RU2694059C1 - Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694059C1 RU2694059C1 RU2019105396A RU2019105396A RU2694059C1 RU 2694059 C1 RU2694059 C1 RU 2694059C1 RU 2019105396 A RU2019105396 A RU 2019105396A RU 2019105396 A RU2019105396 A RU 2019105396A RU 2694059 C1 RU2694059 C1 RU 2694059C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- skin
- skin pathologies
- pharmaceutical composition
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N Tryptanthrine Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=CC=C4C(=O)C3=NC2=C1 VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 14
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- QQILFGKZUJYXGS-UHFFFAOYSA-N Indigo dye Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)O)=NC2=C1 QQILFGKZUJYXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004162 Claudin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000600 Claudin-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287241 Oceanibulbus indolifex Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229930002339 quinazoline alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 102000003984 Aryl Hydrocarbon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000448 Aryl Hydrocarbon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 241000334154 Isatis tinctoria Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- KGDONAKPDPPVFH-UHFFFAOYSA-L O.O.O.[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O KGDONAKPDPPVFH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YKRGDOXKVOZESV-WRJNSLSBSA-N Paeoniflorin Chemical compound C([C@]12[C@H]3O[C@]4(O)C[C@](O3)([C@]1(C[C@@H]42)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 YKRGDOXKVOZESV-WRJNSLSBSA-N 0.000 description 1
- 241000238124 Paralithodes camtschaticus Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000382362 Persicaria tinctoria Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- SKOLRLSBMUGVOY-GBJTYRQASA-N aloperine Chemical compound C1=C2CCCN[C@H]2[C@H]2CN3CCCC[C@@H]3[C@@H]1C2 SKOLRLSBMUGVOY-GBJTYRQASA-N 0.000 description 1
- PCTYDEAPIWWHMV-UHFFFAOYSA-N aloperine Natural products C1CCN2CC3CC(CC4CCCNC34)C2C1 PCTYDEAPIWWHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000954 inflammatory inducer Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033040 negative regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- YKRGDOXKVOZESV-UHFFFAOYSA-N paeoniflorin Natural products O1C(C)(C2(CC34)OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC3(O)OC1C24COC(=O)C1=CC=CC=C1 YKRGDOXKVOZESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000037851 severe atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтической композиции, обладающей лечебным действием при различных кожных патологиях. Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях, содержит триптантрин, хитоолигосахариды, аспарагиновую кислоту, глицерин и диметилсульфоксид при определенном соотношении компонентов. Вышеописанная композиция позволяет повысить эффективность лечения кожных патологий разной этиологии и расширить арсенал фармацевтических композиций, обладающих лечебным действием при различных кожных патологиях. 3 табл., 7 ил., 6 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается создания на основе хиназолинового алкалоида триптантрина фармацевтических композиций, обладающих лечебным действием при различных кожных патологиях. Заявляемая композиция сможет найти широкое применение при лечении различных видов воспалительных заболеваний кожи человека и животных, в частности аллергических дерматозов.
По данным ВОЗ за последние десять лет значительно возрос уровень заболеваемости различными воспалительными патологиями кожи, из которых наиболее распространенными считаются аллергические дерматозы. Аллергические заболевания кожи имеют полиэтиологическое происхождение и сложные механизмы развития патологического процесса. Наиболее известными заболеваниями являются псориаз, контактный дерматит, экзема, хроническая крапивница и др. Патогенез развития этих заболеваний включает в себя, прежде всего, повреждение эпидермального барьера, вследствие развития избыточной воспалительной реакции со стороны иммунной системы, в ответ на действие различных раздражителей: механическое повреждение кожи, контакт с химическими, пищевыми, бытовыми аллергенами, стафилококковые и грибковые инфекции и другие.
Использование существующих противоаллергических препаратов (глюкокортикоиды, антигистаминные и антимикробных агенты, стабилизаторы тучных клеток и иммуносупрессоры) затруднено из-за их недостаточной эффективности, отсутствия универсальности и узкой направленности фармакологического действия [Е. Roekevisch et. al. / Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review / J. of Allergy and Clinical Immunology. 2014. V. 133 (2). P. 429-438]. В связи с этим наблюдается нарастающая потребность в эффективных лекарственных средствах комплексного действия, то есть обладающих одновременно противоаллергической, противовоспалительной, противомикробной и ранозаживляющей активностью.
