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 355,43
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,88 (ддд, 1 Н), 7,85 (дд, 1 Н), 7,74 (ддд, 1 Н), 5,87 (т, 1 Н), 3,71 - 3,93 (м, 2 Н), 3,51 (т, 2 Н), 2,86 (тд, 2 Н), 1,80 - 1,99 (м, 1 Н), 1,48 (с, 6 Н), 0,92 (д, 6 Н)
Приклад 83
Пропан-2-іл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 79а замість сполуки За і 1 н. розчин ізопропілхлорформіату в толуолі замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 1:0 до 171, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтуватої маслянистої речовини (50,5 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 341,38
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 7,87 (ддд, 1 Н), 7,85 (дд, 1 Н), 7,74 (ддд, 1 Н), 5,86 (т, 1 Н), 4,67 - 4,94 (м, 1 Н), 3,47 (дд, 2 Н), 2,84 (тд, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,21 (д, 6 Н)
Приклад 84
Метил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 7За замість сполуки За і метилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 8:2 до 0:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (76 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 313,38
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д, 7,83 - 7,93 (м, 2 Н), 7,74 (ддд, 1 Н), 5,86 (т, 1 Н), 3,59 (с,
З Н), 3,50 (т, 2 Н), 2,86 (тд, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н)
Приклад 85
Зо трет-Бутил-(ЗЕ)-3-ІЗ-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та і 2-бром-4-хлорпіридин замість 2-бром-6-метилпіридину. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж ЗМАР5БО), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 8:2 до 6:4, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (64,5 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 347,38
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 8,49 (д, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 5,60 (т, 1 Н), 3,54 (шс, 2 Н), 2,89 (тд, 2 Н), 1,51 (шс, 15 Н)
Приклад 86 ((ЗЕ)-3-ІЗ3-(4-Хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуфуран-2- іл)уметанон 4-Хлор-2-(ЗЕ)-3-(2,2-диметилпіролідин-3-іліден)проп-1-ініл|піридин (сполука в8ба)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 85 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ (93,9 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ((ЗЕ)-3-ІЗ3-(4-Хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуфуран-2- іл)уметанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і фуроїлхлорид замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногі2гоп 5РІ12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 8:22 до 171, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (48,7 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 341,38
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 8,52 (д, 1 Н), 7,52 (дд, 1 Н), 7,49 (д, 1 Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,07 (дд,1Н), 6,51 (дд, 1 Н), 5,71 (т,1 Н), 4,06 (т, 2 Н), 3,08 (тд, 2 Н), 1,73 (с, 6 Н)
Приклад 87 (ЗЕ)-3-ІЗ-(4-Хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-диетил-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксамід бо Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і М,М-диетилкарбамоїлхлорид (3 водн.) замість етилхлорформіату й перемішуючи при 60 "С протягом 4 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж ЗМАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 8:2 до 1:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (22,9 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 346,46
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 8,50 (д, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 7,29 (дд, 1 Н), 5,62 (т, 1 Н), 3,52 (т,2 Н), 3,18 (к, 4 Н), 2,95 (тд, 2 Н), 1,56 (с, 6 Н), 1,15 (т, 6 Н)
Приклад 88 ((ЗЕ)-3-І3-(4-Хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілУпіролідин-1- іл)уметанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і 1-піролідинкарбоніхлорид (2,5 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи при 60 "С протягом 2 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж
ЗМАРІ1І0), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 6:4 до 4:6, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (35,1 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 344,50
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 8,50 (д, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 7,29 (дд, 1 Н), 5,63 (т, 1 Н), 3,55 (т, 2 Н), 3,29 - 3,44 (м, 4 Н), 2,97 (тд, 2 Н), 1,80 - 1,92 (м, 4 Н), 1,59 (с, 6 Н)
Приклад 89 ((ЗЕ)-3-ІЗ3-(4-Хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілупіперидин-1- іл)уметанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і 1-піперидинкарбоніхлорид (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи при 60 "С протягом 2 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж
ЗМАРІ1І0), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 8:2 до 6:4, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (40,6 95).
Зо СВЕРХ-МС |МАНІ: - 358,50
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 м.д. 8,53 (д, 1 Н), 7,70 (д, 1 Н), 7,53 (дд, 1 Н), 5,81 (т, 1 Н), 3,44 (Т,2 Н), 3,04 (шд, 4 Н), 2,81 (тд, 2 Н), 1,46 - 1,59 (м, 6 Н), 1,45 (с, 6 Н)
Приклад 90 (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-карбоксамід
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і М,М-диметилкарбамоїлхлорид (3 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи протягом ночі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, картридж ЗМАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 8:2 до 1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (57,7 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 318,39
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 8,50 (д, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 7,27 (дд, 1 Н), 5,62 (т, 1 Н), 3,51 (т, 2 Н), 2,93 (тд, 2 Н), 2,81 (с, 6 Н), 1,56 (с, 6 Н)
Приклад 91
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і перемішуючи протягом ночі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАсС від 8:2 до 6:4, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (47,9 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 319,39
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 8,50 (д, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,25 (дд, 1 Н), 5,62 (т, 1 Н), 4,17 (ше, 2 Н), 3,59 (т, 2 Н), 2,92 (тд, 2 Н), 1,55 (с, 6 Н), 1,30 (т, З Н)
Приклад 92
Метил-(ЗЕ)-3-І(І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і метилхлорформіат (2 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи протягом ночі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), 60 елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 95:5 до 85:15, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (45,7 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 305,37
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 8,50 (д, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,27 (дд, 1 Н), 5,63 (т, 1 Н), 3,71 (шс, З Н), 3,58 (т, 2 Н), 2,93 (тд, 2 Н), 1,56 (с, 6 Н)
Приклад 93 (З-Хлорфеніл)((З Е )-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- ілуметанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 8ба замість сполуки За і З-хлорбензоїлхлорид (2 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи протягом ночі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 7:3 до 40:60, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (48,9 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 385,33
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 8,50 (д, 1 Н), 7,32 - 7,48 (м, 4 Н), 7,25-7,32(м,2 Н), 5,71(т,1 Н), 3,52 (т, 2 Н), 2,94 (тд, 2 Н), 1,74 (с, 6 Н)
Приклад 94
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 4в8а замість сполуки Та і 2-аміно-6-бромпіридин замість 2-бром-6-метилпіридину. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 80:20 до 30:70, з одержанням маслянистої речовини, яка мимовільно кристалізувалася з утворенням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (45,4 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 300,48
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 7,42 (дд, 1 Н), 6,83 (д, 1 Н), 6,48 (д, 1 Н), 5,61 (т, 1 Н), 4,69 (шс, 2Н), 4,01 -4,31 (м, 2 Н), 3,57 (т, 2 Н), 2,91 (тд, 2 Н), 1,53 (с, 6 Н), 1,30 (шт, З Н)
Приклад 95 (ЗЕ)-3-ІЗ-(б-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-диетил-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксамід
КЗЕ)-3-(2,2-диметилпіролідин-З3-іліден)проп-1-ініл|-триметилсілан (сполука 95а)
До розчину сполуки 49а (1 г, 3,25 ммоль) в ацетонітрилі по краплях додавали йодтриметилсілан при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин. Потім додавали ще 0,5 екв. йодтриметилсілану. Через 20 хвилин реакційну суміш гасили, використовуючи 2 мл Меон, і розчиняли в насиченому водяному розчині МанНсоз, екстрагували ДХМ (Зх), сушили над безводним сульфатом натрію й випарювали насухо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без якого- небудь додаткового очищення. 40 (ЗЕ)-М,М-диетил-2,2-диметил-3-ІЗ-«триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-карбоксамід (сполука 956)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 95а замість сполуки За і використовуючи М,М-диетилкарбамоїлхлорид (3 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи при 50 "С протягом 4 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗР19
Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 95:5 до 1:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (32,5 95). (ЗЕ)-3-ІЗ-(б-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-диетил-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксамід
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1, але використовуючи сполуку 956 замість сполуки Та і 2-аміно-6-бромпіридин замість 2-бром-6-метилпіридину. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногі2оп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 8:22 до 3:77, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої твердої речовини (31,3 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 327,53
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 7,41 (дд, 1 Н), 6,82 (д, 1 Н), 6,46 (д, 1 Н), 5,59 (т, 1 Н), 4,66 (с,2 Н), 3,47 (т,2 Н), 3,16 (к, 4 Н), 2,89 (тд, 2 Н), 1,54 (с, 6 Н), 1,13 (т, 6 Н)
Приклад 96 бо Метил-(ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(З-триметилсилілпроп-2-ініліден)піролідин-1-карбоксилат (сполука
Уба)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 95а замість сполуки За і використовуючи метилхлорформіат (1,2 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи при 50 "С протягом 4 годин. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення (78,2 б).
Метил-(ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1, але використовуючи сполуку 9ба замість сполуки Та і 2-аміно-6-бромпіридин замість 2-бром-6-метилпіридину. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 8:22 до 3:77, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої твердої речовини (13,9 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 286,39
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 м.д. 7,48 (дд, 1 Н), 6,83 (д, 1 Н), 6,53 (д, 1 Н), 5,62 (с, 1 Н), 5,32 (шс, 2 Н), 3,71 (с, З Н), 3,58 (шс, 2 Н), 2,95 (т, 2 Н), 1,54 (с, 6 Н)
Приклад 97 (ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-карбоксамід (ЗЕ)-М,М,2,2-тетраметил-3-(З-триметилсилілпроп-2-ініліден)піролідин-1-карбоксамід (сполука 97а)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 95а замість сполуки За і використовуючи диметилкарбамоїлхлорид (1,2 екв.) замість етилхлорформіату, і перемішуючи при 50 "С протягом 4 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 95:5 до 1:11, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (48,2 95). (ЗЕ)-3-ІЗ-(б-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-диетил-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксамід
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1, але використовуючи
Зо сполуку 97а замість сполуки Та і 2-аміно-6-бромпіридин замість 2-бром-б-метилпіридин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп ЗР12 Віоїаде, ЗМАР10О МН Сагігідде), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини (28,1 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 299,27
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,51 (дд, 1 Н), 6,82 (д, 1 Н), 6,54 (д, 1 Н), 5,59 (т, 1 Н), 5,41 (шс, 2 Н), 3,50 (т, 2 Н), 2,96 (т, 2 Н), 2,80 (с, 6 Н), 1,53 (с, 6 Н)
Приклад 98 трет-Бутил-(ЗЕ)-3-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 і використовуючи сполуку 49а замість сполуки Та їі 1-хлор-З3-йодбензол замість 2-бром-б-метилпіридину. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж ЗМАР5БО), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 15:250 до 1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (81,3 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 346,38
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,43 (дд, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н), 5,58 (т, 1 Н), 3,55 (шс, 2 Н), 2,84 (тд, 2 Н), 1,51 (с, 15 Н)
Приклад 99 ((ЗЕ)-3-ІЗ-(З3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілупіперидин-1- іл)уметанон (ЗЕ)-3-ІЗ-(З3-Хлорфеніл)проп-2-ініліден|-2,2-диметилпіролідин (сполука 99а)
Способом, що описаний вище для сполуки За, одержували зазначену в заголовку сполуку, виходячи зі сполуки із прикладу 98 замість сполуки із прикладу 1 і використовуючи хлороформ замість 1,2-ДХЕ, нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин (98,1 95). Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ((ЗЕ)-3-ІЗ-(З3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілупіперидин-1- іл)уметанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і 1-піперидинкарбонілхлорид замість етилхлорформіату, бо нагріваючи при 60 "С протягом 2 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІ12 Віоїаде, картридж
ЗМАРІ1І0), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАс від 9:1 до 6:4, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (84 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 357,48
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.д. 7,49 - 7,54 (м, 1 Н), 7,36 - 7,49 (м, З Н), 5,76 (т, 1 Н), 3,43 (т,2 Н), 2,97 - 3,10 (м, 4 Н), 2,78 (тд, 2 Н), 1,46 - 1,59 (м, 6 Н), 1,44 (с, 6 Н)
Приклад 100 ((ЗЕ)-3-ІЗ-(З3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілУпіролідин-1-іл)метанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і 1-піролідинкарбонілхлорид (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, нагріваючи при 60 "С протягом 2 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕАсС від 64 до 4:56, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (98,6 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 343,40
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,52 (шс, 1 Н), 7,38 - 7,48 (м, З Н), 5,76 (т, 1 Н), 3,48 (т, 2 Н), 3,20 -3,27 (м, 4 Н), 2,82 (тд, 2 Н), 1,69 - 1,79 (м, 4 Н), 1,48 (с, 6 Н)
Приклад 101
Етил-(ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і етилхлорформіат (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, нагріваючи при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗРІ129 Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 95:5 до 8:2, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (61,5 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 318,32
Приклад 102 (ЗЕ)-3-ІЗ-(З3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-етил-2,2-диметил-М-(пропан-2-іл)піролідин- 1- карбоксамід
Зо Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і 1-(етил(пропан-2-ілукарбамоїл|-3З-метил-1 Н-імідазол-З-ія йодид (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, нагріваючи до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р12 Віоїаде, картридж 5МАРІ10), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс від 95:5 до 75:25, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (14,9 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 359,41
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,43 (шс, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н), 5,59 (т, 1 Н), 3,83 (септет, 1 Н), 3,52 (т, 2 Н), 3,08 (к, 2 Н), 2,87 (тд, 2 Н), 1,56 (с, 6 Н), 1,18 (д, 6 Н), 1,10 (т, З Н)
Приклад 103 (ЗЕ)-3-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-карбоксамід
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і диметилкарбамоїлхлорид (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, перемішуючи протягом 6 годин при кімнатній температурі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп ЗРІ129 Віоїаде, картридж МАРІО), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 8:2 до 1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (61,7 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 317,36
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,43 (шс, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н), 5,59 (т, 1 Н), 3,52 (Т,2 Н), 2,86 (тд, 2 Н), 2,82 (с, 6 Н), 1,56 (с, 6 Н)
Приклад 104 ((ЗЕ)-3-ІЗ-(З3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуфуран-2-іл)метанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і 2-фуроїлхлорид (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, перемішуючи протягом 6 годин при кімнатній температурі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж 5МАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 95:5 до 75:25, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (39,25 У).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 340,35 60 ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,52 (д, 1 Н), 7,45 (дд, 1 Н), 7,24 - 7,37 (м, З Н), 7,07
(д, 1 Н), 6,51 (дд, 1 Н), 5,68 (т, 1 Н), 4,06 (т, 2 Н), 2,99 (тд, 2 Н), 1,73 (с, 6 Н)
Приклад 105
Метил-(ЗЕ)-3-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і метилхлорформіат (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, перемішуючи протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж 5МАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 95:5 до 85:15, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (66,2 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 304,40
Приклад 106 (З-Хлорфеніл)((З Е )-3-ІЗ-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуметанон
Одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 99а замість сполуки За і З-хлорбензоїлхлорид (1,5 екв.) замість етилхлорформіату, перемішуючи протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р19
Віоїаде, картридж 5МАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАс від 95:5 до 75:25, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (89 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 384,24
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б м.д. 7,39 - 7,44 (м, З Н), 7,36 (дд, 1 Н), 7,24 - 7,34 (м, 4 Н), 5,68 (т, 1 Н), 3,52 (т,2 Н), 2,87 (тд, 2 Н), 1,74 (с, 6 Н)
Приклад 107 (З-Хлорфеніл)-КАЕ)-4-((5-(З-хлорфеніл)-1 Н-піразол-3-іл|Іметилен|-3,3-диметил-1- піперидил|метанон трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-проп-2-ініліден-піперидин-1-карбоксилат (сполука 107а)
До розчину сполуки Та (0,092 г, 0,2862 ммоль) у безводному ТГФф (7 мл ) додавали розчин фторида тетрабутиламмонію (0,374 г, 1,43 ммоль, 5 екв.) у ТГФ (5 мл ). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, виливали у воду й екстрагували
ЕЮАс. Після звичайного виділення продукту одержували зазначений у заголовку продукт у
Зо вигляді жовтої маслянистої речовини (9995) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. трет-бутил-(4Е)-4-І4-(3-хлорфеніл)-4-оксобут-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат (сполука 10765)
До розчину сполуки 107а (0,075 г, 0,3007 ммоль, 75 мг), З-хлорбензоїлхлориду (0,07894 г, 0,4511 ммоль, 0,058 мл ) у безводному ТГФ (5 мл , 5 мл ) додавали дихлорид біс(трифенілфосфін)палладію (0,011 г, 0,015 ммоль), йодид міді (0,0012 г, 0,006 ммоль) і триетиламін (0,091 г, 0,902 ммоль, 0,13 мл ). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, і після витримування без перемішування протягом ночі виливали у воду й екстрагували ЕЮАс. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде ІзоЇїега-БапйопФ)), елюючи градієнтом
РЕ/ЕОАсС від 9:1 до 7:33, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини (82 Об). (4Е)-1-(3-Хлорфеніл)-4-(3,3-диметил-4-піперидиліден)бут-2-ін-1-он (сполука 107с)
Розчин сполуки 1070 (0,1 г, 0,2578 ммоль) і 2,2,2-трифтороцтової кислоти (0,588 г, 5,16 ммоль, 20 екв., 0,397 мл ) в СНСіз (5 мл ) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин, прохолоджували до кімнатної температури й промивали 1 мМ Ммаон.
