UA126157C2 - Лікарський засіб у формі крему комплексної антимікробної, протизапальної та анестезуючої дії - Google Patents

Abstract

Винахід належить до галузі медицини та фармації та стосується лікарського засобу у формі крему комплексної антимікробної, протизапальної та анестезуючої дії для місцевого лікування ран, що містить бензокаїн та очищену воду, причому додатково містить цефазолін, декаметоксин, диметикон, пропіленгліколь (ПГ), натрію альгінат, моностеарат гліцерину (МСГ), гліцерин, емульгатор № 1 (ПЕО-400), емульсійний віск, вазелінове масло, у визначеному співвідношенні компонентів.

Description

(54) ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ У ФОРМІ КРЕМУ КОМПЛЕКСНОЇ АНТИМІКРОБНОЇ, ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ ТА

АНЕСТЕЗУЮЧОЇ ДІЇ

(57) Реферат:

Винахід належить до галузі медицини та фармації та стосується лікарського засобу у формі крему комплексної антимікробної, протизапальної та анестезуючої дії для місцевого лікування ран, що містить бензокаїн та очищену воду, причому додатково містить цефазолін, декаметоксин, диметикон, пропіленгліколь (ПГ), натрію альгінат, моностеарат гліцерину (МСГ), гліцерин, емульгатор Мо 1 (ПЕО-400), емульсійний віск, вазелінове масло, у визначеному співвідношенні компонентів.

Патент належить до галузі медицини та фармації і може знайти застосування в хірургічній практиці для лікування вогнепальних та інфікованих ран.

В теперішній час з'явилася можливість значно скоротити терміни системної антибактеріальної терапії за рахунок пошуку та активного впровадження в практику лікування ран під пов'язками нових лікарських засобів з поліфакторною дією, які володіють взаємопотенціюючою і взаємодоповнюючою активністю, відповідають сучасним вимогам фармакобезпеки та дозволяють ефективно здійснювати диференційоване місцеве лікування ран залежно від стадії ранового процесу.

Важливість створення ранозагоюючих препаратів комплексної дії зумовлене збільшенням кількості інфікованих післяопераційних ускладнень, резистентністю мікроорганізмів до антибіотиків, зміною імунобіологічної реактивності макроорганізму і т. д. Пошук активних і допоміжних речовин та способів технології виробництва з урахуванням фізіологічних особливостей ранової поверхні - актуальні напрямки з розробки та розширення номенклатури вітчизняних м'яких лікарських засобів при лікуванні ранового процесу.

М'які лікарські засоби характеризуються відносною простотою та безпечністю застосування, економічністю та технологічністю. Регулюючи фармацевтичні змінні фактори, можливо цілеспрямовано впливати на властивості лікарської форми для місцевого застосування - змінювати кінетичні характеристики активних фармацевтичних інгредієнтів, полегшувати їх розподіл на рановій поверхні, забезпечувати пролонгацію терапевтичної дії, тощо. Аплікаційний спосіб застосування м'яких лікарських засобів для лікування гнійно-запальних процесів дозволяє максимально забезпечити концентрацію лікарської речовини безпосередньо в ділянці ураження. Шлях введення м'яких лікарських засобів вважається найбезпечнішим, оскільки більша частина дози знаходиться на поверхні ураженої ділянки.

Основними недоліками існуючих ранозагоюючих засобів є недостатня репаративна активність та високий ризик мікробної контамінації. В цьому аспекті в хірургічній практиці добре себе зарекомендували цефазолін та декаметоксин. Спектр фармакологічної дії зазначених субстанцій визначає їх використання для виготовлення м'яких лікарських форм для лікування інфікованих ран. Зниження больової чутливості відіграє важливу роль при лікуванні ранового процесу. Тому з метою забезпечення знеболюючого ефекту до складу нового розроблюваного

Зо лікарського засобу вводили бензокаїн.

Так, поєднання в одній лікарській формі декількох активних фармацевтичних інгредієнтів (цефазолін/декаметоксин / бензокаїн) забезпечить поліфункціональну дію з урахуванням основних патогенетичних ланок розвитку гнійно-запальної фази ранового процесу.

