UA126478C2 - Інгібітори fgfr2 для лікування холангіокарциноми - Google Patents
Інгібітори fgfr2 для лікування холангіокарциноми Download PDFInfo
- Publication number
- UA126478C2 UA126478C2 UAA201912271A UAA201912271A UA126478C2 UA 126478 C2 UA126478 C2 UA 126478C2 UA A201912271 A UAA201912271 A UA A201912271A UA A201912271 A UAA201912271 A UA A201912271A UA 126478 C2 UA126478 C2 UA 126478C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- erdafitinib
- patient
- mutant
- esek2
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 110
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 192
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 86
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 claims description 114
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 26
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 25
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 21
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 abstract 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 abstract 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 79
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 238000013456 study Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101000703745 Homo sapiens Shootin-1 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031975 Shootin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061137 Ocular toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044245 Toxic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229950004231 lucitanib Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011375 palliative radiation therapy Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical class C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Винахід стосується лікування холангіокарциноми у пацієнта, який включає оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних FGFR, що включають щонайменше FGFR2 SNP C383R або FGFR2 C390>YS; і лікування пацієнта ердафітинібом, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних FGFR, що включають щонайменше FGFR2 SNP C383R або FGFR2 C390>YS.
Description
включають щонайменше ЕРСЕН2 ЗМР СЗ383А або РОЕН2 С3905У5; і лікування пацієнта ердафітинібом, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕВ, що включають щонайменше РСЕН2 ЗМР СЗ383В або ГСЕН2 С39055.
Галузь техніки
У даному документі передбачені способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має один або декілька мутантних БЕОЕК за допомогою інгібітора рецептора фактора росту фібробластів.
Передумови винаходу
Виявлення генетичних аномалій може бути придатним під час вибору придатного(придатних) терапевтичного(терапевтичних) засобу(засобів) для пацієнтів, у яких діагностовано рак. Це також може бути застосовним для пацієнтів, у яких діагностовано рак, для яких не є придатним основний варіант терапії (терапія першої лінії) для даного типу раку, особливо якщо не існує затвердженого стандарту лікування щодо терапії другої і наступних ліній. Рецептори фактора росту фібробластів (ЕСЕК) являють собою родину рецепторних тирозинкіназ, які беруть участь у регуляції виживання, проліферації, міграції та диференціації клітин. Зміни ЕСЕК, включаючи мутації ЕОЕК і злиття або транслокації ЕОЕК, спостерігалися за деяких видів раку. На сьогодні немає затверджених засобів терапії, які були б ефективними у пацієнтів із змінами ЕСЕВ.
Стислий опис винаходу
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, які включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕ і лікування пацієнта інгібітором ЕСЕЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 із БМР СЗ383К; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-ВІСС1; або одного або декількох мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-ССАКТІ; або одного або декількох мутантних ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-КІАА1598; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття ОТУМО2-ЕСЕН2; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕЗК2-ЕОЕК2; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-МОЕА5; або одного або декількох мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-5ВМО2; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕМК2 С390» У5; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕК2 М549К; зокрема, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше БЕОЕК2 СЗ383Е; і лікування пацієнта інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, описаних вище; зокрема, лікування пацієнта інгібітором ЕСЕРК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше ЕСЕКа2 із БМР СЗ83К.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕВ2 із БМР СЗ383РБ, або такого, який має злиття ЕСЕВ2-ВІССТІ1; або такого, який має злиття
ЕСЕВ2-ССАКІ1; або такого, який має злиття ЕСЕК2-КІАА1598; або такого, який має злиття
ОТМ/02-ЕОЕВ2; або такого, який має злиття Е5К2-ЕСЕК2; або такого, який має злиття ЕСЕВ2-
МОЕА5; або такого, який має злиття ЕОЕК2-58М02; або такого, який має мутацію ЕСЕК2
Сс3905У5; або такого, який має мутацію ЕСЕК2 М549К; зокрема, такого, який має ЕСЕК2 СЗ83К, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК.
У даному документі розкритий інгібітор ЕСОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕОЕК2 із БМР СЗ383К, або такого, який має злиття
ЕСЕВ2-ВІССТ1; або такого, який має злиття ЕСЕВ2-ССАКТІ; або такого, який має злиття ЕСЕВ2-
КІАА1598; або такого, який має злиття ОТМ/0О2-ЕОЕК2; або такого, який має злиття Е5К2-
ЕСЕР2; або такого, який має злиття ЕСЕК2-МОЕА5; або такого, який має злиття ЕСЕР2-58М02;
БО або такого, який має мутацію ЕСЕК2 С390»у5; або такого, який має мутацію ЕСЕМК2 М549К; зокрема, такого, який має ЕСЕК2 С383К. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 із БМР СЗ383Е, або такого, який має злиття ЕСЕК2-ВІССІ1; або такого, який має злиття ЕСЕР2-ССАРІ1; або такого, який має злиття ЕСЕК2-КІАА1598; або такого, який має злиття ОТУММО2-ЕСЕР2; або такого, який має злиття ЕЗК2-ЕСЕК2; або такого, який має злиття ЕСЕК2-МОЕА5; або такого, який має злиття ЕСЕК2-58М02; або такого, який має мутацію ЕСЕК2 С390»2у5; або такого, який має мутацію ЕСЕК2 М549К; зокрема, такого, який має ЕСЕК2 С383К. Пацієнт може мати один або 60 декілька додаткових мутантних ЕСЕК.
У даному документі розкрито інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше ЕСЕМК2 із БМР СЗ383Е; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕСОЕК2-ВІСС1; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕН2-ССАКІ1; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕОЕК2-КІАА1598; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ОТМ/02-ЕОЕК2; або одного або декількох мутантних
ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття Е5Н2-ЕОЕК2; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-МОЕА5; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-5ВМО02; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕК2 С390»у5; або одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕМК2 М549К; зокрема, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше РОЕК2 СЗ383К, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОЕЕК, у тому числі щонайменше БОЕК2 із ЗМР
С383Е; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-
ВІССІ1; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕОЕК2-
ССАКІ; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕМК2-
КІАА1598; або одного або декількох мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше злиття ОТМ/О2-
ЕСЕК2; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття Е5К2-
ЕСЕК2; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕМК2-
МСОЕА5; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-
ЗВМО2; або одного або декількох мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕК2 с390»2У5; або одного або декількох мутантних ЕСЕЕ, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕК2
М549К; зокрема, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 СЗ383К.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського засобу для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 із БМР СЗ383Е; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-ВІСС1; або одного або декількох мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-ССАКТІ; або одного або декількох мутантних ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-КІАА1598; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття ОТУМО2-ЕСЕН2; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕЗК2-ЕОЕК2; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-МОЕА5; або одного або декількох мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше злиття ЕСЕК2-5ВМО2; або одного або декількох мутантних ЕСЕБК, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕК2 С390»у5; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше мутації ЕСЕК2 М549К; зокрема, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 СЗ383Е, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із
ЗМР С383Е; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття
ЕСЕВ2-ВІСС1; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття
ЕаЕВ2-ССАКТ; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття
ЕСЕВ2-КІАА1598; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше злиття
РТМ/02-ЕСг2г; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття
ЕЗН2-БЕОЕК2; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття
БО ЕСЕВ2-МОЕА5; або одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше злиття
ЕСЕН2-5ЗВМО2; або одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше мутації
ЕСЕК2 С390»У5; або одного або декількох мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше мутації
ЕСЕК2 М549К; зокрема, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 СЗ83К.
Докладний опис ілюстративних варіантів здійснення
Посилання на конкретне числове значення включає щонайменше це конкретне значення, якщо з контексту явно не випливає інше. Якщо наводиться діапазон значень, то будь-який варіант здійснення включає значення від одного конкретного значення та/або до іншого конкретного значення. Крім того, посилання на значення, вказані в діапазонах, включає всі без 60 винятку значення в межах цього діапазону. Усі діапазони є такими, що включають, і такими, що здатні до комбінацій.