Хиназолиновый алкалоид триптантрин, сочетающий в себе перечисленные выше виды фармакологической активности, постоянно привлекает внимание исследователей, разрабатывающих новые лекарственные препараты. Триптантрин был выделен в качестве природного антибиотика из целого ряда таких высших растений, как Isatis tinctoria, Polygonum tinctorium, Indigo Naturalis, дрожжевидных грибов Candida lypolitica [Jahng Y. et. al. Progress in the studies on tryptanthrin, an alkaloid of history // Arch. Pharm. Res. 2013. V. 36(5). P. 517-535] и морских микроорганизмов Oceanibulbus indolifex [ I., et. al. Oceanibulbus indolifex gen. nov., sp.nov., a North Sea alphaproteobacterium that produces bioactive metabolites // Int. J. System. Evol. Microbial. 2004. V. 54. P. 1177-1184].
Несколько лет назад триптантрин был найден в дрожжевых грибах рода Malassezia, которые являются частью естественного микробиома кожи человека. [Vlachos С. et al. Malassezia-derived indoles activate the aryl hydrocarbon receptor and inhibit Toll-like receptor-induced maturation in monocyte-derived dendritic cells // Br. Assoc. Dermatol. 2012. V. 167. P. 496-505]. Важное патобиологическое значение триптантрина как вторичного метаболита этих дрожжей, возможно, состоит в том, что он, как и естественные компоненты иммунной системы кожи человека, принимает участие в ингибировании патологических воспалительных процессов, например, при разноцветном лишае и себорейном дерматите [Gaitanis G. et al. The Malassezia genus in skin and systemic diseases // Clin. Microbiol. Rev. 2012. V. 25. P. 106-141; Hay R.J. Malassezia, dandruff and seborrhoeic dermatitis: an overview // Br. J. Dermatol. 2011. V. 165 (Suppl. 2). P. 2-8].
Многократно отмечено, что триптантрин обладает выраженной терапевтической активностью при лечении дерматологических заболеваний. В составе экстракта из растения Indigo naturalis триптантрин применяется в Восточной медицине для лечения различных кожных заболеваний, в частности псориаза [Lin Y.K. et. al. Indigo naturalis upregulates claudin-1 expression in human keratinocytes and psoriatic lesions. J. Ethnopharmacol. 2013. V. 145(2). P. 614-620]. Было показано, что дерматопротекторный эффект данного экстракта достигается не только за счет его противовоспалительного и антиаллергического действия, но и за счет повышения синтеза важного функционального белка кожи клаудина-1, восстанавливающего функцию плотных контактов у кератиноцитов [Lin Y.K., et. al. Indigo naturalis upregulates claudin-1 expression in human keratinocytes and psoriatic lesions // J. Ethnopharmacol. 2013. V. 30, №145(2). P. 614-620].
Триптантрин обладает качествами сильного противовоспалительного агента. Препарат способен тормозить каскад арахидоновой кислоты, ингибируя синтез провоспалительных лейкотриенов и простагландинов, например, простогландина Е и лейкотриена В4. [Ishihara Т. et. al. Tryptanthrin inhibits nitric oxide and prostaglandin E(2) synthesis by murine macrophages // Eur. J. Pharmacol., 2000; 407, 197-204].
Триптантрин также проявляет ингибирующую активность в отношении ряда провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии кожных воспалительных заболеваний [Han N.R., Moon P.D et. al. Tryptanthrin ameliorates atopic dermatitis through down-regulation of TSLP. Arch Biochem Biophys. 2014. V. 542. P. 14-20].
Известно о проявлении триптантрином противоаллергических свойств [JP 2006241080, 2006.09.14]. Являясь антагонистом толл-подобных рецепторов (TLR) и супрессором сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (СТАТ и NF-kB), триптантрин блокирует ответ иммунокомпетентных клеток на действие индукторов воспаления, препятствуя прогрессии воспалительного процесса при аллергических и других аутоиммунных заболеваниях [Hui-Man Cheng et. al. // Clinical efficacy and IL-17 targeting mechanism of Indigo naturalis as a topical agent in moderate psoriasis // BMC Complementary and Alternative Medicine 2017 V. 17, №439].
Очень важным также является то, что триптантрин, подобно β-лактамным антибиотикам, проявляет выраженное противомикробное действие [Chiang Y.R, Li A et. al. An in vitro study of the antimicrobial effects of indigo naturalis prepared from Strobilanthes formosanus Moore // Molecules. 2013. V. 18 (11). P. 14381-14396]. Триптантрин также является высокоспецифическим антифунгальным агентом, особенно против дерматофитов, в частности Trichophyton mentagraphites, вызывающих стригущий лишай [Honda G. et. al. The antimicrobial specificity of tryptanthrin // Planta Med. 1979. V. 37. P. 172-174].
Таким образом, триптантрин обладает широким спектром фармакологического действия, а именно: противовоспалительной, противомикробной, противоаллергической и ранозаживляющей активностью, что позволяет создавать на его основе лекарственные средства, которые можно успешно использовать при различных дерматологических заболеваниях.