Органічний шар сушили над Маг50» і випарювали розчинник насухо з одержанням зазначеного в заголовку продукту (8295), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (4Е)-1-(3-Хлорфеніл)-4-(3,3-диметил-4-піперидиліден)бут-2-ін-1-он (сполука 1074)
Розчин сполуки 107с (0,061 г, 0,2120 ммоль), триетиламіну (0,0858 г, 0,848 ммоль, 0,118 мл ) і 3-хлорбензоїлхлориду (0,05564 г, 0,3179 ммоль, 1,50 екв., 0,04070 мл) в СНСЇ з, що не містить етанолу (5 мл ), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розбавляли СНеіз і промивали водою. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде Ізоієга-банкопт), оелюючи градієнтом
ЕОАС/ЕТР від 1:9 до 3:7, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини (17 Об). (З-Хлорфеніл)-КАЕ)-4-((5-(З-хлорфеніл)-1 Н-піразол-3-іл|Іметилен|-3,3-диметил-1- піперидил|метанон 60 Розчин сполуки 1074 (0,016 г, 0,03753 ммоль) і гідразингідрату (0,0076 г, 0,15 ммоль
0,0075 мл) в ЕЮН (З мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, гасили водою й екстрагували ЕТОАс. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Віоїаде Ізоїега-байопт»), елюючи градієнтом
ЕЮАС/ЕТР від 2:8 до 1:1, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої твердої речовини (18 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 440,55
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 7,71 (м, 2 Н), 7,30 - 7,48 (м, 6 Н), 6,53 (шс, 1 Н), 6,27 (шс, 1 Н), 3,09 - 3,97 (м, 4 Н), 2,57 - 2,96 (м, 2 Н), 1,28 (с, 6 Н)
Приклад 108
Етил-2,2,6,6-тетраметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилат
Етил-2,2,6,6-тетраметил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (сполука 108а)
До розчину 22,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-ону (817 мг, 5 ммоль) в 5 мл діетилового ефіру по краплях, через шприц додавали етилхлорформіат (0,493 мл, 5 ммоль). Реакційний розчин перемішували при 40 "С протягом 10 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 6 днів.
Тверду речовину, що випала в осад, фільтрували й промивали діетиловим ефіром; фільтрат промивали 0,5 н. НОСІ (З х 7 мл), потім водяним розчином МагСОз, потім насиченим сольовим розчином (2 х 7 мл); після цього його сушили над сульфатом натрію й випарювали насухо іп масцо з одержанням 56 мг (995) зазначеного в заголовку продукту у вигляді помаранчевої напівтвердої речовини.
Етил-2,2,6,6-тетраметил-4-ІЗ-«(триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилат (сполука 1086)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки Та, використовуючи замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату сполуку 108а.
Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5РІ12 Віоїаде, стовпчик НР 10 г), елюючи сумішшю РЕ - ЕІЮАс 973, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (35,1 б).
Етил-2,2,6,6-тетраметил-4-(проп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-карбоксилат (сполука 108с)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки 107а, використовуючи замість сполуки їа сполука 1086. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ЗР12 Віоїаде, стовпчик НР 10 г), елюючи сумішшю РЕ - ЕАс 95:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (56,6 95).
Етил-2,2,6,6-тетраметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки 1076, використовуючи замість сполуки 107а сполуку 108с, і замість З-хлорбензоїлхлориду 2-йод-6- метилпіридин. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде, стовпчик МАР 10 г), елюючи сумішшю
РЕ - ЕЮАс 85:15, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (100 9р).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 269,296
ІН 'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,54 (дд, 1 Н), 7,25 (д, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 5,66 (с, 1 Н), 2,58 (с, З Н), 2,43 (с, 2 Н), 2,14 (с, 2 Н), 1,24 (с, 6 Н), 1,21 (с, 6 Н)
Приклад 109 2-Метил-6-І3-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|Іпіридин 2,2,6,6-Тетраметил-4-ІЗ-(триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин (сполука 109а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки Та, використовуючи замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату 2,2,6,6- тетраметил-4-піперидинон. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції використовували на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення (58,6 95). 2,2,6,6-Тетраметил-4-(проп-2-ін-1-іліден)піперидин (сполука 1095)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки 107а, використовуючи замість сполуки Та сполуку 109а. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ЗР12 Віоїаде, стовпчик НР 50 г), елюючи градієнтом СНСеіз - 3,8 н. метанольний розчин аміаку від 100:2 до 100:3, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді коричнюватої маслянистої речовини, що схільне до затвердіння (68 9б). 2-Метил-6-І3-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-іліден)пропа-1-ін-1-іл|піридин бо Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки 1076,
використовуючи замість сполуки 107а сполуку 1095 і З-хлорбензоїлхлориду 2-йод-6- метилпіридин. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5РІ? Віоїаде, стовпчик 5МАР 10 г), елюючи градієнтом СНСіз - 3,8 н. метанольний розчин аміаку, від 100:4 до 100:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту (55,5 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 341,195
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,60 (шс, 1 Н), 7,30 (шд, 1 Н), 7,12 (шд, 1 Н), 5,64 (дип, 1 Н), 4,15 (к, 2 Н), 2,86 (ше, 2 Н), 2,56 - 2,69 (м, 5 Н), 1,49 (с, 6 Н), 1,43 (с, 6 Н), 1,32 (т, З Н)
Приклад 110 трет-Бутил-8-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіро|3.5|нонан-5-карбоксилат (суміш Е:2) трет-бутил-8-І(З-(триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіроІ3.5|нонан-5-карбоксилат (суміш Е:2) (сполука 110а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки Та, використовуючи замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату трет-бутил-8- оксо-5-азаспіро|3.5|нонан-5-карбоксилат. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ЗР1І? Віоїаде, стовпчик
ЗМАР 25 г), елюючи градієнтом РЕ - ЕОАсС від 1:0 до 8:2, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (100 95). Суміш Е/2 55:45 ("Н-ЯМР). трет-бутил-8-(3-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіро|3.5|нонан-5-карбоксилат, суміш Е/27
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1, використовуючи сполуку 110ба замість сполуки Та і 2-йод-6-метилпіридин замість 3- хлорбензоїлхлориду. Після звичайного виділення продукту неочищений продукт реакції очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р12 Віоїаде, стовпчик ЗМАР 10 г), елюючи градієнтом РЕ - Ес від 91 до 6:4, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді щільної безбарвної маслянистої речовини (77,8 95). Суміш Е/27 55:45 ("Н-ЯМР).
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 353,16, 355,23
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а), суміш ізомерів, б м.д. 7,57 (шс, 2 Н), 7,20 -7,27 (м, 2 Н),
Зо 7,10 (шд, 2 Н), 5,69 (с, 1 Н) й 5,62 (с, 1 Н), 5,26 - 3,41 (м, 4 Н), 2,82 (с, 2 Н), 2,59 (ше, 6 Н), 2,51 (с, 2 Н) й 2,53 (ше, 2Н), 223-2,34 (м, 4Н), 221 (м,2Н) й 1,94 -2,12 (м, 4 Н), 1,62 -1,81 (м, 4 Н), 1,49 (м, 18 Н)
Приклад 111
Метил-8-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіроІ3.5|нонан-5-карбоксилат (суміш Е:2) трет-бутил-8-(3-(б-метил-2-піридил)проп-2-ініліден|-5-азаспіро|3.5|нонан-5-карбоксилат (суміш Е:2) (сполука 111а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1, і заміняючи сполуку Та сполукою 110а. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді щільної безбарвної маслянистої речовини в результаті звичайного виділення продукту, і очищали флеш-хроматографією (77,8 У). 8-І3-(6-Метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіро|3.5|нонан (суміш Е:2) (сполука 11165)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки За, заміняючи сполуку із прикладу 1 сполукою 1114 і здійснюючи реакцію при кімнатній температурі.
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричнюватої щільної маслянистої речовини в результаті звичайного виділення продукту, і використовували на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення (93 95).
Метил-8-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіроІ3.5|нонан-5-карбоксилат (суміш Е:2)
Способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 3, але використовуючи сполуку 111р замість сполуки За і метилхлорформіат замість етилхлорформіату. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногі2оп
ЗРІ1ТЄ Віоїаде, картридж ЗМАР10), елюючи градієнтом РЕ - ЕІОАсС від 9:1 до 5:5, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (80,5 965). Суміш Е/2 55:45 (1Н-ЯМР)
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 311,26
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) суміш ізомерів, б м.д. 7,51 - 7,61 (м, 2 Н), 7,23 - 7,28 (м,2
Н), 7,10 (шд, 2 Н), 5,70 (с, 1 Н) й 5,62 (с, 1 Н), 3,71 (с, 6 Н), 3,30 - 3,44 (м, 4 Н), 2,81 (с, 2 Н), 2,59 (с, 6 Н), 2,51 (с, 2 Н), 2,46-2,55(м,2Н), 2,24-2,37 (м, 4 Н), 2,22 (шт, 2Н), 1,95-2,14 (м, 4 Н), 60 1,62 - 1,87 (м, 4 Н)
Приклад 112 4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин 1,2,2,6,6-Пентаметил-4-ІЗ-«триметилсиліл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин (сполука 112а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки Та, заміняючи трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилат на 1,2,2,6,6-пентаметил-4- піперидон. Неочищений залишок після виділення продукту очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногігоп 5Р1 Віоїаде, картридж ЗМАР5БО), елюючи градієнтом СНСІз-МеОн від 100:0 до 85:15, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (82,5 Об). 4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин
Сполука 112а піддавали взаємодії з 1-бром-З-хлорбензолом замість 2-бром-6- метилпіридину способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногі2оп
ЗРІ1О Віоїаде, картридж 5МАР25), елюючи градієнтом ЕІЮАс -- 3,8 н. метанольний розчин аміаку від 99:1 до 97:3, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричнюватої щільної маслянистої речовини (45,9 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 301,98
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 7,39 - 7,44 (м, 1 Н), 7,21 - 7,33 (м, З Н), 5,55 (с, 1 Н), 2,47 (с, 2 Н), 2,29 (с, З Н), 2,21 (с, 2 Н), 1,14 (с, 6 Н), 1,09 (с, 6 Н)
Приклад 113 2-Метил-6-І3-(1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|піридин
Сполуку 112а піддавали взаємодії замість сполуки Та способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІЄ Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕЮАс - 3,8 н. метанольний розчин аміаку від 8:2:0,2 до 0:1011, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричнюватої щільної маслянистої речовини (91,5 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 283,14
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б м.д. 7,53 (т, 1 Н), 7,24 (д, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 5,59 (с, 1 Н), 2,57 (с, З Н), 2,50 (с, 2 Н), 2,28 (с, З Н), 2,21 (с, 2 Н), 1,13 (с, 6 Н), 1,09 (с, 6 Н)
Приклад 114
Етил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат
Етил-3-ІЗ-«триметилсиліл)проп-2-ін-1іліден|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат (сполука 114а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний вище для сполуки Та, використовуючи замість трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату 1- етоксикарбонілтропанон. Після звичайного виділення продукту неочищену реакційну суміш очищали автоматизованою флеш-хроматографією (5Р129 Віоїаде, стовпчик 5МАР 25 г), елюючи градієнтом РЕ - ЕІОАсС від 95:5 до 8:2, з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини (63,5 Об).
Етил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат
Сполуку 114а піддавали взаємодії замість сполуки 1а способом, що описаний для сполуки із прикладу 1. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5РІЄ Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 8:2 до 3:7, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (83,7 о).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 311,06
Приклад 115 8-(6-Метил-З3-нітропіридин-2-іл)-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8- азабіциклої3.2.1|октан 3-І3-(6-Метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8-азабіцикло/3.2.1|октан (сполука 115а)
До розчину сполуки із прикладу 114 (160 мг, 0,115 ммоль) в 5 мл СНСеЇіз при кімнатній температурі по краплях додавали йод(триметил)силан (0,088 мл, 0,618 ммоль), перемішували при нагріванні до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш гасили метанолом і випарювали насухо. Залишок розчиняли в ДХМ і воді, органічний шар відокремлювали й сушили над сульфатом натрію. Отриману в такий спосіб коричнювату тверду речовину використовували в такому виді на наступній стадії. 8-(6-Метил-З3-нітропіридин-2-іл)-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8- азабіциклої3.2.1|октан
Зазначену в заголовку сполуку одержували так, як описано для сполуки із прикладу 3, бо використовуючи сполуку 115а замість сполуки За. Після звичайного виділення продукту неочищений залишок очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногігоп 5Р1Ф Віоїаде, картридж ЗМАР25), елюючи градієнтом РЕ - ЕІЮАсС від 95:5 до 7:3, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (59,1 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 375,44
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 8,04 (д, 1 Н), 7,56 (т, 1 Н), 7,25 (д, 1 Н), 7,09 (д, 1 Н), 6,56 (д, 1 Н), 5,67 (с, 1 Н), 4,57 (шс, 1 Н), 4,50 (шс, 1 Н), 3,00 (д, 1 Н), 2,75 (д, 1 Н), 2,63 (шд, 1 Н), 2,59 (ше, З Н), 2,46 (с, 3Н), 224 (д,1Н), 1,90-2,03(м,2Н), 1,65-1,768 (м, 2 Н)
Приклад 116 3-(ЗЕ)-3-(1-(3З-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-іл)убензонітрил
З,3-Диметилпіперидин-1-ій-4-он; 2,2,2-трифторацетат (сполука 116ба)
До охолодженого на крижаній лазні розчину трет-бутил-3,3-диметил-4-оксо-піперидин- 1- карбоксилату (2,4 г, 10,56 ммоль) в СНоСі» (30 мл ) по краплях додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (12,04 г, 105,59 ммоль, 10 екв., 8,09 мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали, а залишок розчиняли в толуолі й випарювали п'ять разів із одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді трифторацетату (жовта масляниста речовина). Останній використовували на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення. 1-(3-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-он (сполука 1165)
До охолодженого на крижаній лазні розчину сполуки 116ба (2,54г, 10,53 ммоль) у дихлорметані (30 мл ) додавали триетиламін (52,65 ммоль, 7,3 мл, 5,33 г), потім 3- хлорбензоїлхлорид (2,76 г, 15,80 ммоль, 2,022 мл) і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш промивали водою (2х) і насиченим сольовим розчином (їх), органічну фазу відокремлювали й сушили над Ма?»5О»:, фільтрували й випарювали. Неочищений залишок очищали на системі Ізоїега ОпефФ Віоїаде, тип картриджа
ЗМАР5БО, використовуючи градієнт від петролейний ефір:ЕсАсО 2:8 до петролейний ефір:'ЄТАсО 171. Збирали 2,720 г зазначеної в заголовку сполуки (жовта масляниста речовина). (З-Хлорфеніл)-К4Е)-3,3-диметил-4-(З-триметилсилілпроп-2-ініліден)-1-піперидил|метанон (сполука 116с)
До розчину З-диетоксифосфорилпроп-1-ініл(триметил)силану (3,300 г, 13 ммоль) у сухому
Зо ТГФ (40 мл ), що перемішується при мінус 60 "С в атмосфері азоту, по краплях додавали 1 М розчин в ТНЕ (біс(триметилсиліл)амід|літію (13 ммоль, 1,3 екв., 13 мл) і перемішували реакційний розчин при мінус 60 "С протягом 1 години. По краплях додавали розчин сполуки 1166 (2,520 г, 7,0 ммоль) у сухому ТГФ (20 мл) і перемішували суміш при мінус 60 "С протягом 20 хвилин, нагрівали до кімнатної температури за 2 години, гасили водою й екстрагували ЕАСс.