Наступні скорочення використовуються у всьому описі: ЕСЕК (рецептор фактора росту фібробластів); ЕЕРЕТ (фіксована формаліном залита парафіном тканина); ЗМР (однонуклеотидний поліморфізм).
Використовуваний у даному документі термін "лікування" і подібні терміни стосуються зменшення тяжкості та/"або частоти прояву симптомів раку, усунення симптомів раку та/або причини вказаних симптомів, що лежить в їхній основі, зменшення частоти або ймовірності прояву симптомів раку та/або причини, що лежить в їхній основі, та зменшення або відновлення шкоди, спричиненої безпосередньо або опосередковано раком. "Біологічні зразки" стосуються будь-якого зразка від пацієнта, із використанням якого можуть бути одержані ракові клітини та є можливим виявлення мутантного ЕСЕК. Придатні біологічні зразки включають без обмеження кров, лімфатичну рідину, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення біологічний зразок може являти собою ЕЕРЕТ.
Мутантні ЕСЕК
Застосовуваний у даному документі вираз "мутантний ЕСЕК" стосується гібридного гена
ЕСЕРК, однонуклеотидного поліморфізму ЕОЕК, мутації ЕОЕК або всього вищевказаного. В одному варіанті здійснення фраза "мутантний ЕСЕК" стосується гібридного гена ЕСЕК, однонуклеотидного поліморфізму ЕСЕК або обох. В одному варіанті здійснення фраза "мутантний ЕСЕК" стосується гібридного гена ЕСЕК. В одному варіанті здійснення фраза "мутантний ЕСЕК" стосується мутації ЕСЕК. "Злиття ЕОЕК" або "гібридний ген ЕСЕ" стосується гена, що кодує ЕСЕК (наприклад,
ЕСКЕ2 або ЕСЕКЗ), або його частини та партнера із злиття або його частини, створеного за допомогою транслокації між двома генами. Наявність одного або декількох гібридних генів
ЕСЕК у біологічному зразку від пацієнта може бути визначена із застосуванням розкритих способів або із застосуванням відповідних способів, описаних у літературі. "Однонуклеотидний поліморфізм ЕСЕК" (ЗМР) стосується гена ЕСЕК2 або ЕСЕКЗ, у якому один нуклеотид відрізняється серед індивідуумів. Конкретним ЕСОЕК із ЗМР у розкритих у даному документі способах лікування або шляхах застосування є ЕСЕК2 С383К. Наявність
Зо одного або декількох ЕСЕРК із 5МР у біологічному зразку від пацієнта може бути визначена із застосуванням розкритих способів або із застосуванням відповідних способів, описаних у літературі.
У всіх випадках застосування в даному документі ЕОЕК2 із МР СЗ83Е або ЕСЕК2 СЗ83К означає мутацію ЕСЕКа2, за якої цистеїн у положенні 383 замінено аргініном. Терміни можуть застосовуватися взаємозамінно.
Інгібітори ЕСЕК для застосування в розкритих способах або шляхах застосування
У даному документі передбачені придатні інгібітори ЕСЕК для застосування в розкритих способах.
У деяких варіантах здійснення, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕЕ, у тому числі щонайменше БОЕК2 із БМР СЗ383К, опацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, розкритим у публікації заявки на патент
США Мо 2013/0072457 А1 (яку включено у даний документ за допомогою посилання), включаючи будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму та його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват (придатні К-групи також розкриті в публікації заявки на патент США Мо 2013/0072457 А1). У деяких аспектах, наприклад, пацієнта можна лікувати за допомогою М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-М-І|3-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну (який позначається у даному документі як "/МУ-42756493", або "УМО493", або ердафітиніб):
ва (І),
МН й І хх
М- 6) М М ні -
С
М
6) / у тому числі його М-оксидом, його фармацевтично прийнятною сіллю або його сольватом. У деяких аспектах фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль НСІ. У деяких аспектах пацієнта можна лікувати за допомогою основи УМ.)493.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою М-(5-(2-(3,5- диметоксифеніл)етил|-2Н-піразол-3-іл|-4-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензамід (А204547), описаний у Саміпе, Р.К., еї аІ., А20О4547: Ап ОгаїІу Віоамаїйаріє, Роїепі, апа 5еїесіїме Іппірйог ої
Ше Ріргобіазі Столи Расіог Несеріог Тугозіпе Кіпазе РГатіу, Сапсег Везв. Аргії 15, 2012 72; 2045: (1) н-М у ук: / о. лу ва еюон лк те х- У
ОК ИМ кн ся Я о включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму та його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383Е, при цьому інгібітор ЕСЕЕ являє собою 3-(2,6-дихлор-
З,5-диметоксифеніл)-1-16-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)-феніламіно|піримід-4-ил)-1-метилсечовину (МУР-В6)398), описану в публікації міжнародної заявки на патент Мо ММО 2006/000420: сі Н ІП), ї ще ц (1) о " м і о і м с -ї- 775 о т я включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму та його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383К, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою 4-аміно-5- фтор-3-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензимідазол-2-іл|-1 Н-хінолін-2-он (довітиніб), описаний у публікації міжнародної заявки на патент Мо УМО 2006/127926:
н н п (ІМ), ш-
БВ,
Е МН» х н М о
Н
Н включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму та його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР С383Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою 6-(7-(1- аміноциклопропіл)-метокси)-6-метоксихінолін-4-ілокси)-М-метил-1-нафтамід (АГ 3810) (люцитаніб; Е-3810), описаний у Веїо, Е. еї аІ., Е-3810 І а Роїєпі Юцаї Іппірійог ої МЕСЕВ апа
ЕСЕВ Ійаї Ехеп5 Апійштог Асіїмійу іп Мийіріє Ргєсіїпіса! Моде!5, Сапсег Ве5 Рергагу 15, 2011 71 (А)1396-1405 і публікації міжнародної заявки на патент Мо УМО 2008/112408: с. (М), ре зей р ск Ї ол
МмгО щи Й
Ї я
Уа мн) с включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму та його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСОЕК2 із БМР СЗ383Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою антитіло до
ЕСЕК2, таке як описане у УМО 2013/076186.
Додаткові придатні інгібітори ЕСЕК включають ВАХ1163877 (Вауег), ВАХ1179470 (Вауег),
ТАБ-120 (Таіпо), АНО087 (АгОціє), АБРБВ78 (АвіеіПаз), ЕР284 (Спидаї), ЕР-1039 (45К/РімеРгіте),
Вінеріїпі, І М-2874455 (І Шу), На-7444 (Коспе) або будь-яку їх комбінацію, включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-які їхні таутомерні або стереохімічно ізомерні форми, їхні М-оксиди, їхні фармацевтично прийнятні солі або їхні сольвати.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із БМР СЗ83Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою ВАХ1163877 (Вауег), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна
Зо лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із БМР СЗ83Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою ВАХ1179470 (Вауег), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із БМР СЗ8З3К, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою ТА5Б-120 (Таіпо), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше БОЕК2 із БМР СЗ383К, при цьому інгібітор ЕСЕ являє собою АКОО87 (АгОшіе), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше БЕСОЕК2 із БМР СЗ383Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою АЗР5878 (АзіеМа5), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із БМР СЗ83Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою ЕЕ284 (Спидаї), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383К, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою ЕР-1039 (С5К/РімеРгіте), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 із ЗМР СЗ83Е, при цьому інгібітор ЕСЕМК являє собою Вінпергіпі, включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому
Зо числі щонайменше ЕСЕК2 із БМР СЗ83Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою І мУ-2874455 (Піу), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, можна лікувати інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383Е, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою КО-7444 (Коспе), включаючи, якщо це хімічно можливо, будь-яку його таутомерну або стереохімічно ізомерну форму, його М-оксид, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
Солі можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, традиційними хімічними способами, такими як способи, описані у Рпаптасеціїсаї зав: Ргорегпієв, ЗеїІесійоп, апа Озе, Р. Неїпгісп 5іайіІ (редактор), Сатійе б. УУеппшй (редактор),
ІБВМ: 3-90639-026-8, у твердій обкладинці, 388 сторінок, серпень 2002, яке включено в даний документ за допомогою посилання. Як правило, такі солі можуть бути одержані за допомогою реагування вільних кислотних або основних форм цих сполук із придатними основою або кислотою у воді, або в органічному розчиннику, або в суміші обох; причому, як правило, використовують неводні середовища, такі як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Інгібітори ЕОЕРЕ. для застосування у розкритих способах можуть існувати у вигляді моно- або дисолей залежно від рКа кислоти, з використанням якої утворена сіль.
Кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з використанням багатьох кислот, які є як неорганічними, так і органічними. Приклади кислотно-адитивних солей включають солі, утворені за допомогою кислоти, що включає без обмеження оцтову, 2,2-дихлороцтову, адипінову, альгінову, аскорбінову (наприклад, І-аскорбінову), І -аспарагінову, бензолсульфонову, бензойну, 4-ацетамідобензойну, бутанову, (ї)-камфорну, камфорсульфонову, (ж)-(15)-камфор- 10-сульфонову, капринову, капронову, каприлову, коричну, лимонну, цикламову, додецилсірчану, етан-1,2-дисульфонову, етансульфонову, 2-гідроксиетансульфонову, мурашину, фумарову, галактарову, гентизинову, глюкогептонову, Ю-глюконову, глюкуронову (наприклад, Ю-глюкуронову), глутамінову (наприклад, І-глутамінову), «-оксоглутарову, гліколеву, гіпурову, бромистоводневу, хлористоводневу, йодистоводневу, ізетіонову, молочну (наприклад, (ж)-Ї -молочну, (ж)-ОЇ -молочну), лактобіонову, малеїнову, яблучну, (-)-І -яблучну, малонову, (х)-ОЇ -мигдальну, метансульфонову, нафталінсульфонову (наприклад, нафталін-2- бо сульфонову), нафталін-1,5-дисульфонову, 1-гідрокси-2-нафтойну, нікотинову, азотну, олеїнову,
оротову, щавлеву, пальмітинову, памоєву, фосфорну, пропіонову, І -піроглутамінову, піровиноградну, саліцилову, 4-аміносаліцилову, себацинову, стеаринову, бурштинову, сірчану, дубильну, (жї)-І-винну, тіоціанову, толуолсульфонову (наприклад, п-толуолсульфонову), ундециленову та валеріанову кислоти, а також ацильовані амінокислоти та катіонообмінні смоли.
Одна конкретна група солей складається із солей, утворених з оцтової, хлористоводневої, йодистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, лимонної, молочної, бурштинової, малеїнової, яблучної, ізетіонової, фумарової, бензолсульфонової, толуолсульфонової, метансульфонової (мезилату), етансульфонової, нафталінсульфонової, валеріанової, пропанової, бутанової, малонової, глюкуронової і лактобіонової кислот. Інша група кислотно-адитивних солей включає солі, утворені з оцтової, адипінової, аскорбінової, аспарагінової, лимонної, Оі -молочної, фумарової, глюконової, глюкуронової, гіпурової, хлористоводневої, глутамінової, Оі -яблучної, метансульфонової, себацинової, стеаринової, бурштинової та винної кислот.
Якщо сполука є аніонною або має функціональну групу, яка може бути аніонною (наприклад, -СООН може являти собою -СО00), то може бути утворена сіль із придатним катіоном.
Приклади придатних неорганічних катіонів включають без обмеження іони лужних металів, такі як Ма" і КУ, катіони лужноземельних металів, такі як Са? і Мд, та інші катіони, такі як АВ».
Приклади придатних органічних катіонів включають без обмеження іон амонію (тобто МНаг) та іони заміщеного амонію (наприклад, МНзА:, МНеВ2", МНА:з", МАг).
Прикладами деяких придатних іонів заміщеного амонію є іони, одержані з етиламіну, діетиламіну, дициклогексиламіну, триєтиламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, діетаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбензиламіну, холіну, меглуміну та трометаміну, а також амінокислот, таких як лізин та аргінін. Прикладом поширеного іона четвертинного амонію є М(СНз)г.
Якщо сполуки містять функціональну аміногрупу, то вони можуть утворювати солі четвертинного амонію, наприклад, за допомогою реакції з алкілувальним засобом згідно зі способами, добре відомими кваліфікованому фахівцеві. Такі сполуки четвертинного амонію знаходяться у межах обсягу розкритих сполук. Сполуки, що містять функціональну аміногрупу, також можуть утворювати М-оксиди. Посилання в даному документі на сполуку, яка містить
Зо функціональну аміногрупу, також передбачає М-оксид. Якщо сполука містить декілька функціональних аміногруп, то один або більше ніж один атом азоту можуть бути окиснені з утворенням М-оксиду. Конкретними прикладами М-оксидів є М-оксиди третинного аміну або атома азоту в азотвмісному гетероциклі. М-оксиди можуть бути утворені за допомогою обробки відповідного аміну окиснювачем, таким як пероксид водню або перкислота (наприклад, пероксикарбонова кислота), див., наприклад, Адмапсей Огдапіс Спетівігу, від Уепу Магсй, 4
Еайоп, Уміеу Іпіегосіепсе, раде5. Більш конкретно М-оксиди можуть бути одержані за допомогою процедури з І. МУ. Оеаду (Зуп. Сотт. (1977), 7, 509-514), під час якої аміносполуку піддають реакції з м-хлорпероксибензойною кислотою (МСРВА), наприклад, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан.
Використовуваний у даному документі термін "сольват" означає фізичний зв'язок сполуки з однією або декількома молекулами розчинника. Цей фізичний зв'язок передбачає різний ступінь іонного та ковалентного зв'язування, у тому числі водневий зв'язок. У деяких випадках сольват буде здатний до виділення, наприклад, у разі якщо одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Передбачається, що термін "сольват" охоплює як рідкофазні, так і сольвати, що здатні до виділення. Необмежувальні приклади придатних сольватів включають розкриті сполуки в комбінації з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, ОМ5О, етилацетатом, оцтовою кислотою, етаноламіном тощо. Сполука може виявляти свої біологічні ефекти, перебуваючи в розчині.
Сольвати добре відомі у фармацевтичній хімії. Вони можуть бути важливими для способів одержання речовини (наприклад, стосовно її очищення), зберігання речовини (наприклад, її стабільності) і зручності здійснення маніпуляцій із речовиною, і найчастіше їх утворюють як частину стадій виділення або очищення під час хімічного синтезу. Фахівець у даній галузі зможе визначити за допомогою стандартних і довго використовуваних методик, чи утворився гідрат або інший сольват за умов виділення або умов очищення, використовуваних для одержання даної сполуки. Приклади таких методик включають термогравіметричний аналіз (ТОА), диференційну сканувальну калориметрію (0552), рентгенівську кристалографію (наприклад, монокристалічну рентгенівську кристалографію або рентгенівську порошкову дифрактометрію) і
ЯМР твердого тіла (55-ММКЕ, також відомий як ЯМР з обертанням зразка під магічним кутом або
МАБ-ММЕК). Такі методики є такою ж частиною стандартного аналітичного інструментарію бо кваліфікованого хіміка, як ЯМР, ІК, НРІ С і М5. Альтернативно кваліфікований фахівець зможе за необхідності утворити сольват із використанням умов кристалізації, які передбачають кількість розчинника, необхідну для конкретного сольвату. Потім вищеописані стандартні способи можуть бути використані для встановлення утворення сольватів. Також охоплюються будь-які комплекси (наприклад, комплекси включення або клатрати зі сполуками, такими як циклодекстрини, або комплекси з металами) інгібітора ЕСЕК.
Крім того, сполука може мати одну або декілька поліморфних (кристалічних) або аморфних форм.
