UA124755C2 - Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same - Google Patents
Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same Download PDFInfo
- Publication number
- UA124755C2 UA124755C2 UAA202003442A UAA202003442A UA124755C2 UA 124755 C2 UA124755 C2 UA 124755C2 UA A202003442 A UAA202003442 A UA A202003442A UA A202003442 A UAA202003442 A UA A202003442A UA 124755 C2 UA124755 C2 UA 124755C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- polymorphic form
- maleate
- trimebutin
- trimebutin maleate
- gastrointestinal tract
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 title abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- -1 flavorings Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000000375 enkephalinergic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003577 mebeverine Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Винахід відноситься до галузі медицини, фармакології та хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до нових поліморфних форм тримебутину малеату і способам їх одержання і застосування.The invention relates to the field of medicine, pharmacology and chemical-pharmaceutical industry, namely to new polymorphic forms of trimebutin maleate and methods of their preparation and application.
У клінічній практиці значну частину захворювань складають функціональні захворювання шлунково-кишкового тракту. Функціональні розлади кишечника (ФРК) включають групу гетерогенних клінічних станів, що проявляються симптомами з боку середнього та нижнього відділів шлунково-кишкового тракту і не супроводжуються якими-небудь структурними, системними або метаболічними змінами. Незважаючи на відсутність органічної основи, функціональні захворювання знижують якість життя пацієнтів і завдають великої економічної шкоди суспільству як за прямими показниками витрат на медичне обслуговування та лікування, так і за непрямими показниками, що включає компенсацію тимчасової непрацездатності.In clinical practice, a significant part of diseases are functional diseases of the gastrointestinal tract. Functional intestinal disorders (FIDs) include a group of heterogeneous clinical conditions manifested by symptoms from the middle and lower parts of the gastrointestinal tract and are not accompanied by any structural, systemic or metabolic changes. Despite the absence of an organic basis, functional diseases reduce the quality of life of patients and cause great economic damage to society, both in terms of direct indicators of costs for medical care and treatment, and in indirect indicators, which include compensation for temporary incapacity.
В першу чергу до таких захворювань відносять синдром подразненої товстої кишки. За даними епідеміологічних досліджень 15-20 95 населення страждає синдромом подразненої кишки. Виділяють кілька форм цієї хвороби: за варіантом діареї, за варіантом запорів, змішану форму. Менш часто зустрічаються інші функціональні захворювання кишечника, такі як функціональна діарея, функціональний запор, ідіопатичний абдомінальний біль та ін.First of all, such diseases include irritable bowel syndrome. According to epidemiological studies, 15-20 95% of the population suffers from irritable bowel syndrome. There are several forms of this disease: according to the variant of diarrhea, according to the variant of constipation, a mixed form. Other functional intestinal diseases, such as functional diarrhea, functional constipation, idiopathic abdominal pain, etc., are less common.
У багатьох країнах, починаючи з 1969 р, для лікування функціональних розладів кишечника, в основному при синдромі подразненої кишки (СПК) застосовується тримебутин. У Росії, в кінці 2007 р, він був зареєстрований під торговою назвою ТримедатФб). Ефективність тримебутину малеату в зниженні абдомінального болю була продемонстрована в різних клінічних дослідженнях. Тривалий час вважали, що вплив тримебутину малеату пов'язаний з його спазмолітичною активністю і вважали, що цей препарат діє на зразок міотропного спазмолітика мебеверину. Однак пізніше були виявлені нові дані, що стосуються механізму дії тримебутину малеату, нехарактерні для спазмолітичних препаратів. В експериментальних і клінічних дослідженнях був показаний модулюючий вплив тримебутину малеату на моторну функцію шлунково-кишкового тракту (ШКТ), який виявлявся в його нормалізуючих ефектах на гіпо- та гіперкінетичні порушення моторики ШКТ при терапевтичній та хірургічній патології. Тримебутин надає значну знеболювальну дію. При проведенні експериментальних досліджень з'ясувалося, що тримебутин є агоністом опіатних рецепторів і його модулюючий вплив на моторикуIn many countries, since 1969, trimebutin has been used to treat functional bowel disorders, mainly irritable bowel syndrome (IBS). In Russia, at the end of 2007, it was registered under the trade name TrimedatFb). The effectiveness of trimebutine maleate in reducing abdominal pain has been demonstrated in various clinical studies. For a long time it was believed that the effect of trimebutin maleate is related to its antispasmodic activity and it was believed that this drug acts like the myotropic antispasmodic mebeverine. However, new data concerning the mechanism of action of trimebutin maleate, uncharacteristic of antispasmodic drugs, were discovered later. In experimental and clinical studies, the modulating effect of trimebutin maleate on the motor function of the gastrointestinal tract (GI) was shown, which was manifested in its normalizing effects on hypo- and hyperkinetic motility disorders of the GI tract in therapeutic and surgical pathology. Trimebutin has a significant analgesic effect. When conducting experimental studies, it was found that trimebutin is an agonist of opiate receptors and its modulating effect on motility
Зо шлунково-кишкового тракту і знеболюючий ефект визначаються завдяки неспецифічній дії цього препарату на всі класи периферичних опіатних рецепторів - н, к і 5. Діючи на енкефалінергічну систему кишечника, регулює перистальтику шлунково-кишкового тракту. Діє протягом всьогоFrom the gastrointestinal tract, the analgesic effect is determined due to the non-specific effect of this drug on all classes of peripheral opiate receptors - n, k and 5. Acting on the enkephalinergic system of the intestine, it regulates peristalsis of the gastrointestinal tract. Valid throughout
ШКТ, знижує тиск сфінктера стравоходу, сприяє спорожненню шлунку і посиленню перистальтики кишечника; сприяє відповідній реакції гладкої мускулатури товстої кишки на харчові подразники.gastrointestinal tract, reduces the pressure of the esophageal sphincter, promotes emptying of the stomach and increases intestinal peristalsis; contributes to the appropriate response of the smooth muscles of the large intestine to food stimuli.
Нзсо Нас, ра о М соон ! нзсо суб о с сон нзсо гNzso Nas, ra o M soon! nzso sub o s son nzso g
СНSN
2-(диметиламін)-2-фенілбутил-3,4,5-триметоксибензоату малеат (тримебутину малеат)2-(Dimethylamine)-2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoate maleate (trimebutin maleate)
Основні показання, для яких застосовують малеат тримебутину, включають синдром подразненого кишечника, післяопераційну паралітичну кишкову непрохідність, підготовку до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ.The main indications for which trimebutin maleate is used include irritable bowel syndrome, postoperative paralytic intestinal obstruction, preparation for X-ray and endoscopic studies of the gastrointestinal tract.
