UA125365C2 - Спосіб зменшення розміру видимої пухлини гіпофіза - Google Patents
Спосіб зменшення розміру видимої пухлини гіпофіза Download PDFInfo
- Publication number
- UA125365C2 UA125365C2 UAA202103152A UAA202103152A UA125365C2 UA 125365 C2 UA125365 C2 UA 125365C2 UA A202103152 A UAA202103152 A UA A202103152A UA A202103152 A UAA202103152 A UA A202103152A UA 125365 C2 UA125365 C2 UA 125365C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- relacorilant
- tumor
- administration
- pituitary
- patient
- Prior art date
Links
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 305
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 140
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 claims abstract description 269
- WANIDIGFXJFFEL-SANMLTNESA-N [(4ar)-1-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylpyrazol-4-yl)sulfonyl-4,5,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-yl]-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=NN(C)C=C1S(=O)(=O)N1C[C@@]2(C(=O)C=3N=CC=C(C=3)C(F)(F)F)CC(C=NN3C=4C=CC(F)=CC=4)=C3C=C2CC1 WANIDIGFXJFFEL-SANMLTNESA-N 0.000 claims abstract description 228
- 229940070103 relacorilant Drugs 0.000 claims abstract description 228
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 182
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 176
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 130
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 58
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims abstract description 30
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims abstract description 30
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 36
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 31
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 29
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 28
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 24
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 18
- -1 methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 9
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 9
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 8
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 8
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 7
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 7
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 7
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 7
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 3
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000922536 Blackcurrant reversion virus Species 0.000 claims 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 claims 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 abstract description 17
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 5
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 50
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 27
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 27
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 27
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 26
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 26
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 25
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 16
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 14
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 102100027708 Astrotactin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101000936741 Homo sapiens Astrotactin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 210000001257 corticotroph Anatomy 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 5
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 5
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 5
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 4
- 206010011655 Cushingoid Diseases 0.000 description 4
- 229940117965 Glucocorticoid receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011349 peptide receptor radionuclide therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000003977 optic chiasm Anatomy 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002483 sella turcica Anatomy 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HLXHCNWEVQNNKA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2CC(N)CC2=C1 HLXHCNWEVQNNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029582 ACTH-producing pituitary gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033485 Cushing syndrome due to ectopic ACTH secretion Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010048757 Oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002063 Oxyphilic Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101000720907 Pseudomonas savastanoi pv. phaseolicola Ornithine carbamoyltransferase 1, anabolic Proteins 0.000 description 1
- 101000896024 Rattus norvegicus Enoyl-CoA delta isomerase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068268 Tumour compression Diseases 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 210000000711 cavernous sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IUMKBGOLDBCDFK-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;iron(2+);trisilicate;hydrate Chemical compound O.[Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[Fe+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] IUMKBGOLDBCDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000002091 ectopic Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052869 epidote Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004368 gonadotroph Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108010046780 hydrocortisone receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003703 image analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000001756 lactotroph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001381 lactotroph Effects 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 208000011121 non-functioning pituitary gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012026 site acceptance test Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ULWVLGNYSA-N somatostatin receptor ligand Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ULWVLGNYSA-N 0.000 description 1
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000003488 thyrotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
- A61B17/3205—Excision instruments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу зменшення в розмірі шляхом уведення релакориланту, введення якого може бути ефективним для зменшення гормональної секреції з гормон-секретуючої пухлини гіпофіза, наприклад, для зменшення секреції адренокортикотропного гормона (ACTH).
Description
Рівень техніки
Шишкоподібна залоза (гіпофіз) під контролем гіпоталамуса секретує гормони, які виявляють вплив на величезне число функцій організму. Залоза розташовується в 5еїЇа їшгсіса (турецькому сідлі), із зовнішньої сторони гемато-енцефалічного бар'єра (ВВВ), і містить передню частку гіпофіза, аденогіпофіз; проміжну ділянку (рудиментарна у людей); і задню частку гіпофіза, нейрогіпофіз. Шишкоподібна залоза з'єднується з гіпоталамусом мозку за допомогою лійки гіпофіза нейрогіпофіза. Ендокринні клітини аденогіпофіза секретують гормони, включаючи адренокортикотропний гормон (АСТН), пролактин (РКО), гормон росту (СН), тіреотропний гормон (Т5Н), фолікулостимулюючий гормон (ЕН), лютеінізуючий гормон (ІН), меланоцит- стимулюючий гормон (М5Н), В-ліпотропін і інші. Нейрогіпофіз секретує пептидні гормони окситоцин і вазопресин (антидіуретичний гормон, АОН).
ЇО00О1| Синдром Кушинга - це інвалідизуюче хронічне захворювання, яке викликається високими рівнями кортизолу, і характеризується високим рівнем цукру в крові, високим кров'яним тиском, набором зайвої ваги (включаючи характерний "горб" на шиї або спині), волосатістю, подавленим настроєм і іншими симптомами. Кортизол продукується в надниркових залозах у відповідь на АСТН; у деяких випадках синдрому Кушинга надлишок кортизолу викликається адренальними порушеннями (наприклад, адреналовою пухлиною). В інших випадках надлишок кортизолу є наслідком надлишкової секреції АСТН із шишкоподібної залози, який діє на надниркові залози, що приводить до надлишку кортизолу. Така надлишкова гіпофізарна АСТН секреція в більшості випадків викликається пухлиною гіпофіза. Коли фактором, що викликають надлишок кортизолу, є надлишкова гіпофізарна секреція АСТН, порушення називається "хвороба Кушинга".
Пухлини гіпофіза можуть бути нефункціональними (тобто несекретуючими гормони) або можуть бути гормон-секретуючими пухлинами. Пухлини гіпофіза в більшості випадків є аденомами (доброякісними пухлинами), включаючи макроаденоми й мікроаденоми, які можуть бути, наприклад, кортикотропними, соматотропними або гонадотропними (Комас5 еї аї.,
Епдостіпе Раїоіоаду 11(3):2670275 (2000)). Перша лінія терапії хвороби Кушинга, як правило, включає хірургічне втручання з метою видалення пухлини гіпофіза; однак, у багатьох випадках, пацієнт є нездатним перенести операцію, або пухлина не може бути вилучена повністю
Зо (наприклад, якщо пухлина захоплює головний мозок за межами зеїЇа (шгсіса або вторгається в кістку або з інших причин), або вона може зростатися з кісткою або метастазувати. У деяких випадках застосовується променева терапія, наприклад, після хірургічного втручання.
Загальноприйняте хіміотерапевтичне лікування, часто використовуване для лікування інших пухлин, може бути непридатним відносно пухлини гіпофіза, або може бути невідповідним для пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза. Для лікування синдрому Кушинга може призначатися медичне лікування з метою зменшення впливів надлишкового кортизолу, зокрема, коли симптоми зберігаються після хірургічного втручання (наприклад, міфепристон (призначуваний як КОКІ ММ); див. також США 9,956,216). Однак, хірургічне лікування, опромінення й звичайна хіміотерапія можуть бути не повністю ефективними й можуть викликати важкі побічні явища, які можуть робити ці види лікування невідповідними для пацієнтів із синдромом Кушинга. Таким чином, лікарські (тобто, нехірургічні) види лікування пухлини гіпофіза, яка викликає хворобу Кушинга, як і раніше відсутні. 00021 У зв'язку із цим, потрібні нові лікарські види лікування пухлин гіпофіза, включаючи нові лікарські види лікування пухлини гіпофіза, що викликає хворобу Кушинга.
Розкриття винаходу
Заявник у даному документі розкриває, що введення релакориланта може бути ефективним для "зморщування" (тобто, зменшення розміру) пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення пухлина гіпофіза може бути зменшена в розмірі за допомогою введення релакориланта, що можна простежити, використовуючи клінічні методи візуалізації. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза, яка проглядається, і яка може бути виміряна при використанні клінічних методів візуалізації. У варіантах здійснення пацієнт страждає від симптому синдрому Кушинга. У варіантах здійснення пацієнт страждає на хворобу
Кушинга. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, для якого придатні дані способи, і у варіантах здійснення, для якого дані способи є кращими щодо інших способів, як у вигляді першої лінії терапії, так і в комбінації з іншими способами лікування. Відповідно, заявник у даному документі розкриває, що нові й несподівані способи лікування призначають для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза. Ці нові способи можуть бути монотерапією, використовуваною для лікування пухлини гіпофіза, і також можуть застосовуватися одночасно з іншими способами лікування, включаючи хірургічне втручання, променеву терапію й інші види бо терапії.
Пухлина гіпофіза, яку необхідно лікувати (тобто зменшити в розмірі) може бути нефункціонуючою (тобто, несекретуючою) пухлиною, гормон-секретуючою пухлиною, доброякісною пухлиною або злоякісною пухлиною, з метастазами або без метастазів. У більшості випадків пухлина гіпофіза не є негіпофізарною метастатичною пухлиною. Однак, у варіантах здійснення пухлина гіпофіза може бути інвазивною пухлиною. Таким чином, пухлина гіпофізу, яку необхідно лікувати, може бути аденомою або карциномою, нефункціонуючою (несекретуючою) пухлиною, гормон-секретуючою пухлиною (наприклад, гормон-секретуючою нейроендокринною пухлиною) або іншою пухлиною. У варіантах здійснення пухлина гіпофіза, яку необхідно лікувати, є аденомою гіпофіза. У варіантах здійснення аденома гіпофіза, яку необхідно лікувати, є макроаденомою. У варіантах здійснення аденома гіпофіза є аденомою, обраною з кортикотрофної (включаючи кортикотроф зі значною кількістю гіалінізації Крука, кортикотроф з невеликою або з відсутністю гіалінізації Крука й "мовчазний" кортикотроф); соматотрофної; лактотрофної; тиротрофної; гонадотрофної аденоми й онкоцитоми. У варіантах здійснення пухлина гіпофіза, яку необхідно зменшити в розмірі є пухлиною гіпофіза, обраною з нефункціонуючої пухлини гіпофіза; зростаючої пухлини, секретуючої гормон росту; гонадотропін-секретуючої пухлини (наприклад, секретуючої ІН або ЕН) або іншої пухлини.
Способи зменшення обсягу пухлини гіпофіза включають уведення релакориланта ((К)-(1-(4- фторфеніл)-6-((метил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-4, да, 5,6,7,8-гексагідро-1 Н-піразолої3,4- д|ізохінолін-4а-іл)(4-"трифторметил)піридин-2-іл)метанон), який має наступну структуру: й Її с о оо
Ес І / М й
Її
М /
М Х й
Релакорилант також відомий як СОКТ125134. Релакорилант є модулятором глюкокортикоїдного рецептора (СКМ), який не впливає значно на прогестеронові, мінералкортикоїдні, андрогенні або естрогенні рецептори (дивися, наприклад, патент США 8,859,774; патент США 9,273,047; патент США 9,707,223; і патент США 9,956,216, повний зміст усіх патентів повністю включається в даний опис шляхом відсилання). У варіантах здійснення релакорилант уводиться перорально.
ІЇО00ОЗ)| У деяких варіантах здійснення проводиться візуалізація (наприклад, візуалізація за допомогою магнітно-резонансної томографії (МК), одержання зображень за допомогою позитронно-емісійної томографії (РЕТ), одержання зображень за допомогою комп'ютерної
Зо томографії (САТ) або інші види візуалізації) пухлини гіпофіза й потім уводиться релакорилант.
Зображення пухлини гіпофіза можна одержати в результаті візуалізації, щонайменше, частини мозку й сусідніх анатомічних областей пацієнта. У варіантах здійснення така візуалізація може надати загальну й у деяких варіантах здійснення точну локалізацію пухлини, беручи до уваги анатомічні орієнтири й анатомічні області в місці розташування або близько гіпофіза пацієнта.
Наприклад, такі анатомічні орієнтири й анатомічні області можуть включати, без обмеження, турецьке сідло, лійку гіпофіза, гіпоталамус, скроневу частку, шлуночок мозку, зоровий нерв або зорову хіазму, стовбур головного мозку, мозолисте тіло й інші анатомічні структури близько шишкоподібної залози або в інших випадках видимі на зображенні, що включає гіпофіз. У варіантах здійснення розмір пухлини виміряється з використанням зображення пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення спочатку одержують зображення (наприклад, МКІ, РЕТ, САТ або інше зображення) пухлини гіпофіза, потім уводять релакорилант і через якийсь час після обробки релакорилантом одержують друге зображення (наприклад, МК, РЕТ, САТ або інше зображення) пухлини гіпофіза. У деяких варіантах здійснення спочатку одержують зображення пухлини гіпофіза, потім уводять релакорилант і через деякий період часу після обробки релакорилантом одержують друге зображення, а потім застосовується додаткове лікування пухлини гіпофіза. В окремих варіантах здійснення таке додаткове лікування є хірургічним лікуванням; або променевою терапією; або фармацевтичним або хіміотерапевтичним лікуванням; або їх комбінацією. Періодом часу може бути, наприклад, день, тиждень або місяць, або кілька місяців, протягом якого пацієнт одержує релакорилант на регулярній основі; такою регулярною основою може бути, наприклад, щоденне введення релакориланта. Уведення релакориланта може бути пероральне введення релакориланта. 0004) Відповідно до цього, в інших варіантах здійснення заявник розкриває в описі нові й несподівані способи лікування, призначені для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, способи, що включають уведення релакориланта пацієнтові, що страждає на пухлину гіпофіза, ефективні для зменшення розміру пухлини гіпофіза. Заявник розкриває в цьому описі, наприклад, що кілька місяців лікування релакорилантом було ефективно для зменшення розміру пухлини гіпофіза (обидві пухлини макроаденоми) у двох пацієнтів із хворобою Кушинга.
Ці способи є несподіваними, наприклад, з погляду виявлення, що не спостерігалося регресії в якого-небудь із 17 пацієнтів із хворобою Кушинга з видимими пухлинами, яких лікували міфепристоном протягом 24 тижнів (10 з яких були макроаденомами). Пухлини візуалізували за допомогою магнітно-резонансної томографії (МК); МЕАІ-зображення були стабільні в усіх, крім одного пацієнта, у якого пухлина збільшувалася в розмірі при 10-тижневому лікуванні міфепристоном (Ріезегій, еї аї., у. Сп Епадосгіп Меїар 97(6):2039-2049 (2012)). 0005) У варіантах здійснення заявник розкриває в цьому описі нові й несподівані способи лікування, спрямовані на пухлину пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, яка може бути, наприклад, аденомою гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування націлені на пацієнтів, що страждають на нефункціонуючу (тобто, несекретуючу пухлину гіпофіза). У варіантах здійснення способи лікування націлені на пацієнтів, що страждають на гормон-секретуючі пухлини гіпофіза, які можуть бути, наприклад, пухлинами гіпофіза, секретуючими адренокортикотропний гормон (АСТН). У варіантах здійснення способи лікування націлені на пацієнтів, які страждають на гормон-секретуючі пухлини гіпофіза, які можуть бути, наприклад,
СН, Т5Н, РК, М5Н, Е5Н, ІН або Вр-ліпотропін-секретуючими пухлинами гіпофіза.