Еще одним важным преимуществом триптантрина перед другими природными соединениями является то, что разработаны его относительно доступные и дешевые способы получения путем органического синтеза, включая одностадийный синтез из изатина [Московкина Т.В. Новый синтез 6,12-дигидро-6,12-диоксоиндоло[2.1-b]хиназолина (триптантрина, коуропитина) // Жур. орг. хим. 1997. Т. 33. С. 138-139]. В последствии был разработан другой одностадийный синтез - окислением изатина, что делает более безопасным полученный таким образом триптантрин из-за отсутствия в нем хлорорганических примесей [Московкина Т.В. и др. Синтез соединений ряда триптантрина путем окисления изатина // (2013) ЖОрХ., 49, 1760-1763].
Недостатком триптантрина является его плохая биодоступность, связанная с низкой растворимостью в воде и биологических жидкостях. Эта проблема решается применением триптантрина в составе различных фармацевтических композиций.
В результате разработки биодоступной формы на основе триптантрина нами ранее была создана гелевая лекарственная форма препарата, в состав которой в заданном соотношении входит триптантрин и морской биогликан хитозан [RU 2366408 С1, 10.09.2009]. Хитозан является одним из лучших транспортных носителей различных гидрофобных лекарственных средств, обладающий высокой абсорбирующей способностью и обеспечивающий их пролонгирующий эффект [Гафуров Ю.М. Хитозан: свойства, опыт применения», Владивосток, Дальнаука, 2011]. Важно также и то, что хитозан нетоксичен, биоусвояем и характеризуется широким спектром биологической активности.
Однако в процессе работы с гелевой формой триптантрина наблюдалось ее расслоение при хранении, что создавало трудности при наружном применении композиции. При этом отмечалось снижение эффективности процесса эпителизации и регенерации раневого повреждения.
Затем была создана мазевая форма триптантрина, являющаяся прототипом заявляемой композиции, содержащая триптантрин, хитозан, ланолин-вазелиновую смесь, белково-нуклеиновый гидролизат молок лососевых рыб и дистиллированную воду, при определенном соотношении компонентов [RU 2549475 С1, 27.04.2015]. Экспериментально установлено, что для лечения кожных патологий разной этиологии мазевая форма оказалась более эффективной по сравнению с гелевой композицией, в частности, наблюдалось улучшение адсорбции раневого экссудата хитозаном.
Однако из-за повышенной плотности мазевой формы, обусловленной гидрофобными свойствами, как жировых компонентов композиции, так и хитозана, затруднена биодоступность триптантрина в более глубокие слои эпидермиса и дерму. Вследствие этого эффективность лечебного действия мазевой формы снижена.
Задача изобретения - расширение арсенала фармацевтических композиций, обладающих лечебным действием при различных кожных патологиях.
Технический результат заключается в реализации указанного назначения.
Указанный технический результат достигается фармацевтической композицией, обладающей лечебным действием при различных кожных патологиях, включающей триптантрин с биосовместимым носителем, и дистиллированную воду, которая согласно изобретению в качестве биосовместимого носителя содержит хитоолигосахариды и дополнительно содержит аспарагиновую кислоту, глицерин и диметилсульфоксид, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Триптантрин | 0,10-0,14 |
Хитоолигосахариды | 0,50-0,56 |
Аспарагиновая кислота | 3,0-5,0 |
Глицерин | 3,0-5,0 |
Диметилсульфоксид | 9,0-11,0 |
Дистилированная вода | остальное |
Для приготовления заявляемой композиции используют триптантрин, полученный окислением изатина, в оптимальном количественном соотношении 0,1-0,16 мас. % для проявления им максимального фармакологического действия. Повышение содержания триптантрина (более 0,16 мас. %) может привести к угнетению метаболических процессов в нормальных клетках и, тем самым, к нарушению эффективности его действия на стадии грануляции и эпителизации раневых повреждений. Снижение концентрации триптантрина (менее 0,1 мас. %) также не соответствует оптимальным дозам его фармакологической активности, а, следовательно, не позволяет достичь нужного фармакологического эффекта у заявляемой композиции.
В качестве биосовместимого носителя триптантрина используют низкомолекулярные производные хитозана - хитоолигосахариды, хорошо растворимые в воде, обеспечивающие его доставку ие только в поверхностные, но и в более глубокие слои эпидермиса и дерму. Как и хитозан, хитоолигосахариды проявляют иммуноадъювантные и иммуномодуляторныс свойства, используются как антибактериальные, антигрибковые, противовирусные агенты. Обнаружена противовоспалительная активность хитоолигосахаридов [Joao С. Fernandes et. al. Antiinflammatory activity of chitooligosaccharides in vivo // Marin Drugs 2010, 8, 1763-1768].
