JP2022509051A - 下垂体腫瘍を縮小させるための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)に基づいて、2018年11月9日に出願された米国仮特許出願第62/758,477号に基づく優先権及びその利益を主張するものであり、上記出願の全内容は全体として参照によって本明細書に援用されたものとする。
本明細書で開示される方法を用いることで、下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに効果的なレラコリラントを投与することにより、下垂体腫瘍を有する患者を処置することができる。いくつかの実施形態において、患者はクッシング症候群の症状を呈するものであり、クッシング病患者であってもよい。下垂体腫瘍は視認できる下垂体腫瘍でありうる(すなわち、臨床的イメージング技術によって確認できるものでありうる)。下垂体腫瘍は測定可能な下垂体腫瘍でありうる(すなわち、少なくとも1つの寸法などの、下垂体腫瘍のサイズが、臨床的イメージングなどの技術によって測定できるものでありうる)。下垂体腫瘍は視認でき且つ測定可能なものでありうる。いくつかの実施形態において、上記方法は、下垂体腫瘍を有し、且つクッシング症候群の症状を呈する患者を選択することと、下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに効果的なレラコリラントを投与すること、を含む。処置のための患者を選択する際にイメージング技術を利用してもよい。いくつかの実施形態において、上記腫瘍は、非機能的(非分泌性)下垂体腫瘍であり得、あるいは、ホルモン分泌性下垂体腫瘍でありうる。いくつかの実施形態において、上記腫瘍は下垂体腺腫(例えば、巨大下垂体腫瘍)でありうる。いくつかの実施形態において、上記方法は、下垂体腫瘍を有し、且つ過剰な副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)値を有する患者を選択することと、下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに効果的なレラコリラントを投与すること、を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、下垂体腫瘍を有し、且つ過剰なコルチゾール値を有する患者を選択することと、下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに効果的なレラコリラントを投与すること、を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、クッシング症候群の症状を引き起こす下垂体腫瘍を有する患者を選択することと、下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに効果的なレラコリラントを投与すること、を含む。上記腫瘍は、ホルモン分泌性神経内分泌腫瘍であってもよく、腺腫であってもよく、巨大腺腫であってもよい。いくつかの実施形態において、下垂体腫瘍は、下垂体腺腫であり得、巨大下垂体腫瘍でありうる。いくつかの実施形態において、上記処置法は、ホルモン分泌性下垂体腫瘍を有する患者を対象とする。いくつかの実施形態において、ホルモン分泌性下垂体腫瘍は、例えば、ACTH、GH、TSH、PRL、MSH、FSH、LH、β-リポトロピン、オキシトシン、又はバソプレシンなどのホルモンを分泌するものでありうる。いくつかの実施形態において、上記処置法は、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を分泌するホルモン分泌性下垂体腫瘍を有する患者を対象とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、ホルモン分泌性下垂体腫瘍を有する患者を選択することと、下垂体腫瘍のサイズを減少させ且つ/又は当該腫瘍からのホルモン分泌を減少させるのに効果的なレラコリラントを投与すること、を含む。
本明細書中で使用される用語「副腎皮質刺激ホルモン」(ACTH)は、下垂体前葉によって産生されるペプチドホルモンであって、グルココルチコイドホルモン(これは、細胞がグルコースを合成し、タンパク質を異化し、遊離脂肪酸を動員し、アレルギー反応における炎症を阻害するのを助ける)を分泌するように副腎皮質を刺激するペプチドホルモンのことを指す。かかるグルココルチコイドホルモンの1つは、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝を調節するコルチゾールである。
通常、下垂体腫瘍の処置は、有効量のレラコリラントを投与することで達成することができる。本明細書において開示されるように、下垂体腫瘍のサイズを、レラコリラントの投与によって減少させうる。いくつかの実施形態では、下垂体腫瘍を処置するための手術を受けた患者の処置を、有効量のレラコリラントの投与と、放射線処置及びがん化学療法の一方又は両方とを実施することにより達成することができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、下垂体腫瘍を処置するためのレラコリラントを含有する医薬組成物であって、医薬的に許容できるエクシピエントとレラコリラントとを含む、医薬組成物を提供する。
10ミリメートル(mm)×6.3mm(磁気共鳴画像法(MRI)でなされた測定)寸法の巨大下垂体腫瘍を有する50歳女性患者は、検診後にクッシング様特徴(満月様顔貌、背中の脂肪、鎖骨上の脂肪、多血症、中心性肥満、顔の赤み、痣ができやすい、腹部の皮膚線条)を呈していた。生化学的検査においてコルチゾール過剰症が示され、クッシング病の診断と一致し、診断の確証が得られた(ACTH:12.2pmol/L(正常範囲(NR)は1.3~11.1pmol/L);深夜血清コルチゾール(LNSC):2.25nmol/L(NR≦2.5nmol/L)、尿中遊離コルチゾール(UFC):177.7nmol/d(11.1~138nmol/日);デキサメタゾン抑制試験(DST):156ng/mL(15.6mcg/dL))。レラコリラント処置開始前に、患者の下垂体を含むMRI画像を撮影した(図1A)。
43歳男性患者が、MRIにより、22ミリメートル(mm)×25mm×26mmの寸法の巨大下垂体腫瘍を有していることが確認された。この巨大腺腫は鞍上進展を伴っており、左海綿静脈洞の浸潤を呈していた。このMRIではさらに、当該患者が下垂体茎の右方転位を呈していることが示された。検診により、当該患者がクッシング様特徴を示すことが確認された。生化学的検査によりコルチゾール過剰症が確認され、クッシング病と合致するものであった(ACTH:20.9pmol/L(NR:1.3~11.1pmol/L);LNSC:15.8nmol/L(NR:≦2.5nmol/L);UFC:356.5nmol/日(11.1~138nmol/日);DST:247ng/mL(24.7mcg/dL))。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