Дані методи можуть застосовуватися до пацієнтів, які страждають на пухлину гіпофіза, і є ефективними для зменшення обсягу пухлини гіпофіза як першої лінії лікування пухлини; у якості нео-ад'ювантного лікування пухлини (тобто передуючого подальшому лікуванню, такому як
Зо опромінення, хірургічне лікування або інше лікування пухлини (наприклад, як препарату для такого лікування)); як ад'ювантного лікування пухлини (тобто, після хірургічного лікування, опромінення або іншого лікування пухлини гіпофіза); і в інших варіантах застосування й комбінаціях. Дані методи можуть застосовуватися до пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, яку видно при використанні клінічних способів візуалізації. Дані методи можуть застосовуватися до пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, розмір якої виміряється за допомогою клінічних способів візуалізації. Пухлини гіпофіза часто лікуються хірургічним шляхом; таке хірургічне лікування пухлини гіпофіза може бути, наприклад, транссфеноїдальною хірургією. У варіантах здійснення способи лікування призначають для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, які не є кандидатами для хірургічного втручання, або які відмовляються від хірургічного втручання, або які перенесли невдалу хірургічну операцію, при цьому хірургічне втручання може бути транссфеноїдальною хірургією або може бути іншим видом хірургії з метою лікування пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування призначають для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, які є кандидатами для хірургічного втручання, які ще не зазнали хірургічного втручання, при цьому хірургічне втручання може бути транссфеноїдальною хірургією або може бути іншим видом хірургії для лікування пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування призначають для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, у відношенні яких планується хірургічне втручання, але які ще не зазнали хірургічного втручання, у яких уведення релакориланта є підготовка або попередній варіант лікування перед хірургічною операцією, при цьому хірургічне втручання може бути транссфеноїдальною хірургією або може бути іншим видом хірургії з метою лікування пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування призначають для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, причому пацієнти раніше зазнали хірургічного втручання з метою лікування пухлини гіпофіза, однак, це лікування не було успішним або було не повністю успішним, або після якого пухлини повторно виросли, при цьому хірургічне втручання може бути транссфеноїдальною хірургією або може бути іншим видом хірургії для лікування пухлини. У варіантах здійснення способи лікування призначають для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, при цьому пацієнти раніше зазнали променевого лікування пухлини гіпофіза, причому це лікування не було успішним або було не повністю успішним або після якого пухлини повторно виросли.
Відповідно, заявник розкриває в цьому описі способи лікування видимої пухлини гіпофіза, що включають уведення релакориланта пацієнтові, способи, які ефективно лікують пухлину гіпофіза, при цьому зазначене лікування включає зменшення розміру пухлини гіпофіза. Заявник розкриває в цьому описі способи зменшення розміру пухлини гіпофіза, що включають уведення релакориланта пацієнтові, ефективні для зменшення розміру пухлини гіпофіза; таке зменшення розміру пухлини гіпофіза може бути незалежне від функціонального стану пухлини гіпофіза.
Заявник розкриває в цьому описі способи лікування видимої пухлини гіпофіза, які включають уведення релакориланта пацієнтові, ефективні для зменшення розміру видимої пухлини гіпофіза. Заявник розкриває в цьому описі способи лікування пухлини гіпофіза, які включають уведення релакориланта пацієнтові, ефективні для зменшення гормональної секреції з пухлини гіпофіза. Заявник розкриває в цьому описі способи лікування пухлини гіпофіза, які включають уведення релакориланта пацієнтові, ефективні для лікування пухлини гіпофіза з метою зменшення АСТН секреції з пухлини гіпофіза. Способи можуть включати вибір пацієнта для такого лікування, при цьому пацієнт страждає на подібну пухлину гіпофіза; при цьому пацієнт страждає на видиму пухлину гіпофіза; при цьому пацієнт страждає на вимірну пухлину гіпофіза.
Способи можуть включати вибір пацієнта для такого лікування, при цьому пацієнт страждає на таку пухлину гіпофіза й страждає від симптомів синдрому Кушинга; або страждає від надлишкових АСТН рівнів; або від надлишкових рівнів кортизолу; або на пухлину гіпофіза, яка викликає симптоми синдрому Кушинга.
Уведення релакориланта може бути пероральне введення релакориланта пацієнтові, яке може проводитися натще або після їжі. Пухлина гіпофіза може бути аденомою й може бути гормон-секретуючою пухлиною гіпофіза. Пухлина гіпофіза може бути АСТН-секретуючою пухлиною гіпофіза. Лікування може включати введення релакориланта до операції на гіпофізі, у ході операції на гіпофізі, після операції на гіпофізі й у вигляді їх комбінацій (при цьому подібна операція на гіпофізі може включати, наприклад, хірургічне видалення пухлини). У варіантах здійснення способи лікування можуть додатково включати опромінення або (відносно карцином гіпофіза) хіміотерапевтичні способи лікування. Подібне опромінення або хіміотерапевтичні способи лікування можуть проводитися до хірургічної операції, протягом операції, після операції або у вигляді їх комбінацій.
Зо Дані способи, які включають уведення релакориланта пацієнтам, що страждають на пухлину гіпофіза, надають нові й корисні види лікування для пацієнтів, наприклад таких, як пацієнти із хворобою Кушинга, у яких є або була пухлина гіпофіза. Така пухлина гіпофіза може бути, наприклад, аденомою в або близько гіпофіза, і може бути видимою пухлиною, і може бути вимірюваною пухлиною. Дані способи можуть використовуватися з метою зменшення розміру пухлини гіпофіза без хірургічного втручання. Дані способи можуть використовуватися для підготовки пацієнта з пухлиною гіпофіза до транссфеноїдальної хірургічної операції й можуть поліпшувати ефективність такої хірургічної операції шляхом зменшення розміру тканини пухлини гіпофіза, роблячи її більш доступною для видалення хірургічним шляхом. Дані способи, що включають уведення релакориланта, можуть використовуватися протягом транссфеноїдальної хірургічної операції. Дані способи, що включають уведення релакориланта, можуть використовуватися після транссфеноїдальної хірургічної операції, для зменшення розміру, уповільнення або запобігання повторного росту, і зменшення або запобігання проліферації пухлинної тканини, яка залишилася після транссфеноїдальної хірургічної операції.
Відповідно, крім того, дані способи надають нові й ефективні способи лікування пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, таких як пацієнти із хворобою Кушинга, що страждають на пухлину гіпофіза, шляхом надання альтернативи й на додаток до транссфеноїдальної хірургії або іншого хірургічного лікування пухлини гіпофіза. Ці способи забезпечують деякі переваги, включаючи надання нових альтернативних способів лікування, включаючи альтернативу хірургічному лікуванню; надання доопераційних способів лікування; удосконалення хірургічних способів лікування і їх кінцевих результатів; і надання післяопераційних способів лікування (окремо або в комбінації, наприклад, із променевою терапією або хіміотерапією раку), які можуть зменшувати необхідність здійснення додаткових хірургічних втручань. Як передбачається, дані способи, забезпечать значні переваги пацієнтам, що страждають на пухлину гіпофіза, шляхом "зморщування" тканини пухлини гіпофіза до хірургічної операції або в ході хірургічної операції, або й те й інше; і шляхом "зморщування" тканини пухлини гіпофіза, яка може залишатися після операції, способи, ефективні для запобігання, зменшення або відстрочки рецидивування симптомів синдрому Кушинга після оперативного втручання.
Через відсутність терапевтичних (тобто, нехірургічних) способів лікування пухлини гіпофіза, включаючи відсутність терапевтичних способів лікування аденом гіпофіза, можливість бо зменшувати розмір пухлини гіпофіза без оперативного втручання, і при цьому з короткою тривалістю лікування, є несподіваною й ефективною. Таке зменшення розміру пухлини гіпофіза з використанням короткої тривалості лікування може бути ефективним для зменшення гормональної секреції з пухлини, що також є несподіваним і корисним.
Короткий опис креслень
Фіг 1А показує фронтальне зображення, отримане за допомогою магнітно-резонансного дослідження (МЕ) від пацієнта, що страждає на гіпофізарний синдром Кушинга без опромінення гіпофіза в анамнезі. (Цей пацієнт обговорюється в Прикладі 1.) Зображення показує поперечний переріз макроаденоми пацієнта до лікування. Макроаденома мала розміри 1,001 сантиметрів (см) (14.236 пікселів) на 0,29 см (8.947 пікселів) до лікування релакорилантом.
Фіг. 18 показує більш пізніше фронтальне МЕ! зображення того ж самого пацієнта з гіпофізарним синдромом Кушинга, що й на Фіг. ТА. Дане зображення показує поперечний переріз макроаденоми пацієнта після З-місячного лікування релакорилантом. Як видно, після цього лікування макроаденома поменшала ("стислася") і мала розміри 0,570 см (11.108 пікселів) на 0,804 см (15.661 пікселів). (Це зображення збільшене в порівнянні із зображенням на фіг. 1А, що можна бачити порівняно з відносними розмірами бічних шлуночків.)
Фіг 2А показує фронтальне МЕ! зображення після введення контрастної речовини (при використанні гадолінієвого контрастного агента), зроблене при діагностуванні пацієнта, що страждає на гіпофізарний синдром Кушинга внаслідок макроаденоми без опромінення гіпофіза в анамнезі. (Цей пацієнт обговорюється в Прикладі 2.) Дане зображення показує макроаденому пацієнта, що має розміри від 22 до 25-26 міліметрів (мм) до лікування релакорилантом.
Пунктирна стрілка показує зсув лійки гіпофіза убік від центральної лінії.
Фіг. 28 показує більш пізніше фронтальне МЕ зображення того ж самого пацієнта, як і на
Фіг. 2А, після лікування релакорилантом, отримане через шість місяців після зображення, показаного на Фіг. 2А від того ж самого пацієнта із синдромом Кушинга. Після лікування розміри макроаденоми зменшилися до 21-22-19 мм.
Фіг. 2С - це зображення до лікування, як на Фіг. 2А, з лініями, що показують два встановлені розміри пухлини. Розмір пухлини був 22 на 25-26 міліметрів (мм) до лікування релакорилантом.
Фіг. 20 - це зображення після лікування, як на Фіг. 2В, причому лінії показують два
Зо встановлені розміри пухлини. Розмір пухлини був 21 на 22-19 мм після шестимісячного лікування релакорилантом.
Фіг. ЗА показує МЕ! зображення до лікування гіпофіза пацієнта, що страждає на гіпофізарний синдром Кушинга (це наступне зображення від пацієнта, як на Фіг. 2А і Фіг. 28). Це зображення є передньо-задня фронтальна проекція й показує макроаденому пацієнта. Ліва й права мозкові артерії показані стрілками.
Фіг. ЗВ показує подальше передньо-заднє МКІ зображення після лікування релакорилантом, отримане після зображення фіг. ЗА від того самого пацієнта, як і на Фіг. 2А, 2В і ЗА.
Фіг. ЗС показує МК зображення до лікування від того самого пацієнта, як на Фіг. 2А, 28, ЗА і
ЗВ, що показує макроаденому пацієнта у фронтальній бічній проекції.
ІО0ОбЇ Фіг. ЗО показує МКІ зображення після лікування від того самого пацієнта, як на Фіг. 2А, 2В, ЗА, ЗВ, і ЗС, що показує макроаденому пацієнта у фронтальній бічній проекції.
Докладний опис винаходу
А. Уведення
Способи, розкриті в описі, можуть використовуватися для лікування пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза, шляхом уведення релакориланта, ефективного для зменшення розміру пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення пацієнт страждає від симптому Кушинга й може страждати на хворобу Кушинга. Пухлина гіпофіза може бути видимою пухлиною гіпофіза (тобто, може бути видна при використанні клінічних методів візуалізації). Пухлина гіпофіза може бути вимірною пухлиною гіпофіза (тобто може бути визначений розмір, щонайменше, може бути зроблене одне вимірювання пухлини гіпофіза за допомогою внутрішньобачення або інших способів). Пухлина гіпофіза може бути й видимою, і вимірною. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза й страждаючого від симптомів синдрому Кушинга, і введення релакориланта, ефективного для зменшення розміру пухлини гіпофіза. Методи візуалізації можуть використовуватися у виборі пацієнта для лікування. У варіантах здійснення пухлина може бути нефункціонуючою (несекретуючою) пухлиною гіпофіза; або може бути гормон-секретуючою пухлиною гіпофіза. У варіантах здійснення пухлина може бути аденомою гіпофіза (наприклад, макроаденомою гіпофіза). У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на пухлину гіпофіза, і має надлишкові рівні адренокортикотропного гормону (АСТН), і введення релакориланта, ефективного для бо зменшення розміру пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта,
який страждає на пухлину гіпофіза, і має надлишкові рівні кортизолу, і введення релакориланта, ефективного для зменшення розміру пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза, яка викликає симптоми синдрому
Кушинга, і введення релакориланта, ефективного для зменшення розміру пухлини гіпофіза.
Пухлина може бути гормон-секретуючою нейроендокринною пухлиною, може бути аденомою й може бути макроаденомою. У варіантах здійснення пухлина гіпофіза є аденомою гіпофіза й може бути макроаденомою гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування спрямовані на пацієнтів, які страждають на гормон-секретуючі пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення гормон-секретуючі пухлини гіпофіза можуть секретувати гормон, такий як, наприклад, АСТН,
СН, Т5Н, РЕ, М5Н, ЕН, ІН, ВД-ліпотропін, окситоцин або вазопресин. У варіантах здійснення способи лікування спрямовані на пацієнтів, що страждають від гормон-секретуючої пухлини гіпофіза, яка секретує адренокортикотропний гормон (АСТН). У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на гормон-секретуючу пухлину гіпофіза, і введення релакориланта, ефективного для зменшення розміру пухлини гіпофіза й/або для зменшення гормональної секреції з пухлини.
Розкриті в даному документі нові способи лікування включають уведення релакориланта пацієнтові, що страждає на пухлину гіпофіза, ефективне для зменшення розміру пухлини гіпофіза. У даному описі розкривається, що лікування пацієнтів, які страждають на видиму пухлину гіпофіза, релакорилантом є ефективним відносно зменшення розміру пухлини гіпофіза.
У варіантах здійснення способи включають ідентифікацію пацієнта, для якого підходять дані способи, наприклад, шляхом установлення пухлини гіпофіза, і в деяких варіантах здійснення ідентифікацію пацієнта, для якого дані способи є кращими в порівнянні з іншими способами, незалежно від того, чи є це лікування першою лінією терапії або здійснюється з іншими способами лікування. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, для якого придатні дані способи, наприклад, шляхом виявлення, класифікації або вимірювання розміру пухлини гіпофіза, і у варіантах здійснення вибір пацієнта, для якого дані способи є кращими, незалежно від того, чи є це лікування першою лінією терапії або здійснюється з іншими способами лікування.