В основному тримебутин призначають перорально у вигляді різних твердих лікарських форм, в тому числі у вигляді таблеток, які швидко розпадаються, так і з уповільненою дією.Mainly, trimebutin is prescribed orally in the form of various solid dosage forms, including in the form of tablets that quickly disintegrate, and with delayed action.
Оскільки тримебутин погано розчинний у воді, для підвищення його біодоступності була одержана і введена в клінічну практику його більш розчинна сіль - малеат.Since trimebutin is poorly soluble in water, its more soluble salt, maleate, was obtained and introduced into clinical practice to increase its bioavailability.
У джерелі (ММО2013134869, "Ргерагайоп ої 5зиМопаїе-разей і ітершіпе зайве їог ибе ав давзігоіпіезііпа! епдозсоріс апа теаїсаї! ітадіпіпд апа ог їйе ігеайтепі ої мізсега! раїп", опубл.In the source (ММО2013134869, "Rgeragayop oi 5zyMopaie-razei i itershipe extra yoog ibe av davzigoipieziipa! epdozsoris apa teaisai! itadipipd apa og ioye igeaytepi oi mizsega! raip", publ.
19.09.2013| були ідентифіковані дві різні поліморфні форми тримебутину /3- тіокарбамоілбензенсульфонату. Поліморф А був одержаний при кристалізації з суміші ацетону і метанолу, в той час як поліморф В був одержаний при кристалізації з метанолу. Поліморф В стабільніший термодинамічно, ніж поліморф А. Поліморф А плавиться при температурі близько 128 С, тоді як поліморф В плавиться при температурі близько 180 С. Також були ідентифіковані три різних поліморфа п-толуенсульфонату тримебутину. Поліморфи А і В одержували шляхом кристалізації з ізопропілового спирту. Поліморф В був одержаний при кристалізації з етанолу. Поліморф С також одержують з етанолу. Поліморф С стабільніший термодинамічно, ніж поліморфи А і В. Поліморф А плавиться при температурі близько 123 "С, поліморф В плавиться при температурі близько 142"С, а поліморф С плавиться при температурі близько 173 "С.09/19/2013| two different polymorphic forms of trimebutin /3-thiocarbamoylbenzenesulfonate were identified. Polymorph A was obtained by crystallization from a mixture of acetone and methanol, while polymorph B was obtained by crystallization from methanol. Polymorph B is thermodynamically more stable than polymorph A. Polymorph A melts at about 128 C, while polymorph B melts at about 180 C. Three different trimebutine p-toluenesulfonate polymorphs have also been identified. Polymorphs A and B were obtained by crystallization from isopropyl alcohol. Polymorph B was obtained by crystallization from ethanol. Polymorph C is also obtained from ethanol. Polymorph C is more thermodynamically stable than polymorphs A and B. Polymorph A melts at a temperature of about 123 "C, polymorph B melts at a temperature of about 142 "C, and polymorph C melts at a temperature of about 173 "C.
Кристалічна структура тримебутину дималеату описана в огляді |Содиегеї! с. "і ітйв ої те со-стувіа! сопсері апа Беуопа", АЗС Огид бізсомегу Зепев, 2012, моіІ.16, рр. 300-317.The crystal structure of trimebutin dimaleate is described in the review |Sodiegeia! with. "i itiv oi te so-stuvia! sopseri apa Beuopa", gas station Ogyd bizsomegu Zepev, 2012, moiI.16, pp. 300-317.
Синтез тримебутину малеату описаний, наприклад, в патенті ЗВ1342547, де тримебутину малеат одержують реакцією основи тримебутину з малеїновою кислотою у воді при нагріванні з подальшою кристалізацією.The synthesis of trimebutin maleate is described, for example, in patent ZB1342547, where trimebutin maleate is obtained by the reaction of trimebutin base with maleic acid in water under heating with subsequent crystallization.
При цьому до теперішнього часу невідомо про одержання та дослідження властивостей поліморфних форм тримебутину малеату.At the same time, until now it is not known about obtaining and studying the properties of polymorphic forms of trimebutin maleate.
Авторами винаходу несподівано було встановлено, що тримебутину малеат може існувати в новій поліморфній кристалічній формі, що має кращі властивості, ніж тримебутину малеат, одержаний згідно способу, описаному в 81342547, що має назву надалі "прототип".The authors of the invention unexpectedly found that trimebutine maleate can exist in a new polymorphic crystalline form, which has better properties than trimebutine maleate, obtained according to the method described in 81342547, hereinafter called "prototype".