Выбранный интервал концентраций хитоолигосахаридов является оптимальной для проявления максимальной фармакологической активности.
Получение хитоолигосахаридов, используемых для приготовления заявляемой композиции, приведено в примере 1.
Аспарагиновая кислота - детоксифицирующее и дополнительное противовоспалительное средство. Препарат является нейромедиатором, обладает ранозаживляющим действием.
Глицерин - стабилизирующий и эмульгирующий компонент, сохраняющий консистенцию средства. Также является смягчающим кожу ингредиентом.
Диметилсульфоксид (DMSO) - растворитель триптантрина. В медицине применяется в виде водных растворов (10-50%), как местное противовоспалительное и обезболивающее средство, а также в составе мазей - для увеличения трансдермального переноса действующих веществ. За счет способности мгновенно проникать в слои эпидермиса облегчает трансдермальный перенос триптантрина.
Содержание компонентов в предлагаемой фармацевтической композиции установлено экспериментально и позволяет получить композицию с требуемыми структурно-механическими и реологическими показателями.
Совместное применение компонентов в заявляемой композиции обеспечивает синергетический эффект композиции, заключающийся в том, что каждый компонент проявляет характерные для него фармакологические свойства при действии на раневые повреждения и патологические воспалительные процессы кожи с большей эффективностью.
Заявляемая фармацевтическая композиция позволяет повысить эффективность лечения кожных патологий разной этиологии и расширить арсенал фармацевтических композиций, обладающих лечебным действием при различных кожных патологиях.
Способ получения заявляемой композиции состоит в следующем.
В емкость вносят хитоолигосахариды, глицерин, аспарагиновую кислоту, дистиллированную воду и перемешивают до растворения сухих ингредиентов, затем прибавляют триптантрин, предварительно растворенный в диметилсульфоксиде, и смесь тщательно перемешивают. Получают композицию в форме линимента (жидкий гель), имеющую устойчивую консистенцию, которую можно хранить при комнатной температуре в течение 18 месяцев без потери биологической активности и физико-химических свойств.
Повышение эффективности использования заявляемой композиции для лечения кожных патологий разной этиологии в сравнении с прототипом и базовыми коммерческими препаратами доказано экспериментами in vivo.
Эксперименты выполнены на белых беспатогенных мышах линии CD-1, которые были получены из питомника лабораторных животных «Пущино» и разведены в виварии ТИБОХ ДВО РАН. Животных содержали в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной по содержанию питательных веществ диете для лабораторных животных (ГОСТ Р 50258-92). Эксперименты были выполнены согласно методическим руководствам и нормативным документам, правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ Р 53434-2009).
В качестве препарата сравнения при моделировании атопического кожного дерматита (АКД) использовали коммерческий препарат «Синафлан» (АО «Нижфарм», Россия), представляющий собой 0,025%-ную мазь синтетического глюкокортикоидного гормона - флуоцинолона ацетонида, обладающий противовоспалительным, противоаллергическим и противозудным действием.
При моделировании термических ран в качестве препарата сравнения использовали «Метилуроцил» (АО «Нижфарм», Россия), представляющий собой 10%-ную мазь диоксометилтетрагидропиримидина. Препарат проявляет иммуностимулирующие свойства, способствует нормализации обмена нуклеиновых кислот и грануляционному созреванию тканей, ускоряя тем самым процессы клеточной регенерации и эпителизацию в ранах.
При моделировании системного воспаления использовали коммерческий противовоспалительный препарат «Дексаметазон» (АО «Сантэн», Финляндия), представляющий собой синтетический глюкокортикостероид, обладающий системным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Состав фармацевтической композиции, мас. %: триптантрин - 0,12; хитоолигосахариды - 0,54; аспарагиновая кислота - 4,0; глицерин - 4,0; диметилсульфоксид - 10,0; дистиллированной вода - остальное.
1.1 Приготовление хитоолигосахаридов.
Хитозан (степень деацетилирования 85%, молекулярная масса 100000 Да) суспендируют в дистиллированной воде перемешиванием и прибавляют уксусную кислоту. После растворения хитозана приливают трехводный уксуснокислый натрий, далее прибавляют хлористый кальций безводный и дистиллированную воду, содержащую коллагеназу камчатского краба. Смесь инкубируют при 43°С в течение 48 ч при постоянном перемешивании. Образуется невязкий прозрачный раствор слегка желтоватой опалесценции, содержащий хитоолигосахариды.