У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на видиму
Зо пухлину гіпофіза, яка може бути обмірювана за допомогою клінічних способів візуалізації (наприклад, МКІ, РЕТ, САТ і інших способів візуалізації). У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на макроаденому гіпофіза (аденома гіпофіза, яка має, щонайменше, один вимір 10 міліметрів (мм) або більше). У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на мікроаденому гіпофіза (аденома гіпофіза, яка має, менше, ніж 10 мм у всіх трьох вимірах). У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на пухлину гіпофіза за розміром більшу, ніж приблизно 5 міліметрів (мм) (один вимір), або, яка має площу поперечного перерізу більше, ніж приблизно 20 мм, або, яка має обсяг, більший, ніж приблизно 100 мм3. У варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза й страждаючого від симптомів синдрому Кушинга; або включають вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза, і має надлишкові рівні адренокортикотропного гормону (АСТН) (наприклад, більше, чим близько 10 пмоль/л); або вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза, і має надлишкові рівні кортизолу (наприклад, ніж близько З пмоль/л або близько 4 пмоль/л увечері або більше, чим близько 23 пмоль/л, або близько 27 пмоль/л, уранці); або вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза, яка викликає симптоми синдрому Кушинга; або вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза, чиї результати тесту пригнічення дексаметазона (0517) становлять менше, чим 1,8 мікрограм/децилітр (мкг/дл); або вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза, рівень кортизолу в сироватці в якого пізно вночі (ІМ5С) становить більше ніж 18 нанограм на мілілітр (нг/мл) (більше, чим 50 наномоль на літр (нмоль/л)); або вибір пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза, у якого рівень вільного кортизолу в сечі (ШЕС) перевищує верхній діапазон нормальних значень (наприклад, вище верхніх нормальних значень для пацієнта тієї самої статі, або вище верхніх нормальних значень для конкретного методу аналізу, використаного для визначення ЕС); і введення релакориланта, ефективного для зменшення розміру пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення видима пухлина гіпофіза є вимірною пухлиною гіпофіза, тобто, розмір пухлини (щонайменше, в одному вимірі) є вимірним у ході клінічної візуалізації або за допомогою інших методів.
ЇО0ОО7| Пухлина гіпофіза може бути аденомою гіпофіза (включаючи, наприклад, макроаденому гіпофіза або мікроаденому гіпофіза); лікування пацієнта, що страждає на аденому гіпофіза, яке розкривається в даному описі, релакорилантом є ефективним для бо зменшення розміру аденоми гіпофіза. У варіантах здійснення пухлина є неінвазивною пухлиною. У варіантах здійснення пухлина є неметастазуючою. У варіантах здійснення пухлина є інвазивною пухлиною. У варіантах здійснення пухлина є метастазуючою. Уведення релакориланта пацієнтові, що страждає на аденому гіпофіза, може бути ефективним для зменшення секреції гормону з аденоми гіпофіза. Уведення релакориланта пацієнтові, що страждає на аденому гіпофіза, може бути ефективним для полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною гіпофіза. У варіантах здійснення симптоми, пов'язані з пухлиною гіпофіза, включають симптоми синдрому Кушинга й можуть включати симптоми хвороби Кушинга. У варіантах здійснення пацієнт страждає від синдрому Кушинга. У варіантах здійснення пацієнт страждає на хворобу Кушинга. У варіантах здійснення пацієнта ідентифікують, як такого, що має таку пухлину гіпофіза, або страждає від одного або більше таких симптомів або порушень, і вибирають для лікування, грунтуючись на такій ідентифікації.
Через відсутність терапевтичних (тобто, нехірургічних) способів лікування пухлини гіпофіза, включаючи відсутність терапевтичних способів лікування аденоми гіпофіза, можливість зменшити розмір пухлини гіпофіза без хірургічного втручання й з короткою тривалістю лікування є несподіваною й перспективною. Таке зменшення розміру пухлини гіпофіза при короткій тривалості лікування може бути ефективним для зменшення секреції гормону з пухлини, що також є несподіваним і корисним.
У варіантах здійснення способи, розкриті в даному описі, включають уведення ефективної кількості релакориланта в комбінації з націленими на пухлину гіпофіза варіантами лікування (наприклад, хірургічним лікуванням, променевою терапією, фармацевтичним лікуванням, хіміотерапією або їх комбінаціями). У варіантах здійснення такі комбіновані варіанти лікування застосовуються до пацієнта, який одержував лікування релакорилантом до хірургічної операції.
У варіантах здійснення такі комбіновані варіанти лікування застосовуються до пацієнта після хірургічної операції з метою зменшення розміру або з метою усунення пухлини гіпофіза.
Відповідно, заявник розкриває в цьому документі способи лікування пухлини гіпофіза, що включають уведення релакориланта пацієнтові, ефективне для зменшення розміру пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування пухлини гіпофіза в пацієнта включають уведення релакориланта пацієнтові, ефективне для зменшення секреції гормону з пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування пухлини гіпофіза включають уведення
Зо релакориланта пацієнтові до хірургічного лікування пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення таке хірургічне лікування пухлини гіпофіза включає хірургічне видалення пухлини. Часто використовується транссфеноїдальна хірургія для проведення хірургічного видалення пухлини гіпофіза. Слід розуміти, що хірургічне видалення пухлини може включати часткове видалення й може включати повне видалення пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування пухлини гіпофіза включають уведення релакориланта пацієнтові до хірургічного лікування пухлини гіпофіза, ефективне для зменшення розміру пухлини гіпофіза до зазначеного хірургічного лікування. У варіантах здійснення способи лікування пухлини гіпофіза включають уведення релакориланта пацієнтові після хірургічного лікування пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи лікування пухлини гіпофіза включають уведення релакориланта й один або обидва способи лікування - променевої терапії й хіміотерапії, пацієнтові після хірургічного лікування пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення способи, що включають уведення релакориланта після хірургічного лікування пухлини гіпофіза, є ефективними для лікування тканини пухлини гіпофіза, що залишилася після зазначеного хірургічного втручання. У варіантах здійснення способи, що включають уведення релакориланта після хірургічного лікування пухлини гіпофіза, є ефективними для зменшення розміру тканини пухлини гіпофіза після зазначеного хірургічного втручання. У варіантах здійснення способи, що включають уведення релакориланта після хірургічного лікування пухлини гіпофіза, є ефективними для зменшення наступного росту тканини пухлини гіпофіза, що залишається після зазначеного хірургічного втручання.
У кращих варіантах здійснення введення релакориланта включає пероральне введення релакориланта. У варіантах здійснення релакорилант уводиться перорально без їжі пацієнтові натще, тобто, пацієнтові, який не приймав їжу протягом деякого періоду часу перед уведенням релакориланта. У варіантах здійснення релакорилант уводиться перорально разом з їжею або протягом короткого періоду часу після того, як пацієнт почав приймати їжу (наприклад, протягом однієї години або протягом 30 хвилин після початку їжі). У варіантах здійснення релакорилант уводиться в комбінації з іншим терапевтичним способом лікування, при цьому "у комбінації" включає одночасне введення, і включає введення релакориланта пацієнтові, який раніше або незабаром після цього одержував інше терапевтичне лікування. Таке інше терапевтичне лікування може бути, наприклад, націленим лікуванням пухлини гіпофіза (наприклад,
хірургічним лікуванням, променевою терапією, фармацевтичним лікуванням, хіміотерапією, коли пухлина є карциномою, або їх комбінацією).
Дані способи надають додаткові нові й придатні варіанти лікування для пацієнтів, які страждають на пухлину гіпофіза, забезпечуючи введення релакориланта в якості післяопераційного терапевтичного лікування пацієнтів після хірургічної операції з метою лікування пухлини гіпофіза. Хірургічне видалення або висічення пухлин не завжди є повним, і деяка пухлинна тканина може залишатися після хірургічної операції або може рости повторно після операції. Дані способи, що надають післяопераційне введення релакориланта, забезпечують перевагу запобігання, зменшення або затримки рецидивного росту пухлини після хірургічної операції з метою хірургічного видалення або зменшення розміру пухлини за допомогою операції. Передбачається, що таке післяопераційне лікування релакорилантом окремо або в комбінації з націленим лікуванням пухлини гіпофіза (наприклад, додатковим хірургічним лікуванням, променевою терапією, фармацевтичним лікуванням, хіміотерапією раку, коли пухлина є карциномою, або їх комбінаціями) забезпечить значні переваги пухлинним пацієнтам, що страждають на пухлину гіпофіза, шляхом зменшення обсягу будь-якої пухлинної тканини, яка може залишатися після операції, щоб ефективно запобігти, зменшити або затримати рецидивний ріст пухлини або розвиток симптомів, пов'язаних з наявністю пухлини або ростом після операції.
ІО0О8І Дані способи введення релакориланта пацієнтам, які страждають на пухлину гіпофіза, надають нові й корисні варіанти лікування пацієнтів, наприклад, таких як пацієнти із хворобою
Кушинга. Пацієнти, для яких застосовується лікування релакорилантом, розкрите в цьому описі, включають пацієнтів із хворобою Кушинга, які мають пухлину гіпофіза, і можуть включати пацієнтів із хворобою Кушинга, які мають пухлину гіпофіза, які раніше зазнали лікування за допомогою хірургічної операції, опромінення або іншого виду лікування. Така пухлина гіпофіза може бути, наприклад, аденомою в або близько гіпофіза. Згідно цим способам релакорилант може вводитися пацієнтові, що страждає на пухлину гіпофіза, щоб ефективно зменшити розмір ("стиснути" пухлину) пухлини або зменшити симптоми хвороби Кушинга шляхом "стискання" пухлини, або для того й іншого. Крім того, згідно цим способам релакорилант може вводитися пацієнтові, що страждає на пухлину гіпофіза, до хірургічної операції, щоб вилучити частину або
Зо всю цю пухлину, ефективно забезпечити простоту операції або поліпшити результат операції, або поліпшити доступність пухлини під час хірургічної операції, або збільшити фракцію пухлини, що видаляється за допомогою хірургічної операції (уважається, що все це забезпечує зручність, результат, доступність або видалення передбачуваної фракції, як і в результаті такої самої хірургічної операції, проведеної без попереднього лікування релакорилантом).
Дані способи надають нові й придатні способи лікування для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, таких як пацієнти із хворобою Кушинга, що страждають на пухлину гіпофіза, таку як, наприклад, макроаденома. Уведення релакориланта з метою зменшення розміру пухлини гіпофіза надає новий спосіб лікування для таких пухлин, який може служити в якості альтернативи хірургічному втручанню або може використовуватися разом з операцією або іншим націленим на гіпофіз способом лікування. Наприклад, уведення релакориланта пацієнтові, що страждає на пухлину гіпофіза, може проводитися спочатку й може бути єдиним видом терапії, уведеним пацієнтові з метою зменшення пухлини. Таким чином, у якості альтернативи хірургічному втручанню введення одного релакориланта може використовуватися для лікування пацієнтів, які страждають на пухлину гіпофіза, щоб ефективно зменшити розмір пухлин. Як доповнення до хірургічного лікування пухлини гіпофіза релакорилант може вводитися в будь-який час або кілька разів до, під час або після операції (наприклад, транссфеноїдальної хірургічної операції з метою видалення пухлини гіпофіза). Таким чином, у варіантах здійснення дані способи можуть служити в якості першої лінії терапії. У варіантах здійснення дані способи можуть служити в якості неоад'ювантних способів лікування; і у варіантах здійснення можуть служити в якості ад'ювантних способів лікування. У варіантах здійснення такі неоад'ювантні й ад'ювантні способи лікування можуть комбінуватися з хірургічним лікуванням пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення такі неоад'ювантні й ад'ювантні способи лікування можуть комбінуватися із променевим лікуванням пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення такі неоад'ювантні й ад'ювантні способи лікування можуть комбінуватися з терапевтичним (наприклад, фармацевтичним) лікуванням пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення такі неоад'ювантні й ад'ювантні способи лікування можуть комбінуватися з хіміотерапевтичним лікуванням пухлини гіпофіза (наприклад, коли пухлина гіпофіза є карциномою).
Дані способи надають уведення релакориланта в якості передопераційного терапевтичного бо лікування в пацієнтів із хворобою Кушинга. Таке передопераційне лікування з метою "стискання"
пухлини гіпофіза надає перевагу, що сприяє наступному оперативному втручанню з метою хірургічно вилучити або хірургічно зменшити розмір пухлини. Передбачається, що таке передопераційне лікування релакорилантом з метою "стискання" пухлини гіпофіза надасть значну перевагу пацієнтам, які страждають від пухлин гіпофіза, шляхом "стискання" пухлини до хірургічного втручання, щоб ефективно зменшити або виключити інвазію пухлини в кістку або інші краніальні ділянки до хірургічного втручання, і тим самим скорегувати кількість пухлини, що підлягає хірургічному видаленню. Уведення релакориланта під час хірургічного втручання також може сприяти лікуванню під час і після операції.
Дані способи надають нові й придатні способи лікування для пацієнтів, що страждають на пухлину гіпофіза, таких як пацієнти із хворобою Кушинга, що страждають на пухлину гіпофіза, таку як, наприклад, макроаденома, забезпечуючи додаткове введення релакориланта в якості післяопераційного терапевтичного лікування пацієнтів із хворобою Кушинга. Хірургічне видалення пухлини не завжди є повним, і деяка пухлинна тканина може залишатися після хірургічної операції або може рости повторно після операції. Дані способи, що надають післяопераційне введення релакориланта, забезпечують перевагу запобігання, зменшення або затримки рецидивного росту пухлини після хірургічної операції з метою хірургічного видалення або зменшення розміру пухлини за допомогою операції. Передбачається, що таке післяопераційне лікування релакорилантом окремо або в комбінації з націленим лікуванням пухлини гіпофіза (наприклад, додатковим хірургічним лікуванням, променевою терапією, фармацевтичним лікуванням, хіміотерапією раку, коли пухлина є карциномою, або їх комбінаціями), забезпечить значні переваги пухлинним пацієнтам, що страждають на пухлину гіпофіза, шляхом зменшення обсягу пухлинної тканини, яка може залишатися після операції, щоб ефективно запобігти, зменшити або затримати рецидив симптомів хвороби Кушинга після операції.
Заявник розкриває в описі використання релакориланта для зменшення розміру пухлини гіпофіза в пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза. Пухлина гіпофіза може бути видимою пухлиною гіпофіза (тобто, може бути видимою при використанні клінічних способів візуалізації).
Пухлина гіпофіза може бути вимірною пухлиною гіпофіза (тобто, може бути обмірюваний, щонайменше, один розмір пухлини гіпофіза за допомогою клінічної візуалізації або інших
Зо методів). Пухлина гіпофіза може бути й видимою, і вимірною. Способи візуалізації можуть використовуватися при ідентифікації й виборі пацієнта для лікування. У варіантах здійснення пухлина може бути нефункціональною (несекретуючою) пухлиною гіпофіза; або може бути гормон-секретуючою пухлиною гіпофіза. У варіантах здійснення пухлина може бути аденомою гіпофіза (наприклад, макроаденомою гіпофіза).