Нижче наведені визначення термінів, що використовуються в описі винаходу. "Лікарський початок" (лікарська субстанція, лікарська речовина) означає фізіологічно активну речовину синтетичного чи іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність і є активним початком фармацевтичної композиції, використовуваної для виробництва і виготовлення лікарського препарату (засобу). "Лікарський засіб (препарат)» - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції) у вигляді таблеток, капсул, ін'єкцій, мазей та ін. готових форм, призначена дляBelow are definitions of terms used in the description of the invention. "Medicinal substance" (medicinal substance, medicinal substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial, and other) origin, which has pharmacological activity and is the active substance of a pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal preparation ( tool). "Medicine (drug)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for
Зо відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людини і тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Фармацевтична композиція" позначає композицію, що включає в себе нову поліморфну форму тримебутину малеату і принаймні один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних і фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних, розподілюючих засобів, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, диспергуючі агенти, зволожувачі, емульгатори, суспендуючі агенти, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубриканти, регулятори пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від їх природи, способу введення композиції і дозування. Прикладами суспендуючих агентів є етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий етер, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, таких як парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота і подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій і їм подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активного початку, наприклад, таких як моностеарат алюмінію і желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів і засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери (такі як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію і їм подібні. Прикладами диспергуючих агентів і розподілюючих засобів є крохмаль, альгінова кислота і її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною масою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активного початку, одного або в комбінації з іншими активними початком, може бути введена тваринам і людям в стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями.For the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others. "Pharmaceutical composition" refers to a composition comprising a new polymorphic form of trimebutine maleate and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distribution agents, delivery agents, such as preservatives, stabilizers, fillers, dispersing agents, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on their nature, the method of administration of the composition and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum methahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with the help of various antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and similar compounds. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided with the help of agents that slow down the absorption of the active ingredient, for example, such as aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of dispersing agents and dispersing agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of an active agent, alone or in combination with other active agents, can be administered to animals and humans in a standard form of administration, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers
Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні таблетки і пероральні розчини або бо суспензії, сублінгвальні і трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві,Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewable tablets and oral solutions or suspensions, sublingual and transbuccal forms of administration, aerosols, implants, topical,
трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення і ректальні форми введення. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні і неорганічні солі кислот і основ, заявлених в цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані іп 5йи в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або одержані спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути одержані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки і підходящої органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валерати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозилати, цитрати, фумарати, сукцинати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензенсульфонати, сульфамати і їм подібні переважно, малеати (Детальний опис властивостей таких солей дано в Вегде ЗМ, еї аї., "Рпаптасецшііса! Зайв" У. Рпагт. зсі. 1977, 66: 1-19). Можуть бути одержані солі з амінокислотами. Як амінокислоти можуть бути використані кислі амінокислоти - глутамінова і аспарагінова кислоти.transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration. "Pharmaceutically acceptable salt" means relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in this invention. These salts can be obtained independently in the process of synthesis, isolation or purification of compounds or obtained specially. In particular, the salts of the bases can be obtained specifically, starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfate, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like, mainly maleates (a detailed description of the properties of such salts is given in Vegde ZM, ei ai., "Rpaptasecshiisa! Zaiv" U. Rpagt. zsi. 1977, 66: 1-19 ). Salts with amino acids can be obtained. Acidic amino acids can be used as amino acids - glutamic and aspartic acids.
Завданням даного винаходу є розробка стабільної при зберіганні, негігроскопічної, добре розчинної, економічно доцільної, промислово реалізованої препаративної поліморфної форми тримебутину малеату.The task of this invention is to develop a storage-stable, non-hygroscopic, well-soluble, economically feasible, commercially available preparative polymorphic form of trimebutin maleate.
Стабільність в твердому стані і термін зберігання активних компонентів є дуже важливими факторами. Лікарська сполука і композиції, що включають її, повинні мати здатність зберігатися протягом значних періодів часу, не проявляючи значної зміни фізико-хімічних властивостей активного компонента (наприклад, його хімічного складу, щільності, гігроскопічність і розчинності). Крім того, також є важливим представити лікарський препарат у формі, яка є якомога більш чистою. В цьому відношенні аморфні сполуки можуть представляти значні проблеми. Наприклад, з такими сполуками важче працювати і включати їх в лікарські форми у порівнянні з кристалічним сполуками, і часто виявляється, що вони нестабільні і хімічно забруднені. Фахівцю в даній області буде зрозуміло, що, якщо лікарський препарат можна легко одержувати в стабільній кристалічній формі, то можна вирішити вищевказані проблеми.Solid state stability and shelf life of active ingredients are very important factors. The medicinal compound and the compositions that include it must have the ability to be stored for significant periods of time, without showing a significant change in the physical and chemical properties of the active component (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity and solubility). In addition, it is also important to present the drug in a form that is as pure as possible. In this regard, amorphous compounds can present significant problems. For example, such compounds are more difficult to work with and incorporate into dosage forms compared to crystalline compounds, and often turn out to be unstable and chemically contaminated. One skilled in the art will understand that if the drug can be easily obtained in a stable crystalline form, then the above problems can be solved.
Технічний результат винаходу полягає в поліпшених властивостях даної сполуки при її препаративному використанні, зокрема більш високій швидкості розчинення, підвищенійThe technical result of the invention consists in the improved properties of this compound during its preparative use, in particular, a higher dissolution rate, increased
Зо стабільності при зберіганні і низькій гігроскопічності.From stability during storage and low hygroscopicity.
Поставлена задача виконується, а технічний результат досягається одержанням нової поліморфної форми тримебутину малеату, що має на порошковій рентгенівській дифрактограмі характеристичні піки при наступних кутах 297 (0,173: 8,7; 11,6; 13,2;515,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5523,4:24,7525,4;527,3527,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.The task is accomplished, and the technical result is achieved by obtaining a new polymorphic form of trimebutin maleate, which has characteristic peaks on the powder X-ray diffractogram at the following angles 297 (0.173: 8.7; 11.6; 13.2; 515.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5523.4:24.7525.4; 527.3527.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0.
Поставлена задача вирішується, а заявлений технічний результат також досягається створенням фармацевтичної композиції для лікування синдрому подразненого кишечника, післяопераційної паралітичної кишкової непрохідності, підготовки до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ, що містить в терапевтично ефективній кількості вищезгадану поліморфну форму сполуки тримебутину малеату і принаймні один фармацевтично прийнятний носій.The task is solved, and the claimed technical result is also achieved by the creation of a pharmaceutical composition for the treatment of irritable bowel syndrome, postoperative paralytic intestinal obstruction, preparation for X-ray and endoscopic studies of the gastrointestinal tract, containing in a therapeutically effective amount the aforementioned polymorphic form of the trimebutin maleate compound and at least one pharmaceutically acceptable carrier .
Поставлена задача вирішується, а заявлений технічний результат досягається також створенням лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечника, післяопераційної паралітичної кишкової непрохідності, для підготовки до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених в фармацевтично прийнятну упаковку, що містить в терапевтично ефективній кількості згадану нову поліморфну форму сполуки тримебутину малеату або фармацевтичну композицію даного винаходу.The task is solved, and the declared technical result is also achieved by creating a medicinal product for the treatment of irritable bowel syndrome, postoperative paralytic intestinal obstruction, for preparation for X-ray and endoscopic examinations of the gastrointestinal tract in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing in a therapeutically effective amount of said new polymorphic form of trimebutin maleate compound or pharmaceutical composition of this invention.
Фармацевтичні композиції можуть включати фармацевтично прийнятні ексципієнти. Під фармацевтично прийнятним ексципієнтами маються она увазі застосовувані у сфері фармацевтики розріджувачі, допоміжні агенти і/або носії. Фармацевтична композиція поряд з новою поліморфною формою сполуки тримебутину малеату даного винаходу може включати і інші активні субстанції, в тому числі що мають активність, за умови, що вони не викликають небажаних ефектів.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients mean diluents, auxiliary agents and/or carriers used in the field of pharmaceuticals. The pharmaceutical composition, along with the new polymorphic form of the trimebutin maleate compound of this invention, may include other active substances, including those that have activity, provided that they do not cause unwanted effects.