Аналогами запропонованого винаходу можна вважати креми, гелі, мазі, які містять у своєму складі антибактеріальні, антимікробні речовини, протизапальні компоненти, анестетики та інші ранозагоюючі активні фармацевтичні речовини.

Відома мазь "Офлокаїн-Дарниця" (виробник - ПрАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця" для лікування ускладнених інфікованих ран у !/ фазі ранового процесу різної локалізації та походження: ампутаційні культі кінцівок, рани після хірургічної обробки гнійних вогнищ.

Пролежні, трофічні виразки, післяопераційні ускладнені рани та фістули, абсцеси та флегмони щелепно-лицьової ділянки після їхньої хірургічної обробки, що включає офлоксацин, лідокаїну гідрохлорид, пропіленгліколь, полоксамер, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 6000.

Недолік цієї композиції полягає в тому, що вона недостатньо ефективна: у багатьох випадках при застосуванні мазі створюється резистентна форма мікроорганізмів, зокрема проявляється резистентність до офлоксацину ЗіарпуІососсиз 5рр, Е. Таесаї і5 та/або Зігеріососсиз 5рр.

Як найближчий аналог вибрано мазь "Фастин" (виробник- ПАТ "Лубнифарм", що містить як активний фармацевтичний інгредієнт бензокаїн, нітрофурал, синтоміцин, а як допоміжні речовини - поліетиленоксид-400, херіпео РбО0О. Суттєвим недоліком найближчого аналогу є відсутність комплексної антимікробної та недостатня терапевтична ефективність за рахунок слабкої дії відносно бактеріальної інфекції, оскільки терапевтичну дію мазь проявляє тільки відносно чутливих до препарату мікроорганізмів.

В основу винаходу поставлено задачу створити такий ранозагоюючий лікарський засіб на гідрофільний основі пролонгованої дії, у якому шляхом підбору якісного і кількісного складу забезпечується дія високого рівня багатонаправленої антибактеріальної активності (бактерицидна і бактеріостатична) за рахунок значного зменшення резистентності до мікроорганізмів (анаеробна і аеробна мікрофлора) з одночасним зниженням можливості розвитку інфекції і реінфекції та анестезуючий ефект.

Для вирішення завдання запропонований крем комплексної дії для місцевого лікування гнійно-запальних інфікованих ран, що включає активний фармацевтичний інгредієнт і як 60 допоміжні речовини - бензокаїн, поліетиленоксид-400 та очищену воду, яка, згідно з винаходом,

як активний фармацевтичний інгредієнт містить цефазолін та декаметоксин і додатково як допоміжні речовини - диметикон, гліцерин, пропіленгліколь (ПГ), натрію альгінат, моностеарат гліцерину (МСГ), емульгатор Мо 1(ПЕО-400), емульсійний віск, вазелінове масло, при такому співвідношенні компонентів, мас. г: цефазолін 01 декаметоксин 01 бензокаїн 5,0 вазелінове масло 20,0 віск емульсійний 5,6

МОГ 24 диметикон 10,0

ПЕО-400 10,0

Гліцерин 5,0 пг 5,0 натрію альгінат 2,5 вода очищена решта до 100.

Технічний результат, отриманий при здійсненні винаходу, виражається у виявленні високого рівня поліфакторної специфічної активності з одночасним зниженням і виключенням негативних побічних явищ та забезпечує ефективність лікування інфікованих ран у поранених військовослужбовців при наданні кваліфікованої медичної допомоги у військових частинах і лікувальних установах та сприяє більш швидкому перебігу ранового процесу.

Активний фармацевтичний інгредієнт бензокаїн - місцевий знеболюючий анестетик для знеболювання слизових оболонок при спазмах та болю в шлунку, в т. ч. при виразковій хворобі та підвищеній чутливості стравоходу, біль при поверхневих ураженнях шкіри та слизових оболонок, міозити, захворювання поверхневих вен, геморой, тріщини заднього проходу, гостре запалення середнього вуха, біль в області зовнішнього слухового проходу; при діагностичних маніпуляціях на слизових оболонках. Ефективний для зняття больових відчуттів при шкірних реакціях типу кропив'янки або інших, а також біль у шлунку, езофагіті.