У варіантах здійснення використання релакориланта націлене на пацієнтів, що страждають від гормон-секретуючої пухлини гіпофіза. Заявник розкриває в описі використання релакориланта для зменшення секреції гормону з гормон-секретуючої пухлини гіпофіза.
Пухлина може бути гормон-секретуючою нейроендокринною пухлиною, може бути аденомою й може бути макроаденомою. У варіантах здійснення пухлина гіпофіза є аденомою гіпофіза й може бути макроаденомою гіпофіза. У варіантах здійснення пухлина гіпофіза може секретувати адренокортикотропний гормон (АСТН) і викликати надлишок АСТН у пацієнта. Уведення релакориланта є ефективним для зменшення розміру пухлини гіпофіза. У варіантах здійснення використання релакориланта для зменшення АСТН секреції з пухлини гіпофіза може лікувати надлишкову активність кортизолу в пацієнта. У варіантах здійснення використання релакориланта при лікуванні пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза, може зменшити симптоми синдрому Кушинга й може зменшити симптоми хвороби Кушинга. У варіантах здійснення гормон-секретуючі пухлини гіпофіза можуть секретувати гормон, наприклад, такий як
АСТН, СН, Т5Н, РЕЇ, М5Н, Е5Н, ІН, В-ліпотропін, окситоцин або вазопресин. У варіантах здійснення використання релакориланта є ефективним для зменшення розміру пухлини гіпофіза й для зменшення секреції гормону з пухлини.
В. Визначення
Використаний в описі термін "адренокортикотропний гормон" (АСТН) відноситься до пептидного гормону, який продукується передньою часткою гіпофіза, яка стимулює кору надниркової залози до секреції глюкокортикоїдних гормонів, що допомагає клітинам синтезувати глюкозу, катаболізувати протеїни, мобілізовувати вільні жирні кислоти й інгібувати запалення при алергійних відповідях. Одним таким глюкокортикоїдним гормоном є кортизол, який регулює метаболізм вуглеводів, жирів і метаболізм білків.
Використаний в описі термін "синдром Кушинга" відноситься до набору симптомів, викликаних надлишковим кортизолом. Синдром Кушинга включає ендогенний синдром Кушинга 60 й ектопічний синдром Кушинга. Такі симптоми включають, наприклад, підвищений кров'яний тиск, підвищений рівень глюкози в крові, надлишкову вагу (як правило, у середньо-грудному відділі й на лиці, що приводить до появи характерного "місячного обличчя"), пригнічення імунітету, тонку шкіру, акне, депресію, надмірну волосатість і інші симптоми. Пацієнти із синдромом Кушинга, як правило, страждають від одного або більше із числа: високого рівня цукру в крові, високого тиску крові, набору зайвої ваги (включаючи характерний "горб" на шиї або спині), волосатість, депресію й інші симптоми.
При використанні в описі фраза "пацієнт, який страждає на синдром Кушинга, " відноситься до будь-якого пацієнта, що страждає від синдрому Кушинга, включаючи ендогенний синдром
Кушинга; хворобу Кушинга; або стан, пов'язаний із синдромом Кушинга. Станом, пов'язаним із синдромом Кушинга, може бути, без обмеження, стан, пов'язаний з ендогенним синдромом
Кушинга; гіперглікемія, обумовлена підвищеним рівнем кортизолу; стан гіперкортицизму в пацієнта з ендогенним синдромом Кушинга, при цьому зазначений пацієнт має цукровий діабет 2 типу або порушення толерантності до глюкози; стан гіперглікемії, обумовлений гіперкортицизмом у пацієнта з ендогенним синдромом Кушинга, при цьому пацієнт має цукровий діабет 2 типу або порушення толерантності до глюкози; і інші стани, пов'язані із синдромом
Кушинга.
Використаний в описі термін "хвороба Кушинга" відноситься до залежного від гіпофіза синдрому Кушинга, наприклад, надлишку кортизолу, викликаного порушенням роботи гіпофіза (у більшості випадків пухлиною гіпофіза). Хвороба Кушинга є, таким чином, хворобою, яка є певним типом синдрому Кушинга. Термін синдром Кушинга, таким чином, включає згадування хвороби Кушинга. 0009) Використаний в описі термін "пухлина" відноситься до аномального росту тканини, який є результатом надлишкового клітинного поділу. Пухлина може бути доброякісною (незлоякісною) пухлиною, такою як, наприклад, аденома. Доброякісна пухлина в більшості випадків не метастазує. Пухлина може бути карциномою (злоякісною пухлиною). Пухлина може бути неінвазивною (тобто, може рости на місці, але не може проростати в тканини, відмінні від тканини, у якій вона з'явилася; така пухлина може називатися "карциномою іп 5йи"). Пухлина може бути неметастатичною (не поширюється в ділянки організму, відмінні від місця, у якому вона з'явилася). Пухлина може бути інвазивною (може проростати в тканини, що оточують
Зо тканину, у якій з'явилася пухлина). Пухлина, наприклад, злоякісна пухлина, може метастазувати (поширюватися в ділянки організму, відмінні від, або перебувають на відстані від місця, у якому з'явилася пухлина). Пухлина може метастазувати.
Пухлини гіпофіза можуть бути о аденомами або карциномами; можуть бути нефункціонуючими (тобто, несекретуючими) пухлинами; можуть бути секретуючими пухлинами (включаючи гормон-секретуючі аденоми (наприклад, АСТН-секретуючі аденоми); можуть бути нейроендокринними пухлинами або іншими пухлинами. Аденоми можуть бути, наприклад, макроаденомами (які мають розмір 10 мм або більше, щонайменше, в одному напрямку), і можуть бути мікроаденомами (які не мають розміру 10 мм або більше). Хоча й рідко пухлина гіпофіза може бути карциномою, і в деяких випадках, може бути метастазом пухлини, яка виникла в іншому місці розташування.
Використаний в описі термін "гормон-секретуюча пухлина" відноситься до пухлини, такої як аденома або нейроендокринна пухлина, яка секретує гормон. Секреція включає вивільнення (гормону) у кров, у лімфу або навколишню тканину або тканинну рідину. Наприклад, гормон- секретуюча пухлина гіпофіза може секретувати АСТН. Зрозуміло, що гормон-секретуюча пухлина може секретувати більш ніж один тип гормону. Слід розуміти, що гормон-секретуюча пухлина може секретувати неактивні форми таких гормонів. Інші гормони, які секретуються гіпофізом, і які можуть секретуватися гормон-секретуючими пухлинами гіпофіза, включають гормон росту (СН), пролактин (РК), тиреотропний гормон (Т5Н), фолікулостимулюючий гормон (Е5Н), лютеїінізуючий гормон (ІН), меланоцит-стимулюючий гормон (МН), В-ліпотропін, окситоцин і вазопресин.
Використані в описі терміни "класифікувати", "класифікація" і тому подібні відносяться до визначення однієї або більше характеристик пухлини гіпофіза й використання такого визначення для розміщення пухлини гіпофіза в її відповідну класифікацію. Так класифікація може включати, наприклад, одне або більше з числа аденома (включаючи, або макроаденома або мікроаденома, яка може бути далі класифікована як кортикотроф, соматотроф, лактотроф або гонадотроф), нейроендокринна, нефункціонуюча, гормон-секретуюча, доброякісна, неінвазивна, неметастазуюча, злоякісна, інвазивна, метастатична та інше.
Використані в описі терміни "ідентифікувати", "ідентифікація" і тому подібні відносяться до визначення, чи є пацієнт, що страждає на пухлину гіпофіза, або незалежно від пухлини гіпофіза 60 в пацієнта, придатним для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта. Видима пухлина гіпофіза, і пацієнт, що має видиму пухлину гіпофіза, є придатним для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта. Вимірювана пухлина гіпофіза, і пацієнт, що має вимірювану пухлину гіпофіза, є придатним для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта. Вимірювана пухлина, що підходить для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта, може бути макроаденомою й може бути мікроаденомою, видимою при використанні візуалізації. Мікроаденома, розміром більше, ніж близько 9 міліметрів (мм) (один вимір), або більше розміром, ніж 8 мм, або 7 мм, або 6 мм, або 5 мм, або 4 мм, або З мм, або 2 мм, або 1 мм, або менше ніж 1 мм, але усе ще видима при візуалізації може бути ідентифікована як пухлина, що підходить для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта. Пухлина гіпофіза, що має площу поперечного перерізу більше, ніж близько 5 квадратних міліметрів (мм), або близько 10 мм, або близько 20 мм-, або близько 30 мме-, або близько 40 мм, або близько 50 мм, або близько 75 мм, або близько 100 мм, або більше, може бути ідентифікована як пухлина, що підходить для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта. Пухлина гіпофіза, що має приблизний обсяг більше, ніж близько 5 кубічних міліметрів (мму), або близько 10 мм3, або близько 20 мм3, або близько 30 мм", або близько 40 мм3, або близько 50 мм3, або близько 75 мм, або близько 100 мм?, або близько 150 мм?3, або близько 200 мм3, або більше, може бути ідентифікована як пухлина, що підходить для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта. Інший критерій, який може використовуватися для того, щоб ідентифікувати пацієнта, який страждає на видиму пухлину гіпофіза й придатний для лікування з метою зменшення розміру пухлини шляхом уведення релакориланта, включає надлишкові рівні АСТН (наприклад, більше ніж близько 10 пмоль/л); надлишкові рівні кортизолу (наприклад, більше ніж близько З нмоль/л або близько 4 нмоль/л увечері, або більше ніж близько 23 нмоль/л, або близько 27 нмоль/л уранці); симптоми синдрому Кушинга в пацієнта; результат тесту пригнічення дексаметазона (0О51Т:) менше, чим 1,8 мікрограм/децилітр (мкг/дл); рівень кортизолу в сироватці пізно вночі (МЗС) більше ніж 18 нанограмм на мілілітр (нг/мл) (більше ніж 50 наномоль на літр (нмоль/л)); і ШЕС вище верхнього рівня нормальних значень.
Пацієнти з видимими пухлинами й однією або більше із таких характеристик можуть бути
Зо ідентифіковані як придатні для введення релакориланта з метою зменшення розміру пухлини гіпофіза. Такий пацієнт може бути обраний для лікування згідно розкритим у даному документі способам. 00101 Використані в описі фрази "зменшити в розмірі", "зменшення в розмірі" і тому подібні відносяться до зменшення розміру об'єкта або структури, до якої він відноситься (наприклад, пухлини). Зменшення в розмірі об'єкта або структури може бути зменшенням розміру, або площі, або обсягу, у тому випадку, якщо зроблене друге вимірювання розміру, площі або обсягу, яке робиться пізніше (наприклад, після лікування, такого як уведення релакориланта), є меншим, ніж перше вимірювання розміру, площі або обсягу об'єкта або структури.
Використаний в описі термін "пацієнт" відноситься до людини, яка одержує або буде одержувати або одержувала медичну допомогу із приводу хвороби або стану.
Використаний в описі термін "візуалізація" відноситься до будь-якого способу, що забезпечує видимість анатомії пацієнта, або частини анатомії пацієнта. Така видимість є "зображенням" і може надаватися на дисплеї, у вигляді роздруківки, фотографії або зроблена іншим способом, доступним для перегляду, дослідження й використання. Методи візуалізації включають, без обмеження, магнітно-резонансну томографію (МЕ); комп'ютерну томографію (САТ); позитронно-емісійну томографію (РЕТ); рентгенівську візуалізацію й інші форми й способи візуалізації.
Використаний в описі термін "видимий", наприклад, як у фразі "видима пухлина", відноситься до об'єкта, такого як пухлина, який може бути видний або виявлений людиною або автоматизованим способом шляхом використання зображення. Наприклад, у випадку, коли пацієнт зазнає візуалізації, і в результаті виходить зображення мозку й анатомічних ділянок, включаючи гіпофіз пацієнта, пухлина, яка спостерігається або виявляється лікарем, рентгенологом, оператором-лаборантом кабінету МРТ або іншою людиною, що досліджують результат методу візуалізації (наприклад, МК! скан), або яка є розпізнаваною автоматизованими або комп'ютеризованими методами аналізу зображень, є "видимою пухлиною".
Використаний в описі термін "вимірна", наприклад, як у фразі "вимірна пухлина", відноситься до об'єкта, такого як пухлина, який може бути досліджений і обмірюваний кількісно людиною або автоматизованим способом шляхом використання зображення. Наприклад, пацієнт зазнає бо візуалізації, і в результаті виходить зображення мозку й анатомічних ділянок, включаючи гіпофіз пацієнта, пухлина, розмір (будь то довжина (один розмір), площа (тобто, площа поперечного перерізу, двомірне вимірювання) або обсяг (тривимірне вимірювання)) якої може бути виміряний або оцінений лікарем, рентгенологом, оператором-лаборантом кабінету МРТ або іншою людиною, що досліджують результат методу візуалізації (наприклад, МКІ-скан), є "вимірною пухлиною". Повинно бути зрозуміло, що будь-яке вимірювання, включаючи вимірювання розміру пухлини гіпофіза, робиться щодо нормального й прийнятого відхилення й точності даного зображення або іншого методу, використаного для одержання такого вимірювання.
ЇО0О11| Використані в описі терміни "локалізувати", "локалізація" і "локалізований", як, наприклад, у фразі "локалізувати пухлину", відносяться до встановлення розташування пухлини в пацієнта. Таке встановлення місця може визначити місце розташування пухлини гіпофіза щодо анатомічних орієнтирів і анатомічних ділянок в або близько гіпофіза пацієнта, таких як, наприклад, турецьке сідло, лійка гіпофіза, гіпоталамус, скронева частка, шлуночок мозку, зоровий нерв або зорова хіазму, стовбур головного мозку, мозолисте тіло й інших анатомічних структур близько шишкоподібної залози, або іншим шляхом, видимим на зображенні, що включає гіпофіз. Локалізація пухлини може бути виявлена за допомогою візуалізації або з використанням зображення. Така локалізація може бути загальною або може бути конкретною, тобто, точне положення пухлини гіпофіза в черепі пацієнта може бути отримане за допомогою способів візуалізації (де точність розуміється як точність щодо нормального й прийнятого відхилення й точності використовуваного способу).
Використані в описі терміни "уводити", "уведення", "уведений" відносяться до надання сполуки або композиції (наприклад, композиції, описаної в цьому документі) суб'єктові або пацієнтові. Наприклад, сполука або композиція може вводитися пацієнтові перорально.
Використаний в описі термін "ефективна кількість" або "терапевтична кількість" відноситься до кількості фармакологічного засобу, ефективного для лікування, усунення або пом'якшення, щонайменше, одного симптому хвороби, яку необхідно лікувати. У деяких випадках "герапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" може відноситися до кількості функціонального засобу або фармацевтичної композиції, придатної для прояву видимої терапевтичної або інгібуючої дії. Ефект може бути виявлений за допомогою будь-якого способу аналізу, відомого в даній області техніки.