При необхідності використання фармацевтичної композиції даного винаходу в клінічній практиці вона може змішуватися з традиційними фармацевтичними носіями.If it is necessary to use the pharmaceutical composition of this invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях даного винаходу, являють собою носії, що застосовуються в сфері фармацевтики для одержання поширених форм, зокрема, в пероральних формах використовуються зв'язуючі речовини, змащувальні агенти, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, суспендуючі агенти, коригенти смаку; в бо формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; в місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти.Carriers used in pharmaceutical compositions of this invention are carriers used in the field of pharmaceuticals to obtain common forms, in particular, in oral forms binders, lubricating agents, disintegrants, solvents, thinners, stabilizers, suspending agents, corrigents are used taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; bases, thinners, lubricating agents, antiseptic agents are used in local forms.
Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньоочеревно або місцево). Клінічна доза засобу, що містить нову поліморфну форму сполуки тримебутину малеату даного винаходу, у пацієнтів може коригуватися в залежності від терапевтичної ефективності і біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також в залежності від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих, зазвичай, становить 50-1000 мг, переважно - 300-600 мг. Тому під час приготування з фармацевтичної композиції лікарського засобу за даним винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназвану ефективну дозу, при цьому кожна одиниця дози препарату повинна містити 10-500 мг нової поліморфної форми сполуки тримебутину малеату даного винаходу, переважно - 50-300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися кілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - від одного до шести разів).Drugs may be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically). The clinical dose of the agent containing the new polymorphic form of the trimebutin maleate compound of this invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic effectiveness and bioavailability of the active ingredients in the body, the speed of their exchange and excretion from the body, as well as depending on the age, gender and stage of the disease patient, while the daily dose in adults is usually 50-1000 mg, preferably 300-600 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical composition of the medicinal product according to this invention in the form of dosage units, the above-mentioned effective dose must be taken into account, while each dosage unit of the drug must contain 10-500 mg of the new polymorphic form of the trimebutin maleate compound of this invention, preferably 50-300 mg. According to the instructions of the doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (mostly - from one to six times).
Також винахід пояснюється кресленнями.Also, the invention is explained with drawings.
На Фіг. 1. приведена порошкова рентгенівська дифрактограма нової поліморфної форми тримебутину малеату, одержаної відповідно до даного винаходу. Залежність інтенсивності І, 90 від кута 2807 (0,17).In Fig. 1. the powder X-ray diffractogram of the new polymorphic form of trimebutin maleate obtained according to this invention is given. Dependence of the intensity I, 90 on the angle 2807 (0.17).
Далі наводяться приклади реалізації винаходу, що ілюструють, але не обмежують винахід.Examples of implementation of the invention are given below, which illustrate, but do not limit the invention.
Приклад 1. Одержання поліморфної форми тримебутину малеату 10 мг тримебутину малеату розчиняли в 10 мл метанолу, нагріваючи суміш до 40 "б. До одержаного розчину по краплях додавали 10 мл води при тій же температурі протягом 20 хвилин і одержану суміш охолоджували до 5 "С протягом доби, після чого відфільтровували і збирали кристалічну речовину. Кристали сушили при 50 "С при зниженому тиску до тих пір, поки маса кристалів не перестала зменшуватися при подальшому висушуванні, в результаті чого одержували 9,75 мг білої твердої речовини з температурою плавлення 132-133 "С.Example 1. Preparation of the polymorphic form of trimebutin maleate 10 mg of trimebutin maleate was dissolved in 10 ml of methanol, heating the mixture to 40 °C. 10 ml of water was added dropwise to the resulting solution at the same temperature for 20 minutes and the resulting mixture was cooled to 5 °C for days, after which the crystalline substance was filtered and collected. The crystals were dried at 50 °C under reduced pressure until the mass of the crystals stopped decreasing during further drying, resulting in 9.75 mg of a white solid with a melting point of 132-133 °C.
Наявність поліморфних форм в тримебутині малеаті досліджували за допомогою трьох способів виявлення, відповідних рекомендаціям Міжнародної конференції з гармонізації Об А:The presence of polymorphic forms in trimebutin maleate was investigated using three methods of detection, corresponding to the recommendations of the International Conference on Harmonization About A:
Зо аналіз диференційної скануючої калориметрії (ДСК), інфрачервона спектрофотометрія в твердому стані (ЕТ-ІЧ) і порошкова рентгенівська дифракції).From differential scanning calorimetry (DSC) analysis, solid-state infrared spectrophotometry (ET-IR) and powder X-ray diffraction).
Аналіз тримебутину малеату за допомогою диференційної скануючої калориметрії був здійснений на ДСК РегКкіп ЕІтег. Термограми були зареєстровані в атмосфері азоту при швидкості нагрівання 5 "С/хв. Термограми трьох серій продемонстрували ендотермічність в діапазоні 105,6-105,7 76.The analysis of trimebutin maleate using differential scanning calorimetry was carried out at DSC RegKkip EITeg. Thermograms were registered in a nitrogen atmosphere at a heating rate of 5 "C/min. Thermograms of three series demonstrated endothermicity in the range of 105.6-105.7 76.
А-ІЧ спектри тримебутину малеату були зареєстровані в твердому стані у вигляді дисперсіїA-IR spectra of trimebutine maleate were recorded in the solid state in the form of a dispersion
КВг за допомогою ЕТ-ІЧ спектрофотометра Зпітаай?и. ІЧ спектри трьох серій ідентичні.KVh using ET-IR spectrophotometer Zpitaai?y. The IR spectra of the three series are identical.
Картини порошкової рентгенівської дифракції трьох серій тримебутину малеату були одержані за допомогою дифрактометра, оснащеного горизонтальним гоніометром в 69/29.Powder X-ray diffraction patterns of three trimebutine maleate series were obtained using a diffractometer equipped with a 69/29 horizontal goniometer.
На спектрі порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної речовини (Фіг. 1) спостерігали характеристичні піки при кутах дифракції 297 (50,173: 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8:521,5; 23,4; 24,7:25,4:527,3527,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0 (Таблиця 1).On the spectrum of the powder X-ray diffractogram of the crystalline substance (Fig. 1), characteristic peaks were observed at diffraction angles of 297 (50.173: 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8:521.5; 23.4; 24.7:25.4:527.3527.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0 (Table 1).