Активний фармацевтичний інгредієнт цефазолін - цефалоспориновий антибіотик 1-го покоління. Діє бактерицидно. Має широкий спектр антимікробної дії. Активний як щодо грампозитивних (Зіарпуіососси5 5рр., Які продукують і не продукують пеніциліназу штами, зігеріососси5 5зрр., Рпештопсосси5, Согуперасіегішт аірпіпегіае, В. апігасів), так ї грам негативних мікро (М. тепіпоуйіде5, М. допоггпоеаеє, ЗПпідеМПа, зЗаітопейПа, Е. соїї, КіерзіеПа).

Активний також відносно Зрігоспаєїасеає і І еріозрігасеае. Препарат не ефективний відносно

Рзепдотопах аегидіпоза, індолпозитивних штамів Ргоїеи5, Мусобрасіегішт шбегсшоб5і5, анаеробних мікроорганізмів.

Під дією цефазоліну знижується стійкість мікроорганізмів до антибіотиків. Завдяки широкому спектру антимікробної дії цефазолін ефективно запобігає інфікуванню ран та опіків.

Декаметоксин - синтетичний антисептик та протигрибковий препарат для місцевого застосування. Механізм дії препарату полягає у порушенні проникності цитоплазматичної мембрани бактерій та грибків шляхом з'єднання з фосфатидними групами ліпідів мембрани. До

Зо декаметоксину чутливими є наступні збудники: стафілококи, стрептококи, Согуперасіегічт 5рр., зЗіотаїососсиз 5рр., Раеепдотопа:х аегидіпоза, Сапаїйда 5рр., Містозрогит з5рр., Тіспорпуюп 5рр.,

АзрегоїНи5 5рр., Репісійшт 5рр., лямблії, трихомонади, препарат має також вірусоцидну дію.

Препарат інактивує дифтерійний анатоксин.

Допоміжні речовини:

Пропіленгліколь (ПГ) - в'язка, прозора, безбарвна гігроскопічна рідина, без запаху, пекучого смаку. Змішується з водою і спиртом. Температура кипіння 184-189 "С. Густина 1,0340-1,0380 г/см3. Змішується з водою, спиртом етиловим у всіх співвідношеннях. Не змішується з жирними оліями. Показник заломлення 1,4320-1,4330. Застосовується у виробництві МЛФ як компонент основ. В'язка, прозора, безбарвна гігроскопічна рідина, без запаху, пекучого смаку. Змішується з водою і спиртом. Температура кипіння 184-189 "С. Густина 1,0340-1,0380 г/см3. Змішується з водою, спиртом етиловим у всіх співвідношеннях. Не змішується з жирними оліями. Показник заломлення 1,4320-1,4330. Застосовується у виробництві м'яких лікарських форм як компонент основ.

Поліетиленоксид - 400 (ПЕО-400) - в'язка, безбарвна або майже безбарвна рідина, дуже гігроскопічна зі слабким характерним запахом, практично нерозчинний в жирних оліях і мінеральних маслах, . Змішується з водою, легко розчинний у спирті, ацетоні. Густина 1,120. рн

95 водного розчину 5,0-7,5. Вміст води не більше 2 95. Широко застосовують у фармацевтичній практиці як компонент основ для м'яких лікарських форм.

Гліцерин (Е 422) - сиропоподібна, масляниста на дотик, безбарвна або майже безбарвна, прозора рідина. Дуже гігроскопічний. Змішується з водою і спиртом у будь-яких 5 співвідношеннях. Гліцерин слабко розчинний в ацетоні, практично нерозчинний в ефірі і жирних оліях. Широко застосовується у фармацевтичній практиці як зволожуючий і пом'якшуючий агент, а також для підвищення адгезії, коригування реологічних параметрів в'язких систем та їх вологоутримуючих властивостей.