Використаний в описі термін "період часу" відноситься до інтервалу між двома подіями; наприклад, період часу, що відноситься до фрази "не приймав їжі протягом періоду часу до введення релакориланта", є інтервалом часу між кінцем останнього споживання їжі суб'єктом (перша подія) і часом уведення релакориланта (друга подія). "Короткий період часу" відноситься до прийняття їжі, наприклад, 15 хвилин, або 30 хвилин, або одна година. Період часу може також відноситися до періоду часу, протягом якого пацієнт одержує лікування, таке як, щоденне введення релакориланта. Періоди часу, що відносяться до введення релакориланта, можуть становити дні або тижні, або місяці або роки такого введення. Таке введення може бути щоденним уведенням релакориланта протягом такого періоду часу, або може бути введенням через день, або кожного третього дня, або кожного четвертого дня, або щотижня або може бути іншим режимом уведення.
Використаний в описі термін "тривалість" стосовно, наприклад, до тривалості лікування пацієнта, відноситься до періоду часу, протягом якого пацієнт одержує лікування. Таке лікування, як правило, є повторюваним лікуванням, таким як щоденне введення лікарського засобу (наприклад, релакориланта), або введенням лікарського засобу через день або у вигляді іншого режиму введення. Тривалість лікування може становити кілька днів; тиждень або кілька тижнів; місяць або кілька місяців, або більше ніж 6 місяців; або рік, або два роки або більше.
Коротка тривалість лікування може становити один рік або менше; або одинадцять місяців або менше; або десять місяців або менше; або дев'ять місяців або менше; або шість місяців або менше; або три місяці або менше. Коротка тривалість лікування може бути відносно альтернативних способів лікування; наприклад, у випадку, коли альтеранативне лікування застосовується протягом року або двох років, тривалість лікування менше ніж один рік є короткою тривалістю лікування.
Використаний в описі термін "комбіноване лікування" відноситься до введення, щонайменше, двох фармацевтичних засобів або терапевтичних засобів (або, щонайменше, фармакологічного засобу й терапевтичного засобу) суб'єктові для лікування хвороби.
Щонайменше, два засоби або види лікування при комбінованій терапії вводяться в комбінації один з одним. Щонайменше, два засоби або два види лікування можуть застосовуватися одночасно або послідовно в будь-якому порядку протягом усього або частин періоду лікування. 60 Щонайменше, два засоби або способи лікування можуть застосовуватися, слідуючи тому самому або різним режимам дозування. У деяких випадках, один засіб або вид лікування застосовується, дотримуючись передбаченого режиму, тоді як інший засіб або вид лікування застосовується час від часу. У деяких випадках обидва засоби вводяться або обидва види лікування застосовуються періодично. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний засіб, наприклад, релакорилант, може вводитися щодня, і інший фармацевтичний засіб або спосіб лікування, наприклад, променева терапія або хіміотерапевтичний засіб, може застосовуватися один раз або з інтервалами, наприклад, кожні два, три або чотири дні, або два рази на місяць, або з іншим інтервалом або періодом.
Використаний в описі термін "композиція" призначається для зазначення продукту, якій містить інгредієнти, такі як зазначена сполука, її таутомерна форма, її похідні, її аналоги, її поліморфи, її дейтеровані види, її фармацевтично прийнятні метаболіти, суміші ізомерів, її фармацевтично прийнятні сольвати й фармацевтично прийнятні композиції у встановлених кількостях, а також будь-який продукт, який виходить, прямо або побічно, з комбінації певних інгредієнтів у встановлених кількостях. Такий термін відносно фармацевтичної композиції призначається для включення продукту, який містить активний інгредієнт(и) і інертний інгредієнт(и), які утворюють носій, а також будь-який продукт, який виходить, прямо або побічно, при комбінації, комплексоутворенні або агрегації яких-небудь двох або більше із інгредієнтів, або з дисоціації одного або більше інгредієнтів, або з інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу мають на увазі розгляд будь-якої композиції, отриманої шляхом змішування сполук даного винаходу і їх фармацевтично прийнятних носіїв.
Використаний в описі термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-які розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні й протигрибкові засоби, антиоксиданти, ізотонічні й затримуючі абсорбцію засоби й таке інше, сумісне з фармацевтичним застосуванням. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних ексципієнтів включають воду, Масі, фізіологічні сольові розчини, розчин Рінгера з лактатом, нормальну сахарозу, нормальну глюкозу, зв'язувальні речовини, наповнювачі, дезинтегруючі речовини, інкапсулюючі речовини, пластифікатори, змащуюючі речовини, покриття, підсолоджуючі речовини, смакові речовини та барвники й таке інше. Фахівцеві в даній області
Зо техніки зрозуміло, що інші фармацевтичні ексципієнти придатні для використання в даному винаході. Використання таких середовищ і засобів для фармацевтично активних субстанцій добре відоме в даній області техніки. За винятком випадків, коли будь-яке звичайне середовище або засіб несумісний з активною сполукою, їх використання в композиціях передбачається. Додаткові активні сполуки також можуть включатися до складу композицій. 0012) Використаний в описі термін "глюкокортикоїдний рецептор" ("ОК") відноситься до ОК
ІЇ типу, сімейства внутрішньоклітинних рецепторів, які специфічно зв'язуються з кортизолом і/або аналогами кортизолу, такими як дексаметазон (дивися, наприклад, Тигпег 5 МипПег, У. Мої.
ЕпдостгіпоЇ. Осіорег 1, 2005, 35:283-292). Глюкокортикоїдний рецептор також називається рецептором кортизолу. Термін включає ізоформи СК, рекомбінантний ОК і мутований ОК.
Термін "модулятор глюкокортикоїдного рецептора" (СКМ) відноситься до будь-якої сполуки, яка модулює яку-небудь біологічну відповідь, пов'язану зі зв'язуванням С з агоністом.
Наприклад, СКМ, який діє як агоніст, такий як дексаметазон, підвищує активність тирозин амінотрансферази (ТАТ) в Нероа2 клітинах (лінія клітин гепатоклітинної карциноми людини;
ЕСАСС, ОК). СЕМ, який діє як антагоніст, такий як міфепристон, зменшує активність тирозин амінотрансферази (ТАТ) в Нерб2 клітинах. ТАТ активність може бути виміряна, як уже зазначено в літературі А. АЇЇї еї аї., У. Мед. Спет., 2004, 47, 2441-2452.
Використаний в описі термін "селективний модулятор глюкокортикоїдного рецептора" (ЗОМ) відноситься до будь-якої селективної сполуки, яка модулює яку-небудь біологічну відповідь, пов'язану зі зв'язуванням ОК з агоністом. Будучи "селективною", сполука переважно зв'язується з ОК, а не з іншими ядерними рецепторами, такими як рецептор прогестерона (РК), мінералкортикоїдний рецептор (МК) або андрогеновий рецептор (АК). Переважно, що ЗЕМ зв'язується з ОК з афінністю, яка є в 10х більша (1/10-а значення Ка), ніж його афінність до МЕ,
АК або РЕ, обох і МЕ. і РЕ, обох і МЕ і АЕ, обох і АК і РЕК або до МЕ, АК і РЕ. У більш бажаному варіанті здійснення 5ОКМ зв'язується з СЕ. з афінністю, яка є в 100х більша (1/100-а значення
Ка), ніж його афінність до МЕ, АК або РЕ, обох і МЕ і РЕ, обох і МЕ і АЕ, обох і АК і РЕ, або до
МЕ, АК і РЕК. В іншому варіанті здійснення БОКМ зв'язується з ОК з афінністю, яка є в 1000х більша (1/1000-а значення Ка), ніж його афінність до МЕ, АК або РЕ, обох і МК і РЕ, обох і МЕ і
АК, обох і АК і РЕ або до МЕ, АБ і РК. Релакорилант є БОМ.
Способи лікування
Звичайне лікування пухлини гіпофіза може здійснюватися шляхом уведення ефективної кількості релакориланта. Як розкривається в даному описі, розмір пухлини гіпофіза може бути зменшений шляхом уведення релакориланта. У варіантах здійснення може забезпечуватися лікування пацієнта, якому була проведена хірургічна операція з метою лікування пухлини гіпофіза, шляхом уведення ефективної кількості релакориланта й одного або двох видів лікування із числа променевої терапії й хіміотерапії раку.
У деяких випадках ефективна кількість релакориланта є щоденна доза в межах від 1 до 100 мг/кг/день. У варіантах здійснення щоденна доза релакориланта становить 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг/день. У варіантах здійснення щоденна доза релакориланта становить 10, 20, 40, 60, 80, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 або 750 мг/день. У варіантах здійснення релакорилант уводиться, щонайменше, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, або 80 тижнів. 0013) Релакорилант (також відомий як СОКТ 125134) є ((К)-(1-(4-фторфеніл)-6-(метил-1 Н- піразол-4-іл)усульфоніл)-4 да, 5,6,7,8-гексагідро-1Н-піразолоїЇ3,4-д|ізохінолін-4а-іл)(4- (трифторметил)піридин-2-іл)метанон), який має наступну структуру: й Її (в)
Ес й: КУ
З
7 Я, х
В х /
М Х
Е
(див. Приклад 18, патент США 8,859,774, повністю включений в опис шляхом відсилання).
Фармацевтичні композиції й уведення
У деяких варіантах здійснення даний винахід надає фармацевтичну композицію, яка містить релакорилант, для лікування пухлини гіпофіза, причому фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний ексципієнт і релакорилант.
Релакорилант для зменшення розміру пухлини гіпофіза може готуватися й уводитися у вигляді цілого ряду пероральних, парентеральних лікарських форм і форм для місцевого застосування. Фармацевтичні композиції й лікарські форми, що містять релакорилант, розкриваються в патенті США 8,859,774, зміст якого повністю включається в даний опис шляхом відсилання. Пероральні форми релакориланта можуть включати таблетки, пігулки, порошки, драже, капсули, рідкі препарати, таблетки для розсмоктування, гелі, сиропи, кашки, суспензії й т.п., придатні для споживання пацієнтом. Релакорилант може вводитися за допомогою ін'єкції, тобто внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно,
Зо внутрішньодуоденально або очеревинно або за допомогою інших придатних засобів і шляхів уведення. Усі подібні фармацевтичні композиції й лікарські форми, які містять релакорилант, розкриті в патенті США 8,859,774, можуть застосовуватися з метою зменшення розміру пухлини гіпофіза.
Фармацевтичний препарат для зменшення розміру пухлини гіпофіза містить релакорилант і переважно є стандартною лікарською формою. У такій формі препарат підрозділяється на однократні дози, які містять відповідні кількості релакориланта, активного компонента.
Стандартна лікарська форма може бути впакований препарат, упакування, що містить окремі кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули й порошки у флаконах або ампулах.
Також, стандартна лікарська форма може бути капсула, таблетка, облатка або пастилка, або вона може бути відповідна кількість чого-небудь із цього числа в упакованій формі.
Кількість релакориланта в препараті з однократною дозою може варіювати або може встановлюватися в межах від 0,1 мг до 10000 мг, більш типово від 1,0 мг до 6000 мг, найбільше часто від 50 мг до 500 мг. Придатні дозування також включають приблизно 1 мг, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125,150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500,600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 або 2000 мг. У варіантах здійснення релакорилант може вводитися пацієнтові в одиничних стандартних дозах 20 міліграм (мг); 30 мг; 40 мг; 50 мг; 75 мг; 100 мг; 125 мг; 150 мг; 175 мг; 200 мг; 250 мг; 300 мг; 350 мг; 400 мг; 450 мг; 500 мг; 600 мг; 700 мг; 800 мг; 900 мг або 1000 мг. Композиція, за необхідності, також містить інші сумісні терапевтичні засоби.
Одне або кілька введень композицій може здійснюватися залежно від дозування й частоти введення, від того, як необхідно для пацієнта і як переноситься пацієнтом. Композиції повинні надавати достатню кількість активної речовини для ефективного лікування хворобливого стану.
Релакорилант може вводитися перорально або з їжею або без їжі. Таким чином, в одному варіанті здійснення фармацевтична композиція для перорального введення релакориланта забезпечує щоденну кількість у межах приблизно від 0,01 до 150 мг на кілограм ваги тіла на день (мг/кг/день). У деяких варіантах здійснення щоденна кількість становить приблизно від 0,1 до 100 мг/кг/день. У варіантах здійснення щоденна кількість становить приблизно від 0,1 мг/кг/день до 20 мг/кг/день. У варіантах здійснення щоденна кількість становить приблизно від 0,5 мг/кг/день до 15 мг/кг/день. У варіантах здійснення щоденна кількість становить приблизно від 0,75 мг/кг/день до 10 мг/кг/ день. У варіантах здійснення щоденна кількість становить приблизно від 1 мг/кг/день до 8 мг/кг/день. Можуть використовуватися більш низькі дози, зокрема, коли лікарський засіб уводиться в анатомічно відокремлено розташоване місце, на противагу пероральному введенню, уведенню в кровоток, у порожнину тіла або в просвіт органа. Значно більш високі дозування можуть використовуватися при місцевому уведенні.
Сучасні методи приготування композицій для парентерального введення добре відомі й доступні фахівцям у даній області техніки й більш докладно описані в таких публікаціях, як наприклад, Кетіпдіоп: Те бсіепсе і Ргасіїсе ої Рпагтасу, 22794 Еайоп, Рпаптасеціїса! Ргезв,
РІійаде!їрпіа, РА, 2013. Дивися також Міетап, Іп "Кесеріог Медіагей Апіїстегоїй Асііоп, " Адагмаї, еї а!., еєдв., Оє Стпиуїег, Мем Мої (1987).
Тривалість лікування релакорилантом з метою зменшення розміру пухлини гіпофіза, зменшення секреції гормону з пухлини гіпофіза або іншого роду лікування пухлини або полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, може варіювати відповідно до тяжкості стану суб'єкта й відповіддю суб'єкта на релакорилант. У варіантах здійснення релакорилант уводиться щодня й може вводитися щодня перорально. У варіантах здійснення релакорилант може вводитися щодня протягом одного тижня; або протягом двох тижнів; або протягом трьох тижнів; або протягом одного місяця; або протягом двох місяців; або протягом трьох місяців; або протягом чотирьох місяців; або протягом п'яти місяців; або протягом шести місяців; або протягом дев'яти місяців; або протягом одного року. У деяких варіантах здійснення релакорилант може вводитися протягом періоду часу приблизно від 1 тижня до 104 тижнів (2 років), більш типово приблизно від 6 тижнів до 80 тижнів, найбільше часто приблизно від 9 до 60 тижнів. Придатні періоди для введення релакориланта з метою зменшення розміру пухлини гіпофіза також включають періоди від 5 до 9 тижнів, від 5 до 16 тижнів, від 9 до 16 тижнів, від 16 до 24 тижнів, від 16 до 32 тижнів, від 24 до 32 тижнів, від 24 до 48 тижнів, від 32 до 48 тижнів, від 32 до 52 тижнів, від 48 до 52 тижнів, від 48 до 64 тижнів, від 52 до 64 тижнів, від 52 до 72 тижнів, від 64 до 72 тижнів, від 64 до 80 тижнів, від 72 до 80 тижнів, від 72 до 88 тижнів, від 80 до 88 тижнів, від 80 до 96 тижнів, від 88 до 96 тижнів і від 96 до 104 тижнів. Придатні періоди введення також включають 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88 90, 95, 96, 100 і 104 тижні. У варіантах здійснення релакорилант із метою зменшення розміру пухлини гіпофіза вводиться, щонайменше, протягом 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 або 80 тижнів. Лікування релакорилантом відповідно до винаходу може тривати до двох років або навіть довше.