Таблиця 1Table 1
Значення піків порошкової рентгенівської дифрактограмиPeak values of the powder X-ray diffractogram
Таблиця 1Table 1
Значення піків порошкової рентгенівської дифрактограмиPeak values of the powder X-ray diffractogram
Приклад 2. Визначення кінетики розчинення нової поліморфної форми.Example 2. Determination of dissolution kinetics of a new polymorphic form.
Кінетику розчинення нової поліморфної форми тримебутину малеату, одержаної в Прикладі 1, оцінювали за вмістом субстанції в розчинювальному середовищі і порівнювали з кінетикою розчинення прототипу. Прилад для визначення швидкості розчинення представляє собою трьохгорлу посудину ємністю 1 л. В один з тубусів вводили термометр, в другий - скляну трубку для взяття проб і їх комплексування, а в третій - основну деталь приладу - циліндричний кошик висотою 3,6 см і діаметром 2,5 см, зроблений з нержавіючої сталі у вигляді сітки з отворами діаметром 40 меш (близько 0,351 мм). Кошик був насаджений на вісь мотора.The dissolution kinetics of the new polymorphic form of trimebutin maleate, obtained in Example 1, was evaluated by the content of the substance in the dissolution medium and compared with the dissolution kinetics of the prototype. The device for determining the dissolution rate is a three-necked vessel with a capacity of 1 l. A thermometer was inserted into one of the tubes, a glass tube for taking samples and their complexation into the second, and into the third - the main part of the device - a cylindrical basket with a height of 3.6 cm and a diameter of 2.5 cm, made of stainless steel in the form of a grid with holes with a diameter of 40 mesh (about 0.351 mm). The basket was mounted on the motor axle.
У посудину наливали розчинювальне середовище (1000 мл), в даному експерименті суміш етанолу з водою 50:50, оскільки він є одним з поширених носіїв для ін'єкційних форм і часто використовується як розчинник в хімічних реакціях і системах біологічного скринінгу.A solvent medium (1000 ml), in this experiment a 50:50 mixture of ethanol and water, was poured into the vessel, since it is one of the common carriers for injection forms and is often used as a solvent in chemical reactions and biological screening systems.
Досліджуваний зразок поміщали в циліндричний кошик, який встановлювали на відстані 2 см від дна посудини.The studied sample was placed in a cylindrical basket, which was placed at a distance of 2 cm from the bottom of the vessel.
Для порівняльного зразка 1 використовували 200 мг нової поліморфної форми тримебутину малеату з одержанням після повного розчинення розчину, що містить 200 м.д. тримебутину малеату, а для порівняльного зразка 2-200 мг прототипу з одержанням після повного розчинення розчину, що містить 200 м.д. прототипу.For comparative sample 1, 200 mg of the new polymorphic form of trimebutin maleate was used to obtain, after complete dissolution, a solution containing 200 ppm. trimebutin maleate, and for the comparative sample 2-200 mg of the prototype obtained after complete dissolution of a solution containing 200 mg. prototype
Температуру розчинювального середовища під час досліду підтримували постійною (37:10,5 "С). Швидкість обертання кошика в середовищі регулювали з точністю ж 5 95, вона становила 200 об/хв. Через певний період часу відбирали для аналізу проби по 1-2 мл для визначення вмісту лікарської речовини. Відібраний об'єм розчинника негайно ж відновлювали новим.The temperature of the solvent medium during the experiment was kept constant (37:10.5 "С). The speed of rotation of the basket in the medium was adjusted with an accuracy of 5 95, it was 200 rpm. After a certain period of time, samples of 1-2 ml were taken for analysis to determine the content of the medicinal substance.The selected volume of the solvent was immediately renewed with a new one.
Одержані результати наведені в таблиці 2 (де величини являють собою кількість (м.д.) зразків 1 або 2 в розчині.The obtained results are shown in Table 2 (where the values represent the amount (ppm) of samples 1 or 2 in the solution.
Таблиця 2Table 2
Кінетика розчинення нової поліморфної форми " (нова поліморфна форма тримебутину малеату) (прототип) 00111110 пити о С ОО ПО: ко 800 Г7771111111111111111111111718211111111111111111111 11111198 сто ПОН ЕТ ПОН ПО С: ПО 800 Г117111111111111111111111200111111111111111111111111Ї111111111118811Kinetics of dissolution of a new polymorphic form "(new polymorphic form of trimbutine maleate) (prototype) 0011111111111111111
Результати демонструють, що швидкість розчинення нової поліморфної форми тримебутину малеату в водно-спиртовій суміші вище, ніж швидкість розчинення прототипу. Зокрема, час, протягом якого відбувається 50 95 розчинення нової поліморфної форми тримебутину малеату, статистично значно менший, ніж для порівняльного зразка прототипу.The results show that the rate of dissolution of the new polymorphic form of trimebutin maleate in a water-alcohol mixture is higher than the rate of dissolution of the prototype. In particular, the time during which 50 95 dissolution of the new polymorphic form of trimebutin maleate occurs is statistically significantly less than for the comparative sample of the prototype.
Приклад 3. Дослідження стабільності при зберігання нової поліморфної форми.Example 3. Study of stability during storage of a new polymorphic form.
Стабільність нової поліморфної форми тримебутину малеату, одержаної в Прикладі 1, оцінювали за вмістом субстанції і порівнюють зі стабільністю прототипу способом прискореного старіння.The stability of the new polymorphic form of trimebutin maleate, obtained in Example 1, was evaluated by the content of the substance and compared with the stability of the prototype by the method of accelerated aging.
Всі зразки зберігалися в скляних флаконах, закупорених гумовими пробками з алюмінієвими ковпачками, в кліматичній камері в умови прискорених випробувань. Вміст діючої речовини визначають методом ВЕРХ з використанням стандартів.All samples were stored in glass vials, sealed with rubber stoppers with aluminum caps, in a climatic chamber under accelerated test conditions. The content of the active substance is determined by the HPLC method using standards.