Для освобождения ферментативного гидролизата хитозана от белковых примесей проводят его фильтрацию через сорбент хитозан-глицин, приготовленный по известной методике [Гафуров Ю.М., Василенко С.К. Способ получения сорбентов для хроматографического разделения полимеров. SU 1811178 A1, 17.04.1989]. Для этого ферментативный гидролизат хитозана дотитровывают до рН 4,5-5,0 70% уксусной кислотой и фильтруют через сорбент хитозан-глицин, уравновешенный ацетатным буфером. Фильтрат, содержащий хитоолигосахариды, подвергают распылительной сушке и получают сухой порошок хитоолигосахаридов. Молекулярна масса хитоолигосахаридов составляет 5-35 кДа (определена по восстанавливающему концу).
1.2 Приготовление заявляемой композиции.
В емкость вносят 0,5 г хитоолигосахаридов, 4 г глицерина, 4 г аспарагиновой кислоты, 80 мл дистиллированной воды и смесь тщательно перемешивают до растворения сухих ингредиентов. Затем этой смеси прибавляют 100 мг триптантрина, предварительно растворенного в 10 мл диметилсульфоксиде, и смесь тщательно перемешивают. Получают фармацевтическую композицию со следующими физико-химическими характеристиками:
консистенция - линимент (жидкий гель);
тип - линимент-суспензия;
рН - 5,0;
цвет - светло-желтый;
стабильность - расслоение отсутствует;
абсорбция - полная;
срок годности - 18 месяцев;
условия хранения - хранить при комнатной температуре в закрытой таре без доступа воздуха.
Пример 2. Оценка противоаллергической активности заявляемой фармацевтической композиции, обозначенной, как ТРл/с (линимент-суспензия), при экспериментальном моделировании аллергического контактного дерматита.
Модель АКД воспроизводили согласно [Yuan X.Y. et. al. Effects and mechanisms of aloperine on 2, 4-dinitrofluorobenzene-induced allergic contact dermatitis in BALB/c mice // Eur. J. Pharm. 2010. V. 629, №1-3, P. 147-152]. В качестве индуктора АКД использовали облигатный аллерген 2,4-динитрофторбензол (ДНФБ) (Sigma, США), который применяли в виде масло-ацетоновой смеси (ацетон : оливковое масло 4:1, по объему).
Животные были разделены на 4 группы по 7 животных в каждой: К(и) - интактный контроль; К(-) - отрицательный контроль; К(+) - положительный контроль; ТРм/ф - мазевая форма триптантрина; ТРл/с - заявляемая композиция.
Для сенсибилизации на выбритый участок брюшины однократно наносили 0,5% раствор ДНФБ, после чего 0,2% смесь двукратно наносили на внутреннюю и внешнюю поверхность уха экспериментальных животных. Лечение препаратами начинали спустя час после повторной индукции аллергена на уши. ТРл/с и ТРм/ф, содержащих 0,01% действующего вещества, применяли топикально 1 раз в сутки в течение 3-х дней.
В процессе эксперимента у каждой группы животных проводили ежедневную оценку состояния кожного покрова: степень заживления пораженных участков эпидермиса и уровень эритемы (гиперемия, лихенизация часто с образованием участков некроза). Выраженность эритемы оценивали визуально по линейке С.В. Суворова в баллах: 0 - отсутствие эритемы; 1 - слабая (розовый тон); 2 - умеренно выраженная (розово-красный тон); 3 - выраженная (красный тон); 4 - резко выраженная (ярко-красный тон). Результаты представлены в таблице 1 и на фигурах 1 и 2.
На фиг. 1 представлен график сравнительных результатов исследования влияния испытуемых препаратов на уровень эритемы, вызванной ДНФБ.
К(-) - отрицательный контроль; К(+) - синафлан; ТРм/ф - мазевая форма триптантрина; ТРл/с - заявляемая композиция.
На фиг. 2 представлен фотоматериал на котором зафиксировано состояние эпидермиса у животных после двукратной аппликации ДНФБ (а) и после курса лечения заявляемой композицией (б), мазевой формой триптантрина и мазью «Синафлан» в сравнении с группой К(-) (4-й день после аппликации ДНФБ).
К(и) - интактный контроль; К(-) - отрицательный контроль; К(+) - синафлан; ТРм/ф -мазевая форма триптантрина; ТРл/с -заявляемая композиция.
Можно видеть (таблица 1 и фиг. 1 и 2), что курс лечения заявляемой композицией приводит к частичному восстановлению исходных параметров кожного покрова: уровень эритемы снижается в 2 раза относительно группы К(-), а индекс уменьшения тяжести кожных патологических проявлений составляет 35%, в то время, как таковой при лечениии ТРм/ф - 16,75%, синафланом - 10,7%, К(-) - 10,3%.