Емульсійний віск - синтетичний емульгатор другого роду (в/о), являє собою суміш калієвих солей ефірів фосфорної кислоти з вищими жирними спиртами. Однорідна маса від білого до світло-кремового кольору у вигляді лусок або стружок без сторонніх домішок.

Температура краплепадіння не менше 55 С, рН від 5,8 до 7,0.

Вазелінова олія - очищена суміш рідких насичених вуглеводнів, отримана шляхом переробки нафти. Безбарвна, прозора, масляниста рідина, яка не флюоресціює в денному світлі. Практично нерозчинна у воді, розчинна в ефірі і вуглеводнях, мало розчинна в етанолі, змішується з вуглеводнями. Використовується як компонент основ МЛФ.

Натрію альгінат це полісахарид, який складається із залишків ЮО-мануронової та І1- гулуронової кислот. Отримують з бурих морських водоростей родини Ламінарія.

Дрібнодисперсний порошок білого або блідо жовто-коричневого кольору, рН (1 95 р-н) 6,5-7.

Білий порошок, повільно розчинний у воді з утворенням в'язкого, колоїдного розчину, практично не розчинний у спирті та ефірі

Гліцерину моностеарат (МСГ) - суміш моно-, ди- та триацильних ефірів гліцерину, в основному гліцерину моностеарат. Містить 40-55 96 моноацилгліцеридів, 30-45 Уодиацил-і 5- 1595 триацилгліцеридів. Одержують з рослинних олій, що містять триацильні ефіри пальмітинової або стеаринової кислоти, чи етерифікацією гліцерину із стеариновою кислотою (рослинного або тваринного походження). Тверда, воскоподібна маса, або аморфний порошок чи лусочки білого або майже білого кольору. Практично нерозчинний у воді, розчинний у спирті при 60 С. Температура плавлення від 54 "С до 64 "С. Йодне і кислотне число не більше 3,0.

Число омилення від 158 до 177. Вільного гліцерину не більше 6,0 95. Води не більше 1,0 95.

Зо Застосовується як неїоногенний емульгатор 2-го роду у виробництві емульсійних лікарських форм, ГЛБ дорівнює 5,8.

Якісне та кількісне співвідношення активних та допоміжних речовин, що є оптимальним, обгрунтованим на основі всебічних експериментальних досліджень.

У результаті наукового експерименту встановлено фізико-хімічні, фармако-технологічні властивості крему, а також мікробіологічна чистота. Регулювання осмотичної активності може досягнути за рахунок введення до основи гідрофільно-неводних розчинників (ГНР) (пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленоксид-400 або суміші вказаних сполук). Дані ГНР забезпечують належні реологічні показники, а також пенетрацію активних речовин. За результатами досліджень встановлені наступні показники: осмотична активність 135,65:22,56 95, мікробіологічна чистота (не більш ніж 102 бактерій і 102 грибів у 1 г препарату; відсутність в 1 г препарату 5. ацйгецв, Р. аегидіпоза; не більш ніж 10 мікроорганізмів із родини Епіегорасієгіасеае і інших грамнегативних паличок у 1 г препарату, що відповідає вимогам ДФУ протягом 2-х років зберігання.

Структурно-механічними дослідженнями обгрунтовано застосування ГНР. Встановлено, що зразки крему більш повно відповідають реологічним характеристикам при співвідношенні пропіленгліколю, гліцерину та поліетиленоксиду 1:1:2.

З метою встановлення оптимальної концентрації цефазоліну та декаметоксину проведені дослідження щодо визначення антимікробної активності (метод іп мійго). У роботі використовували 18-24 год. культуру мікроорганізмів і такі поживні середовища: для цефазоліну - агар АГВ (агар Гвинталя-Ведьминої); для декаметоксину, Е. Соїї, К. рпештопіає Р. аегидіпоза,

З. ашеив - соєво-казеїновий агар (СКА); для С. аІБісап5 - Сабуро-агар (СА). Визначення проводили методом дифузії в агаровий гель (метод "колодязів" на двох шарах суцільного живильного середовища в чашках Петрі шляхом порівняння розмірів зон пригнічення росту тест-мікроорганізмів.