Спосіб "прискореного старіння" полягає в витримуванні випробуваного лікарського засобу при температурах і вологості, що перевищують температуру і вологість його зберігання в процесі використання. При підвищених температурах, як правило, прискорюються фізико-хімічні процеси, що протікають в лікарських засобах, що згодом призводить до небажаних змін якості.The method of "accelerated aging" consists in keeping the tested medicinal product at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during use. At elevated temperatures, as a rule, physico-chemical processes occurring in medicines are accelerated, which subsequently leads to undesirable changes in quality.
Таким чином, при підвищеній температурі проміжок часу, протягом якого контрольовані показники якості лікарського засобу зберігаються в допустимих межах (експериментальнийThus, at an elevated temperature, the period of time during which the controlled indicators of the quality of the medicinal product remain within acceptable limits (experimental
Зо термін придатності), штучно скорочується у порівнянні з терміном придатності при температурі зберігання. Це дозволяє значно скоротити час, необхідний для встановлення терміну придатності.From the expiration date), is artificially shortened compared to the expiration date at the storage temperature. This allows you to significantly reduce the time required to establish the expiration date.
За результатами, одержаними в процесі "прискореного старіння" лікарського засобу, можна вирішити також зворотну задачу, тобто встановити температуру зберігання, що забезпечує будь-який заданий термін придатності.According to the results obtained in the process of "accelerated aging" of the medicinal product, it is also possible to solve the reverse problem, that is, to establish the storage temperature that ensures any given shelf life.
Термін придатності (С) при температурі зберігання (бо) пов'язаний з експериментальним терміном придатності (Сє) при підвищеній температурі експериментального зберігання (г) наступною залежністю:The shelf life (C) at the storage temperature (bo) is related to the experimental shelf life (Ce) at an elevated experimental storage temperature (g) by the following relationship:
САК.Се, ів де коефіцієнт відповідності КУА 0,SAK.Se, where the coefficient of compliance of the AMC is 0,
Температурний коефіцієнт швидкості хімічної реакції (А) прийнятий рівним 2,5. Наведена залежність заснована на правилі Вант-Гоффа про 2-4-кратне зростання швидкостей хімічних реакцій при збільшенні температури на 10 "С.The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken to be equal to 2.5. The given dependence is based on Van't Hoff's rule about a 2-4-fold increase in the rate of chemical reactions when the temperature increases by 10 "С.
Відповідно до ОФС.1.1.0009.15 значення коефіцієнта відповідності (К) в залежності від обраного температурного інтервалу (Їє-їх), рівного 30"С, становить 15,6. Термін експериментального зберігання при вибраному терміні придатності З роки становить 71 добу.According to OFS.1.1.0009.15, the value of the conformity factor (K) depending on the selected temperature interval (His-His), equal to 30"С, is 15.6. The term of experimental storage with the selected shelf life of 3 years is 71 days.
Статистичну обробку параметрів проводять за допомогою статистичного пакета 5РЗ5Statistical processing of parameters is carried out using the statistical package 5RZ5
Заїївійсь5 19.0.Sign up5 19.0.
Показано, що нова поліморфна форма тримебутину малеату відповідно до винаходу має статистично достовірну збільшену стабільність при зберіганні у порівнянні з прототипом.It is shown that the new polymorphic form of trimebutin maleate according to the invention has statistically significant increased storage stability compared to the prototype.
Встановлено, що після 71 доби зберігання в умовах способу прискореного старіння нова поліморфна форма тримебутину малеату даного винаходу має статистично достовірну збільшену стабільність і залишається хімічно чистою. Субстанція прототипу залишається хімічно чистою протягом менше 10 діб, далі вміст діючої речовини зменшується більш ніж наIt was established that after 71 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the new polymorphic form of trimebutin maleate of this invention has statistically significant increased stability and remains chemically pure. The substance of the prototype remains chemically pure for less than 10 days, then the content of the active substance decreases by more than
З 96. Тобто нова поліморфна форма тримебутину малеату даного винаходу є значно більш стабільною при зберіганні у порівнянні з прототипом.Q 96. That is, the new polymorphic form of trimebutin maleate of this invention is significantly more stable when stored compared to the prototype.
Таблиця ЗTable C
Оцінка стабільності способом прискореного старіння у порівнянні з прототипом час зберігання при(Іе-їхр) теоретичного змісту тримебутину малеат нини ши пи ГТ Я ПО Ст по ши: Ти п ГТ Я ПОЛО: Т КЗ ПО 01220117 1777717171717171717171711718997777717Ї1111717171717171717111995.С2С 110807 Ї77771717171717171717171171899977Ї11171717171717119928С2С 11740777 1777717171717171717171711718999777777777717Ї17717171717171717171711198611сС21С нини ши с шими пили т пили нини нн шишшш с шими пили у А у нин і ПЛ: ЗХ: ЗОЛЯ ПО ЖОцінка стабільності способом прискореного старіння у порівнянні з прототипом час зберігання при(Іе-їхр) теоретичного змісту тримебутину малеат нини ши пи ГТ Я ПО Ст по ши: Ти п ГТ Я ПОЛО: Т КЗ ПО 01220117 1777717171717171717171711718997777717Ї1111717171717171717111995.С2С 110807 Ї77771717171717171717171171899977Ї11171717171717119928С2С 11740777 1777717171717171717171711718999777777777717Ї17717171717171717171711198611сС21С нини ши s they drank t they drank now nn shishshsh s they drank in A u nin i PL: ЗХ: ЗОЛЯ ПО Ж
Приклад 4. Визначення гігроскопічності.Example 4. Determination of hygroscopicity.
Знижена гігроскопічність є великою перевагою нової поліморфної форми тримебутину малеату при одержанні і зберіганні субстанції.Reduced hygroscopicity is a great advantage of the new polymorphic form of trimebutin maleate when obtaining and storing the substance.
Гігроскопічність оцінювали при зберіганні твердої сполуки в камерах з постійною відносною вологістю при кімнатній температурі протягом 96 годин. Порівняння безводних поліморфної форми тримебутину малеату і прототипу при кімнатній температурі показало, що прототип є гігроскопічним і виявляє велике збільшення вологості, починаючи з 60 95 відносної вологості.Hygroscopicity was evaluated when the solid compound was stored in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours. Comparison of the anhydrous polymorphic form of trimebutin maleate and the prototype at room temperature showed that the prototype is hygroscopic and exhibits a large increase in humidity starting from 60 95 relative humidity.
Нова поліморфна форма тримебутину малеату не виявляє ніякого істотного збільшення вологості за винятком зберігання при відносній вологості вище 90 95. Результати представлені нижче в таблиці 4.The new trimebutine maleate polymorph does not show any significant increase in moisture content except when stored above 90 95 RH. The results are presented in Table 4 below.