У деяких варіантах здійснення введення релакориланта не є тривалим і може бути зупинене протягом одного або більше періодів часу, за якими іде один або більше періодів часу, коли введення релакориланта відновляється. Придатні періоди, коли введення релакориланта припиняється, включає від 5 до 9 тижнів, від 5 до 16 тижнів, від 9 до 16 тижнів, від 16 до 24 тижнів, від 16 до 32 тижнів, від 24 до 32 тижнів, від 24 до 48 тижнів, від 32 до 48 тижнів, від 32 до 52 тижнів, від 48 до 52 тижнів, від 48 до 64 тижнів, від 52 до 64 тижнів, від 52 до 72 тижнів, від 64 до 72 тижнів, від 64 до 80 тижнів, від 72 до 80 тижнів, від 72 до 88 тижнів, від 80 до 88 тижнів, від 80 до 96 тижнів, від 88 до 96 тижнів і від 96 до 100 тижнів. Придатні періоди, коли введення релакориланта зупиняється, також включають 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48 50, 52, 55,60, 64, 65,68, 70, 72, 75, 80, 85, 88 90, 95, 96 і 100 тижнів.
Режим дозування також бере до уваги фармакокінетичні параметри, добре відомі в даній області техніки, тобто, швидкість абсорбції, біодоступність, метаболізм, виведення й таке інше бо (дивися, наприклад, НідаІдо-Агадопез (1996) У. 5їегоїд Віоспет. Мої. Віої. 58:611-617; Стопіпа
(1996) Рпагпта?іє 51:337-341; Роїйпегру (1996) Сопігасеріїоп 54:59-69; щдонпзоп (1995) 9). Рнагт. зЗсі. 84:1144-1146; ВоНаїаді (1995) Ріпаптагіє 50:610-613; Вгорпу (1983) Єиг. 9. Сііп. Рнаптасої. 24:103-108; і Бетіпдіоп: Те бсіепсе і Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2279 Еайіоп, Рнаптасешіс Ргевзв,
РІйадеїІрнпіа, РА, 2013). У варіантах здійснення лікар пацієнта може встановити режим дозування для кожного окремого пацієнта.
Ї0014| Релакорилант для скорочення в обсязі пухлини гіпофіза може використовуватися в комбінації з іншими активними речовинами або з додатковими засобами, які можуть сприяти ефективності релакориланта. 0015) У деяких варіантах здійснення спільне введення включає введення релакориланта в межах 0,5; 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 або 24 годин після другого засобу. Спільне введення включає введення двох засобів одночасно, приблизно одночасно (наприклад, у межах приблизно 1, 5, 10, 15, 20 або 30 хвилин один від одного) або послідовно в будь-якому порядку.
У деяких варіантах здійснення спільне введення може здійснюватися шляхом створення спільної композиції, тобто, приготування однієї фармацевтичної композиції, яка включає обидва активних засоби. В інших варіантах здійснення активні речовини можуть складатися в окремі композиції. В іншому варіанті здійснення засоби можуть бути зв'язані або кон'юговані один з одним.
Після того, як фармацевтична композиція, що включає релакорилант, уведена до складу із прийнятним носієм, вона може бути поміщена в придатний контейнер і маркована як придатна для лікування зазначеного стану. Для введення релакориланта з метою скорочення в обсязі пухлини гіпофіза, таке маркування повинне включати, наприклад, інструкції, що стосуються кількості, частоти й способу введення релакориланта.
Уведення релакориланта для скорочення в обсязі пухлини гіпофіза може комбінуватися з іншими видами лікування, такими як хірургічна операція, опромінення, хіміотерапія карцином, таргентна терапія, імунотерапія, застосування інгібіторів фактора росту або введення анти- ангіогенних факторів. У варіантах здійснення пацієнт, якого лікують релакорилантом для скорочення в обсязі пухлини гіпофіза до хірургічного втручання з метою зменшення або видалення пухлини, може додатково одержувати лікування релакорилантом після операції, і таке лікування релакорилантом після операції може супроводжуватися іншими способами
Зо лікування, такими як опромінення, хіміотерапія карцином, таргентна терапія, імунотерапія, застосування інгібіторів фактора росту або введення анти-ангіогенних факторів. Хіміотерапія карцином може включати, наприклад, антимікротубулінові засоби (наприклад, таксани й вінкаалкалоїди), інгібітори топоізомераз і антиметаболіти (наприклад, нуклеозидні аналоги, що діють як такі, наприклад, гемцитабін), інгібітори мітозу, алкілюючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, антрациклінові антибіотики, інтеркаліруючі агенти, агенти, здатні втручатися в шляхи передачі сигналу, агенти, що сприяють апоптозу, інгібітори протеасом і таке інше. Наприклад, фармацевтичне й інше терапевтичне лікування пухлини гіпофіза (включаючи хіміотерапію карцином) може включати введення одного або більше із аналогів соматостатину, агоністів допаміну, антагоністів рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК) (наприклад, анти-ЕСЕК засоби, такі як анти-ЕСОЕК антитіла), темозоламід, ломустин (який може застосовуватися разом з 5-фторурацилом (5Е)))), метотрексат (який може застосовуватися разом з 5), цисплатин, тамоксифен, карбоплатин, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістін, блеоміцин, селіцикліб, етопозид, інгібітори убіквітин карбоксил-термінальної гідролази 8 (О5РВ), хлорохін, пептидна рецепторна радіонуклідна терапія (РРЕТ) і їх комбінації. РРЕТ, також названа радіоїзотопною терапією, є форма променевої терапії яка вводиться як фармацевтичне або терапевтичне лікування за допомогою ін'єкції. Наприклад, у випадках, коли
РРКТ включає радіомічений ліганд рецептора соматостатину (такий як октреотид), РРКТ є націлена променева терапія, спрямована на гіпофіз, який експресує (або може бути так оброблений, щоб експресувати) рецептори соматостатину.
Уведення релакориланта, розкрите в описі, може зменшувати розмір пухлини й забезпечувати сприятливі клінічні результати пацієнтам, які мають пухлину гіпофіза. Способи вимірювання розміру пухлини гіпофіза добре відомі кваліфікованим фахівцям у цій області.
Наприклад, одержання зображень за допомогою магнітного резонансу (МК) і інші способи візуалізації можуть використовуватися для виявлення "стискання" пухлини. У даній області техніки також відомі інші способи визначення впливу протиракової терапії на розмір пухлини, наприклад, як описано в керівництві Кезропбое ЕмаїЇчайоп Стйегіа іп БОЇ Титоге5 ("КЕСІ5Т"), обговореному, наприклад, в СВаїап еї аї., Кадіодгарйісв 31(7):2093-2105 (2011), і доступному у вигляді "ргоїосоІШемеІортепі/досз/гесізі диїдеїїпе.рає на сайті "сер.сапсег.дохм".
Вимірювання розміру пухлини в більшості випадків здійснюється за допомогою методів на бо основі візуалізації, включаючи одержання зображень за допомогою магнітного резонансу (МК),
комп'ютерної томографії (СТ), позитронно-емісійної томографії (РЕТ) і інших методів.
Наприклад, МКІ, СТ і РЕТ-скани можуть надати точну й надійну анатомічну інформацію не тільки про "зморщування" пухлини або росту пухлини, але також про прогресування хвороби шляхом установлення росту в місцях існуючих уражень або розвитку нових уражень або пухлинних метастазів. Розмір пухлини, включаючи зменшення розміру пухлини, може бути встановлений шляхом вимірювання лінійного розміру пухлини (вимірювання може здійснюватися, наприклад, шляхом підрахунку пікселів на цифровому зображенні, шляхом вимірювання відстані на надрукованому зображенні або на зображенні, проектованому на екран); шляхом вимірювання двох різних лінійних розмірів пухлини; шляхом вимірювання трьох або більше різних лінійних розмірів пухлини; шляхом обчислення (або оцінки, на основі вимірів) площі поперечного перерізу пухлини; шляхом обчислення (або оцінки, на основі вимірів) обсягу пухлини; або за допомогою інших методів, відомих у даній області техніки.
У варіантах здійснення зменшення розміру пухлини може бути оцінене за допомогою методів візуалізації функціональних або метаболічних процесів. За допомогою цих методів може бути забезпечена рання оцінка відповіді на терапію шляхом спостереження змін у перфузії, оксигенації й метаболізмі. Наприклад, "ЗБ-БОС РЕТ використовує радіомічені молекули аналога глюкози для оцінки тканинного метаболізму. Як правило, пухлини демонструють підвищене споживання глюкози, а зміна значення, яке відповідає зниженню метаболізму пухлинної тканини, указує на зменшення пухлинної маси. Подібні методи візуалізації розкриваються в Капо еї аї., Когеап 9. Кадіої. (2012) 13(4) 371-390. 0016) У деяких варіантах здійснення зменшення розміру пухлини знижує секрецію АСТН або знижує секрецію інших гормонів з пухлини гіпофіза. Секрецію АСТН або інших гормонів можна виміряти, наприклад, шляхом узяття зразка крові з нижньої кам'янистої пазухи. У варіантах здійснення зменшення розміру пухлини, яке знижує секрецію АСТН з пухлини гіпофіза, може приводити до знижених рівнів кортизолу, які можна виміряти, наприклад, у зразках крові, отриманих від пацієнта (або зразках плазми або сироватки); сечі (наприклад, рівень вільного кортизолу в сечі) або слини.
Приклади
Наступні приклади надаються тільки з метою ілюстрації, але не з метою обмеження. Фахівці
Зо в даній області техніки легко встановлять велику кількість некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані для одержання по суті аналогічних результатів.
Наступні приклади показують результати введення релакориланта пацієнтам, які страждають на пухлину гіпофіза. Релакорилант добре переносився в клінічних дослідженнях, і мав значно поліпшений контроль над глікемією й підвищеним тиском крові, також як їі інших проявів надлишку кортизолу в пацієнтів з ендогенним гіперкортицизмом. Два пацієнти із хворобою Кушинга, яких лікували релакорилантом, продемонстрували значне зменшення в обсязі пухлини гіпофіза після трьох місяців щоденного введення релакориланта.
Приклад 1
Пацієнтка жінка 50-літнього віку, що страждає від макроаденоми гіпофіза розміром 10 міліметрів (мм) х 6,3 мм (розміри, отримані за допомогою візуалізації з використанням магнітного резонансу (МКІ)), демонструвала кушингоїдні ознаки (місячне лице, жир на спині, надключичний жир, плетора, верхній тип ожиріння, червона шкіра обличчя, легка поява гематом, черевні розтяжки) після медичного обстеження. Біохімічні тести вказали на гіперкортицизм, відповідали й підтвердили діагноз хвороби Кушинга (АСТН 12,2 пмоль/л (нормальний рівень (МК) 1,3-11,1 пмоль/л); вечірній рівень кортизолу (І МЗС) 2,25 нмоль/л (МА « 2,5 нмоль/л), рівень вільного кортизолу в добовій сечі (ЕС) 177,7 нмоль/д (11,1-138 нмоль/д); тест пригнічення дексаметазона (0О5Т) 156 нг/мл (15,6 мкг/дл). МЕКІ-зображення, що включає гіпофіз пацієнтки, було отримане до початку лікування релакорилантом (Фіг. 1А).
Пацієнтці вводили релакорилант протягом З місяців до заздалегідь запланованого хірургічного транссфеноїдального втручання. Релакорилант уводили пацієнтці уранці до їжі (тобто натще). Протягом перших чотирьох тижнів уведення релакориланта щоденна доза становила 100 міліграм (мг) на день релакориланта перорально уранці. Протягом других чотирьох тижнів уведення релакориланта щоденна доза становила 150 мг на день релакориланта перорально уранці. Протягом третіх чотирьох тижнів уведення релакориланта щоденна доза становила 200 мг на день релакориланта перорально уранці.
Вимірювання МКІ-зображення, зробленого після трьох місяців уведення релакориланта й перед транссфеноїдальною хірургічною операцією, виявили зменшення розміру пухлини в порівнянні з її розміром до лікування релакорилантом. Пухлина гіпофіза в цієї пацієнтки зменшилася з 10 мм х 6,3 мм перед лікуванням до 8,0 мм х 5,7 мм після трьох місяців лікування бо релакорилантом. Вихідне МЕІ-зображення (до лікування релакорилантом) для цієї пацієнтки показане на Фіг. ТА. МКІ-зображення після лікування (після трьох місяців лікування релакорилантом) показане на Фіг. 18.
Ці МКІ-зображення показали, що пухлина гіпофіза в цієї пацієнтки стала менша після тримісячного введення релакориланта, ніж вона була до початку лікування релакорилантом.
Пухлина гіпофіза в цієї пацієнтки зменшилася в обсязі після лікування релакорилантом.
Приклад 2
У пацієнта, чоловіка 43-літнього віку, за допомогою МКІ була виявлена макроаденома гіпофіза розміром 22 міліметра (мм) х 25 мм х 26 мм. Макроаденома мала супраселярне поширення й інвазію в лівий кавернозний синус; МКІ додатково показав, що в пацієнта є зсув вправо лійки гіпофіза. Медичний огляд показав, що пацієнт демонстрував кушингоїдні ознаки.
Біохімічні тести підтвердили гіперкортицизм і відповідали хворобі Кушинга (АСТН 20,9 пмоль/л (МА 1,3-11,1 пмоль/л); ЇМ5С 15,8 нмоль/л (МК «х 2,5 нмоль/л; ОЕС 356,5 нмоль/д (11,1-138 нмоль/д); О51Т 247 нг/мл (24,7 мкг/дл).
Даний пацієнт також одержував релакорилант протягом З місяців до проведення транссфеноїдальної операції з метою видалення макроаденоми гіпофіза. Релакорилант уводили пацієнтові уранці до сніданку (тобто натще). Протягом перших чотирьох тижнів уведення релакориланта щоденна доза становила 100 міліграм (мг) на день релакориланта, який уводили перорально уранці. Протягом других чотирьох тижнів уведення релакориланта щоденна доза становила 150 мг на день релакориланта, який уводили уранці перорально.
Протягом третіх чотирьох тижнів уведення релакориланта щоденна доза становила 200 мг на день релакориланта, який уводили уранці перорально.