サイズを減少させるのに適した下垂体腫瘍を有する患者を選択すること、ここで、前記選択することは、前記腫瘍が視認可能であることを判定するのに有効である前記下垂体腫瘍のイメージングを含む、及び
選択された前記患者に有効量のレラコリラントを投与すること、ここで該投与は前記下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに有効である、を含み、
レラコリラントは、以下の構造を有する(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノンである、患者における視認できる下垂体腫瘍のサイズを減少させる方法。
<2>
前記選択することが、前記患者がクッシング症候群の症状を有していることを判定することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<3>
前記下垂体腫瘍を測定することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<4>
レラコリラント投与後に前記下垂体腫瘍を測定することをさらに含み、前記測定することが下垂体腫瘍の二度目のイメージングを含む、<1>に記載の方法。
<5>
前記レラコリラント投与がレラコリラントの経口投与を含む、<1>に記載の方法。
<6>
前記下垂体腫瘍が非分泌性下垂体腫瘍である、<1>に記載の方法。
<7>
前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記処置が、前記下垂体腫瘍のサイズを減少させること及び前記下垂体腫瘍からのホルモン分泌を減少させるのに有効である、<1>に記載の方法。
<8>
前記レラコリラント投与が一日当たり約20ミリグラム(mg)~約800mgのレラコリラントの投与を含む、<1>に記載の方法。
<9>
前記レラコリラント投与がシングルユニット剤形形態のレラコリラントの毎日投与を含み、各シングルユニット剤形形態が、50ミリグラム(mg)、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、及び500mgのレラコリラントから選択されるレラコリラント量を含有する、<1>に記載の方法。
<10>
前記下垂体腫瘍の二度目のイメージングの後に、下垂体腫瘍を標的とするさらなる処置を適用することをさらに含む、<4>に記載の方法。
<11>
前記下垂体腫瘍を標的とする処置が外科的処置を含む、<10>に記載の方法。
<12>
前記レラコリラント投与が絶食患者へのレラコリラントの経口投与を含む、<5>に記載の方法。
<13>
前記絶食患者が、前記レラコリラント投与の2時間以上前から食事又はその他のやり方での食物摂取をしていない患者である、<12>に記載の方法。
<14>
前記レラコリラント投与が、食事を与えられた患者へのレラコリラントの経口投与を含む、<5>に記載の方法。
<15>
前記食事を与えられた患者が、前記レラコリラント投与の約30分前又はそれ以降に食事を開始した患者である、<14>に記載の方法。
<16>
食事を与えられた患者が、前記レラコリラント投与の約1時間前又はそれ以降に食事を開始した患者である、<14>に記載の方法。
<17>
前記レラコリラント投与が、下垂体腫瘍切除のための手術の前のレラコリラント投与を含む、<1>に記載の方法。
<18>
前記レラコリラント投与が、下垂体腫瘍切除のための手術の後のレラコリラント投与を含む、<1>に記載の方法。
<19>
前記腫瘍切除のための手術の後の前記レラコリラント投与が、前記外科的処置後の患者に残存する腫瘍組織のサイズを減少させる又はその成長を低減するのに有効である、<18>に記載の方法。
<20>
腫瘍切除のための手術の後にレラコリラント投与を受ける前記患者に対しての、放射線処置若しくはがん化学療法処置又はその両方の実施をさらに含む、<19>に記載の方法。
<21>
前記レラコリラント投与が、前記レラコリラント投与の前又は前記レラコリラント投与と同時に別の薬物療法又は内科的処置を受けた患者に対しての、レラコリラント投与を含む、<1>に記載の方法。
<22>
前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後さらにレラコリラントを投与することを含む、<1>に記載の方法。
<23>
前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後、前記下垂体腫瘍及び/又は前記下垂体腫瘍が以前に占めていた部位付近の領域を標的とする放射線処置を行うこと、を含む、<1>に記載の方法。
<24>
前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後さらにレラコリラントを投与することを含む、<5>に記載の方法。
<25>
前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後、前記下垂体腫瘍及び/又は前記下垂体腫瘍が以前に占めていた部位付近の領域を標的とする放射線処置を行うこと、を含む、<5>に記載の方法。
<26>
前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後さらにレラコリラントを投与することを含む、<14>に記載の方法。
<27>
前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後、前記下垂体腫瘍及び/又は前記下垂体腫瘍が以前に占めていた部位付近の領域を標的とする放射線処置を行うこと、を含む、<14>に記載の方法。
<28>
前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記腫瘍が、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、β-リポトロピン、オキシトシン、及びバソプレシンから選択されるホルモンを分泌する、<1>に記載の方法。
<29>
前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記腫瘍が、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、β-リポトロピン、オキシトシン、及びバソプレシンから選択されるホルモンを分泌する、<5>に記載の方法。
<30>
前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記腫瘍が、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、β-リポトロピン、オキシトシン、及びバソプレシンから選択されるホルモンを分泌する、<7>に記載の方法。
Claims (30)
- サイズを減少させるのに適した下垂体腫瘍を有する患者を選択すること、ここで、前記選択することは、前記腫瘍が視認可能であることを判定するのに有効である前記下垂体腫瘍のイメージングを含む、及び