Сполуки включають сполуки з одним або декількома ізотопними заміщеннями, і посилання на конкретний елемент включає у свій обсяг усі ізотопи даного елемента. Наприклад, посилання на водень включає у свій обсяг "Н, 2Н (0) ї ЗН (Т). Подібно посилання на вуглець і кисень включають у свій обсяг 120, 196 і 14С; та 150 і 180 відповідно. Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними. В одному варіанті здійснення сполуки не містять радіоактивних ізотопів.
Такі сполуки є переважними для терапевтичного застосування. Однак в іншому варіанті здійснення сполука може містити один або декілька радіоізотопів. Сполуки, які містять такі радіоіїзотопи, можуть бути застосовуватися в діагностичному контексті.
У деяких варіантах здійснення пацієнта, у якого діагностовано холангіокарциному, лікують інгібітором ЕСЕК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше БЕСЕК2 із 5МР С383К, при цьому інгібітор ЕСЕК являє собою М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан-1,2-діамін (який називається у даному документі ")М)-42756493"), або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою основу УМО- 42756493.
Способи лікування раку в пацієнта
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕБСЕК2 із ЗМР СЗ83К; і лікування пацієнта інгібітором ЕСЕЖК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, включаючи щонайменше БОЕК2 із БМР СЗ383К. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕ являє собою ердафітиніб.
Зо У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕК2 із БМР СЗ383К, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСОЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383К. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 із БМР СЗ83К. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСОЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕ, у тому числі щонайменше ЕСЕКО2 із БМР СЗ383Е, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕМК2 із БМР С383. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 із ЗМР СЗ383К, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕ, у тому числі щонайменше БОЕК2 із БМР
С383Е. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення ердафітиніб вводять у дозі 10 мг.
В одному варіанті здійснення здійснюється переривчасте введення ердафітинібу в дозі 10 мг.
В одному варіанті здійснення здійснюється переривчасте введення ердафітинібу в дозі 60 10 мг, при цьому передбачається 7 днів із введенням/7 днів без введення.
В одному варіанті здійснення ердафітиніб вводять у дозі 8 мг, зокрема 8 мг один раз на день. В одному варіанті здійснення ердафітиніб вводять у дозі 8 мг, зокрема 8 мг один раз на день, із можливістю підвищення до 9 мг залежно від рівнів фосфату у сироватці крові (наприклад, рівні фосфату у сироватці крові становлять « 5,5 мг/дл, або становлять « 7 мг/дл, або знаходяться у діапазоні від 7 мг/дл до х 9 мг/дл включно, або становлять «х 9 мг/дл) і залежно від несприятливих явищ, пов'язаних з лікуванням, які спостерігаються. В одному варіанті здійснення рівні фосфатів у сироватці крові для визначення того, чи підвищувати дозу або ні, вимірюють у певний день лікування протягом першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу, зокрема у день 142 дні, більш конкретно у день 14, введення ердафітинібу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ383К може бути замінений на злиття ЕСЕК ЕОЕК2-ВІССІ1.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-ВІССТ1; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕСЕН2-ВІССТ. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕН2-ВІССІ, що включають введення інгібітора ЕСЕ. вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-ВІСС1. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-ВІССТ1. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
Зо У даному документі розкритий інгібітор ЕСОЕМК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-ВІССІ, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-ВІСС1. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-ВІССІ1, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-ВІСС1. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ383К може бути замінений на злиття ЕСЕК ЕОЕК2-ССАВІ1.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-ССАКІ; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕРК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕСЕН2-ССАКТ. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕРК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕН2-ССАКІ, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-ССАРМКІ1. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб. бо У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-ССАКТ1. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕР, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-ССАКІ, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-ССАКІ. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше РОЕК2-ССАКІ, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-ССАКІ. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ383К може бути замінений на злиття ЕСЕК ЕОЕК2-КІАА1598.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕРК, у тому числі щонайменше ЕСОЕК2-КІАА1598; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕСЕН2-КІДА1598. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕН2-КІДА1598, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
Зо У даному документі розкритий інгібітор ЕСОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-КІАА1598. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСОЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕОЕК2-КІАА1598. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСОЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-КІАА1598, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-КІДА1598. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-КІАА1598, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-КІАА1598. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ83Е може бути замінений на злиття ЕСЕ ОТУУОр2-гаЕНг.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСОЕК, у тому числі щонайменше ЮТУМО2-ЕОЕК2; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ОТМ/02-еСг2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб. бо У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
РТМ/02-ЕСЕК2, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ОТМ/О2-ЕСЕК2. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-ОТМУр2-гсЕаг.
Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕ. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше ЮОТМ/02-ЕСЕК2, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЮТМ/02-ЕОЕК2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЮТМ/02-ЕСОЕК2, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЮТУМО2-ЕОЕК2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ8З3К може бути замінений на злиття ЕСЕК ЕЗК2-БОЕН2.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕЗК2-ЕОЕК2; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕЗАН2-ЕОЕК2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕР. являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕЗН2-ЕОЕК2, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕЗК2-ЕОЕК2. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕЗК2-ЕСЕК2. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕЗК2-ЕСЕМК2, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних БЕСОЕК, у тому числі щонайменше ЕБЗК2-ЕСОЕК2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕРЕ, у тому числі щонайменше ЕЗК2-ЕСЕН2, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕЗК2-ЕСЕМ2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб. бо В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ8З3К може бути замінений на злиття ЕСЕК ЕОЕК2-МОЕАБ.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-МОБЕА5Б; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕСЕН2-МОБЕАХ. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕН2-МОЕБЕА5, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-МОЕА5. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-МОБЕАХ. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕ. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор ЕСОЕМК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕРК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-МОЕА5, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-МОЕБЕА5. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-МОЕА5, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-МОЕА5. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ383К може бути замінений на злиття ЕСЕК ЕОЕК2-58М402.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-5ВМО02; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕРК, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕСЕН2-ЗВМО2. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕЕ. являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕН2-5ВМО2, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕ. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-58М02. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2-58М02. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕР, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-5ВМО2, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2-5ВМО2. В одному варіанті 60 здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше РОЕК2-5ВМО2, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2-58М02. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ383К може бути замінений на мутацію ЕСЕ ЕСЕК2 С39025У5.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 С390»у5; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше
ЕсЕН2 С390»2У5. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕРЕ являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕМК2 С3905у5, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор ЕСОЕМК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 С390»у5. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 С390»5Уу5. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСОЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до
Зо лікування інгібітором ЕСЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕРЕ, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 С390»Уу5, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 С390»5у5. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 С390»У5, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕОЕК2 С3902у5. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у способах лікування та шляхах застосування, як описано в даному документі, ЕОЕК2 із БМР СЗ383К може бути замінений на мутацію ЕСЕ ЕСЕК2 М549К.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, що включають оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСОЕМК2 М549К; і лікування пацієнта інгібітором
ЕСЕР, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕОЕК, у тому числі щонайменше
ЕСЕК2 М549К. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкриті способи лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має
ЕСЕК2 М549К, що включають введення інгібітора ЕСЕК вказаному пацієнту. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 М549К. Пацієнт може мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор БЕСОЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК у виготовленні лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 М549К. Пацієнт може 60 мати один або декілька додаткових мутантних ЕСЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор
ЕСЕ являє собою ердафітиніоб.
У даному документі розкритий інгібітор БОЕК для застосування у лікуванні холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСОЕК або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних
ЕСЕРК, у тому числі щонайменше БОЕК2 М549К, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСЕК2 М549К. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
У даному документі розкрите застосування інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування інгібітором ЕСЕ або ймовірності відповіді на нього за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСОЕК, у тому числі щонайменше ЕСОЕК2 М549К, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, у тому числі щонайменше ЕСОЕК2 М549К. В одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою ердафітиніб.
В одному варіанті здійснення частка пацієнтів, у яких діагностовано холангіокарциному, зокрема пацієнтів, у яких діагностовано холангіокарциному на пізній стадії, які мають щонайменше один із мутантних ЕСЕК, описаних у даному документі, які демонструють частоту об'єктивної відповіді, становить щонайменше 15 95, або 20 95, або 25 95, або 30 95, або 35 95, або 40 95, або 45 95, або більше від 45 9.