Таблиця 4Table 4
Оцінка гігроскопічності при кімнатній температурі (96 год.) у порівнянні з прототипом іній 011117111111111111110011111111111111111111111100с1 61111100 00с1 8011111711111111111111111001111111111111111111111102 СС 045111111111111111111001111111111111111111111104с1 нини шини хни пили Кк тили шиши иннинниншхлиннннишишши хниОцінка гігроскопічності при кімнатній температурі (96 год.) у порівнянні з прототипом іній 011117111111111111110011111111111111111111111100с1 61111100 00с1 8011111711111111111111111001111111111111111111111102 СС 045111111111111111111001111111111111111111111104с1 нини шини хни пили Кк тили шиши иннинниншхлиннннишишши хни
Приклад 5. Одержання лікарського засобу у формі таблеток.Example 5. Obtaining a medicinal product in the form of tablets.
Змішували 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг поліморфної форми сполуки тримебутину малеату і спресовували в брусок. Одержаний брусок подрібнювали в гранули і просівали через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш.1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of the polymorphic form of the trimebutin maleate compound were mixed and pressed into a bar. The resulting bar was crushed into granules and sifted through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh.
Одержані гранули таблетували у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна.The obtained granules were tableted into the appropriate form of tablets weighing 560 mg each.
Приклад 6. Одержання лікарського засобу у формі капсул.Example 6. Obtaining a medicinal product in the form of capsules.
Ретельно змішували поліморфну форму сполуки тримебутину малеату з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Одержану порошкоподібну суміш упаковували по 300 мг в желатинові капсули відповідного розміру.The polymorphic form of the trimebutin maleate compound was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2:1. The resulting powder mixture was packed in 300 mg gelatin capsules of the appropriate size.
Приклад 7. Одержання лікарського засобу у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревних або підшкірних ін'єкцій. Змішували 500 мг поліморфної форми сполуки тримебутину малеату з 300 мг хлорбутанолу, 2 мл пропіленгліколю і 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрували і поміщали по 1 мл в ампули, які запаювали.Example 7. Obtaining a medicinal product in the form of injectable compositions for intramuscular, intra-abdominal or subcutaneous injections. 500 mg of the polymorphic form of the trimebutin maleate compound was mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection. The resulting solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.
Приклад 8. Дослідження спазмолітичної активності нової поліморфної форми.Example 8. Study of antispasmodic activity of a new polymorphic form.
Експерименти проводили на ізольованих смужках сечового міхура нелінійних самок білих щурів масою 1732-13 г ТИ. В. Геращенко, Н. А. Мохорт "Изучение спазмолитической активности производньїх имидазо|1,2-аїазепиния на изолированньїх полосках мочевого пузьіря крьс"The experiments were performed on isolated strips of the urinary bladder of non-linear female white rats weighing 1732-13 g of body weight. V. Gerashchenko, N. A. Mohort "Study of the spasmolytic activity of imidazo|1,2-aiazepine derivatives on isolated strips of the urinary bladder of rats"
Зкспериментальная и клиническая фармакология, 2014, Том 77, Мо 6, С. 24-26). Тварин утримували при температурі 22-24 С їі вологості повітря 65-75 90 з 14-годинним світловим періодом доби зі стандартним комбікормовим раціоном за умови вільного доступу до води.Experimental and clinical pharmacology, 2014, Volume 77, Issue 6, pp. 24-26). The animals were kept at a temperature of 22-24 C and an air humidity of 65-75 90 with a 14-hour light period of the day with a standard combined fodder ration under the condition of free access to water.
Перед початком експерименту тварин відсаджували в клітку без доступу до їжі і воді протягом 1 год. Після зважування з тварин виділяли сечовий міхур і розміщували на парафіновому хірургічному столику в товщі буферного розчину Кребса наступного складу (в ммоль/л): Масі - 132; КС - 4,7; Мане»Рох - 1,4; МаНсСоОз - 16,3; Сабсіг - 2,5; МосСі» - 1,05; глюкоза - 6,5. Аерацію розчину здійснювали карбогеном (газова суміш 5 95 СО52/95 95 Ог)Before the start of the experiment, the animals were placed in a cage without access to food and water for 1 hour. After weighing, the bladder was isolated from the animals and placed on a paraffin surgical table in a layer of Krebs buffer solution of the following composition (in mmol/l): Mass - 132; CS - 4.7; Manet" Roch - 1.4; MaNsSoOz - 16.3; Subsig - 2.5; MosSi" - 1.05; glucose - 6.5. Aeration of the solution was carried out with carbogen (gas mixture 5 95 СО52/95 95 Ог)
У сечового міхура після очищення від жирової та зв'язуючої тканин відсікали дно, потім відрізали два кільця шириною 1 мм. Кільця розрізали навпіл, отримуючи при цьому смужки, що розміщували в проточній камері зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв і температурою 370,5 76.After cleaning the bladder of fatty and connective tissue, the bottom was cut off, then two rings with a width of 1 mm were cut off. The rings were cut in half, thus obtaining strips, which were placed in a flow chamber with a flow rate of 1.5 ml/min and a temperature of 370.5 76.
Первинне розтягнення ізольованих смужок проводили навантаженням 0,25 г.The initial stretching of the isolated strips was carried out with a load of 0.25 g.
Вплив досліджуваної поліморфної форми на базальний тонус ізольованих смужок вивчали після стабілізації їх реакції на періодичну стимуляцію гіперкалієвим розчином Кребса (КСІ 40The effect of the studied polymorphic form on the basal tone of isolated strips was studied after stabilization of their response to periodic stimulation with hyperpotassium Krebs solution (КСИ 40
Зо ММ). Досліджувану поліморфну форму розчиняли в диметилсульфоксиді і додавали до гіперкалієвого розчину Кребса зі створенням концентрацій 10-77, 105, 105, 107 моль/л, які прокачували через камеру накопичувально, кожна по 15 хв.From MM). The investigated polymorphic form was dissolved in dimethylsulfoxide and added to Krebs' hyperpotassium solution to create concentrations of 10-77, 105, 105, 107 mol/l, which were pumped through the chamber accumulatively, each for 15 minutes.