В день терминации эксперимента получали цельную кровь для гематологического анализа с использованием анализатора CELL-DYN 3700 (USA). В таблице 2 представлены результаты гематологического анализа крови
Примечание: HGB - гемоглобин; WBC - общее количество лейкоцитов; Процентное соотношение основных видов лейкоцитов: LIM - лимфоциты; NEU - нейтрофилы; MONO -моноциты; EOZ - эозинофилы; BAZ - базофилы.
Гематологический анализ крови показал, что относительно интактных животных в группе К(-) значительно повышается процентное содержание базофилов и эозинофилов, играющих одну из ведущих ролей в развитии аллергических реакций. Кроме того, практически в 1,5 раза увеличивается уровень моноцитов, которые являются предшественниками макрофагов, участвующих в патогенезе гиперчувствительности замедленного типа. Терапия заявляемой композицией способствовала коррекции лейкоцитограммы, доводя содержание указанных выше клеток до уровня близкого к группе К(и).
При этом у всех групп животных не было выявлено достоверных различий в показателях гемоглобина, общего количества лейкоцитов, а также процентного содержания лимфоцитов и нейтрофилов. Хотя в группе прошедшей терапию мазевой формой триптантрина, наблюдалась тенденция к более высоким показателям нейтрофилов (фагоцитарные клетки раннего реагирования), при одновременном снижении содержания лимфоцитов.
В день терминации эксперимента получали гомогенат кожи ушей животных для иммунологического анализа (определение уровня цитокинов методом иммуноферментного анализа (ИФА)). Для ИФА использовали диагностические наборы BD Bioscience OptEIA, US.
На фиг. 3 представлен сравнительный анализ действия заявляемой композиции, мазевой формы триптантрина и мази «Синафлан» на экспрессию цитокиновых белков в гомогенате кожи экспериментальных животных при АКД, индуцированного ДНФБ. По оси ординат обозначена концентрация цитокинов (в Пг) в 1 мл биообразца.
Сокращения:
ИЛ-1, 2 - интерлейкины - 1 и 2;
ИФН-γ - интерферон-гамма;
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Иммунологический анализ гомогената кожи показал, что триптантрин в составе заявляемой композиции сохраняет свои цитокин-ингибирующие свойства. Как видно из фиг. 3, при аллергическом контактном дерматите ТРл/с, также как и ТРм/ф, достоверно снижает уровень основных провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе аллергических заболеваний, уровень которых повышается в группе К(-).
Зарегистрированные в ходе эксперимента внешние патологические и биохимические показатели свидетельствуют о том, что при аллергическом контактном дерматите терапия заявляемой композицией способствует коррекции гематологических показателей, заметно уменьшает признаки воспалительного процесса, оказывая ранозаживляющее и противозудное действие.
Это обусловлено сочетанным действием триптантрина и хитоолигосахаридов, в результате которого происходит ингибирование производства противовоспалительных цитокинов. Кроме того, хитоолигосахариды повышают эффективность связывания триптантрина с иммунокомпетентными клетками, отвечающих за воспаление, тем самым значительно повышается лекарственная эффективность заявляемой фармацевтической композиции.
Пример 3. Оценка противоаллергической активности заявляемой композиции на модели имиквимод-индуцированного псориаза.
Животные были разделены на 4 группы по 7 животных в каждой: К(и) - интактный контроль; К(-) - отрицательный контроль; К(+) - положительный контроль; ТРм/ф - мазевая форма триптантрина; ТРл/с - заявляемая композиция.
Экспериментальное моделирование псориаза проводили согласно [J. Zhao et. al. Paeoniflorin inhibits imiquimod-induced psoriasis in mice by regulating Th17 cell response and cytokine secretion / // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - Vol. 772. - P. 131-143]. В качестве индуктора использовали имиквимод в виде 5% коммерчески доступного крема - «Алдара» (3М Хелс Кеа Лтд, Великобритания), который наносили на выбритый в дорсакоудальной области участок кожи. Аппликации аллергена проводили 1 раз в сутки на протяжении 9 дней. После появления ярко-выраженных псориатических признаков (гиперкератоз, шелушение, появление чешуйчатого эпителия с некротическими очагами) начинали лечение исследуемыми препаратами, содержащими 0,01% действующего вещества, которые наносили на пораженный участок кожи 1 раз в сутки в течение трех дней.
Степень аллергического поражения эпидермиса у животных разных экспериментальных групп определяли по индексу PASI (Psoriasis Area and Severity Index), который рассчитывали по формуле:
PASI=PA × SI, где
PA площадь псориатического поражения и SI тяжесть поражения (визуальная оценка выраженности псориатического проявления).
На фиг. 4 показано влияние заявляемой композиции и прототипа на индекс PASI при псориазе, индуцированного имиквимодом.
На фиг. 5 представлен фотоматериал, на котором зафиксировано состояние эпидермиса у животных после 9 аппликаций имиквимода (а) и после 3-х дневного курса лечения заявляемой композицией и мазевой формой триптантрина (б) в сравнении с группой К(-).