Способи визначення та аналізу мутантних ЕОЕК, таких як, наприклад, ЕОЕК2 із БМР СЗ83Е, можуть бути виконані із застосуванням методик, відомих фахівцю у даній галузі техніки та описаних у даному документі, таких як полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією (КТ-РСЕ) або гібридизація іп 5йи, така як флуоресцентна гібридизація іп 5йи (РІЗН). Діагностичні тести та скринінги зазвичай проводять на основі біологічного зразка, вибраного зі зразків біопсії пухлини, зразків крові (виділення та збагачення пухлинних клітин, які циркулюють), або як описано в даному документі вище. Процес скринінгу буде зазвичай передбачати пряме секвенування, аналіз олігонуклеотиду на мікрочипах або специфічне щодо мутанта антитіло.
Зо Під час скринінгу за допомогою КТ-РСК рівень ткМА у пухлині оцінюють за допомогою створення СОМА-копії тЕеМА, а потім ампліфікації СОМА за допомогою ПЛР. Фахівцю у даній галузі відомі способи ПЛР-ампліфікації, вибір праймерів та умов для ампліфікації. Маніпуляції із нуклеїновою кислотою та ПЛР проводять за допомогою стандартних способів, описаних, наприклад, у А!,зибеї, Е.М. еї аї., єдв. (2004) Степі Ргоїосоїв5 іп Моїесшіаг Віоіоду, допп У/їву б
Боп5 Іпс. або Іппі5, М.А. єї аї., єдв5. (1990) РСОВ Ргоюсої!5: а диїде 0 теїноаз апа арріїсайоп5,
Асадетіс Рге55, Зап Оіедо. Реакції та маніпуляції, передбачені методиками, пов'язаними з нуклеїновими кислотами, також описуються в Затрогоок еї а!., (2001), 3'я Ед, Моїесшаг Сіопіпд: А
І арогасогу Мапаиаї, Соїа Зргіпд Нагрог І арогаїогу Рге55. Альтернативно може бути використаний комерційно доступний набір для КТ-РСК (наприклад, Коспе Моїесшіаг ВіоспетісаЇв) або методика, описана у патентах Сполучених Штатів Америки МоМо 4666828, 4683202, 4801531, 5192659, 5272057, 5882864 і 6218529 і включена в даний документ за допомогою посилання.
Прикладом методики гібридизації іп 5йи для оцінювання експресії теЕМА є флуоресцентна гібридизація іп 5йи (РІЗН) (див. Апдегег (1987) Меїй. Епгутої., 152: 649).
Зазвичай гібридизація іп 5йи включає наступні основні стадії: (1) фіксацію тканини, що аналізується; (2) обробку зразка перед гібридизацією для підвищення доступності цільової нуклеїнової кислоти та для зниження неспецифічного зв'язування; (3) гібридизацію суміші нуклеїнових кислот із нуклеїновою кислотою у біологічній структурі або тканині; (4) промивання після гібридизації для видалення фрагментів нуклеїнової кислоти, не зв'язаних під час гібридизації, і (5) виявлення гібридизованих фрагментів нуклеїнової кислоти. Використовувані для таких шляхів застосування зонди зазвичай є міченими, наприклад, за допомогою радіоїзотопів або флуоресцентних репортерів. Переважні зонди є достатньо довгими, наприклад, від приблизно 50, 100 або 200 нуклеотидів до приблизно 1000 або більше нуклеотидів, що дозволяє здійснювати специфічну гібридизацію з цільовою(цільовими) нуклеїновою(нуклеїновими) кислотою(кислотами) у жорстких умовах. Стандартні способи проведення РІЗН описані в А!йзибеї, Е.М. еї аї!., єдв. (2004) Сцтепі Ргоїосоїв іп МоїІєсшіаг Віоіоду,
Уопп УМіеу 5 5оп5 Іпс та Ріпогезсепсе Іп Зйи НуБбгіаігацноп: Тесппіса! Омегміем/ від Уопп М. 5.
Вашек у МоїІесшаг Оіадповів ої Сапсег, Меїподь апа Ргоюсоїв, 2па єай.; ІЗВМ: 1-59259-760-2;
Магеснй 2004, рр5. 077-088; Зегпев: Меїпод3 іп МоіІесціаг Меадісіпе.
Мутації та злиття описані в даному документі з посиланням на еталонну послідовність згідно бо з МОВІ Кеїегепсе Зедиепсе: ММ. 000141.4 та її відповідну амінокислотну послідовність.
ЕСЕК2 С383К означає мутацію ЕСЕК2, за якої цистеїн у положенні 383 замінений на аргінін.
ЕСОЕК2 С3905У5 описує мутацію ЕСЕК2, за якої цистеїн у положенні 390 замінений на тирозин і серин.
ЕСЕНВ2 М549К описує мутацію ЕСЕ, за якої аспарагін у положенні 549 замінений на лізин.
ЕСЕН2-КІДА1598 являє собою злиття 5-ЕСЕНВ2 (ех1-17)-КІДАТ598 (ех7-15)-3 із КЕАКЕ-
РОБІ спіт10:123242270-123242562 та КЕАКК-РОБ2 спі10:118709031-118709262 або із КЕАКЕ-
РОБІ спі10:123242809-123243080 та КЕАКК-РОБ2 спі10:118710247-118710599.
ОТМ/02-ЕОЕМК2 являє собою злиття 5-ЮГПМ/О2(ехі1) - РОЕНг(ех18)-3 із. КЕАКК-РОБІ сп107123242450-123242723 та КЕАКК-РОБА2 сПпг5:118322151-118322550.
ЕЗН2-ЕОЕК2О являє собою злиття 5-Е5Н2 (ех1-3) - РЕЕН2 (ех18)-3У із КЕАКК-РОБІ1 сп10123239893-123240042 та КЕАКК-РОБІ2 спі14:64740210-64740315.
ЕСЕН2-МОБЕА5 являє собою злиття 5-ЕСЕН2(ех1-17) - МЕЕАбБ(ех11-16)-3 із КЕАКК-РОБІ сп107123241032-123241358 та КЕАКК-РОБІ2 спі10:103557129-103557439.
ЕСЕН2-ВІССТ являє собою злиття 5-ЕСЕН2(ех1-17) - ВІССТ(ех3-21)-3 із КЕАКК-РОБІ спт107123242218-123242771 та КЕАКК-РОБІ2 спі10:60445416-60445560.
ЕСаЕН2-5ВМО2 являє собою злиття 5-ЕСЕН2(х18) - 5ВМО2(х19-32)-3 із. КЕАКК-РОБІ1 сп10123240725-123240921 та КЕАКК-РОБ2 спі19:1113573-1113710.
ПРИКЛАДИ
1) Лікування пацієнтів, що мають холангіокарциному
Проводили клінічне дослідження, у яке включали пацієнтів у віці 2 18 років, які мали солідні пухлини на пізній стадії, для яких більше не була ефективною стандартна лікувальна терапія (МСТО01703481; 4 частини дослідження). - Підвищення дози (частина 1, усі ті, хто брав участь) здійснювалося відповідно до схеми 3-3, при цьому пацієнти одержували дози, які зростають, ердафітинібу в кількості 0,5,2,4,6,91 12 мг один раз на день (21-денні цикли). - Після підвищення добової дози (частина 1) також оцінювали дві дози, які вводили переривчасто, у кількості 10 і 12 мг, що передбачають 7 днів із введенням/7 днів без введення (28-денні цикли). - Наступні частини (частини 2-4) потребували наявності задокументованого позитивного
Зо щодо ЕСЕК-біомаркера захворювання. - Частина 2 (фармакодинамічна група, усі ті, що брав участь) і частина З (група з розширенням дози для рекомендованої дози фази 2, що становить 9 мг один раз на день, із наявністю холангіокарциноми додатково до інших видів раку): - пухлини повинні були являти собою ККАБ5 дикого типу та передбачати будь-яке з наступного: ампліфікації ЕСЕК, активувальні мутації ЕСЕ, транслокації ЕОЕК або інші порушення активації ЕСЕК. - Частина 4 (група з розширенням дози для дози 10 мг, яка вводиться переривчасто, з наявністю холангіокарциноми додатково до інших видів раку): - пухлини повинні були характеризуватися активувальними мутаціями ЕСЕК або транслокаціями ЕСЕ. - Серійні зразки крові збирали для вимірювання концентрацій ердафітинібу в плазмі крові в частинах 1 і 2. Вибіркові зразки збирали у частинах З та 4.