Органічний шар сушили над Ма»5Ої, фільтрували й випарювали. Неочищений залишок очищали на системі ІзоЇїега ОпефФ Віоїаде, тип картриджа ЗМАР5БО, використовуючи градієнт від 100 95 петролейного ефіру до петролейний ефір:'ЕСАсСО 8:2. Збирали 2,52 г зазначеної в заголовку сполуки (світло-жовтий порошок). 3-(ЗЕ)-3-(11-(З-хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-ілубензонітрил
До розчину сполуки 116с (100 мг, 0,28 ммоль) у ДМФА (1 мл ) додавали З-йодбензонітрил (В, 0,306 ммоль, 70 мг), потім ацетат натрію. ЗН2О (0,56 ммоль, 75,6 мг), ТВАЕ (0,28 ммоль, 72,64 мі) і Ра Тетракіс (0,01 ммоль, 12,84 мг"), і нагрівали суміш при 110 "С під мікрохвильовим випромінюванням протягом 10 хвилин. Після охолодження при кімнатній температурі додавали воду й ЕСТАсСО, дві фази розділяли, органічний шар промивали водою й насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували й випарювали. Неочищений залишок очищали на системі Ізоїега ОпефФ Віоїаде, тип картриджа МАРІО, використовуючи градієнт від петролейного ефіру:ЕїАсСО 9:1 до петролейного ефіру: ЕїАсСО 6:4. Збирали 88 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого порошку (81 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 389,35
Наступні сполуки одержували, виходячи зі сполуки 116с, способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 116, і заміняючи З-йодбензонітрил на відповідну галогенароматичну сполуку:
Приклад 117 3-(ЗЕ)-3-(1-(3-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-іл)-5- фторбензонітрил
Одержували, використовуючи 3-бром-5-фторбензонітрил. Жовтий порошок (73 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 407,36
Приклад 118 (З-Хлорфеніл)(4Е)-4-І(3-(З-метоксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- бо ілуметанон
З 1-йод-3-метоксибензолу. Жовта масляниста речовина (73 9б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 394,30
Приклад 119 (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(3-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- іл|метанон
З (Зз-подфеніл)метанолу. Жовта масляниста речовина (75,8 95)
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 394,30
Приклад 120 (З-Хлорфеніл) (4 Е)-4-(3-(4-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуметанон
З 1-фтор-4-йодбензолу. Жовта масляниста речовина (48 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 382,24
Приклад 121 (З-ХлорфенілІ(4Е)-3,3-диметил-4-(3-(3-Кпіролідин-1-іл)уметил|феніл)проп-2-ін-1- іліден)піперидин-1-ілІметанон
З 1-(3-бромфеніл)метилі|піролідину. Жовта масляниста речовина (31,4 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 477,33
Приклад 122 (З-Хлорфенілу(4Е)-3,3-диметил-4-І|3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- ілуметанон
З 2-бром-6-метил-піридину. Жовта масляниста речовина (83,61 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 379,27
Приклад 123 5Б-(ЗЕ)-3-(11-(3-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-ілупіридин-2- карбонітрил
З 5-бромпіридин-2-карбонітрилу. Світло-жовтий порошок (60,32 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 390,25
Приклад 124 (З-Хлорфеніл)у(4Е)-4-І3-(б-метоксипіридин-3-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанон
Зо З 5-йод-2-метоксипіридину. Жовта масляниста речовина (76,6 9).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 395,29
Приклад 125 (З-Хлорфеніл) (4 Е)-4-ІЗ3-(3-фтор-5-гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанон
З 3-бром-5-фторфенолу. Світло-жовтий порошок (58,81 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 398,26
Наступні сполуки одержували за допомогою взаємодії сполуки 4а з відповідним дериватизуючим реагентом, зазначеним у тексті:
Приклад 126 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу3- гідроксифеніл)метанон
Розчин сполуки 4а.НСІ (45 мг, 0,150 ммоль), З-гідроксибензойної кислоти (27,28 мг, 0,20 ммоль) і НАТИ (75,09 мг, 0,20 ммоль) у ДМФА (1,3503 мл, 0,017 моль) обробляли ТЕА (0,04 мл, 0,30 ммоль), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш розбавляли ЕТОАс, промивали 1 н. розчином НСЇ насиченим водяним розчином МанНсСоз, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4) і концентрували насухо іп масцо. Неочищений залишок очищали на системі Віоїаде ІзоїегафФ (5102, 10 г ОЇ. ТКА, РЕ/ЕЮАс,
Б95 ЕОАс 3 об. кол., 5-30 95 20 об. кол., 3095 З об. кол.). Одержували 14,8 мг (25,1 95) необхідного продукту у вигляді бежевого порошку.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 380,2
Приклад 127
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу4-метоксипіридин-2- іл)уметанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 4- метоксипіридин-2-карбонову кислоту замість З3-гідроксибензойної кислоти (вихід 21 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 395,3
Приклад 128 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуб-метилпіридин-2- іл)уметанон бо Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 6-
метилпіридин-2-карбонову кислоту замість З-гідроксибензойної кислоти (вихід 21 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 379,5
Приклад 129 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-М-(б-метилпіридин-2-іл)піперидин-1- карбоксамід
Розчин б-метилпіридин-2-аміну (0,04 мл, 0,41 ммоль) у ДХЕ (1,5 мл), що перемішується при кімнатній температурі, обробляли біс(трихлорметил)карбонатом (40,07 мг, 0,14 ммоль), потім по краплях додавали ТЕА (0,11 мл, 0,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім суміш прохолоджували до кімнатної температури й випарювали іп масо. Залишок розчиняли в ТГФ (4 мл ) і обробляли розчином (4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидина гідрохлориду (сполука 4а, 80 мг, 0,27 ммоль) і ТЕА (0,08 мл, 0,54 ммоль) у ТГФ (2 мл ), і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 години, потім при 50 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг2504) і концентрували насухо іп масо. Неочищений продукт очищали на системі Віоїаде ІзоїегафФ (51О», 10г ОСТКА, РЕ/ЕІОАс, 1095 ЕЮОАс 3 З об. кол., 10-8095 30 об. кол., 80095 З об. кол.).
Одержували 33,9 мг зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (вихід 29,6 об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 394,2
Приклад 130
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу2,2- диметилморфолін-4-іл)уметанон
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи 2,2-диметилморфолін замість б-метилпіридин-2-амину. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді білого порошку (вихід 6,4 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 401,3
Приклад 131 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,3- диметилпіперидин-1-карбоксамід
Зо Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи 2,2-диметилтетрагідропіран-4-амін замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді бежевого порошку (вихід 12,3 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 415,3
Приклад 132 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-М-(піридин-2-іл)піперидин-1- карбоксамід
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи піридин-2-амін замість 6б-метилпіридин-2-амина. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді коричневої маслянистої речовини (вихід 18,3 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 380,2
Приклад 133 2-(Ц(4Е)-4-І3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілікарбоніл)піридин-4- карбонітрил
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 4- ціанопіридин-2-карбонову кислоту замість З-гідроксибензойної кислоти. Бежева масляниста речовина (вихід 37,5 Уо).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 390,2
Приклад 134 1-(4)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2-(2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 2-(2,2- диметилтетрагідропіран-4-іл)уоцтову кислоту замість З-гідроксибензойної кислоти. Бежева тверда речовина (вихід 41,47 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 414,3
Приклад 135
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілі4-хлорпіридин-2- іл)уметанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 4- хлорпіридин-2-карбонову кислоту замість З-гідроксибензойної кислоти. Бежева тверда речовина бо (вихід 48,84 9б).
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 399,1
Приклад 136 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл4,5-диметилфуран-2- іл)уметанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 4,5-диметил- 2-фуранкарбонову кислоту замість З3-гідроксибензойної кислоти. Бежева тверда речовина (вихід 24,7 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 382,2
Приклад 137 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу3- метоксифеніл)метанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 3- метоксибензойну кислоту замість З-гідроксибензойної кислоти. Коричнева тверда речовина (вихід 63,82 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 394,2
Приклад 138 3-((4Е)-4-І3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- іл)укарбоніл)бензонітрил
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але використовуючи 3- ціанобензойну кислоту замість 3-гідроксибензойної кислоти. Коричнева тверда речовина (вихід 62,7 в).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 389,2
Приклад 139 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(4-хлорпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксамід
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи 4-хлорпіридин-2-амін замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді бежевої твердої речовини (вихід 5,3 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 4142
Приклад 140 2,2-Диметилпропіл-(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- карбоксилат
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи 2,2-диметилпропан-і-ол замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді бежевої твердої речовини (вихід 14,1 9).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 374,3
Приклад 141 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-М-(З-метилфеніл)піперидин-1- карбоксамід
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи З-метиланілін замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді бежевого порошку (вихід 9,8 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 393,2
Приклад 142 2-Метилпіридин-4-іл-(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи 2-метилпіридин-4-ол замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді бежевої твердої речовини (вихід 8,1 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 395,2
Приклад 143 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(2,2-диметилпропіл)-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксамід
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи 2,2-диметилпропанамін замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді білого порошку (вихід 31,3 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 373,3
Приклад 144
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу4-гідроксипіперидин- бо 1-ілуметанон
Одержували зі сполуки 4а способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 129, використовуючи піперидин-4-ол замість б-метилпіридин-2-аміну. Зазначений у заголовку продукт одержували у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 11,9 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 387,3
Приклад 145
Етил-4-(Ц(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- іл)усульфоніл)піперидин-1-карбоксилат
До розчину сполуки 4а (42 мг, 0,16 ммоль) і ТЕА (0,32 ммоль, 32,72 мг, 0,0451 мл) в СНоСі2 (5 мл), охолодженому при 0"С, додавали етил-4-хлорсульфонілпіперидин-1-карбоксилат (0,24 ммоль, 62,01 мг) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додавали воду, дві фази розділяли, органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували й випарювали. Неочищений залишок очищали на системі Віоїаде Ізоїега Опефб, тип картриджа
ЗМАРІ1І0, використовуючи градієнт від петролейний ефір:ЕЇАс 9:1 до петролейний ефір:ЄЮАс 6:4. Виділяли 25 мг зазначеної в заголовку сполуки (жовта масляниста речовина) (32 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 479,24
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,50 - 7,55 (м, 1 Н), 7,37 - 7,47 (м, З Н), 5,68 (с, 1 Н), 4,04 (к, 4 Н), 3,34 - 3,44 (м, З Н), 3,06 (с, 2 Н), 2,73 - 2,92 (м, 2 Н), 2,69 (т, 2 Н), 1,89 - 2,02 (м, 2 Н), 1,46 (м,2 Н), 1,18 (т, З Н), 1,13 (с, 6 Н)
Наступні сполуки одержували так, як описано вище для сполуки 145, замінюючи етил-4- хлорсульфонілпіперидин-1-карбоксилат на відповідний доступний у продажі сульфонілхлорид:
Таблиця 2
Отримані ілюстративні сполуки. ля 01 нення
М.--НІ- (4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1- ом КУ АТ хлорфеній пропан і піде а димети 5Б-((4Е)-А-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|-3,3- 147 диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)-3- 469,98 470,23 етилі1 2|оксазоло|5,4-б|Іпіридин (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1-
З-метил-1,2-оксазол-5-ілуметил|сульфоніл)піперидин (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М,3,3- 4-(Ц(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- 150 диметилпіперидин-1-ілусульфоніл)-2,6- 437,00 437,26 диметилморфолін (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1- ти |фенідоульфюоміперидин (4Е)-М-трет-бутил-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|- 4-(Ц(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- диметилпіперидин-1-іл)усульфонілуморфолін 4-(Ц(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- 154 диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)-1-метил-1 Н- 454,97 455,20 бензотріазол
З3-((4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- 155 диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)-5-(пропан-2- 459,00 459,33 ілокси)піридин (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М- 156 (циклопропілметил)-М,З,З-триметилпіперидин- 1- 406,97 407,33 сульфонамід 5Б-((4Е)-А-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-ілідені|-3,3-
З3-((4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- 158 диметилпіперидин-1-іліусульфоніл)-6б, 7-дигідро-5Н- 445,96 446,35 піразолої|5,1-51(11,3|оксазин в2
Таблиця 2 (продовження) ля 01 нжении | м
М.--НІ- (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М- (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1- (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1-(2,2- (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1- ово лорфеніл прот ін піде падимети (4Е)-А-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|І-1-(3,5- 163 диметил-1,2-оксазол-4-іл)усульфоніл|-3,3- 418,94 419,20 диметилпіперидин 6-((4Є)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3- 164 диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)піразоло|1,5- 526,09 526,14 а|піримідин-3-карбонітрил (4Е)-А-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1-(1-етил-З,5- 165 диметил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-3,3- 446,01 446,18 диметилпіперидин
Приклад 166
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу4,6- диметоксипіримідин-2-іл)метанон
До розчину (4Е)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидину (сполука 4а, 37 мг, 0,14 ммоль) і 4,6-диметоксипіримідин-2-карбонової кислоти (1,1 екв., 28,85 мг, 0,157 ммоль) у безводному ДМФА додавали диетилціанофосфонат (1,1 екв., 25,55 мг, 0,157 ммоль) і ТЕА (1,1 екв., 15,85 мг, 0,157 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5 годин, виливали у воду й екстрагували ЕІОАСс. Зібрані органічні шари сушили над Маг50Ох і випарювали розчинник насухо з одержанням неочищеної речовини, яку очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Віоїаде Ізоїега ЮБайопФ), картридж ЗМАР 25, елюючи градієнтом ЕЮАс - петролейний ефір від 1:9 до 9:1, з одержанням 54 мг зазначеної в заголовку сполуки (89 9б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 426,91
Приклад 167
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл(2-етил-5-метил-2Н- 1,2,3-тріазол-4-іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 2-етил-5-метилтріазол-4-карбонову кислоту замість 4,6-диметоксипіримідин-2- карбонової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина (65 9б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 397,26
Приклад 168
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл4-метоксипіримідин-2- іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 4-метоксипіримідин-2-карбонову кислоту замість 4,6б-диметоксипіримідин-2- карбонової кислоти (40,9 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 396,23
Приклад 169
Зо К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу(б, 7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511,3)оксазин-З-карбонову кислоту замість 4,6- диметоксипіримідин-2-карбонової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина (63,4 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 410,32
Приклад 170 (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілХ(1,2,4гріазоло|1,5- а|Іпіридин-2-іл)метанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи І1,2,4)гріазоло|1,5-а|піридин-2-карбонову кислоту замість 4,6- диметоксипіримідин-2-карбонової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина (63,4 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 405,27
Приклад 171
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу2,6- диметоксипіримідин-4-іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 2,6-диметоксипіримідин-4-карбонову кислоту замість 4,6-диметоксипіримідин-2- карбонової кислоти (80,78 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 426,30
Приклад 172 4-(Ц(4Е)-4-І3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілікарбоніл)піридин-2- карбонітрил
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 2-ціанопіридин-4-карбонову кислоту замість 4,6-диметоксипіримідин-2- карбонової кислоти (68,43 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 390,29
Приклад 173
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілі1,5-диметил-1 Н-1,2,3- тріазол-4-іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 1,5-диметилтріазол-4-карбонову кислоту замість 4,6-диметоксипіримідин-2- карбонової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина (68,8 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 383,25
Приклад 174
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл5,б-дигідро-8ІН- імідазо|2,1-с|/1 ,4|оксазин-3-іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-С|11,оксазин-З-карбонову кислоту замість 4,6- диметоксипіримідин-2-карбонової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина (50,7 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 410,32
Приклад 175 6-((4Е)-4-І(3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)іукарбоніл)піридин-2- карбонітрил
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи б-ціанопіридин-2-карбонову кислоту замість 4,6-диметоксипіримідин-2- карбонової кислоти (55,53 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 390,30
Приклад 176
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілууЗ-метокси-1-метил- 1Н-піразол-5-іл)уметанон
Одержували таким же способом, як описаний для сполуки із прикладу 166, але використовуючи З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-5-карбонову кислоту замість 4,6- диметоксипіримідин-2-карбонової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина (78,35 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 398,31
Приклад 177 (З-Хлорфеніл)у(4Е)-4-І3-(4-метоксипіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанон
Одержували, виходячи зі сполуки 11бс, способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 116 і заміняючи З-йодбензонітрил на 2-бром-4-метоксипіридин. Масляниста речовина (вихід 27,23 У).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 395,2
Приклад 178 (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(3-(5-(«гідроксиметил)фуран-2-іл|Іпроп-2-ін-1-іліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон трет-бутил-(4Е)-4-І3-(5-(гідроксиметил)-2-фурилі|проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат (сполука 178а)
Одержували, виходячи зі сполуки 1а, способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 ї заміняючи 2-бром-6-метилпіридин на 5-бром-2-фурилметанол. Жовтогаряча масляниста 60 речовина (вихід 31,8 б).
І5-КЗЕ)-3-(3,3-диметил-4-піперидиліден)проп-1-ініл|-2-фурил|метанол (сполука 1785)
Розчин сполуки 178а (106 мг, 0,307 ммоль) в 1,4-диоксані (4,08 мл), охолоджений до 0 "с, обробляли хлороводнем (0,77 мл, 3,07 ммоль, 4 н. розчин у диоксані), потім залишали в холодильнику на ніч. Потім реакційну суміш випарювали насухо з одержанням 150 мг жовтого залишку, який використовували в такому виді на наступній стадії. (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(3-(5-(«гідроксиметил)фуран-2-іл|Іпроп-2-ін-1-іліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон
Розчин З-хлорбензойної кислоти (96,13 мг, 0,61 ммоль) і 1,1"-карбонілдиімідазолу (СОЇ) (99,56 мг, 0,61 ммоль) у ТГФ (3,08 мл ) перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, потім додавали розчин сполуки 1786 (86 мг, 0,307 ммоль) у ТГФ (3,08 мл ).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім реакційну суміш концентрували насухо іп масио. Неочищений залишок очищали на системі Віоїаде
ІвоЇегафФ (51О», 25 г ОКга, швидкість потоку 30 мл/хв., РЕ/ЕОАС, 9/1 (1 об. кол.), от 9/1 до 1/1 (20 об. кол.), 1/1 (5 об. кол.)) з одержанням необхідного продукту (14 мг) у вигляді безбарвного маслянистого залишку. Отриману сполука знову очищали на системі Віоїаде Ізоїега (С18, 12 г
МОНга, швидкість потоку 30 мл /хв., вода/ МесСМ, 10 95 води (2 об. кол.), 10-70 95 (20 об. кол.), 70 95 (1 об. кол.)) з одержанням необхідного продукту (4,99 мг) у вигляді білої твердої речовини.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 384,1
Приклад 179 (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(13-І(З3-(«гідроксиметил)феніл|-1 Н-піразол-5-іл)уметиліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон (2)-1-(3-ціанофеніл)-4-етокси-3,4-диоксобут-1-ен-1-олат літію (сполука 179а)
До 1 М розчину (ТГФ) І! НМОЗ5 (37,89 мл, 37,89 ммоль) у ТГФ (20 мл, 0,247 моль) повільно додавали розчин З-ацетилбензонітрилу (5г, 34,4 ммоль) у діетиловому ефірі (25 мл )і діетиловий ефір (60 мл, 0,57 моль) для солюбілізації речовини, перемішуючи при мінус 78 "с.
Через 45 хвилин при мінус 78 "С по краплях додавали диетилоксалат (5,15 мл, 37,89 ммоль) і потім перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували й отриманий у такий спосіб неочищений зазначений у заголовку продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення, ухвалюючи кількісний вихід.