Вихідні МКІ-зображення (до лікування релакорилантом) для цього пацієнта показані на Фіг. 2А, Фіг. 2С, Фіг. ЗА і Фіг. 3С. МКІ-зображення після лікування (після трьох місяців лікування релакорилантом) показані на Фіг. 2В, Фіг. 20, Фіг. ЗВ їі Фіг. 30. Вимірювання, отримані при використанні цих МЕІ-зображень (шість місяців після лікування релакорилантом і перед транссфеноїдальною операцією гіпофіза в пацієнта), демонструють зменшення розміру макроаденоми з 22 мм х 25 мм х 26 мм перед лікуванням до 21 мм х 22 мм х 19 мм після лікування релакорилантом. Ці МАІ-вимірювання демонструють зменшення розміру пухлини через три місяці лікування релакорилантом.
Зо Незважаючи на те, що пухлина не є кубом, і тільки множення розмірів у кожному вимірі не дає правильного обсягу пухлини, збільшення числа розмірів довжини, визначеної в кожному із трьох ортогональних напрямків, забезпечує показник обсягу пухлини. Таке множення виражає обсяг пухлини; множення трьох вимірів до лікування дає розмір 14,300 ммуУ, і множення трьох вимірів після лікування дає розмір 8,778 мм3. Таким чином, МКіІ-вимірювання підтверджують, що обсяг пухлини зменшився приблизно на 40 95 після трьох місяців уведення релакориланта.
Усі патенти, патентні публікації, публікації й патентні заявки, процитовані в цьому докладному описі, повністю включаються в даний опис шляхом відсилання, як якби було зазначено, що кожна окрема публікація або патентна заявка включається в опис шляхом відсилання.
Хоча вищенаведений винахід докладно описаний з використанням ілюстрації й прикладу з метою ясності розуміння, фахівцям у даній області техніки очевидно у світлі ідей даного винаходу, що в ньому можуть бути зроблені деякі зміни й модифікації без відступу від суті й обсягу доданих пунктів формули винаходу.
Claims (29)
1. Спосіб зменшення розміру видимої пухлини гіпофіза в пацієнта, який включає вибір пацієнта, що страждає на пухлину гіпофіза, яка придатна для зменшення розміру, зазначений вибір при цьому включає візуалізацію зазначеної пухлини гіпофіза й ефективний для встановлення того, що зазначена пухлина є видимою, і в цьому випадку - введення обраному пацієнтові ефективної кількості релакориланту, при цьому релакорилант є ((К)-(1-(4-фторфеніл)-6-((метил-1 Н-піразол- 4-іл)усульфоніл)-4,4а,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-піразолої|3,4-д|ізохінолін-4а-іл)(4- (трифторметил)піридин-2-іл)метанон), який має наступну структуру й її щ о оо Ес І / м В щу М / М Х Е і є ефективним для зменшення розміру пухлини гіпофіза.
2. Спосіб за п. 1, у якому зазначений вибір додатково включає встановлення, що зазначений пацієнт страждає на симптом синдрому Кушинга.
3. Спосіб за п. 1, який додатково включає вимірювання зазначеної пухлини гіпофіза.
4. Спосіб за п. 1, який додатково включає вимірювання зазначеної пухлини гіпофіза після введення релакориланту, при цьому зазначене вимірювання включає повторну візуалізацію пухлини гіпофіза.
5. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту є пероральним уведенням релакориланту.
6. Спосіб за п. 1, у якому зазначена пухлина гіпофіза є несекретуючою пухлиною гіпофіза.
7. Спосіб за п. 1, у якому зазначена пухлина гіпофіза є гормон-секретуючою пухлиною, і зазначене лікування є ефективним для зменшення розміру пухлини гіпофіза й зменшення гормональної секреції із зазначеної пухлини гіпофіза.
8. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає щоденне введення в межах приблизно від 20 до 800 мг релакориланту.
9. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає щоденне введення релакориланту в одиничній стандартній лікарській формі, що містить кількість релакориланту, вибрану з 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ї 500 мг релакориланту.
10. Спосіб за п. 4, який додатково включає застосування додаткового націленого на пухлину гіпофіза лікування після зазначеної повторної візуалізації пухлини гіпофіза.
11. Спосіб за п. 10, у якому зазначене націлене на пухлину гіпофіза лікування включає хірургічну операцію.
12. Спосіб за п. 5, у якому зазначене введення релакориланту включає пероральне введення релакориланту пацієнтові натще.
13. Спосіб за п. 12, у якому зазначений пацієнт натще є пацієнтом, який не їв або іншим способом не споживав їжу протягом щонайменше двох годин до введення релакориланту.
14. Спосіб за п. 5, у якому зазначене введення релакориланту включає пероральне введення релакориланту нагодованому пацієнтові. Зо
15. Спосіб за п. 14, у якому зазначений нагодований пацієнт є пацієнтом, який приймав їжу приблизно за 30 хвилин або менше перед уведенням релакориланту.
16. Спосіб за п. 14, у якому нагодований пацієнт є пацієнтом, який приймав їжу приблизно за одну годину або менше перед уведенням релакориланту.
17. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту до операції з видалення пухлини гіпофіза.
18. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту після операції з видалення пухлини гіпофіза.
19. Спосіб за п. 18, у якому зазначене введення релакориланту після операції з видалення пухлини є ефективним для зменшення розміру або росту пухлинної тканини, що залишилася в пацієнта після зазначеного хірургічного втручання.
20. Спосіб за п. 19, який додатково включає застосування променевої терапії або хіміотерапевтичного лікування раку, або й те й інше, відносно зазначеного пацієнта, що одержав уведення релакориланту після операції з видалення пухлини.
21. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові якому було введено інше фармацевтичне або терапевтичне лікування до або в той же час, як зазначене введення релакориланту.
22. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові після хірургічного лікування з метою видалення зазначеної пухлини гіпофіза, за яким іде додаткове введення релакориланту.
23. Спосіб за п. 1, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові, за яким іде хірургічне втручання з метою видалення зазначеної пухлини гіпофіза, за яким іде опромінення, націлене на пухлину гіпофіза й/або ділянки близько місця, раніше зайнятого зазначеною пухлиною гіпофіза.
24. Спосіб за п. 5, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові, за яким іде хірургічне втручання з метою видалення зазначеної пухлини гіпофіза, за яким іде додаткове введення релакориланту.
25. Спосіб за п. 5, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові, за яким іде хірургічне втручання з метою видалення зазначеної пухлини гіпофіза, за яким іде опромінення, націлене на пухлину гіпофіза й/або ділянки близько місця, раніше зайнятого зазначеною пухлиною гіпофіза.
26. Спосіб за п. 14, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові, за яким іде хірургічне втручання з метою видалення зазначеної пухлини гіпофіза, за яким іде додаткове введення релакориланту.
27. Спосіб за п. 14, у якому зазначене введення релакориланту включає введення релакориланту пацієнтові, за яким іде хірургічне втручання з метою видалення зазначеної пухлини гіпофіза, за яким іде опромінення, націлене на пухлину гіпофіза й/або ділянки близько місця, раніше зайнятого зазначеною пухлиною гіпофіза.
28. Спосіб за п. 1, у якому зазначена пухлина гіпофіза є гормон-секретуючою пухлиною, і зазначена пухлина секретує гормон, вибраний з адренокортикотропного гормона, пролактину, гормона росту, тиреотропного гормона, фолікулостимулюючого гормона, лютеїнізуючого гормона, меланоцитстимулюючого гормона, В-ліпотропіну, окситоцину й вазопресину.
29. Спосіб за п. 5, у якому зазначена пухлина гіпофіза є гормон-секретуючою пухлиною, і зазначена пухлина секретує гормон, вибраний з адренокортикотропного гормона, пролактину, гормона росту, тиреотропного гормона, фолікулостимулюючого гормона, лютеїнізуючого гормона, меланоцитстимулюючого гормона, В-ліпотропіну, окситоцину й вазопресину. Зо 30. Спосіб за п. 7, у якому зазначена пухлина гіпофіза є гормон-секретуючою пухлиною, і зазначена пухлина секретує гормон, вибраний з адренокортикотропного гормона, пролактину, гормона росту, тиреотропного гормона, фолікулостимулюючого гормона, лютеїнізуючого гормона, меланоцитстимулюючого гормона, В-ліпотропіну, окситоцину й вазопресину. МА до пікування о М НН НН М 0 ш 2-5 ен см, нн КК вк поши а и ИЙ в
Фіг. А
- т. . сві іч яея Зк рр Я МК піспя лікування Ж п о о о В о М и НН М НН я ОМ КК 7 ОДИН и КК НК В, ІМК» У ЕН йИ ООН и їх «НМ КК Ки ЕК ММ у ПОЕМ М МК ВОМ ОВ Ся ОК КВ РК Й ПИЛКИ КК Я ОО Я ї КО в М КК КИ р ПИТ п 0 КК КК ЕХ о, «ЕКО ВК КО КК ПВ СВ що ОО М ТИМКО НН НН НК КОХ КК С ДМ ВИК КАК ВО о ОВ КЗ я ОХ я ПОМ я КО ОК КК КОНЯ щі М НН М М М Х ІОН ОК ПУ АК в КК КАМ КИ КА АК З со о В Б І А НН М М М М ПІ М Є ПК МКМ В ОКЦШИИМИ КИ М ПІК МО ННЯ НК і М НН М НЯ КЕН ОКО ВК о В "Я М М НО ВО я ПО ОЯ ПИ КЕ ОКН О З ПАК п Ех г ТУ х Ж ПІ щ ВО ВОНИ ЕЗ и що : ди МЕС т в В от В Он Ї В о и Ук ОМ мя: жи На Сас о ОО КОМ Бе по в янв кт дю и КК КИ Пи о кн: ОМ КВК КВК ОБ "КУ КОКО с ПК и КО ОХ ще НЯ МО З ооо в о В У о Я ЕК КН КИ В ИН КД ПО рев що г Од НЯ усе Я ТВ КН МО ве СУКА и Ат ММ ММ я ОПЛАТА КК Ку А МИ АК СОННА ко З в оди КИ Кк, ОВ В М в ТВ ЗЕ КОКО ск ОВ Я КО и и ПМК о НН В СЕ ти КО ВК КК ОКО КОКОН З НН ОО ННЯ Я Зае ще ЖЕО и в ми МЕ 5 не у В о НН В КО ННЯ й вх МеВ ня НН КН МО о с МОДНИЦІ пвх "ОК МАК ИЙ ОБ ХУ фіг. 16 МК до лікування ери а о КО о ооо ооо ооо вового: в и М па КУ ВАВ МНМА Й ВОМ М М А о НН ВОМ М ММ МОМ ВИ ОК Ба. ІМ ВЕК ост ОО НН НН и: ЕОМ НН ІОВ НО НН ММ М ОО НН ММ МК КК у КОМ ие МОМ НН ООН М М НМ М УНН М М Я Ми М М М ДОН КУ С о я я ПК ж ВК т ПОКИ КИ В о М и ЯКО ПЕ КЕ А п КИ Кк ОКО ДЕ Я о и ОО КИ пи КК х ха ОКОМ Кк ЕК и АВ ж З КО ох КИ ЕН Й ит и КО Кох З ЕЕ я МВ ЗМК ве СЗЗ х о. ПЕД ПЕКИ в НО МН МИ,
С. СО Б Я Ей ПЕОМ ОО УВУ СЯ З Кн в 3 Пд Ко п В її КОЖ сх МАКИ и ди АХ оШКК ОА : де: у Б ше Кон к Г; о ОК ви Ки ЗМК т МК Кл ди Ка ОХ ЗХ Есе ОГО КЕ я ЩО ЗЕ ЗК. ОО и І ВОМ Я ЕЕ ОХ МО В: МОМ ОМ ОО М МОМ Я МАКИ СКК ОБО а ВО ОО ОО У Ж ОМ Я З З Я ОК В ЗО М ОХ ОХ Ж Я о По ен ИЙ В М МНН С і
ООН о ооо ооо оодововвв ооо тув есе я я ЕН я ОХ ПЕД т З ОО ВН ВННИШІХ МОХ я КОХА шт т АКОХОККХ о В НИ а ОО п КН ПК КМ М Я що п ННЯ ПИ а М НЯ ПЕН МКК Пи ПОКИ КК ДІ ОКО З Ме У пн М я ОО п п М У и М М о М Й й п ОО Бе А ТК, ОН и МФ Кк КК п КИ КИ т КК ее Кт ЕК ЕВ с и нн В В ПАНЕ вх КЕ Кв ОО в І я ОК кв ОХ ОО в Я ОК й п. ОЗ ОКОМ В СКК ХХ ОВК я МАК до ПИВ КОХ МОЯ ЗМК ак У КОХ ПО ин У, ОВ ХО я М М ВОЮ ХЕХМЕКК Ки. КИ р В В НИХ ХИТ СО КН ес пк 5 КОКО КК о но МКК Кн шо пн вот я ОО Ки и ОККО СК ПН В У Я В ПО В ОВ З В и ЗУ КО КО вен по МО МАХ ОХ ВХ ОО о о. ККВя В Я ТВ М о НИЙ Коша п НИ я Фіг еВ п м що В ПИВ М А и Й ОКА Я В НН я ще ШИ МА п НН ОО КО ОН НН КК п М з ДК ПО ІЕМ ШІ ОО о НН З А с о Б Я ОК и ПО ОКО оС КЕ і КК м. Ве ТЕН ех ПИ КЕ ШЕ ен п КК ОО ВО Я По ОК ви ее с МЕ М я М нн и У ОО КУ ХОМ ОО. КК КК ОО Я Б ОМ па ОО в В В ЕН и КЕ ПКОКУДЕ ПОП пи КК В Еш и МНН ее Ви ККУ КАН п з КК СО якя МО МОБ НН, Б а ПЕККУ ЕК лит, АВК, ОКА АК не В хо ОКО МО НН тя о ук ОН В и І КН БРАВ Ох КК як о ж До ОКХ ВВ КО дя я ее о о я ее и КК МК Ох о
0 п. ОБ ОХ КМ по о х КК ОЕМ ву ОК В
5. ЗАД о. в о ОЗ: КОН ЗЕ и КН я ВОК зок ОН, Ка Я ОО а йо п о В М М В В М СУ У КЕ МОХ А В В ООН 5 шо п НА А В щ МОУ 0 и о ОХ ШИ ЕК ВК Я В ОХ и НО ХЕ і М ОК У