РЕЗУЛЬТАТИ
Одинадцять пацієнтів, що мали ЕСЕК-аберантну холангіокарциному, одержували 9 мг один раз на день (п-1, частина 3) або 10 мг переривчасто (п-10, частина 4).
З 11 пацієнтів: З (27,3 95) мали мутації ЕСЕК і 8 (72,7 95) мали транслокації.
Медіанна тривалість лікування становила 5,3 місяця (у діапазоні від 1 до 16 місяців).
Медіанне число циклів, які одержували пацієнти, становило 6 (у діапазоні від 2 до 17).
Більшість пацієнтів одержували г 6 циклів (8/11; 72,7 9), у тому числі 4 (36,4 95) одержували 2. 9 циклів.
Системний вплив ердафітинібу на пацієнтів, у яких діагностовано холангіокарциному, був подібним до такого у пацієнтів з усіма іншими показниками раку у цьому дослідженні.
Ії З часткових відповідей 1 пацієнт мав мутацію ЕОЕК (БЕСЕК2 СЗ383К), а 2 мали транслокації ЕСЕ (злиття ЕСЕК2-ВІССТ1 (п-1| та ЕСЕК2-ССАВІ Гп-11).
Загальний рівень контролю захворювання, включаючи стабілізацію захворювання, становив 54,5 95 (6/11).
За медіанного періоду наступних спостережень, що становить 5,5 місяця: - Медіанна тривалість відповіді становила 11,4 місяця (95 925 СІ, 9,9-12,9 місяця); - Медіанна виживаність без прогресування становила 5,1 місяця (95 95 СІ від 1,6 до 11,8 бо місяця);
- показники 6- і 9-місячної виживаності без прогресування становили 36 95 і 24 95 відповідно; - На дату припинення збору даних 1 пацієнт продовжує лікування в рамках дослідження.
Частота об'єктивної відповіді становила 27,3 95 за медіанної тривалості відповіді 11,4 місяця для ердафітинібу в кількостях 9 мг один раз на день або 10 мг переривчасто в даній групі, що одержувала інтенсивне попереднє лікування, причому всі відповіді спостерігалися для останньої схеми введення дози.
Рівень контролю захворювання становив 54,5 95.
Дані з безпеки та РК відповідали даним раніше опублікованих результатів частини 1 цього дослідження (Табетего .), єї а!: У Сіїп Опсої! 33:3401-3408, 2015). 2) Лікування пацієнтів, що мають холангіокарциному
Дослідження для оцінювання клінічної ефективності 9УМ.0-42756493 (ердафітинібу) для учасників, які є уродженцями Азії, що мали недрібноклітинний рак легені на пізній стадії, рак уротелію, рак стравоходу або холангіокарциному (МСТО2699606; І 0С2001).
ГОС2001 являє собою відкрите багатоцентрове дослідження фази 2а, що включає суб'єктів, у яких діагностовано холангіокарциному на пізній стадії, зі змінами ЕОЕК з огляду на тестування
ЕошипаагйопОпе, для яких щонайменше 1 попереднє системне лікування було неефективним.
Основним кінцевим показником є частота об'єктивної відповіді (ОКК; згідно з Критеріями оцінювання відповіді у солідних пухлинах (КЕСІЗТ) версії 1.1). Другорядними кінцевими показниками є рівень контролю захворювання (ОС), безпека та фармакокінетика.
Захворювання оцінюється кожні 8 тижнів до прогресування захворювання (РО). Учасники одержують початкову дозу ердафітинібу, що становить 8 мг один раз на день, із можливістю підвищення до 9 мг протягом 28-денного циклу. Доза препарату може бути змінена, відстрочена або припинена на основі показань у протоколі.
Критерії включення:
Патологічно або цитологічно підтверджені пухлини, що перебувають на пізній стадії або є рефрактерними (немає обмежень щодо загальної кількості ліній попередніх видів терапії, але учасник повинен був одержати щонайменше 1 лінію протиракової терапії (згідно з місцевим стандартом лікування)|): плоскоклітинний і неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені (МС С), рак стравоходу, рак уротелію та холангіокарцинома.
Зо Учасники повинні відповідати наступним молекулярним критеріям включення (діагностовані в центральній або місцевій лабораторії із використанням будь-якого аналізу на основі тканини пухлини, який повинен вказувати щонайменше на одне з наступного): а) транслокації гена рецептора фактора росту фібробластів (ЕСЕР), Б) мутації гена ЕСЕВ, які вважаються активувальними, с) учасники з ознаками активації сигнального шляху ЕСЕВ або іншої потенційної мішені/сигнального шляху, що інгібуються ердафітинібом, також можуть розглядатися та допускатися до включення, якщо це підтверджується новими даними щодо біомаркерів.
Наявність захворювання, яке піддається вимірюванню, відповідно до Критеріїв оцінювання відповіді у солідних пухлинах (НЕСІБТ, версії 1.1) і задокументованого прогресування захворювання відповідно до визначення НЕСІ5Т (версії 1.1) на вихідному рівні.
Показник функціонального статусу згідно зі Східною кооперативною онкологічною групою (ЕСОС), що становить 0 або 1.
Учасники жіночої статі (що мають дітородний потенціал та сексуально активні) та учасники чоловічої статі (із партнером, що має дітородний потенціал) повинні використовувати прийнятні з медичного погляду засоби контрацепції. Учасники чоловічої статі повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції, якщо вони є сексуально активними, і не повинні здавати сперму.
Достатнє функціонування кісткового мозку, печінки та нирок протягом 14 днів від 1-го дня 1- го циклу до попередньої дози 1-го циклу.
Критерії виключення:
Хіміотерапія, види спрямованої терапії, імунотерапія або лікування досліджуваним протираковим засобом протягом 2 тижнів або щонайменше 5 періодів напіввиведення лікарського засобу, залежно від того, що є довшим, до максимум 4 тижнів перед першим введенням досліджуваного лікарського засобу. Допускаються локалізована паліативна променева терапія (але така, що не має включати опромінення цільових уражень) та агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (ІНЕН) на момент включення, бісфосфонати та деносумаб.
Учасники з постійним рівнями фосфатів, що перевищують (2) верхню межу норми (ШІ М) під час скринінгу (протягом 14 днів від 1-го дня 1-го циклу до попередньої дози 1-го циклу), незважаючи на медичний контроль над рівнями фосфатів. 60 Учасники, що приймають ліки, які, як відомо, пов'язані зі значним ризиком розвитку пролонгації ОТс та піруетної тахікардії шлуночків. Учасники, які припинили приймання будь- якого із цих препаратів, повинні пройти період відмивання тривалістю щонайменше 5 днів або щонайменше 5 періодів напіввиведення препарату (залежно від того, що є довшим) до введення першої дози досліджуваного препарату.
Фракція викиду лівого шлуночка (МЕРЕ), що становить менш ніж (х) 50 90, згідно з оцінкою за допомогою ехокардіографії (або радіоізотопної вентрикулографії ІМОСАЇ), виконаної під час скринінгу.
Неконтрольовані інтеркурентні захворювання, включаючи без обмеження погано контрольовану гіпертонію або діабет, активну інфекцію на момент включення, яка потребує антибіотиків, психіатричне захворювання, неконтрольоване серцево-судинне захворювання або ті, що мають ризик перфорації шлунково-кишкового тракту згідно з оцінкою дослідників.