Зо Етил-5-(3-ціанофеніл)-1Н-піразол-3-карбоксилат (сполука 17960)
До розчину сполуки 179а (8,65 г, 34,45 ммоль) в абсолютному етанолі (100 мл) додавали дигідрохлорид гідразину (3,98г, 37,89 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 24 годин. Розчинник видаляли іп масио; отриману в такий спосіб суміш розділяли між водою (200 мл) і ЕІЮАс (150 мл ), фази розділяли й екстрагували водний шар ЕІЮАс (150 мл ). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл) і сушили над сульфатом натрію. Після випарювання насухо одержували етил-5-(3-ціанофеніл)-1 Н-піразол-З-карбоксилат (8,2 г, 33,99 ммоль) у вигляді жовтого порошку.
Етил-5-(3-ціанофеніл)-2-((4-метоксифеніл)метил|піразол-3-карбоксилат Й етил-5-(3- ціанофеніл)-1-(4-метоксифеніл)метилі|піразол-З-карбоксилат (сполука 179с і 179 4)
Суспензію етил-5-(3-ціанофеніл)-1Н-піразол-З-карбоксилату (1 г, 4,15 ммоль) і йодиду калію (825,7 мг, 4,97 ммоль) в МесМ (30 мл ) обробляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензолом (0,62 мл, 4,97 ммоль) і перемішували при 40 "С протягом 5 годин. СВЕРХ-МС показала, головним чином, вихідні речовини й утворення слідів нового піка. Додавали йодид калію (825,71 мг, 4,97 ммоль) і продовжували перемішування при 40 "С, поки СВЕРХ-МС не показала завершення утворення зазначених у заголовку сполук із двома головними піками. Реакційну суміш відфільтровували й випарювали насухо. Залишок розділяли між ДХМ і водою. Органічну фазу відокремлювали, сушили (Ма»5О4) і концентрували насухо іп масио. Неочищений продукт очищали на системі
Віоїаде Ізоїега 2 (5102, 100 г, РЕ/ЕА, 5 95 ЕА З об. кол., 5-50 95 15 об. кол., 50 95 З об. кол.) з одержанням двох зазначених у заголовку сполук: продукту А (КТ 2,25 хв.), 1,03 г, біла тверда речовина (невідомий регіоіїзомер); продукту В (КТ: 1,9 хв.), 0,33 г, жовта масляниста речовина (невідомий регіоізомер). Продукти А і В поєднували й використовували на наступній стадії. 3-(5-(Гідроксиметил)-1-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|бСензальдегід Й 3-І5- (гідроксиметил)-2-((4-метоксифеніл)метилі|піразол-З-іл|рсензальдегід (сполука 179е і 1795)
Перемішаний розчин попередньо об'єднаних сполук 179с і 1794 (1,07 г, 2,96 ммоль) у ТГф (12,3 мл ), охолоджений до мінус 78 "С, повільно обробляли 1 М розчином ГіАІН. у ТГФ (5,92 мл, 5,92 ммоль), потім нагрівали до 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш гасили, додаючи 1 н. розчин НСІ, потім розбавляли ЕОАс. Відокремлювали органічну фазу. Водну фазу екстрагували ЕОАс. Органічні фази сушили (Маг5О»4) і бо концентрували насухо іп масцо. Неочищений продукт очищали на системі Віоїаде ІзоїегаФ (5іО»,
50 г, РЕ/ЕІЮАС, 10 95 ЕА 1 об. кол., 10-100 95 15 об. кол., 100 95 З об. кол.) з одержанням двох продуктів: А (невідомий регіоіїзомер), КТ 1,51, 227 мг, безбарвна липка тверда речовина, і В (невідомий регіоіїзомер), КТ 1,37, 43 мг, жовта липка тверда речовина. Продукти А і В поєднували (270 мг) і використовували на наступній стадії. Відношення 1 НА-ЯМР 4/1. 3-(5-(Бромметил)-2-((4-метоксифеніл)метил|-1 Н-піразол-З-іл|рсензальдегід Й 3-І5- (бромметил)-1-(4-метоксифеніл)метил|-1 Н-піразол-З3-іл|бензальдегід (сполука 1799 і 179)
Розчин попередньо об'єднаних сполук 179е і 1791 (270 мг, 0,85 ммоль) у ДХМ (151 мл, 0,236 моль) обробляли трифенілфосфіном (243,93 мг, 0,93 ммоль) і тетрабромідом вуглецю (420,6 мг, 1,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали ще 120 мг (0,55 екв.) трифенілфосфіну й 210 мг (0,75 екв.) СВігч.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 2 години. Спостереження за допомогою СВЕРХ-МС показало, що реакція підійшла до кінця. Реакційну суміш концентрували насухо й очищали неочищений залишок на системі Віоїаде ІзоЇегаФ (51О», 50 г, РЕ/ЕЮАсС, 50 95
КОАс об. кол., 5-30 90 15 об. кол., 30 90 З об. кол.) з одержанням двох продуктів, відповідно, з
ВТ 2,07 (А) ї 1,96 (В) хв., які поєднували один з одним з одержанням 290 мг жовтої липкої твердої речовини у вигляді суміші регіоїзомерних зазначених у заголовку сполук у співвідношенні 9/1 ("Н-ЯМР - СВЕРХ), яку використовували на наступній стадії.
Диетил-(І3-(З-формілфеніл)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-5-іл|їметилуфосфонат й диетил-
Ц5-(З-формілфеніл)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-3-ілїметилуфосфонат (сполука 1791 і 1791)
Триетилфосфіт (0,4 мл , 2,31 ммоль) додавали до розчину 3-(5-(бромметил)-1-|(4- метоксифеніл)метиліпіразол-З-іл|рензальдегіду Й 3-(5-(бромметил)-2-(4- метоксифеніл)метиліпіразол-З-іл|рензальдегіду (суміш сполук 179і і 179), 650 мг, 1,7 ммоль) у толуолі (6,78 мл ). Додавали йодид калію (70,6 мг, 0,43 ммоль) і нагрівали отриману суспензію при 120 "С на масляній лазні, і витримували реакційну суміш при перемішуванні. Після охолодження реакційну суміш випарювали насухо й очищали отриману неочищену речовину на системі Віоїаде ІзоЇегаФф (51О», 100 г, ДХМ/ЕЇОАсС, 0 95 ЕОАс 1 об. кол., 0-100 20 об. кол., 100 95
З об. кол., потім ЕАС/МеОН 0-1095 МеонН, 5 об. кол., 1095 З об. кол.) з одержанням 2 продуктів: А (невідомий регіоізомер), 407 мг; В (невідомий регіоіїзомер), 33 мг. Продукти А і В знову поєднували (0,44 г) і використовували на наступній стадії (чистота по ВЕРХ 90 об, співвідношення 75/25).
Диетил-(/3-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-5-іл)уметилуфосфонат й диетил-(15-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-3-іл)уметилуфосфонат (сполука 179К і 1791)
Суміш сполуки 179) і 179К (0,44 г, 0,990 ммоль) у метанолі (6,05 мл ) обробляли при 0 "С
МавнНа (0,06г, 1,9 ммоль), який додавали невеликими порціями. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш гасили, додаючи насичений водяний розчин МНаАСіІ, і розбавляли ЕТОАс. Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50О») і концентрували насухо іп масцо.
Неочищену зазначену в заголовку сполуку (400 мг білої твердої липкої речовини) використовували на наступній стадії, і його чистота по ВЕРХ становила 88 95 для суміші регіоїзомерів 75:25.
Диетил-(13-ІЗ-«Чгрет-бутил(диметил)сіліл|окси)метил)феніл|-1-(4-метоксибензил)-1 Н- піразол-5-ілуметилуфосфонат й диетил-(15-І3-«(ЦЧгрет-бутил(ідиметил)сіліл|!окси)метил)феніл|-1- (4-метоксибензил)-1Н-піразол-3-ілуметил)/фосфонат (сполука 179 і 179п)
Розчин сполук 179К і І; 440 мг, 0,99 ммоль) у ДХМ (9 мл ) обробляли імідазолом (101,1 мг, 1,48 ммоль) і потім трет-бутилхлордифенілсиланом (326,52 мг, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали додаткову кількість імідазолу (101,1 мг, 1,5 ммоль) і трет-бутилхлордифенілсилану (326,52 мг, 1,2 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години. СВЕРХ показала, що залишилося ще 20 95 вихідних речовин. Потім знову додавали імідазол (101,1 мг, 1,48 ммоль) і трет- бутилхлордифенілсилан (326,52 мг, 1,19 ммоль) і продовжували перемішування протягом
Згодин. Реакційну суміш концентрували насухо, розбавляли ДХМ і відфільтровували.
Неочищений продукт очищали на системі Віоїаде ІзоЇегаФ (5іОг, 50 г ОКга, РЕ/ЕІЮАсС, 20 95
ЕЮОАс 2 об. кол., 20-100 10 об. кол., 100 95 З об. кол, потім ЕЮОАс/мМеон, 0-10 95 Меон 5 об. кол., 1095 З об. кол.) з одержанням необхідних продуктів у вигляді безбарвної маслянистої речовини (0,59 г). Співвідношення зазначених у заголовку сполук становило 9:71, і їх використовували в такому виді на наступній стадії.
МКАЄ)-4-((5-І3-Цтрет-бутил(диметил)сіліл|!ояксиметилі|феніл|-2-(4-етоксифеніл)метил|піразол-3- іл|метиліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл|-(З3-Хлорфеніл)метанон Й 4 Є)-4-(5-І3-Цтрет- бо бутил(ідиметил)сіліл|оксиметилі|феніл|-1-(4-етоксифеніл)метил|піразол-З3-іл|метиліден|-3,3-
диметилпіперидин-1-іл|-(З3-Хлорфеніл)метанон (сполука 1790 і 179р)
ІНМОЗ5 (0,44 мл, 0,440 ммоль, 1 М розчин у ТГФ) по краплях додавали до розчину суміші сполук 17911 і 179 (258,94 мг, 0,440 ммоль) у ТГФ (6 мл ), охолодженому при мінус 78 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин перевіряли утворення аніона, гасячи реакційну суміш безпосередньо 020 і аналізуючи зразок у допомогою СВЕРХ-МС. Реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 1 години при мінус 78 "С. Друга перевірка показала відсутність прогресу реакції, тому знову додавали НМО5 (0,44 мл, 0,440 ммоль) і через 30 хвилин проводили третю перевірку. Потім по краплях додавали розчин 1-(3З-хлорфеніл)карбоніл-3,3- диметилпіперидин-4-ону (90 мг, 0,340 ммоль) у ТГФ (2 мл). Потім реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш гасили водою, потім реакційну суміш розбавляли
ЕАс. Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25054) і випарювали розчинник з одержанням неочищеної жовтої маслянистої речовини, яку очищали на системі Віоїаде ІзоЇегаФ (5іО»2, 25 г, РЕ/ЕЮАс, 10 95 ЕОАсС 3 об. кол., 10-100 95 20 об. кол., 100 95 З об. кол.) з одержанням зазначених у заголовку продуктів (150 мг безбарвної липкої твердої речовини) у вигляді суміші необхідних продуктів (чистота 87 95, співвідношення по СВЕРХ 87/13), яку використовували на наступній стадії. (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(13-І(З3-(«гідроксиметил)феніл|-1 Н-піразол-5-іл)уметиліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон
Розчин сполук 1790 і 179р (75 мг, 0,110 ммоль) у ДХЕ (1 мл ) прохолоджували до 0 с і обробляли ТФК (1 мл, 13,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Після перевірки СВЕРХ-МС реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Додавали 0, мл ТФК і нагрівали реакційну суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 днів. Реакційну суміш концентрували насухо, розбавляли ДХМ, прохолоджували до 0 "С й додавали 1 н. розчин Маон (2 мл ). Відокремлювали органічну фазу.
Водну фазу екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні фази сушили над Маг50О5 і випарювали насухо з одержанням 64 мг жовтої твердої речовини, яку очищали на системі Віоїаде Ізоїега (5іО2, 10 г Опйга, РЕ/ЕІЮАсС, 10 95 ЕЮАс З об. кол., 10-100 95 20 об. кол., 100 95 З об. кол.) з одержанням необхідного продукту (22,6 мг білої твердої речовини).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 436,3
Приклад 180 3-(5-ЦЕ)-(11-(3-Хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|метил)-1 Н-піразол-3- іл)бензонітрил 3-І(5-(Гідроксиметил)-2-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|бсензолкарбонітрил Й 3-І5- (гідроксиметил)-1-(4-метоксифеніл)метиліпіразол-З-іл|рензолкарбонітрил (сполука 180а і 1805)
Розчин етил-5-(3-ціанофеніл)-1-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3З-карбоксилату й етил-5-(3- ціанофеніл)-2-(4-метоксифеніл)метилі|піразол-З-карбоксилату (2 г, 5,53 ммоль, сполуки 179с і 1794) у ТГФф (39,53 мл, 0,487 моль) обробляли розчином дигідрата хлориду кальцію (1,23 г, 11,07 ммоль) в етанолі (39,53 мл ), потім додавали МавВнНа (0,84 г, 22,14 ммоль) З порціями протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Реакційну суміш гасили, додаючи насичений водяний розчин МНАаСІ, і розбавляли
ЕАбс. Реакційну суміш відфільтровували. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О4) і концентрували насухо іп масцо. Неочищений продукт (1,4 г білої пінистої речовини) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
СВЕРХ-МС: суміш зазначених у заголовку продуктів (чистота 91 95, співвідношення 75/25) і 8 95 вихідної речовини з КТ-2,2 хв.; 1Н-ЯМР: суміш необхідних продуктів (співвідношення 75/25) і вихідної речовини (8 Об). 3-(5-(бромметил)-2-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|рензолкарбонітрил Й 3-(5- (бромметил)-1-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|Ібсензолкарбонітрил (сполука 180с і 1809)
Розчин попередньо змішаних сполук 180а і 1800 (1,6 г, 5,01 ммоль) у ДХМ (100 мл ) обробляли трифенілфосфіном (1,97 г, 7,52 ммоль) і тетрабромідом вуглецю (3,32 г, 10,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Потім додавали додаткова кількість РРИ:з (1 г, 1 екв.) і СВга (1,7 г, 2 екв.) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували насухо іп масо і очищали неочищений залишок на системі Віоїаде ІзоЇегаФ (5іО», 100 г Ойга, РЕ/ЕІЮАсС, 5 95 ЕОАсС З об. кол., 5-50 95 15 об. кол., 50 95 З об. кол.) з одержанням двох продуктів і КТ 2,07 (А) і 1,96 (В) хв., які поєднували один з одним. Одержували 1 г білої твердої речовини. СВЕРХ-МС: суміш регіоїзомерів у співвідношенні 75/25 "Н-ЯМР: зазначені в заголовку продукти (суміш регіоїзомерів у співвідношенні 72/28). Суміш зазначених продуктів використовували на наступній стадії. бо Диетил-(І3-(3-ціанофеніл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-5-іліметилуфосфонат й диетил-
Ц5-(З-ціанофеніл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-3-іл|метилуфосфонат (сполука 180е і 1805
Триетилфосфіт (0,61 мл о, 3,56 ммоль) додавали до розчину сполуки 180с і 180а (1 г, 2,62 ммоль) у толуолі (10,46 мл ). Додавали йодид калію (108,54 мг, 0,650 ммоль) і нагрівали отриману суспензію при 120 "С на масляній лазні (реагент солюбілізувався), і перемішували реакційну суміш протягом 6 годин, потім знову додавали реагенти (триетилфосфіт (0,61 мл, 3,56 ммоль) і йодид калію (108,54 мг, 0,650 ммоль) і продовжували перемішування, поки перевірка за допомогою СВЕРХ-МС не показала завершення реакції. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш випарювали насухо іп масио і очищали отриманий неочищений продукт на системі Віоїтаде ІзоЇегафФ (51О», 50 г, ДХМ/ЕАс 0 95 ЕОАс З об. кол., 0- 100 20 об. кол., 100 95 З об. кол.) з одержанням 2 зазначених у заголовку сполук, які поєднували один з одним з одержанням 1,82 г жовтої маслянистої речовини, що містить 2 регіоізомери (СВЕРХ-МС: співвідношення 7/3) і триетилфосфіт. Отриманий продукт знову очищали на системі Віоїаде ІзоЇегаФ (5102, 100 г іга, ДХМ/ЕІЮАс, 0 95 Ес 1 об. кол., 0-100 15 об. кол., 100 95 1 об. кол., потім ЕЮАс/Меон, 0-10 95 Меон 5 об. кол., 10 95 З об. кол.) з одержанням 2 продуктів, які знову поєднували один з одним з одержанням 0,41 г жовтої маслянистої речовини. СВЕРХ-МС: суміш зазначених у заголовку продуктів (співвідношення 68/32). Виділяли також 1,1 г безбарвної маслянистої речовини. СВЕРХ-МС: суміш необхідного продукту з
КтТ-1,79 і триетилфосфіту. Останній продукт знову очищали на системі Віоїаде ІзоїегафФ (5іО», 100 г, РЕ/ЕТОАс, 095 ЕТОАс З об. кол., 0-100 20 об. кол., 10095 5 об. кол.) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини. Отриманий продукт поєднували з отриманою раніше сумішшю (1,01 г жовтого маслянистого залишку) і використовували на наступній стадії. СВЕРХ-МС: суміш зазначених у заголовку продуктів (співвідношення 72/28); "Н-ЯМР: зазначені в заголовку продукти (співвідношення 72/28). 3-(5-КЕ)-І1-(3-Хлорфеніл)карбоніл-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|метилі-1-(4- метоксифеніл)метиліпіразол-З-іл|рензолкарбонітрил й 3-(5-КЕ)-(1-(З-хлорфеніл)карбоніл-3,3- диметилпіперидин-4-іліден|метилІ|-2-(4-метоксифеніл)метилі|піразол-3-іл|Ірсензолкарбонітрил (сполука 1809 і 1801)
Одержували, виходячи із суміші сполук 180е і 180ї, способом, що описаний для сполук 1790 ір.