Кк К піз вустах аж МА після лікування поп ко я коси Осо ХО ПІК ОО ЕХ в ДЕМО К ОО ОК М По В ПЕК М в А я ОО ВО Й КО п то ПОКИ ПОН Я о ВО й ПЕКТИ о Я ЯН Б 0000 Ин В я КК и Я ух ОО ККУ В НН шо ОО ШК ПЕ А ОК 00 ССС: п о о ОО ОВУ а ВОМ ОСА с В ОН М Б в п У ОО я ОК З п м і п ну В о КК в Мене Б Ес ОО СТ В и КО ХОМ Во я Пи. КА Ко
НИ. кН о а Пре п КН КН рив ж КУМ Ам Я ОККО НО ля я сш Ко о о я ОО А пд ке З я д м ЖІ ВК ОО М ОН У ОКО щи пи а Ох о ок вою ос НН КН шн ЖЕ ЗООЯ БО о ВОК Є БК о з о Ж, Я СО ОВ КО оо ша : ВО КО ЕК ОХ . я п ОХ БЕК МКК до; УК Ї о КВН ОХ М о Ж я КОХ ОКО ОК Шо сн нн нн До лікування оно коном вс озон КТК в Я де ши З НИ. МКК ВО МОН с КК ОО я Ух І їх о ОБО УМО КК КК шо не Я КЕ ПО КК КК я Я ЕТНО ти В ОО Ох НА ВК х ЗЛИХ ТЕЛИТИКИ ВЕК В о ОЕМ пе и Пирнн она о - ва ЕКО Пед щих сссес Ж М о КК в р ОК ван ств ПОД в й ше 6 НИ ІОН Пк ще ин о СК о й ЖУК КИ вК и Ж ен З 5. А оф в КВ Ав ДА Де о ОК ик ЗК ЗУ о ВВ и Я ВАХ ЕК ок КО ОККО ИЙ ШЕ о ПО и У КЗ ПАК Я ШО о ОН Кн в А ОХ АК Я М ик НН Вк и й а 5 З о Оу ТУКА Же, КО КН «ОО ОО ОН В ОМ ОО ОКО ЖК Ко ОК В ОВ 5 М Я Ко я
У о. о Бе ОО БУК. п ОО М Я ОО ж МО І . за х о. Б ЗЕ: Я ОХ КМ дея Бе В ОА ВЕ ОО нн ВВ, ОХ ЗК онко МО Я З а пор ЗК с и По в ОО Ен МУК Ви п в А
Фіг. ЗА
Піспя лікува незшавнях неон й СКМ ЗЕ е п ОК В з в Ох и Я розви п. г ї 5 б. с ЗХ ВІ Я Б пор ОТ о ОК ОО ня ТЕ Пх Й КЗ ЕЕ 000 С Б І шо Ех по У ОБ оди МНЕ МІК ХК ОК І я пи СО нНКи її х ши ПІе я БО п. КК ХОМ Ми ПО ООНВ ниж її ї п й м У КЕН В пе я ОК ЗХ Бен с о КО ВНС В о Елен її. пе ТКА Ат ШК Ки ІК Ко АК УНН в о ж ХУ КК КАК ото ЕЕ КЗ її. в Й я по с і о: ДЕ КОКО ой Кедно, ЕВ Я Ж ша с у Сх а Б о ХО гео ЖИ 5. В ОХ по ОО ПК МО В КОКОН ж ХОМ КІ ПЕКИ Й Сх З НЕ КК ОК ж
ЖК. с о ОК аа с й, в о Б ВЕ Б: 5 Ве я МЕ кх Кк и (КІ ОО ОМ їй У З, БЕК Одже ком КО Ох ее тес ЗК ПИ ях. СХ У ЕКО Ви Б МВ щя Зх ОХ о ос й її. о, 53 КК КЕ ОКА КИ ЯВИ СКК с ща ХО о ко в ем Кох її ВОК Кос Кох УА, ОМ о: са о я. З ЖЖ КН ВД. КО. з ОН ока ой ХУ КУ. КО СВК ех і о. в. хо Я 5 БО КВ с ВОСКУ в МЕ У 0 ОН дани ОК ОВК с і. х С КЕ й ЖЕ її Ф- В В о М БАЗА Пе ПО ВК Зх оо до МК Кс еиквУ ГКУВаННЯ пошннсекяя і : х ККД ХК Ж . око ОМ ОВ Е звкксковвее КОС де о Ух я я Оу ПО ОХ ЗКУ ГИ ОО КМ ОМ оси хх Б ОО Кон ОО сх ОА 5
Б. ХМ тт ТИВИ М пох с 5 Кооеія У 0 МОВ и а ще ОЙ КА АХ ЗК СОЯ У КЕ і ох о. ОО с 5 ЖЕ о МОХУ ЕК ХХ ЗХ ФО УК ПО СК: ДАВКИ ПО МОМ ККУ с КО КО пе МАХ с їх ОКО СОЯ с ОККО о Ох С З, З МО ОККО і 3 ХОМ ОСПИЕ ОВ ЗХ ОО с ОК ой ПКУ ОВ с ПОЖОМКХ ОО Я по У ОО МОЯ ТОВ он в СОМО М й с . й ен ше 0. У БСК им вче Свв нн г їх ТИ с г ще юю Ох що с Код ве, ОВ п о Бик й як М, Кит. Ж Ко де ко Кк о ПЕК ОО КЕШ ой ї ес о ВА діт ор В ХК и пох ШОК ВИ ОК г ЗОНИ що: В . КА СОМ МОЯ Кона 3 й в Кс ох еВ я ї в а її УЗУОНИ ПИТИ кое мя ши І Оу й ОО ЕКО КН ЕК с кш Мне ВО, ЕВ ут ВЗ ПЕ Я З БЯ в ШЕ С Бе Б й ШЕ. и СО : пд та й НК ВН Кн нини В К і ування Й Після ПІКування пн с ХХ Я Ж В 5 с
Е о. г о
5. й о и. о ЩЕ й КУБ Ж дак ММ ХК ККУ Ж В с дж ХК ОК ОМС п У
Б. о я ее КК Ка ОК ЗХ ОО Зм шин КО М КВ ЗКУ ЗУ п ОКО КЕ СХ С с ОХ ОК СОМ АМОМХ ж
: о. ОВ ПУХ ОН ОХ ОХ й Ки ООКННУХ УМА МО ОК . ОА В -е С З Я ОО З Ох ЗА У я ще ПОД стріт КОХ ек КВ п . ТУ : осо КАХ с ОКХ ї , Б о ЦО ЖЖ: с сана о Коди. ОО. М . і ва КО Бех 3 НВК о о ОМ о. КО Ж ший Б 5 Її он ГІД Т поті ОО ПОБОХ 5 - о Ен ПАС ОО ЗОВ я ев ОККО Пд, ох ще ва а З СК НЕ ще й. .
о. Жов ток МЕД: Б ГО ОЗОНУ же хх я ДИТ Мих ЧК ХКИТиХ А се З ПК ИН, св Ве т щі. ах и о оте ж НОЯ С МО ДУБІВ У УМ дек й ПУХ Б в С о. З я ко От ш о о. -- що доже Б Тр «КО. КВУ о. - КОКО У Ме ев в ОН ЛЕ ши . | І ' на верстка М. Мацело І шк шини 1, м. Київ - 42, і", вул. Глазунова, 1, м. уальної власності", і інтелект І Й тут інте ДП "Український інститут
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862758477P | 2018-11-09 | 2018-11-09 | |
| PCT/US2019/060548 WO2020097513A1 (en) | 2018-11-09 | 2019-11-08 | Methods for shrinking pituitary tumors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125365C2 true UA125365C2 (uk) | 2022-02-23 |
Family
ID=70551489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202103152A UA125365C2 (uk) | 2018-11-09 | 2019-11-08 | Спосіб зменшення розміру видимої пухлини гіпофіза |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10946005B2 (uk) |
| EP (1) | EP3876936A4 (uk) |
| JP (1) | JP7159470B2 (uk) |
| KR (1) | KR102651146B1 (uk) |
| CN (1) | CN113015528A (uk) |
| AU (1) | AU2019377864B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021008719A2 (uk) |
| CA (1) | CA3117058C (uk) |
| IL (1) | IL283043A (uk) |
| MX (1) | MX2021005438A (uk) |
| PH (1) | PH12021551023A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202104732UA (uk) |
| UA (1) | UA125365C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020097513A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202102652B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3122581A1 (en) * | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods for imaging and treatment of somatostatin-receptor positive tumors |
| EP4034241A4 (en) * | 2019-09-24 | 2023-10-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | METHOD AND SYSTEMS FOR ANALYZING BRAIN LESIONS USING LONGITUDINAL 3D MRI DATA |
| AU2021279006A1 (en) * | 2020-05-27 | 2022-12-15 | Corcept Therapeutics Incorporated | Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and CYP2C9 substrates |
| JP2023527434A (ja) | 2020-05-27 | 2023-06-28 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｃｙｐ２ｃ８及びｃｙｐ３ａ４の二重基質、糖質コルチコイド・レセプター・モジュレーターのリラコリラント及びパクリタキセルの併用投与 |
| AU2021282256A1 (en) * | 2020-05-27 | 2022-12-15 | Corcept Therapeutics Incorporated | Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and CYP2C8 substrates |
| WO2024054785A2 (en) * | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Corcept Therapeutics Incorporated | Genetically engineered human pituitary corticotroph tumor organoids exhibit divergent responses to selective glucocorticoid receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| PL3590517T3 (pl) * | 2012-05-25 | 2021-09-20 | Corcept Therapeutics Incorporated | Modulatory receptorów glukokortykoidowych typu azadekaliny skondensowanej z heteroaryloketonem |
| US20170326166A1 (en) | 2014-10-17 | 2017-11-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating pituitary tumors |
| CA2977591A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors |
| US10980797B2 (en) | 2016-03-01 | 2021-04-20 | Corcept Therapeutics Incorporated | Use of glucocorticoid receptor modulators to potentiate checkpoint inhibitors |
-
2019
- 2019-11-08 CA CA3117058A patent/CA3117058C/en active Active
- 2019-11-08 BR BR112021008719-2A patent/BR112021008719A2/pt unknown
- 2019-11-08 UA UAA202103152A patent/UA125365C2/uk unknown
- 2019-11-08 CN CN201980073411.4A patent/CN113015528A/zh active Pending
- 2019-11-08 JP JP2021525281A patent/JP7159470B2/ja active Active
- 2019-11-08 AU AU2019377864A patent/AU2019377864B2/en active Active
- 2019-11-08 US US16/678,988 patent/US10946005B2/en active Active
- 2019-11-08 KR KR1020217016943A patent/KR102651146B1/ko active IP Right Grant
- 2019-11-08 WO PCT/US2019/060548 patent/WO2020097513A1/en unknown
- 2019-11-08 MX MX2021005438A patent/MX2021005438A/es unknown
- 2019-11-08 SG SG11202104732UA patent/SG11202104732UA/en unknown
- 2019-11-08 EP EP19881977.3A patent/EP3876936A4/en active Pending
-
2021
- 2021-02-25 US US17/185,133 patent/US12005055B2/en active Active
- 2021-04-21 ZA ZA2021/02652A patent/ZA202102652B/en unknown
- 2021-05-04 PH PH12021551023A patent/PH12021551023A1/en unknown
- 2021-05-09 IL IL283043A patent/IL283043A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202102652B (en) | 2022-09-28 |
| US12005055B2 (en) | 2024-06-11 |
| US10946005B2 (en) | 2021-03-16 |
| JP2022509051A (ja) | 2022-01-20 |
| PH12021551023A1 (en) | 2022-02-21 |
| AU2019377864A1 (en) | 2021-06-03 |
| IL283043A (en) | 2021-06-30 |
| EP3876936A1 (en) | 2021-09-15 |
| MX2021005438A (es) | 2021-06-15 |
| US20200147065A1 (en) | 2020-05-14 |
| SG11202104732UA (en) | 2021-06-29 |
| AU2019377864B2 (en) | 2023-03-16 |
| KR102651146B1 (ko) | 2024-03-25 |
| JP7159470B2 (ja) | 2022-10-24 |
| KR20210076149A (ko) | 2021-06-23 |
| WO2020097513A1 (en) | 2020-05-14 |
| EP3876936A4 (en) | 2022-08-17 |
| CA3117058A1 (en) | 2020-05-14 |
| BR112021008719A2 (pt) | 2021-08-03 |
| US20210177817A1 (en) | 2021-06-17 |
| CN113015528A (zh) | 2021-06-22 |
| CA3117058C (en) | 2024-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125365C2 (uk) | Спосіб зменшення розміру видимої пухлини гіпофіза | |
| Carlisle et al. | The interpretation of 131I scans in the evaluation of thyroid cancer, with an emphasis on false positive findings | |
| Krempf et al. | Use of m-[131I] iodobenzylguanidine in the treatment of malignant pheochromocytoma | |
| Okuno | The enigma of desmoid tumors | |
| Middendorp et al. | Update on recent developments in the therapy of differentiated thyroid cancer | |
| Brucker-Davis et al. | False-positive iodine-131 whole-body scans due to cholecystitis and sebaceous cyst | |
| US20190292262A1 (en) | Low dose immune checkpoint blockade in metastatic cancer | |
| Saab et al. | Thyroid-Stimulating Hormone–Stimulated Fused Positron Emission Tomography/Computed Tomography in the Evaluation of Recurrence in 131I-Negative Papillary Thyroid Carcinoma | |
| Koutkia et al. | Adrenal metastasis secondary to papillary thyroid carcinoma | |
| Rugo | Management of breast cancer diagnosed during pregnancy | |
| Schrijvers et al. | Phase I study of MEN-10755, a new anthracycline in patients with solid tumours: a report from the European Organization for Research and Treatment of Cancer, Early Clinical Studies Group | |
| US20210046106A1 (en) | Methods of treating cancer with androgen deprivation therapy in combination with an inhibitor of the sp1 transcription factor | |
| Mandigers et al. | Carcinoid tumor of the jugulo-tympanic region | |
| Kotilainen et al. | Positron emission tomography as an aid in the diagnosis and follow-up of Riedel's thyroiditis | |
| Song et al. | Blocking transforming growth factor-beta reduces the migration and invasion of the residual tumour after TAE | |
| Maccora et al. | Incidental finding of an ovarian carcinoid on 11C-methionine PET/CT | |
| Matsubara et al. | Phase II Trial of Adjuvant Atezolizumab Therapy in Elderly Patients with Completely Resected Stage II/III Non-Small Cell Lung Cancer: RELIANCE Trial | |
| US11559500B2 (en) | Compositions and formulations for treatment of malignancies | |
| Cohen et al. | Modern management of differentiated thyroid cancer | |
| Pidchenko et al. | AGGRESSIVE COURSE OF DIFFERENTIATED THYROID GLAND CANCER IN A PATIENT WITH INSULIN RESISTANCE: CASE ANALYSIS FROM PRACTICE | |
| Deville et al. | Peptide Receptor Radionuclide Therapy by 177Lu-DOTATATE of a Secreting Cervical Paraganglioma | |
| Dou et al. | Gastric cancer with pituitary metastasis presenting as symptomatic secondary adrenal insufficiency: A case report. | |
| RU2132189C1 (ru) | Способ лечения мастопатии и миомы матки | |
| Xiao et al. | Analysis of the Correlation Between the Tissue Metabolism of Sodium Alginate Microspheres and the Interventional Therapy of Liver Cancer | |
| Du et al. | Craniopharyngioma |