У відповідності з рекомендаціями ВООЗ для оцінки активності препарату використовували тест-штами 5. ашгеи5 АТСС 26923, Е. соїї АТСС 25922, Р. аегиодіпоза АТСС 27853, В. з!МиБНі5

АТОСС 6633, Р. миЇдагіє АТСС 4636, С. арісапе АТСС 885/653. Мікробне навантаження (за стандартом МеРагіапа) складало 107 мікробних клітин на 1 мл середовища.

Порівняльний аналіз отриманих експериментальних даних показав, що оптимальною бо концентрацією (метод іп міго) цефазоліну в складі крему є - 0,1; декаметоксину - 0,1.

Мікробіологічними дослідженнями доведено доцільність введення цефазоліну та декаметоксину в основу у вигляді суспензії з ПЕО-400, а бензокаїну - у формі суспензії з ПГ.

В зв'язку з тим, що опрацьований склад ЛЗ є багатокомпонентним і технологічний процес передбачає температурний режим введення речовин до основи, для вивчення фазових перетворень, термічного розкладу, окислення, горіння, внутришньомолекулярних перегрупувань і інших процесів застосовано термічний метод аналізу.

Незважаючи на наявність у складі крему речовин з різними фізико-хімічними властивостями, можна стверджувати, що характер дериватограм цих систем прогнозуємо у встановлених діапазонах температур, що свідчить про відсутність хімічної взаємодії між активними та допоміжними речовинами.

Вивчено вплив активних фармацевтичних інгредієнтів на структурно-механічні властивості крему. Встановлено, що опрацьований крем належить до структурованих систем і має достатню тиксотропність, а значить здатний розріджуватися при контакті з шкірними покривами, добре намащуватися, здатний до екструзії з туб та має необхідні технологічні властивості.

Дослідження встановили, що активні фармацевтичні інгредієнти особливо не впливають на реологічні властивості крему.

Фізико-хімічну стабільність емульсійних систем характеризує дослідження їх стійкості до температурних впливів і центрифугування. Результати досліджень показали, що система проявляє термоколоїдну стабільність як після виготовлення, так і протягом 2 років зберігання.

Одним з факторів, що визначає протікання ранового процесу є певний ступінь рН в рані.

Помірна кислотність в рані є фактором, що сприятливо впливає на ферментні системи, фагоцитоз, посилює бактерицидні властивості тканинних колоїдів. Крім того, рН є одним з важливих показників, що характеризує стабільність м'якого ЛЗ, всмоктуваність лікарських речовин. З цією метою нами було проведено вивчення рН 5 95 розчину опрацьованого ЛЗ і встановлено, що залежно від серії водневий показник знаходиться у межах від 5,0 до 7,0.

Одним з важливих показників якості гетерогенних мазей є дисперсність. Як показали експериментальні дані, усі зразки крему являють собою полідисперсні системи з розміром часток від 80 до 110 мкм.

Встановлені параметри дають змогу сертифікувати цю лікарську форму і організувати

Зо виробничий процес щодо її приготування. Технологічна блок-схема виробництва крему наведена на рисунку.

Визначені структурно-механічні властивості крему ранозагоюючої дії, виготовленого за запропонованою технологією при різних співвідношеннях компонентів, мас. 9о.

Експериментально доведено, що консистенція крему є задовільною, оскільки криві напруги зсуву повністю вкладаються в діапазон реологічного оптимуму для гідрофільних мазей.

Обмежені реограми плинності крему розташовуються в зоні реологічного оптимуму, що підтверджує його задовільну намащуваність.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   40 Лікарський засіб у формі крему комплексної антимікробної, протизапальної та анестезуючої дії для місцевого лікування ран, що містить бензокаїн та очищену воду, який відрізняється тим, що додатково містить цефазолін, декаметоксин, диметикон, пропіленгліколь (ПГ), натрію альгінат, моностеарат гліцерину (МСГ), гліцерин, емульгатор Ме 1 (ПЕО-400), емульсійний віск,

   45 вазелінове масло, при наступному співвідношенні компонентів, мас. г: цефазолін 01 декаметоксин 01 бензокаїн 5,0 олія вазелінова 20,0 віск емульсійний 5,6 МОГ 24 диметикон 10,0 ПЕО-400 10,0 гліцерин 5,0 пг 5,0 натрію альгінат 2,5 вода очищена решта до 100.