Из представленных материалов следует то, что применение исследуемой композиции приводит к облегчению степени тяжести псориатического поражения кожи, что проявляется в снижении уровня PASI в 2 раза после 3-х дневного курса лечения (фиг. 4). При этом заявляемая композиция по терапевтической эффективности превосходит мазевую форму, так как в группе животных ТРл/с наблюдается более выраженное снижение гиперкератоза и возобновление роста шерстяного покрова на пораженном участке кожи (фиг. 5 б.).
Пример 4. Оценка ранозаживляющего действия заявляемой композиции в отношении термических ран.
Для нанесения термических ран медный стержень с плоским торцом диаметром 6 мм нагревали на кипящей водяной бане в течении 15 сек, затем на 5-6 сек прижимали торцом к выбритому участку кожи животных на боковой стороне между позвоночником и бедром. Аппликации ТРл/с, ТРм/ф и мазью «Метилурацил» начинали спустя 24 ч после нанесения ожога, курс лечения составлял 2 дня. Для оценки действия препаратов на регенеративные процессы в эпидермисе животных измеряли площадь раны на 1, 3, 7 и 11 день после нанесения ожога и рассчитывали степень заживления (в %) по формуле:
(S1-Sn/S1)×100,
где S1 - площадь термической раны до лечения (спустя 24 часа после нанесения ожога), Sn - площадь термической раны на 3, 7 и 11 дни эксперимента. Результаты представлены в таблице 3.
Показано, что ТРл/с и ТРм/ф обладают выраженным противоожоговым действием, способствуя практически полному заживлению термических ран к 11-ому дню эксперимента. При этом ТРл/с проявляет более высокую ранозаживляющую активность, чем ТРм/ф и метилурацил, ускоряя репаративные процессы в эпидермисе. Особенно четко эти различия в ранозаживляющем действии проявляется на 3-й и 5-й день после индуцирования ожога.
Результаты эксперимента говорит о способности заявляемой композиции стимулировать восстановление эпидермиса на ранних стадиях раневого процесса, что существенно сокращает время заживление ран.
Пример 5. Оценка противовоспалительной активности заявляемой композиции на модели системного воспаления.
Системное воспаление индуцировали липополисахаридом (ЛПС) из Е. coli (Sigma, США) в дозе 0,1 мг/кг. Исследуемую композицию, содержащую 0,01% триптантрина и дексаметазон, вводили животным за один час до индукции ЛПС. Через полтора часа после индукции системного воспаления проводили заборы крови для иммунологического анализа. Функциональное состояние иммунной системы оценивали путем определения уровня цитокинов в ИФА, используя диагностические наборы BD Bioscience OptEIA, US.
Иммунологический анализ крови при моделировании системного воспаления показал, что противовоспалительное действие заявляемой композиции сравнимо с действием коммерческого противовоспалительного препарата «Дексаметазон». ТР-л/с и дексаметазон не оказывают достоверного влияния на сывороточный уровень ИЛ-1 и ИЛ-2 в сравнении с группой К(-). Однако, известно, что ЛПС является индуктором преимущественно ИФН-γ, уровень которого снижался в 1,5 раза относительно группы К(-) в результате лечения ТРл/с и дексаметазоном.
На фиг. 6 представлен уровень провоспалительных цитокинов ИФН-γ, ИЛ-1 и ИЛ-2 в сыворотке крови животных при экспериментальном моделировании системного воспаления, индуцированного липополисахаридом. К(и) - интактный контроль, К(-) - отрицательный контроль, К(+) - положительный контроль - дексаметазон, ТРл/с - заявляемая композиция, По оси ординат обозначена концентрация цитокинов (в Пг) в 1 мл биообразца.
Полученные данные подтверждают наличие у заявляемой композиции цитокинингибирующего действия при воспалительных процессах.
Пример 6. Оценка эффективности применения заявляемой композиции в ветеринарной практике.
Анализ терапевтической эффективности заявляемой композиции при лечении собак с кожной аллергией проводили в условиях ветеринарного учреждения г. Владивостока. Собакам с атопическим дерматитом на ушах топикально наносили ТРл/с, содержащий 0,01% действующего вещества. Курс лечения составлял 3 дня. Проводили анализ состояние кожных покровов до и после лечения.
На фиг. 7 представлен фотоматериал, на котором зафиксировано состояние эпидермиса у собак с атопическим дерматитом на ушах до лечения (а) и после лечения заявляемой композицией (б).
Экспериментальные данные свидетельствуют о высокой лечебной активности заявляемой композиции. Трехкратная локальная аппликация ТРл/с приводит к практически полному восстановлению кожного покрова и устраняет признаки воспалительного процесса в эпидермисе.