Зо Після очищення на системі Віоїаде ІзоЇегафФ (51О», 25 г, РЕ/ЕЇОАс, 10 95Е(ОАс З об. кол., 10- 100 95 20 об. кол., 100 95 З об. кол.) одержували 98 мг (52 95) зазначених у заголовку продуктів у вигляді безбарвної липкої твердої речовини. СВЕРХ-МС: суміш необхідних продуктів (співвідношення 55/45); "Н-ЯМР: суміш необхідних продуктів. Використовували на наступній стадії. 3-(5-КЕ)-1-(3-Хлорфеніл)карбоніл-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|метил|-1 Н-піразол-3- іл|ІСензолкарбонітрил
Одержували способом, що описаний для сполуки із прикладу 179, але виходячи з попередньо змішаних сполук 1809 і 1801. Після очищення неочищеного продукту на системі
Віоїтаде ІзоЇІегаФ (51О», 10 г Шіга, РЕ/ЕТОАсС, 10 95 ЕТОАсС З об. кол., 10-80 90 20 об. кол., 80 95 З об. кол.) одержували зазначений у заголовку продукт (39,7 мг білого порошку).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 431,2
Приклад 181 (З-Хлорфеніл(4Е)-3,3-диметил-4-1І3-(6б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|метиліден)піперидин-1-іл|метанон
Етил-5-(6-метил-2-піридил)-1Н-піразол-3-карбоксилат (сполука 181а)
Зазначену в заголовку сполуку одержували з 1-ацетил-б6-метилпіридину, дотримуючись стадій а і б одержання сполуки із прикладу 179.
Етил-1-К(4-метоксифеніл)метил|-5-(б-метил-2-піридил)піразол-З-карбоксилат й етил-2-((4- метоксифеніл)метилі|-5-(б-метил-2-піридил)піразол-3-карбоксилат (сполука 1816 і 181с)
Зазначені в заголовку сполуки одержували зі сполуки 181а способом синтезу, описаним вище для сполук 179с і 1794. Безбарвна масляниста речовина (92,1 95), 21 суміш регіоізомерів ( СВЕРХ-МО).
П1-К4-метоксифеніл)метил|-5-(6-метил-2-піридил)піразол-3-іл|метанол Й (2-КА- метоксифеніл)метил/|-5-(б-метил-2-піридил)піразол-3-іл|метанол (сполука 1814 ї 181є)
Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 1816 і 181с способом синтезу, описаним вище для синтезу сполук 180а і 1805. Безбарвна масляниста речовина (92,8 95), 21 суміш регіоізомерів ( СВЕРХ-МС). 2-ІБ-(Бромметил)-1-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|-6-метилпіридин й 2-(5-(бромметил)- 2-К4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|-б-метилпіридин (сполука 18117 і 1819) бо Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 1814 і 181е способом синтезу,
описаним вище для сполук 180с і 1804. Жовта масляниста речовина у вигляді неочищеної суміші регіоізомерів, що містить також трифенілфосфін, але її використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Диетил-(Ц1-(4-метоксибензил)-3-(б-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-5-іліметилуфосфонат Й диетил-(Ц1-(4-метоксибензил)-5-(б-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-3-іліметилуфосфонат (сполука 181п і 1811)
Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 1817 ї 1819 способом синтезу, описаним вище для сполук 180е і 1807. Безбарвна масляниста речовина. Суміш 4:3 ( СВЕРХ-
МС, "Н-ЯМР) регіоізомерів (вихід 25 95). (З-Хлорфеніл)-КАЕ)-4-((11-К(4-гідроксифеніл)метил/|-5-(б-метил-2-піридил)піразол-3- іл|метилен|-3,3-диметил-1-піперидил|метанон Й (З-хлорфеніл)-(4Е)-4-Ц(2-(4- метоксифеніл)метил|)|-5-(6б-метил-2-піридил)піразол-З3-іл|Іметилен|-3,3-диметил-1- піперидил|метанон (сполука 181) ії 181К)
Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 181пП і 181і способом синтезу, описаним вище для сполук 1809 і 180й. Вихід 33 95. 1:11 суміш ( СВЕРХ-МС, "Н-ЯМР) регіоїзомерів (25 95). (З-Хлорфеніл(4Е)-3,3-диметил-4-1І3-(6б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|метиліден)піперидин-1-іл|метанон
Зазначену в заголовку сполуку одержували із суміші сполук 181) ії 181К способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 180. Біла тверда речовина. Вихід 53 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 421,3
Приклад 182
МКАЕ)-4-15-(3-Хлорфеніл)-1Н-піразол-3-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин-1-іл)(2,5- диметилфуран-3-іл)метанон
І5-(З-Хлорфеніл)-1-((4-метоксифеніл)метил|піразол-З-іл|іметанол й І|5-(З-хлорфенійл)-2-((4- метоксифеніл)метил|піразол-3-іл)метанол (сполука 182а і 1825)
Зазначені в заголовку сполуки одержували з метил-5-(З-хлорфеніл)-1 Н-піразол-3- карбоксилату (доступного в продажі) способом синтезу, що описаний вище для синтезу сполук 180а ії 18006. Сполуки 182а і 1826 поєднували для використання на наступній стадії. Жовта
Зо тверда речовина (89 95), 78:21 суміш регіоїзомерів ( СВЕРХ-МС, "Н-ЯМР). 3-(Бромметил)-5-(4-хлорфеніл)-1-(4-метоксифеніл)метил|піразол й 5-(бромметил)-3-(3- хлорфеніл)-1-(4-метоксифеніл)метил|іпіразол (сполука 182с і 1824)
Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 182а і 1825 способом синтезу, описаним вище для сполук 180с і 1804. Жовта липка тверда речовина у вигляді 60:40 суміші регіоїзомерів (СВЕРХ-МС). Використовували в такому виді на наступній стадії.
Диетил-(І3-(З-хлорфеніл)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-5-ілїметилуфосфонат й диетил-(5- (З-хлорфеніл)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-3-іліметилуфосфонат (сполука 182е і 1825)
Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 182с і 1824 способом синтезу, описаним вище для сполук 180е і 180ї. Безбарвну маслянисту речовину у вигляді невизначеної суміші регіоїзомерів, використовували на наступній стадії. (З-Хлорфеніл)-КАЕ)-4-((5-(З-хлорфеніл)-1-(4-гідроксифеніл)метил|піразол-3-іл|метилен|-3,3- диметил-1-піперидил|метанон Й (З-хлорфеніл)-К4АЕ)-4-((5-(З-хлорфеніл)-2-|(4- метоксифеніл)метил|піразол-З3-ілметилен|-3,3-диметил-1-піперидил|метанон (сполука 1829 і 182)
Зазначені в заголовку сполуки одержували із суміші сполук 182е і 18271 способом синтезу, описаним вище для сполук 1809 і 180п, але використовуючи М-Вос-3,3-диметил-4-піперидон.
Безбарвна масляниста речовина. Вихід 33 95 у вигляді 1:1 суміші регіоїзомерів ( СВЕРХ-МОС). (4Е)-4-І(З3-«З-Хлорфеніл)-1Н-піразол-5-іл|метилен|-3,3-диметилпіперидин (сполука 1821)
Розчин сполук 1829 і 1821 (116 мг, 0,222ммоль) у ДХЕ/ТФК 1/1 (4 мл) нагрівали при 100 С під мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ, прохолоджували до 0 "С і повільно додавали 2 н. розчин Маон (10-15 мл). Органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні фази сушили над
Ма?5О4 і випарювали насухо з одержанням 68 мг жовтого маслянистого залишку.
Використовували на наступній стадії. (З-Хлорфеніл(4Е)-3,3-диметил-4-1І3-(6б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|метиліден)піперидин-1-іл|метанон
Зазначену в заголовку сполуку одержували зі сполуки 182і способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 126, використовуючи 2,5-диметилфуран-З-карбонову кислоту.
Біла тверда речовина. Вихід 53,89 95. 60 СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 424,3
Приклад 183 (З-Хлорфенілу(4Е)-3,3-диметил-4-((5-феніл-1,2-оксазол-3-іл)метиліден|піперидин-1- ілуметанон
Диетил-((5-феніл-1,2-оксазол-3-ілуметил|фосфонат (сполука 183а)
Триетилфосфіт (452,8 мг, 2,72 ммоль) додавали до 3-(хлорметил)-5-феніл-1,2-оксазолу (388 мг, 2 ммоль, доступний у продажі), попередньо зваженому в 2 мл пробірці для роботи в мікрохвильовій печі. Отриману суспензію нагрівали при 120 "С на масляній лазні й контролювали реакцію по СВЕРХ-МСОС. Через 5 годин додавали КІ (83,1 мг, 0,501 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 150 "С. Через 30 хвилин при зазначеній температурі реакційну суміш прохолоджували, отриману неочищену речовину очищали автоматизованою флеш- хроматографією (Ногі2оп - ВіоїадеФ, стовпчик 5ХМАР 100 б), елюючи сумішшю ДХМ/ЕОАсС ( від 100:0 до 75:25). Після випарювання розчинника насухо одержували 503 мг безбарвної маслянистої речовини, яка тверднуло в холодильнику. (З-Хлорфенілу(4Е)-3,3-диметил-4-((5-феніл-1,2-оксазол-3-іл)метиліден|піперидин-1- ілуметанон
ІЇНМО5 (1 М розчин у ТГФ) по краплях додавали до розчину фосфонату 183а (108 мг, 0,36 ммоль) у ТГФ (1,8 мл ), охолодженому при мінус 70 "С. Після перемішування протягом 1 години й 20 хвилин по краплях додавали розчин сполуки 116р (75 мг, 0,28 ммоль) у ТГФ (0,9 мл). Потім реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при мінус 70 "С і залишали повільно нагріватися. Через 2 години забирали охолоджуючу лазню й перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі, і контролювали по СВЕРХ-МС. Реакцію гасили водою (0,5 мл), потім реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (50 мл) і промивали водою (2 х 50 мл).
Органічну фазу сушили (Маг504) і випарювали розчинник з одержанням 149 мг маслянистої речовини. Неочищену речовину очищали автоматизованою флеш-хроматографією (Ногі2оп -
ВіотадефФ, стовпчик ЗМАР КР-5ІЇ 10 с), елюючи сумішшю петролейний ефір/ЕіОАс ( від 95:5 до 70:30). Після випарювання розчинника одержували 26 мг білого порошку.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 407,2
Приклад 184 (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-Ц5-(З-хлорфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1-
Зо іл|метанон
Диетил-(Ц5-(З-хлорфеніл)-1,3-оксазол-2-іліметилуфосфонат (сполука 184а)
Одержували з доступного в продажі 2-хлорметил-5-(З3-хлорфеніл)-1,3-оксазолу, як описано для сполуки 183а. Після очищення автоматизованою колоночною хроматографією одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної маслянистої речовини (73,8 95). (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-Ц5-(З-хлорфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- іл|Іметанон
Одержували способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 183. Білий порошок (14,2 Об).
СВЕРХ-МС |МАНІ - 441,2
Приклад 185
З-Хлорфеніл|(4 Е)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|метиліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон
Диетил-/(15-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іліметилуфосфонат (сполука 185а)
Одержували з доступного в продажі З-хлорметил-5-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, як описано для сполуки 183а. Після очищення автоматизованою колоночною хроматографією одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної маслянистої речовини (85 95).
З-Хлорфеніл|(4 Е)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|метиліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон
Одержували способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 183. Білий порошок (40,4 об).
СВЕРХ-МС |МАНІ - 442,2
Приклад 186
З-Хлорфеніл|(4 Е)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метиліден)-3,3- диметилпіперидин-1-ілметанон
Диетил-/(15-(З-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іліметилуфосфонат (сполука 186а)
Одержували з доступного в продажі 2-хлорметил-5-(З-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазолу, як описано для сполуки 183а. Після очищення автоматизованою колоночною хроматографією одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної маслянистої речовини (68 95).
З-Хлорфеніл|(4 Е)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метиліден)-3,3- 60 диметилпіперидин-1-ілметанон
Одержували способом синтезу, описаним вище для сполуки із прикладу 183. Білий порошок (43,6 б).
СВЕРХ-МС |МАНІ - 442,2
Приклад 187 (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(З-циклогексилпроп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин-1-ілметанон трет-бутил-(4Е)-4-(бромметилен)-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (сполука 187а)
Перемішану суспензію бромметил(трифеніл)фосфонія броміду (2,014 г, 4,62 ммоль) у ТГФ (12 мл ) прохолоджували до мінус 15 "С і обробляли ІНМО5 (4,62 мл, 4,62 ммоль).
Перемішування продовжували протягом 15 хвилин, потім повільно додавали розчин трет-бутил-
З,З-диметил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1 г, 4,4 ммоль) у ТГФ (10 мл ). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили водою, потім розбавляли ЕТОАс. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О4) і концентрували. Неочищений залишок (1,6 г) очищали на системі Віоїаде ІзоЇега? (51О», 100г, РЕ/ЕЮАсС, 0 95 ЕІЮАс З об. кол., 0-20 95 15 об. кол., 20 95 З об. кол.) з одержанням 140 мг зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували на наступній стадії. трет-бутил-(4Е)-4-(3-циклогексилпроп-2-ініліден)-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (сполука 18765)
Розчин етинілциклогексану (0,07 мл , 0,51 ммоль) у ДМФА (2,5 мл, 0,032 моль), охолоджений до мінус 78 "С, обробляли п-Виїі (0,37 мл, 0,590 ммоль) і перемішували при мінус 78 "С протягом 1 години. Додавали триїзопропілборат (0,13 мл, 0,55 ммоль) і продовжували перемішування при мінус 78 "С протягом 2 годин. Після нагрівання до кімнатної температури (30 хвилин) отриманий розчин додавали до перемішаного розчину сполуки 187а (120 мг, 0,39 ммоль) і Ра Тетракіс (45,58 мг, 0,040 ммоль) у діетиловому ефірі (5 мл, 0,048 моль). Додавали Си (7,5 мг, 0,040 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 80 "С протягом 4 годин. Через З години реакційну суміш розбавляли БЕОАс і водою. Органічну фазу відокремлювали. Водну фазу знову екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушили (Маг25О5) і концентрували. Неочищений коричневий залишок (183 мг) очищали на системі
Віоїаде Ізоїега? (5102, 25 г Опга, РЕ/ЕЮАсС, 5 95 ЕЮОДАс З об. кол., 5-20 95 20 об. кол., 20 95 З об.
Зо кол.) з одержанням 38 мг зазначеного в заголовку продукту у вигляді липкої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії. (4Е)-4-(З3-циклогексилпроп-2-ініліден)-3,3-диметилпіперидин (сполука 187с)
Розчин трет-бутил-(4Е)-4-(3-циклогексилпроп-2-ініліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилату (сполука 1870, 38 мг, 0,110 ммоль) у ДХМ (1 мл ), охолоджений до 0гс, обробляли ТФК (0,1 мл о, 0,110 ммоль), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Відокремлювали органічну фазу. Водний шар екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:5 і випарювали з одержанням 22,6 мг жовтої маслянистої речовини. Використовували на наступній стадії. (З-ХлорфенілІ(4Е)-4-(З-циклогексилпроп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин-1-ілметанон
Розчин сполуки 187с (26,61 мг, 0,120 ммоль) і ТЕА (0,03 мл, 0,230 ммоль) у ДХМ (1 мл ) обробляли З-хлорбензоїлхлоридом (0,02 мл, 0,150 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали 1 н. розчином
НС, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4) і концентрували. Неочищений залишок (65 мг) очищали на системі Віоїаде Ізоїєга? (5іО», 10 г, РЕ/ЕІЮАсС, 5 95 ЕОАсС З об. кол., 5-30 95 15 об. кол., 30 95 З об. кол.) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої липкої твердої речовини. СВЕРХ-МС показала, що зазначений у заголовку продукт не є чистим і містить 5 Фо 3- хлорбензойної кислоти. Тому його розчиняли в ДХМ і промивали насиченим водяним розчином
Мансоз. Органічну фазу сушили й концентрували з одержанням 25 мг необхідного продукту у вигляді жовтої липкої твердої речовини. Наступна СВЕРХ-МС показала, що чистота зразка становить 75 95. Потім сполуку знову очищали на системі Віоїаде Ізоїега? (51О», 10 г, РЕ/ЕЮАсС, 595 ЕІЮДАс З об. кол., 5-30 95 15 об. кол., 30 95 З об. кол.). Одержували 9,3 мг необхідного продукту у вигляді жовтої липкої твердої речовини.
СВЕРХ-МС ІМ-АНІ - 370,3
Приклад 188 (З-Хлорфеніл)(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанон
Одержували зі сполуки 11бс способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 116, використовуючи 2-йод-4-хлорпіридин замість З-йодбензонітрилу. Липка тверда речовина (42,8 9) 60 СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 399
Приклад 189 (З-ХлорфенілІ (4Е)-3,3-диметил-4-13-І6-«(трифторметил)піридин-2-іл|проп-2-ін-1- іліден)піперидин-1-ілметанон
Одержували зі сполуки 11бс способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 116, використовуючи 2-йод-б6-трифторметилпіридин замість З-йодбензонітрилу. Бруднувато-біла тверда речовина (43,9 Об).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ - 435,2
Приклад 190 (З-Хлорфеніл)у(4Е)-4-І3-(б-метоксипіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанон
Одержували зі сполуки 11бс способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 116, використовуючи 2-бром-6-метоксипіридин замість З-йодбензонітрилу. Жовта масляниста речовина (47 95)
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 395,3
Приклад 191 (З-Хлорфеніл)(4Е)-4-І3-(З-гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- ілуметанон трет-бутил-(4Е)-4-І3-(3-гідроксифеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (сполука 190а)
Одержували, виходячи зі сполуки Та, способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 ї заміняючи 2-бром-6-метилпіридин на З-йодфенол. Жовтогаряча масляниста речовина (вихід 31,8 б).