Одержували попереднє лікування селективним інгібітором ЕСЕК або лікування інгібітором
ЕЕТ відповідно згідно з результатом попереднього скринінгу біомаркерів, або якщо в учасника є відомі алергії, гіперчутливість або несприйнятливість щодо ердафітинібу або його допоміжних речовин.
Будь-яка аномалія роговиці або сітківки, імовірно, може збільшувати ризик токсичності щодо очей.
Представники обох статей є придатними для участі в дослідженні. Учасники мають вік 18 років і більше.
Пацієнти, у яких діагностовано холангіокарциному на пізній стадії, у яких спостерігалося прогресування після хіміотерапії першої лінії, характеризуються наявністю обмежених варіантів лікування і поганим прогнозом.
Попередні результати (одномоментний аналіз). Станом на 20 березня 2018 року 150 пацієнтів, у яких діагностовано холангіокарциному на пізній стадії, піддавалися молекулярному скринінгу, а 25 мали зміни ЕСЕНВ, з яких 11 одержували дозу ердафітинібу 8 мг один раз на день, при цьому всі відповіді піддавалися оцінці. Медіанний вік становив 53,0 року, а показник
ЕСОС становив 0/1 у 6 та 5 суб'єктів відповідно. Медіанне число циклів лікування становило 4,0, а медіанна тривалість лікування становила 3,5 місяця. Спостерігалося З часткових відповіді (РК), 2 непідтверджених РК (ШРК), 4 випадки стабілізації захворювання (50) і 2 РО. ОК
Зо (СКАРКЗИСТКИРЕК) становила 45,5 95. ЮОСК (СКАРкКжзиСтИРКАБО) становив 81,8 95. Шість пацієнтів усе ще перебувають на лікуванні. Усі пацієнти зазнавали несприятливих явищ (АЕ), 7 зазнавали АЕ 3-го або більш високого рівня, З зазнавали серйозних АЕ (ЗАЕ) без ЗАЕ, пов'язаних із лікарським засобом, у всіх були АЕ, що призводять до переривання приймання лікарського засобу, З мали АЕ, що зумовлюють зниження дози, у той час як жодне АЕ не призводило до припинення лікування або смерті. Найпоширенішими АЕ (» 30 95) були гіперфосфатемія (8/11), сухість у роті (7/11), стоматит (7/11), діарея (4/11), ураження нігтів (4/11) і синдром долонно-підошовної еритродизестезії (4/11).
Учасники з підтвердженою або непідтвердженою частковою відповіддю включають учасників зі злиттями ЕОЕК2-КІАА1598 та ОТУУО2-ЕОЕК2, зі злиттям ЕЗК2-ЕОЕК2, з мутацією ЕСЕК2
С3905У5 та зі злиттям ЕСЕК2-МОЕАБ.
Учасники зі стабільним захворюванням включають учасників зі злиттям ЕОЕК2-ВІССТ, зі злиттям ЕСЕКАІ з партнером 5ВМО2, з мутацією ЕСЕК2 М549К та зі злиттям ЕСЕК2-КІДА1598.
Висновок. Характеристики РК узгоджуються з даними інших досліджень ердафітинібу.
Ердафітиніб продемонстрував обнадійливу клінічну активність та задовільний профіль безпеки у пацієнтів, які мають ЕСЕК-аберантну холангіокарциному на пізній стадії.
Claims (42)
1. Спосіб лікування холангіокарциноми у пацієнта, який включає оцінювання біологічного зразка від пацієнта щодо наявності одного або декількох мутантних ЕСЕЕ, зокрема щонайменше ЕСЕК2 ЗМР С383А або ЕСЕК2 С390»5У5; і лікування пацієнта ердафітинібом, якщо у зразку наявний один або декілька мутантних ЕСЕК, що включають щонайменше ЕОЕК2 ЗМР СЗ83 або ЕСЕК2 С3905У5.
2. Спосіб за п. 1, де ердафітиніб вводиться в дозі 10 мг.
3. Спосіб за п. 2, де здійснюється переривчасте введення дози 10 мг.
4. Спосіб за п. 3, де здійснюється переривчасте введення ердафітинібу в дозі 10 мг, при цьому передбачається 7 днів із введенням/7 днів без введення.
5. Спосіб за п. 1, де ердафітиніб вводиться у дозі 8 мг один раз на день.
б. Спосіб за п. 5, де ердафітиніб вводиться в дозі 8 мг один раз на день з можливістю підвищення до 9 мг залежно від рівнів фосфату в сироватці крові і залежно від спостережуваних несприятливих явищ, пов'язаних з лікуванням.
7. Спосіб за п. 6, де рівні фосфатів в сироватці крові для визначення того, підвищувати дозу чи ні, вимірюють на деякий день лікування протягом першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу.
8. Спосіб за п. 7, де рівні фосфатів в сироватці крові вимірюють на день 14242 дня першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить «5,5 мг/дл.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить «7 мг/дл.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові знаходиться в діапазоні і включає 729 мг/дл.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить х9 мг/дл.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, де один або декілька мутантних ЕОЕК включають щонайменше ЕСЕН2 ЗМР СЗ383В.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, де один або декілька мутантних ЕОЕК включають щонайменше ЕСЕК2 С390»У5.
15. Спосіб лікування холангіокарциноми у пацієнта, який має ЕСЕК2 ЗМР СЗ383Е або ЕСЕК2 Сс390»5у5, який включає введення ердафітинібу вказаному пацієнту.
16. Спосіб за п. 15, де ердафітиніб вводиться в дозі 10 мг.
17. Спосіб за п. 16, де здійснюється переривчасте введення дози 10 мг.
18. Спосіб за п. 17, де здійснюється переривчасте введення ердафітинібу в дозі 10 мг, при цьому передбачається 7 днів із введенням/7 днів без введення.
19. Спосіб за п. 15, де ердафітиніб вводиться у дозі 8 мг один раз на день.
20. Спосіб за п. 19, де ердафітиніб вводиться в дозі 8 мг один раз на день з можливістю підвищення до 9 мг залежно від рівнів фосфату в сироватці крові і залежно від спостережуваних несприятливих явищ, пов'язаних з лікуванням.
21. Спосіб за п. 20, де рівні фосфатів в сироватці крові для визначення того, підвищувати дозу чи ні, вимірюють на деякий день лікування протягом першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу.
22. Спосіб за п. 21, де рівні фосфатів в сироватці крові вимірюють на день 1422 дня першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 20-22, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить «5,5 мг/дл.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 20-22, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить «7 мг/дл.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 20-22, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові знаходиться в діапазоні і включає 729 мг/дл.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 20-22, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить х9 мг/дл.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 15-26, де один або декілька мутантних ЕСЕК включають щонайменше ЕСЕК2 ЗМР СЗ83К.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 15-26, де один або декілька мутантних ЕСЕК включають щонайменше ЕСЕК2 С3905у5.
29. Застосування ердафітинібу для приготування лікарського препарату для лікування холангіокарциноми у пацієнта, де у пацієнта встановлено наявність сприйнятливості до лікування ердафітинібом за допомогою оцінювання біологічного зразка, одержаного від пацієнта, щодо наявності одного або декількох мутантних ЕОЕК, що включають щонайменше ЕСЕК2 ЗМР СЗ383Е або ЕСЕК2 С390»2у5, при цьому виявлено наявність одного або декількох мутантних ЕСЕК, що включають щонайменше ЕСОЕК2 ЗМР С383К або ЕСЕМК2 С390»У5.
30. Застосування за п. 29, де ердафітиніб вводиться в дозі 10 мг.
31. Застосування за п. 30, де здійснюється переривчасте введення дози 10 мг.
32. Застосування за п. 31, де здійснюється переривчасте введення ердафітинібу в дозі 10 мг, при цьому передбачається 7 днів із введенням/7 днів без введення.
33. Застосування за п. 29, де ердафітиніб вводиться у дозі 8 мг один раз на день.