Claims (2)
- Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях, включающая триптантрин с биосовместимым носителем и дистиллированную воду, отличающаяся тем, что в качестве биосовместимого носителя она содержит хитоолигосахариды,и дополнительно содержит аспарагиновую кислоту, глицерин и диметилсульфоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%:
-
Триптантрин 0,10-0,14 Хитоолигосахариды 0,50-0,56 Аспарагиновая кислота 3,0-5,0 Глицерин 3,0-5,0 Диметилсульфоксид 9,0-11,0 Дистилированная вода остальное
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019105396A RU2694059C1 (ru) | 2019-02-26 | 2019-02-26 | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019105396A RU2694059C1 (ru) | 2019-02-26 | 2019-02-26 | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2694059C1 true RU2694059C1 (ru) | 2019-07-09 |
Family
ID=67252359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019105396A RU2694059C1 (ru) | 2019-02-26 | 2019-02-26 | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2694059C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2316592C1 (ru) * | 2006-09-11 | 2008-02-10 | Закрытое акционерное общество "БИО ТЕХНОЛОГИИ" | Способ получения олигомеров хитозана |
RU2366408C1 (ru) * | 2008-07-21 | 2009-09-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук (Тибох Дво Ран) | Гелевая композиция, обладающая ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием |
RU2549475C1 (ru) * | 2014-05-12 | 2015-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях |
-
2019
- 2019-02-26 RU RU2019105396A patent/RU2694059C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2316592C1 (ru) * | 2006-09-11 | 2008-02-10 | Закрытое акционерное общество "БИО ТЕХНОЛОГИИ" | Способ получения олигомеров хитозана |
RU2366408C1 (ru) * | 2008-07-21 | 2009-09-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук (Тибох Дво Ран) | Гелевая композиция, обладающая ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием |
RU2549475C1 (ru) * | 2014-05-12 | 2015-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Петровичева С.Е. и др., ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО ПРЕПАРАТА "КОУРОХИТИН", Здоровье. Медицинская экология. Наука, 4-5, стр. 147-150, 2009, найдено онлайн 21.05.2019, найдено в Интернет: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-protivoopuholevoy-aktivnosti-novogo-preparata-kourohitin. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20220022115A (ko) | 염증성 피부 질환을 치료하기 위한 국소 조성물 및 방법 | |
JP6239041B2 (ja) | 微生物感染の治療に使用するためのタマリンド種子多糖 | |
JP5931314B2 (ja) | 半固形製剤中でのオクテニジン二塩酸塩の使用 | |
RU2633481C2 (ru) | Лечение воспалительных повреждений при розацеа с помощью ивермектина | |
US20200297780A1 (en) | Anti-inflammatory compositions, methods and uses thereof | |
JP2009527553A (ja) | 殺菌剤、静菌剤及び抗炎症に関する方法と組成 | |
JP5981419B2 (ja) | 炎症性疾患の治療に使用するためのタマリンド種子多糖 | |
RU2694059C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях | |
US6132715A (en) | Method of inhibiting biosynthesis of tumor necrosis factor | |
AU2014311968A1 (en) | Anti-inflammatory compositions, methods and uses thereof | |
EP0294914A2 (en) | Nedocromil for the treatment of dermatological disorders | |
RU2549475C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях | |
RU2489147C2 (ru) | Фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов | |
RU2481834C2 (ru) | Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов | |
BR112018007359A2 (pt) | formulação à base de gel para tratar ou prevenir infecção do trato urinário, composição, métodos para tratamento ou profilaxia e para tratar ou prevenir uma infecção do trato urinário, cateter urinário ou dispositivo de demora, e, formulação à base de gel | |
CN112236163A (zh) | 使用协同量的硼酸增强缩酚酸肽抗生素的抗菌作用 | |
RU2367456C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием | |
RU2614961C1 (ru) | Способ изготовления фармацевтической композиции с фексофенадином, обладающей противоаллергическим и противовоспалительным действием | |
US20190060260A1 (en) | N-bromotaurine solutions and emulsions against abnormal cells | |
RU2309750C2 (ru) | Лечебно-косметическое средство и препарат для лечения повреждений наружных тканей организма | |
KR102323657B1 (ko) | 항염용 조성물 | |
RU2785542C2 (ru) | Композиция для комплексного ухода за кожей при лечении дерматозов | |
CN109939117B (zh) | 环黄芪醇在制备治疗银屑病药物中的应用 | |
RU2771010C1 (ru) | Препарат для лечения кошек при дерматитах различной этиологии | |
RU2709102C2 (ru) | Состав и технология получения присыпки ранозаживляющего действия |