З3-(ЗЕ)-3-(3,3-Диметил-4-піперидиліден)проп-1-інілфенол (сполука 19165)
Одержували, виходячи зі сполуки 190а, способом, що описаний вище для сполуки За.
Світло-коричневу тверду речовину, яку використовували без додаткового очищення. (З-Хлорфеніл)(4Е)-4-І3-(З-гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- ілуметанон
Одержували, виходячи зі сполуки 1915, за допомогою ацилювання з використанням 3- хлорбензоїлхлориду в ДХМ/ТЕА. Світло-жовта масляниста речовина (57 Об).
Зо СВЕРХ-МС |МАНІ: - 380,26
Приклад 192
МКАЕ)-3,3-Диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-іл|(феніл)метанон
КЗЕ)-3-(3,3-Диметил-4-піперидиліден)проп-1-ініл|-т-риметилсилан (сполука 192а)
Одержували так, як описано для сполуки За, але виходячи зі сполуки 1а і нагріваючи при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Використовували на наступній стадії без додаткового очищення після звичайного виділення продукту.
МК4АЕ)-3,3-Диметил-4-(З-триметилсилілпроп-2-ініліден)-1-піперидил|-фенілметанон (сполука 19265)
Розчин бензоїлхлориду (171,7 мг, 1,22 ммоль, 1,30 екв., 0,1418 мл ), сполуки 192а (208 мг, 0,9395 ммоль, 208 мг) і ОСІРЕА (242,8 мг, 1,88 ммоль, 2 екв., 0,327 мл ) у хлороформі, що не містить етанолу (10 мл ), перемішували протягом З годин. Реакційну суміш промивали водою, сушили над Ма»5О5: і випарювали розчинник насухо з одержанням неочищеної речовини, яку двічі очищали автоматизованою флеш-хроматографією (ІзоІїеєга-банопе), картридж ЗМАР25, елюючи градієнтом ЕТОАсС/РЕ від 0:11 до 3:7, з одержанням 118 мг зазначеної в заголовку сполуки, що містить також невелику кількість десилірованого продукту, але використовували в такому виді на наступній стадії.
МКАЕ)-3,3-Диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-іл|(феніл)метанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 116, але виходячи зі сполуки 1926 і використовуючи йодбензол замість З-йодбензонітрилу (60 9).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 330,29
Приклад 193 3-КЗЕ)-3-1-(2,5-Диметилфуран-3-іл)укарбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4-іліден)зпроп-1-ін-1- іл|ІСензонітрил (2,5-Диметил-3-фурил)-КАЕ)-3,3-диметил-4-(З-триметилсилілпроп-2-ініліден)-1- піперидил|метанон (сполука 193а)
Одержували так, як описано для сполуки 192р, але використовуючи 2,5-диметилфуран-3- карбонилхлорид. Використовували на наступній стадії після очищення. 3-КЗЕ)-3-1-(2,5-Диметилфуран-3-іл)укарбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4-іліден)зпроп-1-ін-1- іл|ІСензонітрил 60 Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 116, але виходячи зі сполуки 193а
(58,7 б).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 373,32
Приклад 194
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуфеніл)метанон
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 116, але виходячи зі сполуки 1926 і заміняючи З-йодбензонітрил на З-хлорйодбензол (40 95).
СВЕРХ-МС |МАНІ: - 364,32
Приклад 195 3-(ЗЕ)-3-ІЗ,3-Диметил-1-(З-метилбензоїл)піперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-ілібензонітрил трет-бутил-(4Е)-4-І3-(3-ціанофеніл)проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (сполука 195а)
Одержували, виходячи зі сполуки 1а, способом, що описаний вище для сполуки із прикладу 1 ї заміняючи 2-бром-б-метилпіридин на З3-йодбензонітрил. Жовта липка тверда речовина (75 Об). 3-(ЗЕ)-3-(3,3-Диметил-4-піперидиліден)проп-1-ініл|бензонітрил (сполука 19565)
Одержували способом, що описаний вище для сполуки За, і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Жовта липка тверда речовина. 3-(ЗЕ)-3-ІЗ,3-Диметил-1-(З-метилбензоїл)піперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-ілібензонітрил
Синтезували так, як описано для сполуки із прикладу 126, але виходячи зі сполуки 1956 і використовуючи З-метилбензойну кислоту замість З-гідроксибензойної кислоти. Безбарвна масляниста речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 369,3
Приклад 196 3-((ЗЕ)-3-(1-(З-метоксибензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-ілібензонітрил
Синтезували ацилюванням сполуки 1950 з використанням З3-метоксибензоїлхлориду. Жовта липка тверда речовина.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 385,3
Приклад 197 (4Е)-4-13-ІЗ-«"Гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметил-М-(б-метилпіридин-2-
Зо іл)упіперидин-1-карбоксамід трет-бутил-(4Е)-4-І3-(З-(гідроксиметил)феніл|проп-2-ініліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксилат (сполука 197а)
Одержували зі сполуки Та способом, що описаний у даному документі для сполуки За, але використовуючи З-йод-2-гідроксиметилбензол замість б-метил-2-бромпіридину.
ІЗ-КЗЕ)-3-(3,3-Диметил-4-піперидиліден)проп-1-інілфеніл|метанол
Зі сполуки 197а способом, що описаний для сполуки За. Жовта масляниста речовина.
Використовували на наступній стадії. (4Е)-4-13-ІЗ-«"Гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметил-М-(б-метилпіридин-2- іл)упіперидин-1-карбоксамід
Одержували так, як описано вище для сполуки із прикладу 129, але виходячи зі сполуки 1970. Біла тверда речовина (19,8 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ" - 390,4
Приклад 198 (З-Хлорфеніл)((4 Е)-4-(4-(З-хлорфеніл)бут-3-ін-2-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин- 1-ілуметанон трет-бутил-3,3-дифтор-4-|Іметокси(метил)карбамоїл|піперидин-1-карбоксилат (сполука 198а)
Суміш 3,З3-дифтор-1-(2-метил-2-пропанил)окси|карбоніл)-4-піперидинкарбонової кислоти (492 мг, 1,85 ммоль), М-метоксиметанаміна гідрохлориду (416,12 мг, 4,27 ммоль) і НАТИ (1058 мг, 2,78 ммоль) у ДМФА (6,28 мл ) обробляли ОІРЕА (1,55 мл , 8,9 ммоль) і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім суміш розбавляли ЕОАс, промивали 1 н. розчином НСІ, насиченим водяним розчином МансоОз, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг»5О4) і концентрували насухо іп масцо. Неочищену речовину очищали на системі Віоїаде Ізоїега? (51О», 50 г, РЕ/ЕЇОАсС, 5 95 ЕІОАс З об. кол., 5-50 95 15 об. кол., 50 95 З об. кол.) з одержанням 540 мг (94,4 95) необхідного продукту у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини, яку використовували на наступній стадії. трет-бутил-4-ацетил-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат (сполука 1985)
Розчин сполуки 19в8а (540 мг, 1,58 ммоль) у ТГФ (5,2 мл ), охолоджений до мінус 78 "С, повільно обробляли метилмагнійбромідом (6,76 мл, 9,46 ммоль) (1,4 М розчин у суміші толуол/ТГФ). Реакційну суміш нагрівали до 0 "С й перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс, потім виливали у воду. Відокремлювали органічну фазу. Водну фазу 60 екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні фази сушили (Маг5054) і концентрували. Неочищений продукт очищали на системі Віоїаде Ізоієга? (5102, 50 г, РЕ/ЕІЮАсС, 5 95 ЕОАс З об. кол., 5-50 95 15 об. кол., 5095 3 об. кол.) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвної маслянистої речовини. 410 мг (98,7 Убв). трет-бутил-4-(3-(З-хлорфеніл)-1-гідрокси-1-метилпроп-2-ініл|-3,3-дифтор-піперидин-1- карбоксилат (сполука 198с), суміш диастереоізомерів
Етилмагнійбромід (1,14 мл, 3,43 ммоль) (З М розчин в ЕБО) обробляли розчином 1-хлор-3- етинілбензолу (0,38 мл, 3,11 ммоль) у ТГФ (6 мл). Суміш перемішували при 85-95 "С протягом 2 годин. Розчин прохолоджували до кімнатної температури й через шприц додавали до розчину сполуки 1986 (410 мг, 1.56 ммоль) у ТГФ (16 мл ), охолодженому до мінус 10 76.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш гасили, додаючи насичений водяний розчин МНаСІ, ії екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О»4) і концентрували.
Неочищений продукт очищали на системі Віоїаде Ізоієга? (510», 100 г, РЕ/ЕЮАс, 10 95 ЕЮАс З об. кол., 10-50 95 10 об. кол., 50 95 З об. кол.) з одержанням 396 мг зазначеного в заголовку продукту у вигляді суміші диастереоізомерів. Блідо-жовта липка тверда речовина. трет-бутил-4-(3-(З-хлорфеніл)-1-метилпроп-2-ініліден|-3,3-дифторпіперидин-1 -карбоксилат (сполука 19842), суміш Е/2
Суміш сполуки 198с (544 мг, 1,36 ммоль) і реагенту Бургесса (518,72 мг, 2,18 ммоль) у ТГФ (13,63 мл ) нагрівали при 60 "С протягом 1,5 години, потім 1 година при кімнатній температурі.
Додавали ще 260 мг реагенту Бургесса (0,8 екв.) і перемішували реакційну суміш при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури, виливали у воду й екстрагували ЕЇОАс. Об'єднані органічні фази сушили (Маг25О4) і концентрували.
Неочищений продукт, 830 мг, очищали на системі Віоїаде Ізоїега? (51О», 50 г, РЕ/ЕОАс, 0 95
ЕОАс З об. кол., 0-20 95 15 об. кол., 20 95 З об. кол.) з одержанням двох фракцій: продукту А, 33 мг жовтої маслянистої речовини (КТ 2,74 хв.), необхідний регіоіїзомер, Е діастереоізомер, який використовували на наступній стадії; продукту В, 112 мг жовтої маслянистої речовини (КТ 2,56 і 2,61 хв., співвідношення 3/7), суміш 2-діастереомеру; а також небажаного регіоізомеру трет- бутил-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-1-метиленпроп-2-ініл|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилату. (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)-1-метилпроп-2-ініліденІ|-3,3-дифторпіперидин (сполука 198 є)
Зо Одержували з Е-ізомеру сполуки 1984 способом, що описаний вище для сполуки За. (З-Хлорфеніл)((4 Е)-4-(4-(З-хлорфеніл)бут-3-ін-2-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин- 1-ілуметанон
Розчин З-хлорбензойної кислоти (15,89 мг, 0,100 ммоль), НОВТ (13,72 мг, 0,100 ммоль), ЕОС (15,76 мг, 0,100 ммоль) і ТЕА (0,02 мл, 0,160 ммоль) у ДМФА (0,5 мл ) перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали розчин (4Е)-4-(4- (З-хлорфеніл)бут-З-ін-2- іліден|-3,3-біс(флуоранил)піперидину (сполука 198е, 22 мг, 0,080 ммоль) у ДМФА (0,5 мл ).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, поки СВЕРХ-МС не показала, що реакція завершена. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали 1 н. розчином НОСІ, насиченим водяним розчином МанНСоОз, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О») і концентрували. Неочищений продукт очищали на системі Віоїаде Ізоїега? (5102, 10 г, РЕ/ДЕЮС, 0905 ЕОДАс З об. кол., 0-40 95 10 об. кол., 40 95 З об. кол.) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої липкої маслянистої речовини (18 мг).
СВЕРХ-МС |МАНІ - 420,2
Приклад 199 ((3-Хлорфеніл)((47)-4-(4-(З-хлорфеніл)бут-3-ін-2-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-ілуметанон
Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, що описаний у даному документі для синтезу сполуки із прикладу 198 на останніх двох стадіях, але виходячи із суміші 2-ізомеру сполуки 1984 і трет-бутил-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-1-метиленпроп-2-ініл|-3,3-дифторпіперидин- 1- карбоксилату. Після очищення одержували коричневу липку тверду речовину (23 мг).
СВЕРХ-МС |МАНІ - 420,2
Приклад 200 3-КЗЕ)-3-1-(2,5-Диметилфуран-3-іл)укарбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4-іліден)зпроп-1-ін-1-іл|-
Б-фторбензонітрил
Одержували так, як описано для сполуки із прикладу 116, але виходячи зі сполуки 193а, за допомогою приведення його у взаємодію з З-фтор-5-йодбензонітрилом (57 95).
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 391,33
Приклад 201 (З-Хлорфенілу(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-ілуметанон (4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ініліден|-3,3-дифторпіперидин (сполука 201а)
За допомогою реакції сполуки із прикладу 8, як описано для сполуки За, одержували 60 зазначену в заголовку сполуку й використовували її без додаткового очищення на наступній стадії. Жовта масляниста речовина. (З-Хлорфенілу(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-ілуметанон
Одержували зі сполуки 201а способом, що описаний для сполуки із прикладу 126, але приводячи у взаємодію З3-хлорбензойну кислоту зі сполукою 201а. Бежева тверда речовина.
Вихід 17,17 90.
СВЕРХ-МС |МАНІ" - 406,1
Приклад 202
К4Е)-4-ІЗ3-(3-Хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин-1-іл.(4-метоксипіридин-2- іл)уметанон
Одержували зі сполуки 201а способом, що описаний для сполуки із прикладу 126, але приводячи у взаємодію 4-метоксипіридин-2-карбонову кислоту зі сполукою 201а. Вихід 68 95.
СВЕРХ-МС ІМЕНІ: - 403,2
Біологічний аналіз
Одержували стабільно трансфіковані клітинні лінії, використовуючи индуцибельні вектори експресії, що кодують людський рецептор тав, з використанням регульованої тетрацикліном системи експресії (система Т-ВЕХ"М, Іпийтодеп, Ге Тесппоїіодієвз). Відкриту рамку зчитування (ОРЕ) людського тА», що містить стоп-кодон, клонували у вектор реоОМА4/ТО/тус-Нів М А, що несе Теї02. Сайтом вставки був НіпаПІ-РеїЇ для рецепторів ті». Потім отримані конструкти трансфікували в клітинну лінію Т-ВЕх СНОМ по протоколу ГиСаєЕМЕ (Воснеє); клітинна лінія СНО Т-ВЕХ"М стабільно експресує репресор Теї (з плазміди рсОМАБб/ТВ) із селекцією по бластіцидину, 10 мкг/мл . Стабільні клони одержували за допомогою селекції із зеоцином, 1 мг/мл , і витримування в середовищі ТКА СНО (ГОМ2А), доповненої діалізованим ЕВ5, зеоцином, бластіцидином, при 37 "С в атмосфері 595 СО». Експресію рецепторів п-тОІшША5 дерепресували, використовуючи 1 мкг/мл тетрацикліну, за 18 годин до початку експерименту, і експресію рецепторів й-т(ІиА5 дерепресували, використовуючи, відповідно, З нг/мл і 10 нг/мл тетрацикліну, за 18 годин до початку експериментів флуоресценції з кальцієм.
Аналіз радіолігандного зв'язування в клонованому підтипі людського рецептора та|шА5
Афінність у трансмембранного метаботропного рецептора глутамату клонованого
Зо людського та|шВ»5 оцінювали у відповідності зі способами, запропонованими автором (Апдегзоп еї аїЇ,, У РІагтасої. Ехр. Тпег., (2002), том 303(3), сс. 1044-51), з невеликими змінами.
Клонований людський тоішК5 одержували повторним суспендуванням клітин СНО Т-ВЕх р- та» (50 мкг/лунка) в 20 мМ НЕРЕЗ, 2 мМ МОсі», 2 мМ Сасбсі», рН 7,4, які потім інкубували в кінцевому об'ємі 1 мл протягом 60 хвилин при 25 "С з 4 нМ (НІ|МРЕР під час відсутності або в присутності конкуруючих лікарських засобів. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ МРЕР. Інкубацію зупиняли додаванням холодного буфера Ттгі5 з рН 7,4 і швидкою фільтрацією через фільтри Рійегтаї 1204-401 (РеКіп ЕІтег), попередньо оброблені 0,2 95 поліетиленіміном. Потім фільтри промивали холодним буфером і зчитували радісактивність, затриману на фільтрах, за допомогою рідинно-сцинтиляційної спектрометрії (Веїаріаіє 1204 В5-
Маїас).
Результати
Кі афінності сполук, згідно із даним винаходом, до людських рецепторів тоїШ5 складає від 0,1 до 1000 нМ. Наприклад і зокрема, сполуки 31, 34, і 48 мають Кі 2,93, 0,99 ї 2,44 нМ, відповідно.
Вибіркові дані зв'язування, виражені як Кі (НМ), для деяких перспективних сполук, отриманих відповідно до цього винаходу, представлені нижче в таблиці 3.
Таблиця З
Дані зв'язування для деяких сполук, згідно із даним винаходом.