選択された前記患者に有効量のレラコリラントを投与すること、ここで該投与は前記下垂体腫瘍のサイズを減少させるのに有効である、を含み、
レラコリラントは、以下の構造を有する(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノンである、患者における視認できる下垂体腫瘍のサイズを減少させる方法。
- 前記選択することが、前記患者がクッシング症候群の症状を有していることを判定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍を測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- レラコリラント投与後に前記下垂体腫瘍を測定することをさらに含み、前記測定することが下垂体腫瘍の二度目のイメージングを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与がレラコリラントの経口投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍が非分泌性下垂体腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記処置が、前記下垂体腫瘍のサイズを減少させること及び前記下垂体腫瘍からのホルモン分泌を減少させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が一日当たり約20ミリグラム(mg)~約800mgのレラコリラントの投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与がシングルユニット剤形形態のレラコリラントの毎日投与を含み、各シングルユニット剤形形態が、50ミリグラム(mg)、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、及び500mgのレラコリラントから選択されるレラコリラント量を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍の二度目のイメージングの後に、下垂体腫瘍を標的とするさらなる処置を適用することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍を標的とする処置が外科的処置を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が絶食患者へのレラコリラントの経口投与を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記絶食患者が、前記レラコリラント投与の2時間以上前から食事又はその他のやり方での食物摂取をしていない患者である、請求項12に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、食事を与えられた患者へのレラコリラントの経口投与を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記食事を与えられた患者が、前記レラコリラント投与の約30分前又はそれ以降に食事を開始した患者である、請求項14に記載の方法。
- 食事を与えられた患者が、前記レラコリラント投与の約1時間前又はそれ以降に食事を開始した患者である、請求項14に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、下垂体腫瘍切除のための手術の前のレラコリラント投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、下垂体腫瘍切除のための手術の後のレラコリラント投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍切除のための手術の後の前記レラコリラント投与が、前記外科的処置後の患者に残存する腫瘍組織のサイズを減少させる又はその成長を低減するのに有効である、請求項18に記載の方法。
- 腫瘍切除のための手術の後にレラコリラント投与を受ける前記患者に対しての、放射線処置若しくはがん化学療法処置又はその両方の実施をさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、前記レラコリラント投与の前又は前記レラコリラント投与と同時に別の薬物療法又は内科的処置を受けた患者に対しての、レラコリラント投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後さらにレラコリラントを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後、前記下垂体腫瘍及び/又は前記下垂体腫瘍が以前に占めていた部位付近の領域を標的とする放射線処置を行うこと、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後さらにレラコリラントを投与することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後、前記下垂体腫瘍及び/又は前記下垂体腫瘍が以前に占めていた部位付近の領域を標的とする放射線処置を行うこと、を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後さらにレラコリラントを投与することを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記レラコリラント投与が、患者へのレラコリラント投与後、外科的処置により前記下垂体腫瘍を切除し、その後、前記下垂体腫瘍及び/又は前記下垂体腫瘍が以前に占めていた部位付近の領域を標的とする放射線処置を行うこと、を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記腫瘍が、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、β-リポトロピン、オキシトシン、及びバソプレシンから選択されるホルモンを分泌する、請求項1に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記腫瘍が、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、β-リポトロピン、オキシトシン、及びバソプレシンから選択されるホルモンを分泌する、請求項5に記載の方法。
- 前記下垂体腫瘍がホルモン分泌性腫瘍であり、前記腫瘍が、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、β-リポトロピン、オキシトシン、及びバソプレシンから選択されるホルモンを分泌する、請求項7に記載の方法。
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