   итттлпотттттттттттооотттетотттттооотттитоотттетнтот Висспивавния ввему ОР шевайнцо моє і ї й Й й КО няння І: 7 і : : Шихлзему куреня нн і ППО І раби. Ме о жтаді канти Кізима фо рем по Как, . ше ТОК пихи умк уд : х Ваза ючніввь в балі В Порнеотувачни вожчуну 1000 ПеЖБЕнаХ дехчинекноя, :

   ї . Ще й рор'об ше п ПЕСНЯ ОК оддихттта подану ний тн І дехаме тних ТО 2 дехимефокойцу неживе звтамо в-і МАСТЕЙ оОарна мвовеви. 1 о й Н КАК фр он ; онуки м : ЛУК У У пкфрннннннлнлнмлжлжлнчлФЛПнннннншншлшлшлшн фогосоеосе ооо Мото мит, 1 ж пече - їі ї КТ кн 1, КАПЕНЩНА Ж, Зртухкввваноя суспензії ОЇ Мрхлсма праладхтения іа Боже НЕ і І : Не р; й й : Ме РО ОЖНКИнелат є астма : Н ї ОР цЕфазолінн с Вена ПЕС ЗО сн : І ї пдиповна КОКО удннначчнянон и ннннннннннтчннняняннннні 1 СВЯТ МНиВКВ, : Тлллстсттттяуттттнткттттттятиютнтнттннння ВИМ ОМА У ддяналалалл АТАКА р КОР Я. Пуратетуванья зеснаем роту Н Я : Тк МеВ ПИТ МИНЕ МИ С ще | -к жи й Р доле донеліМовхх. : : ої МЕ УЦМУВиНН ї фо с гема кі : нини нн и диким : тМУЛЬСАМНН М ВК РОКИ ММ ооттетн няння і Н їж Є. он. ве ух с. щ щ ї сив си ши, о р п : Став 5 Векденах наонцентваку з ри т ні но ИН ЦІНА КР Часвма чини ля иос ся Основу С енер ям і і РО зшмекритуть чає, ї : Інвасикца ї ення нев певне Н нас КУ Я Я Ї р оперемонування. ї І Ж ОЇ же М ПА НН Ж Боіеннннтанннтнннннннннянтнння ї Кфвв Й. Голів и п а ан фест нтн нене кеееееенннннннннеетьняя пн оо он Ге ; ЖЕ їі і ї ще РОБ оВех дінсмецмх люди І оТуби. маса стад Ро р бтащія у. Відвантаження їж нн ви ШЕ КО повкенх : і відлаютадоваиня, : Її г со. гео Н КОЖНЕ Х УМІВ Н : Нонувення мосту ОБО Л 00000 фут ут і Тенти дозу авНя, і шк зе че с чук че : Н Н Й Н і Стадія В. фасування криву уки, Іадннні ВКОТЮ ТЮЄ, гео. Х днем ки виє, Я ! Й Н фен хепнхионн 00000000.012 | МЗднодлинх і ма оо: ОНИ мм: і МохмпУакІМмтх ВМД ! І БУВ анн я, ВКМ Бу КТадІ Я. Нануваиня тео У -- рн ї 1, р нами вня, меду і ї її взоринну За ОВИХ НЕ Я Н ж на и п ши У ВО, КК, ДУ у і Боропея, втмкшткх і ЕЕ Стадів КО Панування упаневані 00 Хреють зе вне у Н І Ву УпахОоВК и, Мк ковий ЗК коро відловіднкт; ї і зако З тенаМци Й | І ВЕЖ ; : Ї Кон фу юттЯ Уснеиниєиєєтєєєтти и иеиуюєте тики і Я с Н 1 міш Її н «І Н Твтзиа лЕнУддеЕВІ ! З Мун рих ІН ПІЖККЕТМ Я