Таблиця З (продовження)
Вимір флуоресценції з кальцієм
Клітини висівали в 96-ямкові планшети із чорними стінками й прозорим дном із щільністю 80000 клітин/лунка в середовищі ЕРМІ ( без фенолового червоного, без І-глутаміну; Сірсо
І теТесппоіодієх, штат Каліфорнія), що доповнено 10 95 діалізованим ЕВ5. Після 18-годинної інкубації з тетрацикліном клітини навантажували 2 мМ Саг-чутливого флуоресцентного барвника РіІйо-4/АМ (МоїІесшаг Ргобе5) у збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВЗ5,
Сібсо І МГеТесппоїодіє5, штат Каліфорнія) з 20 мкМ Нерез (5ідпа) і 2,5 мМ пробенециду (Зідта), протягом 1 години при 37 "С. Клітини три рази промивали НВ55 для видалення позаклітинного барвника. Сигнали флуоресценції вимірювали за допомогою флуоресцентного мікропланшет- рідера Ріехеїайоп І (МоїІесціаг Оемісе5) з інтервалами відбору проб по 1,5 с протягом 60 с.
Силу антагоніста визначали з використовуваного ЕСво квісквалата, застосовуваного в якості агоніста, а посилення активації то|и5 визначали з використанням ЕСгоагоніста (квісквалата або глутамату). Сполуки наносили за 10 хвилин до нанесення агоніста.
Активність негативного алостеричного модулятора (виражена як ІС50) і активність позитивного алостеричного модулятора (виражена як ЕС50О) сполук, згідно із даним винаходом, відносно рецепторів то|ц5 становить від 0,1 до 1000 нМ. Наприклад і зокрема, сполуки 31 і48 мають ІС50 13,5 і 2,02 нМ, відповідно, а сполука 34 має ЕС50 107,2 НМ.
Визначення кратності зміни кривої агоніста
Ефективність РАМ оцінювали за допомогою побудови кривої відповідної концентрації агоніста в присутності розглянутих сполук. Сполуки у фіксованій концентрації (0,01, або 0,1, або 1 мкМ), наносили за 10 хвилин до інкубації агоніста (квісквалата або глутамату) на дозозалежній кривій. Кратність зміни визначали як відношення кривих ЕСвхо агоніста в присутності й під час відсутності експериментальної сполуки. Вибіркові кратності зміни для деяких перспективних сполук, отриманих відповідно до цього винаходу, представлені нижче в таблиці 5. Наприклад і зокрема, сполука 34 має кратність зміни 2,7.
Для аналізів зв'язування, аналізів з кальцієм і аналізів зміни кратності сполуки розчиняли в
ДМСО або в демінералізованій воді відповідно до їхньої розчинності. Усі зазначені дози є дозами відповідних солей або основ.
Статистичний аналіз.
Криві інгібування експериментальних сполук з використанням клонованих підтипів тоїШК5 визначали аналізом нелінійної регресії за допомогою програмного забезпечення Ргієт 4.0 (Сгарпрай, Сан-Дієго, штат Каліфорнія). За допомогою зазначеної програми оцінювали значення ІСво і кутові коефіцієнти псевдо-Хілла. Значення для константи інгібування, К,, розраховували по рівнянню Кі - ІСво//1 - (ЦИКа), де ЩІ є концентрацією радіоліганду, і Ка є рівноважною константою дисоціації комплекса радіоліганд-рецептор (Спепо еї аї., Віоспет.
Ріпаптасої. (1973), том 22, сс. 3099-3108). Активність вибіркових негативних алостеричних модуляторів, виражена як ІСвхо (НМ), для деяких перспективних сполук, отриманих відповідно до цього винаходу, представлена нижче в таблиці 4.
Таблиця 4
Активність негативних алостеричних модуляторів для деяких сполук, згідно із даним винаходом. 11111186 81111116
Активність вибіркових позитивних алостеричних модуляторів, виражена як ЕСво (НМ), і кратність зміни для деяких перспективних сполук, отриманих відповідно до цього винаходу, представлені нижче в таблиці 5.
Таблиця 5
Активність позитивних алостеричних модуляторів для деяких сполук, згідно із даним винаходом.
Вплив на цистометрію в пацюків, що перебувають у свідомості
Використовували самців пацюків Спрага-Доулі (Сті:Ср(5О) 15 ВК) з масою тіла 300-400 г, яких здобували в компанії Спагезх Кімег, Італія. Тварин утримували з вільним доступом до їжі й води й витримували на примусовому циклі 12 годин висвітлення/12 годин темряви при температурі 22-24 "С, за винятком періоду експерименту. Для кількісного визначення уродинамічних параметрів у пацюків, що перебувають у свідомості, проводили цистометрографічні дослідження відповідно до раніше описаного способу (Спцагпегі еї аї.,
РПпаптасої. Кев., тому 24, Мо 2, со. 175-187, 1991).
Коротко, пацюків анестезували внутрішньоочеревинним введенням З мл /кг розчину еквітензина (пентобарбітал 30 мг/кг і хлоральгідрат 125 мг/кг) і укладали в положенні лежачи на спині. Робили серединний розріз виголеної й вимитої черевної стінки довжиною приблизно 10 мм. Обережно звільняли сечовий міхур від прирослих тканин, спустошували, а потім канюлювали через розріз у тілі сечового міхура, використовуючи поліетиленову канюлю (внутрішній діаметр 0,58 мм, зовнішній діаметр 0,96 мм), який перманентно зшивали шовковою ниткою. Кінець канюлі виводили назовні через підшкірний канал у задній лопатковій області, де її з'єднували із пластиковим адаптером щоб уникнути ризику відриву твариною. Для випробування лікарського засобу пацюків використовували через один день після імплантації.
У день експерименту пацюків поміщали в модифіковані клітини Больмана, тобто камери для іммобілізації, які є досить великими для того, щоб пацюки приймали звичайну скорчену позу, але досить вузькими для запобігання перевертання. Після періоду стабілізації протягом приблизно 20 хвилин, вільний кінець канюлі сечового міхура з'єднували через Т-образну трубку з перетворювачем тиску (5іаїйат Р2ЗХІ) і перистальтичним насосом (сіїзоп Міпіриї!5 2) для безперервної інфузії теплого (37 "С) сольового розчину в сечовий міхур з постійною швидкістю 0,1 мл /хв. Сигнал внутрішньопросвітного тиску під час інфузії сольового розчину в сечовий міхур (цистометрограму) безупинно записували на поліграфі (Кесідгарп-8К БЗап-еї з підсилювачем ВМб14/2 компанії Віотеадіса Маподопі) або зберігали на ПК за допомогою системи збору даних (Рожепар, програмне забезпечення Спа 4, АЮ Іпвбігитепів). На підставі цистометрограми оцінювали об'ємну ємність сечового міхура (ВМС). ВМС (у мл ) визначають як об'єм сольового розчину, уведеного в сечовий міхур, який необхідний для ініціації скорочення детрузора з наступним сечовипусканням. Вихідне значення ВМС оцінювали як середнє значення показників, що спостерігали на цистометрограмах, записаних у первинному періоді, що становить 30-60 хвилин. У цей момент аналізу інфузію переривали й перорально вводили експериментальні сполуки через шлунковий зонд. Знову починали наповнення сечового міхура й оцінювали зміну ВМС щодо середніх значень, отриманих по цистрометрограмам, що спостерігали протягом 1, 2 і З годин після лікування. Сполуки вводили в об'ємі 2 мл /кг. Групам контрольних тварин вводили таку ж кількість носія, що відповідний до розчину 0,5 95 метоцела у воді.
У даних експериментальних умовах вимір ВУС еквівалентний виміру тимчасового інтервалу
Зо між сечовипусканнями.
Статистичний аналіз
Кожна експериментальна група складалася з 4-11 тварин. Усі дані виражали як середнє значення х стандартне відхилення. Також оцінювали відсоткову зміну ВМС щодо вихідного значення й значення А (різниця в мл ) ВМС (ВМС під час «х» мінус вихідне значення) для кожного пацюка/у кожний момент часу.
Статистичний аналіз значень ВМС, а також значень А проводили за допомогою програмного забезпечення 5.А.5./5ТАТ версії 6.12. Різниця між ефектом носія й активного лікування оцінювали за значеннями Д ВМС, а різницю між значеннями в різний час у порівнянні з вихідними значеннями оцінювали за первісним даними ВМС.
Результати
Активність сполук, згідно із даним винаходом, і еталонним стандартом, виражена як МЕЮО (тобто мінімально ефективна доза, яка викликає статистично значиме збільшення об'ємної ємності сечового міхура), представлена нижче в таблиці 6.
Таблиця 6
МЕО для деяких сполук, згідно із даним винаходом. ол л-ек000 1700 Не
Приклади
МЕО (мг/кг перорально)
Випробування розпізнавання нового об'єкта в мишей
Запам'ятовування нового об'єкта оцінювали в ході трьох сеансів. Дане випробування засноване на вродженій схильності мишей до пріоритетного вивчення незнайомих об'єктів, а не знайомих об'єктів. Випробування проводили на майданчику у «відкритому полі». За 24 години до навчання проводили ознайомлення самців мишей С57/ВІ/6.) віком 5 тижнів з майданчиком протягом 10 хвилин (сеанс 1).
Під час навчання мишам внутрішньочеревинно вводили носій або експериментальну сполуку й через 30 хвилин давали їм 5 хвилин на вивчення двох однакових об'єктів (АжА, сеанс 2). Довгочасне запам'ятовування об'єкта оцінювали через 24 години після завершення навчання, під час якого мишам давали 5 хвилин на вивчення знайомого (А) або нового (В) об'єкта (АВ, сеанс 3). Вимірювали тривалість вивчення (яке визначали як фізичне торкання або наближення морди або передніх кінцівок миші до об'єкта на 1 см) знайомого й нового об'єкта. Час, витрачений на вивчення нового об'єкта, щодо загального часу вивчення нового й знайомого об'єкта в кожному сеансі використовували для виміру запам'ятовування об'єкта.
Результати
Наприклад і зокрема, активність сполуки із прикладу 34, виражена як МЕО (мінімально ефективна доза, яка викликає статистично значиму різницю при вивченні двох об'єктів), становить 10 мг/кг. Статистичний аналіз значень часу вивчення проводили з використанням парного критерію Стьюдента, який розраховували за допомогою СтарнРаай Р'гізта 4.

Claims (1)

15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули ІА Кк Кк, А в ( р п не М Ві ВУ т в формула ІА або її енантіомер, діастереомер, фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація, де: Ві є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-Сіїарильною групою, необов'язково заміщеною моно-, біс- або трициклічною С.1-Сізгетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщеною Сз- Сеєциклоалкільною групою, необов'язково заміщеною Сз-Свециклоалкенільною групою або необов'язково заміщеною Сі-Свалкільною групою; А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, або А є п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибранихзМ, 51 0; В» ії Кз, кожний є алкільною групою або атомом фтору, або БЕ» і Кз зв'язані один з одним з утворенням Сз-Сециклоалкільного або Сз-Свгетероциклічного кільця; п ії т, кожний незалежно, є цілим числом, вибраним з 0-2; Ва є карбонільною, тіокарбонільною або сульфонільною групою, або зв'язком; В є атомом кисню або сірки, атомом азоту, необов'язково заміщеним С:і-Свалкільною групою або метоксигрупою, або В відсутній; А5 є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-Сіїарильною групою, необов'язково заміщеною моно-, біс- або трициклічною С.1-Сізгетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщеною Сз- Сеєциклоалкільною групою, необов'язково заміщеною Сз-Свециклоалкенільною групою або необов'язково заміщеною Сі-Свалкільною групою; і Ве є атомом водню, необов'язково заміщеною С1і-Сзалкільною групою або атомом фтору, де необов'язкові замісники незалежно вибрані із групи, що складається з атомів галогену й Сі- Свалкільних, С:і-Свалкокси, гідрокси, меркапто, нітро, ціано, оксо, галоген(С1-Св)алкільних, галоген(Сі-Св)алкокси, С.і-Свалкілтіо0, Сі-Свалкілсульфонільних, /С:-Свалкілкарбонільних, сульфамоїльних, С1-Свалкілсульфамоїльних, ді(Сі-Св)алкілсульфамоїльних, (С- Св)алкоксикарбонільних і (Сі-Св)алкілкарбоніл(Сі-Св)алкільних груп, а також із груп формул - МА", -С(-0)-МА"В", -А, -О-А, -С(-0)-А, -(СНг)а-А, -«МА"-А, -Б0-0О)МА"-А, -МА"О(-О)-А і -0- С(-0)-А, де кожний ВК" незалежно є атомом водню або Сі-Свалкільною, С.і-Свалкокси, Сч1- Свалкілкарбонільною, фенільною або бензильною групою, К"" є атомом водню або С.- Свалкільною групою, 4 є цілим числом від 1 до б, і А є фенільною групою або С-.- Свгетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О і 5; С- Свєциклоалкільної групи; при цьому кожна група А необов'язково заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, нітро й Сі-Свалкілу.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що необов'язкові замісники переважно вибрані із груп, що складаються із атомів галогену й Сі-Свалкільних груп.
З.
Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена сполука вибрана із групи, що складається з: трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1- карбоксилату;
трет-бутил-(4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; трет-бутил-(4Е)-4-І3-(2-хлорпіридин-4-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- карбоксилату;
трет-бутил-(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилату; трет-бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1- карбоксилату; трет-бутил-(4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилату; трет-бутил-(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин- 1-
карбоксилату; трет-бутил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилату;
етил-(4Е)-3,3-дифтор-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-ІЗ-(2-хлорпіридин-4-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату;
етил-(4Е)-4-І3--2,5-дифторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-І6-«трифторметил)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піперидин-1- карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(З3-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-13-ІЗ-«-трифторметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-
Зо карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(б-метоксипіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(З-метоксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(4-метоксипіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-І|З-(піридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1-карбоксилату;
етил-(4Е)-4-І3-(3-ціанофеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-13-ІЗ-(ціанометил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(б-метоксипіридин-З-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-3,3-диметил-4-(3-(6-(метиламіно)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1- карбоксилату;
етил-(4Е)-4-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; етил-(4Е)-4-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; 2-Ц4Е)-3,3-диметил-4-І|З3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-іл)-б-метил-3- нітропіридину; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуметанону;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілупіперидин-1-іл)метанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуУпіролідин-1-іл)уметанону; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М.,М,3,З-тетраметилпіперидин-1-карбоксаміду; (4Е)-4-І(ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М.,М-діетил-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксаміду; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуфуран-2-іл)метанону;
метил-(4Е)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилату; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілиморфолін-4-іл)метанону; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-метокси-М,3,З-триметилпіперидин-1-карбоксаміду; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуЗ-метилфеніл)метанону; 2-((ЗЕ)-3-(1-(З-хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-ілупіридин-4-
карбонітрилу; (З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-ІЗ-(З-метилфеніл)проп-2-ін-1-іліден|піперидин-1-ілуметанону; (2,5-диметилфуран-3-іл)(4ЄЕ)-4-(3-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3- диметилпіперидин-1-іл|метанону; МКАЕ)-3,3-диметил-4-(3-13-|(піролідин-1-іл)уметил|іфеніл)іпроп-2-ін-1-іліден)піперидин- 1-іл)(5-
бо метилфуран-2-іл)метанону;
етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-карбоксилату; трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилату; пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилату;
2-метоксіетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І|З3-(6б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилату; 2-метилпропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилату; пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин- 1-
карбоксилату; (ЗЕ)-М,М,2,2-тетраметил-3-І(3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-карбоксаміду; (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-ілуфуран-2- іл)уметанону; (З-хлорфеніл)(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-(6-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-
ілуметанону; (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-ілУпіперидин-1- іл)уметанону; (ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(6б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-ілупіролідин-1- іл)уметанону;
метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилату; трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1- карбоксилату; етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіролідин-1-карбоксилату; 2-метоксіетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І|3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-
карбоксилату; пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1- карбоксилату; метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-І(3-(4-метилпіримідин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|піролідин-1-карбоксилату; трет-бутил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-(3-І(І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1-
Зо карбоксилату; етил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилату; пропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-Іб-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилату;
2-метоксіетил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилату; 2-метилпропіл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилату; пропан-2-іл-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-І6-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1-
карбоксилату; метил-(ЗЕ)-2,2-диметил-3-13-Іб-(метиламіно)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піролідин-1- карбоксилату; трет-бутил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксилату;
етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; 2-метоксіетил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилату; 2-метилпропіл-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилату;
пропан-2-іл-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилату; метил-(ЗЕ)-3-І3-(4-ціанопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; трет-бутил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилату;
етил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; пропіл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; 2-метоксіетил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилату; 2-метилпропіл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1-
60 карбоксилату;
пропан-2-іл-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксилату; метил-(ЗЕ)-3-І3-(3-ціано-5-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; трет-бутил-(ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-
карбоксилату; (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуфуран-2- іл)уметанону; (ЗЕ)-3-ІЗ-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-діетил-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксаміду;
(ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуУпіролідин-1- іл)уметанону; ((ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілУпіперидин-1- іл)уметанону; (ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-карбоксаміду;
етил-(ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; метил-(ЗЕ)-3-І3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1 -карбоксилату; (З-хлорфенілу(ЗЕ)-3-(3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин- 1- ілуметанону; етил-(ЗЕ)-3-І3-(6б-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1 -карбоксилату;
(ЗЕ)-3-ІЗ-(б-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М-діетил-2,2-диметилпіролідин-1- карбоксаміду; метил-(ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; (ЗЕ)-3-І3-(6-амінопіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-М,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-карбоксаміду; трет-бутил-(ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату;
((ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілУпіперидин-1-іл)уметанону; (ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуУпіролідин-1-іл)уметанону; етил-(ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; (ЗЕ)-3-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-етил-2,2-диметил-М-(пропан-2-іл)піролідин-1- карбоксаміду;
Зо (ЗЕ)-3-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М.,М,2,2-тетраметилпіролідин-1-карбоксаміду; ((ЗЕ)-3-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуфуран-2-іл)метанону; метил-(ЗЕ)-3-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилату; (З-хлорфенілу(ЗЕ)-3-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-2,2-диметилпіролідин-1-ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-15-(З-хлорфеніл)-1 Н-піразол-3-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1-
іл|метанону; 3-((ЗЕ)-3-(11-(З-хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-ілубензонітрилу; 3-((ЗЕ)-3-(1-(З-хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-іл)-5-фторбензонітрилу; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(З-метоксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанону;
(З-хлорфеніл) (4 Е)-4-13-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,З-диметилпіперидин- 1- іл|метанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(4-фторфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-(3-13-(піролідин-1-іл)уметил|Іфеніл)іпроп-2-ін-1- іліден)піперидин-1-іл|метанону;
(З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|Іпіперидин-1- ілуметанону; 5Б-(ЗЕ)-3-(11-(З-хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-ілупіридин-2- карбонітрилу; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(б-метоксипіридин-3-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1-
ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(З-фтор-5-гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанону;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуз- гідроксифеніл)метанону;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іли4-метоксипіридин-2- іл)уметанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуб-метилпіридин-2- іл)уметанону; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-М-(6б-метилпіридин-2-іл)піперидин-1-
60 карбоксаміду;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл(2,2-диметилморфолін-4- іл)уметанону; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,3- диметилпіперидин-1-карбоксаміду;
(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-М-(піридин-2-іл)піперидин-1- карбоксаміду; 2-(Ц(4Е)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)іукарбоніл)піридин-4- карбонітрилу; 1-(4Є)-4-І(ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2-(2,2-
диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу4-хлорпіридин-2- іл)уметанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл4,5-диметилфуран-2- іл)уметанону;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуз- метоксифеніл)метанону; 3-((4Е)-4-І3-(3З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)ікарбоніл)бензонітрилу; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(4-хлорпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксаміду;
2,2-диметилпропіл-(4Е)-4-ІЗ-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- карбоксилату; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-М-(З-метилфеніл)піперидин- 1- карбоксаміду; 2-метилпіридин-4-іл-(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1-
карбоксилату; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(2,2-диметилпропіл)-3,3-диметилпіперидин- 1- карбоксаміду; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іліи4-гідроксипіперидин- 1- іл)уметанону;
Зо етил-4-((4Е)-4-ІЗ3-(З3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- іл)усульфоніл)піперидин-1-карбоксилату; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- ілметил)сульфоніл|піперидину; 5-((4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)-3-
етилі1 2|оксазолої|5,4-б|піридину; (4Е)-А-І(ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1-(З-метил-1,2-оксазол-5- іл)уметил|сульфоніл/)піперидину; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М,3,3-триметил-М-(пропан-2-іл)піперидин- 1- сульфонаміду;
4-((4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілусульфоніл)-2,6- диметилморфоліну; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1-(фенілсульфоніл)піперидину; (4Е)-М-трет-бутил-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-сульфонаміду; 4-(Ц(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)морфоліну;
4-((4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іліусульфоніл)-1-метил-1 Н- бензотриазолу; 3-((4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іліусульфоніл)-5-(пропан-2- ілокси)піридину; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-(циклопропілметил)-М,3,З-триметилпіперидин- 1-
сульфонаміду; 5-((4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)усульфоніл)-2- метоксипіридину; З3-((4Е)-4-І(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іліусульфоніл)-6, 7-дигідро- БН-піразолої5,1-5111,3|оксазину;
(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-М-циклогексил-М,З,З-триметилпіперидин- 1- сульфонаміду; (4Е)-А-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1-|((4-метилпіперидин-1- іл)усульфоніл|піперидину; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліденІ|-1-(2,2-диметилпропіл)сульфоніл|-3,3-
6о0 диметилпіперидину;
(4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметил-1-(тетрагідро-2Н-піран-3- ілметил)сульфоніл|піперидину; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1-(З,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)усульфоніл|-3,3- диметилпіперидину;
6-(4(4Є)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)/сульфоніл)піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбонітрилу; (4Е)-4-ІЗ3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1-(1-етил-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-3,3- диметилпіперидину; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл4,6-диметоксипіримідин-
2-іл)уметанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іли2-етил-5-метил-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл4-метоксипіримідин-2- іл)уметанону;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іліб, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-іл)уметанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілу(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)метанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл(2,6-диметоксипіримідин-
4-ілуметанону; А-((АЕ)-4-І3-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)іукарбоніл)піридин-2- карбонітрилу; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілі1,5-диметил-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метанону;
К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілі5,б-дигідро-ВН- імідазо|2,1-с|/1,4А|оксазин-3-іл)метанону; 6-((4Е)-4-І(І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-іл)укарбоніл)піридин-2- карбонітрилу; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуЗ-метокси-1-метил-1 Н-
Зо піразол-5-іл)уметанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(4-метоксипіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-13-(5-(гідроксиметил)фуран-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин- 1-іл|метанону;
(З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-(13-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-1 Н-піразол-5-ілуметиліден)-3,3- диметилпіперидин-1-іл|метанону; 3-(5-(Е)-(1-(З-хлорбензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|метил)-1 Н-піразол-З-іл)бензонітрилу; (З-хлорфеніл)(«4Е)-3,3-диметил-4-1(3-(б-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-5- іл|метиліден)піперидин-1-іл|метанону;
МКАЕ)-4-15-(З-хлорфеніл)-1 Н-піразол-3-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин-1-іл|(2,5- диметилфуран-з-іл)метанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-((5-феніл-1,2-оксазол-з-іл)метиліден|піперидин-1-ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- іл|метанону;
(З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- іл|метанону; (З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-15-(З-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метиліден)-3,3-диметилпіперидин- 1- іл|метанону; (З-хлорфеніл)(4ЄЕ)-4-(З-циклогексилпроп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметилпіперидин-1-іл|метанону;
(З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(4-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1- ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-3,3-диметил-4-13-І6-«трифторметил)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-іліден)піперидин- 1-іл|метанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(б-метоксипіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин- 1-
ілуметанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(З-гідроксифеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1- ілуметанону;
МК4АЕ)-3,3-диметил-4-(3-фенілпроп-2-ін-1-іліден)піперидин-1-іл|(феніл)метанону; 3-КЗЕ)-3-1-(2,5-диметилфуран-З3-іл)карбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-
60 іл|бензонітрилу;
(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-диметилпіперидин-1-ілуфеніл)метанону; 3-(ЗЕ)-3-(3,3-диметил-1-(З-метилбензоїл)піперидин-4-іліден|проп-1-ін-1-іл)бензонітрилу; 3-((ЗЕ)-3-(1-(З-метоксибензоїл)-3,3-диметилпіперидин-4-іліден|Іпроп-1-ін-1-ілібензонітрилу; (4Е)-4-13-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|проп-2-ін-1-іліден)-3,3-диметил-М-(б-метилпіридин-2- іл)упіперидин-1-карбоксаміду; (З-хлорфенілу(4Е)-4-(4-(З-хлорфеніл)бут-3-ин-2-іліденІ|-3,3-дифторпіперидин-1-іл)уметанону; (З-хлорфеніл)(42)-4-(4-(З-хлорфеніл)бут-3-ин-2-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-іл)уметанону; 3-КЗЕ)-3-1-(2,5-диметилфуран-З3-іл)карбоніл|-3,3-диметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|-5- фторбензонітрилу; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-(3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-ілуметанону; К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-іл(4-метоксипіридин-2- іл)уметанону; (З-хлорфеніл)(4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-ілуметанону; й К4Е)-4-І3-(З-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-3,3-дифторпіперидин-1-іл(4-метоксипіридин-2- іл)уметанону.
4. Сполука формули ІВ А в Кз Кк ХХ А 2 тд, М р в Кк. Кк 5 8 формула ІВ або її енантіомер, діастереомер або фармацевтично прийнятна сіль, або їх комбінація, де: Кі є необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-Сі4-арильною групою, необов'язково заміщеною моно-, біс- або трициклічною С.1-Сізгетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщеною Сз- Сеєциклоалкільною групою, необов'язково заміщеною Сз-Свециклоалкенільною групою або необов'язково заміщеною Сі-Свалкільною групою; А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, або А є п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних ЗМ,5іо; Ва є карбонільною, тіокарбонільною або сульфонільною групою, або зв'язком; В є атомом кисню або сірки, атомом азоту, необов'язково заміщеним С:і-Свалкільною групою або метоксигрупою, або В відсутній; Зо В5 є воднем, необов'язково заміщеною моно-, бі- або трициклічною Св-Сі4-арильною групою, необов'язково заміщеною моно-, біс- або трициклічною С.1-Сізгетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщеною Сз- Сеєциклоалкільною групою, необов'язково заміщеною Сз-Свециклоалкенільною групою або необов'язково заміщеною Сі-Свалкільною групою; і Ве є атомом водню, необов'язково заміщеною С1і-Сзалкільною групою або атомом фтору; кожний ЕК», Вз, В»; і Ка є алкілом, або кожний ЕК» і Ез є воднем, і К»7 і Кв разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Сециклоалкільне кільце, або ЕК», Вз, В; і Кв, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване циклоалкільне кільце; де необов'язкові замісники незалежно вибрані із групи, що складається з атомів галогену й С1- Свалкільних, С:і-Свалкокси, гідрокси, меркапто, нітро, ціано, оксо, галоген(С1-Св)алкільних, галоген(Сі-Св)алкокси, С.і-Свалкілтіо0, Сі-Свалкілсульфонільних, /С:-Свалкілкарбонільних, сульфамоїльних, С1-Свалкілсульфамоїльних, ді(Сі-Св)алкілсульфамоїльних, (С- Св)алкоксикарбонільних і (Сі-Св)алкілкарбоніл(Сі-Св)алкільних груп, а також із груп формул - МА", -С(-0)-МА"В", -А, -О-А, -С(-0)-А, -(СНг)а-А, -«МА"-А, -Б0-0О)МА"-А, -МА"О(-О)-А і -0- С(-0)-А, де кожний К" незалежно є атомом водню або Сі-Свалкільною, Сі-Свалкокси, С1- Свалкілкарбонільною, фенільною або бензильною групою, К"" є атомом водню або С.- Свалкільною групою, 4 є цілим числом від 1 до б, і А є фенільною групою або С-.- Свгетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О і 5; С- Свєциклоалкільної групи; кожна група А необов'язково заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, нітро й С-і-Свалкілу.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Кі вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенільного, піридинільного або піримідинільного фрагментів.
6. Сполука за п. 4 або 5, яка відрізняється тим, що А є потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком,
або А вибраний із групи, що складається з 1,3-оксазолільного, ізоксазолільного, 1,2,4- оксадіазолільного, 1,3,4-оксадіазолільного або піразолільного фрагментів.
7. Сполука за будь-яким з пп. 4-6, яка відрізняється тим, що К5 вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного метильного, етильного, пропільного, ізопропільного, трет-бутильного, метоксіетильного, М,М-диметильного, М-метокси-М-метильного, /- М,М- діетильного, М-етил-М-ізопропільного, циклогексільного, бензотриазолільного, фуранільного, ізоксазолільного, морфолінільного, оксазолільного, фенільного, піперидинільного, піранільного, піразолільного, піридинільного, піримідинільного, піролідинільного, триазинільного або триазолільного фрагментів.
8. Сполука за будь-яким з пп. 4-7, яка відрізняється тим, що Ка. є карбонільною або сульфонільною групою, В відсутній, і К5 є необов'язково заміщеною біциклічною Сі- Сізгетероциклічною групою, що містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних зМ, О і 5.
9. Сполука за будь-яким з пп. 4-8, яка відрізняється тим, що В є атомом кисню або атомом азоту, необов'язково заміщеним Сі-Сзалкільною групою або метоксигрупою, і К5 вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного метильного, етильного, пропільного, ізопропільного, трет-бутильного або метоксіетильного фрагментів.
10. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена сполука вибрана із групи, що складається з: етил-2,2,6,6-тетраметил-4-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліденІпіперидин-1-карбоксилату; 2-метил-6-І3-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|піридину; трет-бутил-8-(3-(б-метилпіридин-2-іл)/проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіро|3.5|нонун-5-карбоксилату; метил-8-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-5-азаспіроІ3.5|нонун-5-карбоксилату (суміш ЕД); 4-ІЗ-(3-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іліден|-1,2,2,6,6-пентаметилпіперидину; 2-метил-6-І3-(1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин-4-іліден)проп-1-ін-1-іл|піридину; етил-3-І3-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8-азабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату; 8-(6-метил-З-нитропіридин-2-іл)-3-ІЗ-(б-метилпіридин-2-іл)проп-2-ін-1-іліден|-8- азабіциклоїЇ3.2.1|октану.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 ії фармацевтично Зо прийнятний носій або розріджувач.
12. Сполука для застосування при лікуванні або попередженні неврологічного або психіатричного розладу, пов'язаного із глутаматною дисфункцією, яке включає введення суб'єктові, що потребує лікування, ефективної кількості композиції за п. 11.
13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що зазначений розлад вибраний із групи, що складається із шизофренії, зниження когнітивних функцій, деменції, порушення когнітивних функцій, синдрому ламкої Х-хромосоми, синдрому Ретта, хвороби Паркінсона, синдрому Фелана-МакДерміда й туберозного склерозу.
14. Сполука за п. 12 або 13, яка відрізняється тим, що сполука призначена для лікування або попередження зазначеного розладу за допомогою позитивної алостеричної модуляції (РАМ) або негативної алостеричної модуляції (МАМ) то.
UAA202000173A 2017-06-29 2018-06-29 ГЕТЕРОЦИКЛІЛМЕТИЛІДЕНОВІ ПОХІДНІ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК МОДУЛЯТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ mGluR5 UA127183C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762526762P 2017-06-29 2017-06-29
PCT/EP2018/067628 WO2019002571A1 (en) 2017-06-29 2018-06-29 HETEROCYCLYLMETHYLIDENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127183C2 true UA127183C2 (uk) 2023-05-31

Family

ID=62784180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202000173A UA127183C2 (uk) 2017-06-29 2018-06-29 ГЕТЕРОЦИКЛІЛМЕТИЛІДЕНОВІ ПОХІДНІ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК МОДУЛЯТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ mGluR5

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11440922B2 (uk)
EP (1) EP3645521A1 (uk)
JP (1) JP7264833B2 (uk)
KR (1) KR102703634B1 (uk)
CN (1) CN111094269A (uk)
AU (1) AU2018293752B2 (uk)
BR (1) BR112019027922A2 (uk)
CA (1) CA3066193A1 (uk)
EA (1) EA202000018A1 (uk)
IL (1) IL271707B1 (uk)
MX (1) MX2019015015A (uk)
NZ (1) NZ757607A (uk)
PH (1) PH12019550251A1 (uk)
UA (1) UA127183C2 (uk)
WO (1) WO2019002571A1 (uk)
ZA (1) ZA202000399B (uk)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ATE539075T1 (de) * 2007-08-02 2012-01-15 Recordati Ireland Ltd Neue heterocyclische verbindungen als mglu5- antagonisten
US20100317630A1 (en) * 2009-02-04 2010-12-16 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
EP2477981A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
WO2015046193A1 (ja) * 2013-09-25 2015-04-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US11440922B2 (en) 2022-09-13
US20200347078A1 (en) 2020-11-05
PH12019550251A1 (en) 2021-01-04
JP2020525466A (ja) 2020-08-27
EA202000018A1 (ru) 2021-02-09
AU2018293752A1 (en) 2019-10-17
MX2019015015A (es) 2020-08-06
NZ757607A (en) 2024-07-05
CN111094269A (zh) 2020-05-01
EP3645521A1 (en) 2020-05-06
IL271707A (en) 2020-02-27
AU2018293752B2 (en) 2022-09-22
KR20200023370A (ko) 2020-03-04
WO2019002571A1 (en) 2019-01-03
ZA202000399B (en) 2021-07-28
BR112019027922A2 (pt) 2020-08-18
CA3066193A1 (en) 2019-01-03
IL271707B1 (en) 2024-07-01
KR102703634B1 (ko) 2024-09-06
JP7264833B2 (ja) 2023-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
CN105764514B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
US11319315B2 (en) Cyclohexyl acid triazole azoles as LPA antagonists
AU2013230128B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
TWI557131B (zh) 化學物質、其用途及包含該化學物質之產品
CN108884077A (zh) 糖苷酶抑制剂
US20080269267A1 (en) Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
JP2019515931A (ja) イソキノリン−３イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
CN108884078A (zh) 糖苷酶抑制剂
TW201341385A (zh) 咪唑［１，２－ｂ］噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法
TW201136937A (en) Imidazopyrimidine derivatives
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
AU2019233183A1 (en) Phthalazine isoxazole alkoxy derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
BR112016025835B1 (pt) Composto de pirrolopirimidina ou sal do mesmo, inibidor de nae, composição farmacêutica e agente antitumor
WO2021164746A1 (zh) 取代芳基类化合物
CA2855764A1 (en) Tri-heterocyclic derivatives, preparation process and uses thereof
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
CA2934010A1 (en) N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
TW202334157A (zh) 一種Ｗｎｔ通路抑制劑化合物
UA127183C2 (uk) ГЕТЕРОЦИКЛІЛМЕТИЛІДЕНОВІ ПОХІДНІ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК МОДУЛЯТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ mGluR5
WO2005014576A1 (ja) イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
TW202317106A (zh) 作為egfr抑制劑之取代胺基吡啶化合物
TW202246244A (zh) 二唑化合物及含彼的藥學組成物
CN116635028A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂及其在治疗癌症中的用途