34. Застосування за п. 33, де ердафітиніб вводиться в дозі 8 мг один раз на день з можливістю підвищення до 9 мг залежно від рівнів фосфату в сироватці крові і залежно від спостережуваних несприятливих явищ, пов'язаних з лікуванням.
35. Застосування за п. 34, де рівні фосфатів в сироватці крові для визначення того, підвищувати дозу чи ні, вимірюють на деякий день лікування протягом першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу.
36. Застосування за п. 35, де рівні фосфатів в сироватці крові вимірюють на день 14522 дня першого циклу лікування за допомогою ердафітинібу.
37. Застосування за будь-яким з пп. 34-36, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить «5,5 мг/дл.
38. Застосування за будь-яким з пп. 34-36, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить «7 мг/дл.
39. Застосування за будь-яким з пп. 34-36, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові знаходиться в діапазоні і включає 759 мг/дл.
40. Застосування за будь-яким з пп. 34-36, де ердафітиніб підвищують до 9 мг, коли рівень фосфату в сироватці крові становить х9 мг/дл.
41. Застосування за будь-яким з пп. 29-40, де один або декілька мутантних ЕСЕК включають щонайменше ЕСЕК2 ЗМР СЗ83БК.
42. Застосування за будь-яким з пп. 29-40, де один або декілька мутантних ЕСЕК включають щонайменше ЕСЕК2 С390»У5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17174295 | 2017-06-02 | ||
| EP18171315 | 2018-05-08 | ||
| PCT/EP2018/064523 WO2018220206A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-06-01 | Fgfr2 inhibitors for the treatment of cholangiocarcinoma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126478C2 true UA126478C2 (uk) | 2022-10-12 |
Family
ID=62555054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201912271A UA126478C2 (uk) | 2017-06-02 | 2018-06-01 | Інгібітори fgfr2 для лікування холангіокарциноми |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11707463B2 (uk) |
| EP (1) | EP3634414A1 (uk) |
| JP (2) | JP2020521794A (uk) |
| KR (1) | KR20200010505A (uk) |
| CN (1) | CN111050769A (uk) |
| AU (1) | AU2018278271B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019025056A2 (uk) |
| CA (1) | CA3064317A1 (uk) |
| IL (1) | IL271058A (uk) |
| JO (1) | JOP20190280A1 (uk) |
| MA (1) | MA49248A (uk) |
| MX (1) | MX2019014366A (uk) |
| PH (1) | PH12019502710A1 (uk) |
| UA (1) | UA126478C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018220206A1 (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3122358T3 (pl) | 2014-03-26 | 2021-06-14 | Astex Therapeutics Ltd. | Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| CA3126959A1 (en) * | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cancer treatment |
| KR20210145211A (ko) * | 2019-03-29 | 2021-12-01 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 요로상피세포암종의 치료를 위한 fgfr 티로신 키나제 저해제 |
| WO2020243273A2 (en) * | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Qed Therapeutics, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| WO2021023178A1 (zh) * | 2019-08-05 | 2021-02-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡咯并六元杂环化合物在制备治疗fgfr2基因变异的肿瘤的药物中的用途 |
| JP2023512482A (ja) * | 2020-01-17 | 2023-03-27 | ベータ・ファーマ・インコーポレイテッド | Ｆｇｆｒキナーゼ阻害剤としてのピリダジンおよび１，２，４－トリアジン誘導体 |
| CN111596058A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-08-28 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种检测胆管癌患者外周血循环肿瘤细胞fgfr基因突变的试剂盒及检测方法 |
| DE102021126650A1 (de) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Körperschaft des öffentlichen Rechts | Verfahren zur bestimmung der ansprechwahrscheinlichkeit einer malignen erkrankung auf eine behandlung mit einem pharmazeutischen hemmwirkstoff |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
| CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2609353C (en) | 2005-05-23 | 2015-04-28 | Novartis Ag | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
| US8163923B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
| EP2132331B1 (en) * | 2007-03-23 | 2016-08-03 | The Translational Genomics Research Institute | Method of classifying endometrial cancer |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AR088941A1 (es) | 2011-11-23 | 2014-07-16 | Bayer Ip Gmbh | Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos |
| US9254288B2 (en) * | 2012-05-07 | 2016-02-09 | The Translational Genomics Research Institute | Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof |
| US10980804B2 (en) * | 2013-01-18 | 2021-04-20 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| SG11201702381QA (en) | 2014-09-26 | 2017-04-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of fgfr mutant gene panels in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with an fgfr inhibitor |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0280A patent/JOP20190280A1/ar unknown
-
2018
- 2018-06-01 EP EP18729631.4A patent/EP3634414A1/en active Pending
- 2018-06-01 CN CN201880050198.0A patent/CN111050769A/zh active Pending
- 2018-06-01 UA UAA201912271A patent/UA126478C2/uk unknown
- 2018-06-01 MA MA049248A patent/MA49248A/fr unknown
- 2018-06-01 JP JP2019566178A patent/JP2020521794A/ja not_active Withdrawn
- 2018-06-01 KR KR1020197038249A patent/KR20200010505A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-01 BR BR112019025056-5A patent/BR112019025056A2/pt active Search and Examination
- 2018-06-01 MX MX2019014366A patent/MX2019014366A/es unknown
- 2018-06-01 AU AU2018278271A patent/AU2018278271B2/en active Active
- 2018-06-01 US US16/616,067 patent/US11707463B2/en active Active
- 2018-06-01 WO PCT/EP2018/064523 patent/WO2018220206A1/en active Application Filing
- 2018-06-01 CA CA3064317A patent/CA3064317A1/en active Pending
-
2019
- 2019-11-29 PH PH12019502710A patent/PH12019502710A1/en unknown
- 2019-12-01 IL IL271058A patent/IL271058A/en unknown
-
2023
- 2023-05-10 JP JP2023077882A patent/JP2023113650A/ja active Pending
- 2023-06-26 US US18/341,023 patent/US20240016801A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111050769A (zh) | 2020-04-21 |
| IL271058A (en) | 2020-01-30 |
| WO2018220206A1 (en) | 2018-12-06 |
| US11707463B2 (en) | 2023-07-25 |
| KR20200010505A (ko) | 2020-01-30 |
| US20200138809A1 (en) | 2020-05-07 |
| JOP20190280A1 (ar) | 2019-12-02 |
| MX2019014366A (es) | 2020-07-27 |
| AU2018278271A1 (en) | 2019-12-05 |
| JP2023113650A (ja) | 2023-08-16 |
| PH12019502710A1 (en) | 2020-06-08 |
| AU2018278271B2 (en) | 2024-07-04 |
| EP3634414A1 (en) | 2020-04-15 |
| JP2020521794A (ja) | 2020-07-27 |
| BR112019025056A2 (pt) | 2020-06-16 |
| MA49248A (fr) | 2020-04-15 |
| US20240016801A1 (en) | 2024-01-18 |
| CA3064317A1 (en) | 2018-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126478C2 (uk) | Інгібітори fgfr2 для лікування холангіокарциноми | |
| RU2715236C2 (ru) | Комбинации | |
| KR20210087440A (ko) | 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 병용 요법 | |
| TWI798199B (zh) | 癌症治療 | |
| US20220110935A1 (en) | Cancer Treatment | |
| US20120129849A1 (en) | Deuterated serine-threonine protein kinase modulators | |
| US20220175768A1 (en) | Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma | |
| US20220168298A1 (en) | Cancer treatment | |
| US20220280492A1 (en) | Therapeutic agent for cancer having resistance to anti-ccr4 antibody | |
| EA043608B1 (ru) | Ингибиторы fgfr2 для лечения холангиокарциномы | |
| KR20210064274A (ko) | 담관암종의 치료 | |
| JP7571024B2 (ja) | 抗ｃｃｒ４抗体抵抗性のがんの治療剤 | |
| WO2017029498A1 (en) | 2-sulfonylpyrimidines | |
| Mucke | Patent Highlights June–July 2017 | |
| Gil-Bazo | I. 20 EGFR/ALK TKIS with Central Nervous System Penetration | |
| JP2023502264A (ja) | 固体用量医薬組成物 |