Силу скорочувальних рухів вимірювали в ізометричному режимі за допомогою ємнісних тензометричних датчиків ЕТК-0,1. Запис скорочень здійснювали персональним комп'ютером заThe force of contractile movements was measured in isometric mode using ETK-0.1 capacitive strain gauges. Abbreviations were recorded using a personal computer
З5 допомогою аналогово-дифрового перетворювача.With the help of an analog-to-digital converter.
За записаною механограмою вимірювали базальний тонус в грамах. Далі обчислювали відсоток розслаблення, приймаючи за 100 95 скорочення реакцію смужок в гіперкалієвому розчині Кребса.Based on the recorded mechanogram, the basal tone was measured in grams. Next, the percentage of relaxation was calculated, taking the reaction of strips in hyperpotassium Krebs solution as 100 95 reduction.
Статистичну обробку даних проводили за допомогою комп'ютерної програми Огідіп 7.5 іStatistical processing of data was carried out using the computer program Ogidip 7.5 and
Місгозой Опйісе Ехсеї! 2010. Оцінювали спазмолітичну активність при зазначених концентраціях в максимальному відсотку розслаблення (Ятах, 95). Максимальне розслаблення досягало 60 95 на тлі розчину нової поліморфної форми при концентрації 107 моль/л, що свідчить про високу спазмолітичну активність нової поліморфної форми сполуки тримебутину малеату.Misgozoi Opyise Ehsei! 2010. Antispasmodic activity was evaluated at the specified concentrations in the maximum percentage of relaxation (Yatakh, 95). The maximum relaxation reached 60 95 against the background of the solution of the new polymorphic form at a concentration of 107 mol/l, which indicates the high antispasmodic activity of the new polymorphic form of the trimebutin maleate compound.
Винахід може бути використаний в медицині, фармакології.The invention can be used in medicine and pharmacology.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140269A RU2706166C2 (en) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof |
| PCT/RU2018/000729 WO2019098883A1 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124755C2 true UA124755C2 (en) | 2021-11-10 |
Family
ID=66540370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202003442A UA124755C2 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102509190B1 (en) |
| CN (1) | CN111432811B (en) |
| BR (1) | BR112020010135A2 (en) |
| EA (1) | EA202091237A1 (en) |
| RU (1) | RU2706166C2 (en) |
| UA (1) | UA124755C2 (en) |
| WO (1) | WO2019098883A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752086C1 (en) * | 2020-04-27 | 2021-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | New [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimetoxybenzoate 4-methyl-2h-chromen-2-on-7-ilsulphate compound and application thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2131804B1 (en) * | 1971-03-12 | 1974-03-22 | Jouveinal Sa | |
| FR2752162B1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-11-06 | Jouveinal Lab | TRIMEBUTINE FILM MALEATE TABLET |
| CN102188389B (en) * | 2010-03-18 | 2014-04-02 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | Trimebutine Maleate suspension and preparation method thereof |
| KR101220829B1 (en) * | 2010-07-16 | 2013-01-10 | 안국약품 주식회사 | Sustained-release tablet containing trimebutine |
| EP2481403A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine |
| EP2825523A1 (en) * | 2012-03-12 | 2015-01-21 | Gicare Pharma Inc. | Novel sulfonate-based trimebutine salts |
-
2017
- 2017-11-20 RU RU2017140269A patent/RU2706166C2/en active
-
2018
- 2018-11-08 KR KR1020207016962A patent/KR102509190B1/en active IP Right Grant
- 2018-11-08 WO PCT/RU2018/000729 patent/WO2019098883A1/en active Application Filing
- 2018-11-08 CN CN201880074646.0A patent/CN111432811B/en active Active
- 2018-11-08 UA UAA202003442A patent/UA124755C2/en unknown
- 2018-11-08 BR BR112020010135-4A patent/BR112020010135A2/en unknown
- 2018-11-08 EA EA202091237A patent/EA202091237A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017140269A (en) | 2019-05-20 |
| CN111432811B (en) | 2023-06-23 |
| RU2017140269A3 (en) | 2019-05-20 |
| KR102509190B1 (en) | 2023-03-14 |
| EA202091237A1 (en) | 2020-08-17 |
| CN111432811A (en) | 2020-07-17 |
| KR20200110308A (en) | 2020-09-23 |
| RU2706166C2 (en) | 2019-11-14 |
| BR112020010135A2 (en) | 2021-03-23 |
| WO2019098883A1 (en) | 2019-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20170253588A1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| KR101536023B1 (en) | Therapeutic uses of compounds having combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity | |
| RU2434851C1 (en) | Cyclic n,n'-diarylthioureas or n,n'-diarylureas - antagonists of androgen receptors, anti-cancer medication, method of obtaining and application | |
| AU2011307608B2 (en) | Crystalline naloxol-PEG conjugate | |
| JP5766713B2 (en) | Transnorsertraline formulations, salts, and polymorphs and uses thereof | |
| CA3128152A1 (en) | Sulcardine salts | |
| UA124755C2 (en) | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same | |
| TWI702210B (en) | Crystals of cyclic amine derivatives and their medical uses | |
| US20120165260A2 (en) | Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate | |
| RU2770301C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| RU2770300C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| RU2699669C1 (en) | Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone | |
| EA041334B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION | |
| EA044497B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF PREPARATION AND APPLICATION | |
| RU2696277C2 (en) | N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone new composition | |
| JP2005511611A (en) | Amine salts of integrin receptor antagonists | |
| RU2822872C1 (en) | Pharmaceutical composition having antibiotic activity | |
| KR0146340B1 (en) | (+)1-((3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl)-1-phenyl-n, n-dimethyl-n,-propylamine, process for its preparation and its | |
| JPH02237928A (en) | Medicine for prompting automous mobility of stomach comprising substituted benzamide | |
| RU2780646C1 (en) | New crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one and pharmaceutical application thereof | |
| RU2777365C1 (en) | New salts of [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimethoxybenzoate and application thereof | |
| WO2021153743A1 (en) | Crystals of cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof | |
| EA044536B1 (en) | NEW COMPOSITIONS OF N-CARBAMOYLMETHYL-4-PHENYL-2-PYRROLIDONE | |
| WO2022124946A1 (en) | New polymorphic forms of 4-aminopyridine and pharmaceutical application of same | |
| EA047671B1 (en) | A NEW CRYSTALLINE FORM OF 7-BROMO-1-(HYDRAZINOCARBONYL)METHYL-5-PHENYL-1,2-DIHYDRO-3H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATION |