UA122914C2 - Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same - Google Patents
Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same Download PDFInfo
- Publication number
- UA122914C2 UA122914C2 UAA201807601A UAA201807601A UA122914C2 UA 122914 C2 UA122914 C2 UA 122914C2 UA A201807601 A UAA201807601 A UA A201807601A UA A201807601 A UAA201807601 A UA A201807601A UA 122914 C2 UA122914 C2 UA 122914C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- clozapine
- metocel
- differs
- hydroxypropylmethylcellulose
- silicon dioxide
- Prior art date
Links
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims 2
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 abstract description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000033618 Elevated mood Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011203 Origanum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000783 Origanum majorana Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується засобів групи нейролептиків.The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry and relates to means of the group of neuroleptics.
В даний час психічне здоров'я належить до числа найбільш серйозних проблем, що стоять перед усіма країнами, оскільки в той чи інший період життя такі проблеми виникають, принаймні, у кожної четвертої людини. На їх частку випадає 19,5 95 всіх років життя, втрачених в результаті інвалідності. За даними ВООЗ тільки в Європейському регіоні понад 4 млн. людей страждають на шизофренію; приблизно 4 млн. - біполярними афективними розладами і трохи більше - панічними розладами.Currently, mental health is one of the most serious problems facing all countries, since at one time or another such problems arise in at least one in four people. They account for 19.5 95 of all years of life lost as a result of disability. According to the WHO, more than 4 million people suffer from schizophrenia in the European region alone; approximately 4 million - bipolar affective disorders and slightly more - panic disorders.
Лікування психічно хворих, зокрема хворих на шизофренію, пов'язане з рядом труднощів, серед яких треба відзначити відсутність вираженого терапевтичного впливу класичних нейролептиків на негативну симптоматику, досить високу частоту випадків резистентності при їх застосуванні та наявність виражених побічних ефектів. Багато проблем в останні роки вдалося вирішити за рахунок впровадження в практику психіатрії так званих атипових нейролептиків.Treatment of mentally ill patients, in particular patients with schizophrenia, is associated with a number of difficulties, among which it is necessary to note the absence of a pronounced therapeutic effect of classical antipsychotics on negative symptoms, a fairly high frequency of cases of resistance to their use, and the presence of pronounced side effects. Many problems in recent years have been solved due to the introduction of so-called atypical antipsychotics into the practice of psychiatry.
Однією із значущих подій в історії антипсихотичних засобів стала поява атипового нейролептика клозапіну. Опис першого досвіду використання клозапіну було представлено в джерелі |(Сго55 Н, І апопег Е. // МЛеп Мей Умоспеп5спг. 1966. МоІ.116. рр.814-816). Клозапін був історично першим представником класу так званих "атипових антипсихотиків", тобто антипсихотиків, що відрізняються від традиційних малою вірогідністю екстрапірамідних побічних явищ, кращою переносимістю і меншим впливом на секрецію пролактину. Механізм дії клозапіну дещо відрізняється від механізму дії багатьох нейролептиків. Ці відмінності визначають значні особливості профілю його психотропних ефектів. Антипсихотична дія клозапіну зазвичай пояснюється його здатністю блокувати дофамінові 02- і серотонінові 5-НТ 2- рецептори головного мозку.One of the significant events in the history of antipsychotic drugs was the appearance of the atypical antipsychotic clozapine. The description of the first experience of using clozapine was presented in the source |(Sgo55 N, I apopeg E. // MLep May Umospep5spg. 1966. MoI.116. pp. 814-816). Clozapine was historically the first representative of the class of so-called "atypical antipsychotics", i.e., antipsychotics that differ from traditional ones by a low probability of extrapyramidal side effects, better tolerability and less effect on prolactin secretion. The mechanism of action of clozapine is slightly different from the mechanism of action of many antipsychotics. These differences determine significant features of the profile of its psychotropic effects. The antipsychotic effect of clozapine is usually explained by its ability to block dopamine 02- and serotonin 5-HT 2- receptors in the brain.
В даний час клозапін застосовують при таких захворюваннях: Шизофренія (у тому числі при резистентності до терапії іншими нейролептиками або їх непереносимості), маніакальні стани, маніакально-депресивний психоз, психомоторне збудження при психопатіях, емоційні та поведінкові розлади (в тому числі у дітей), важкі розлади сну (пер:/Лимли.міда!. ги/дкидв/тоїесціе/2591.Currently, clozapine is used for the following diseases: Schizophrenia (including resistance to therapy with other neuroleptics or their intolerance), manic states, manic-depressive psychosis, psychomotor agitation in psychopathies, emotional and behavioral disorders (including in children), severe sleep disorders (trans:/Lymly.mida!. gy/dkydv/toiescie/2591.
У клінічній практиці використовується препарат, що випускається, Лепонекс (Іеропех?), таблетки негайного вивільнення в дозах по 25 і 100 мг, власником реєстраційного посвідчення на який є компанія "Момагії5 Рпагтасешісаіє ОК а". Активною фармацевтичної субстанцією єIn clinical practice, the drug Leponex (Ieropex?), immediate-release tablets in doses of 25 and 100 mg, is used in clinical practice. The active pharmaceutical substance is
Клозапін. Кожна таблетка з рискою містить 25 або 100 мг Клозапіну, а в якості допоміжних речовин - магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, крохмаль кукурудзяний, тальк, лактози моногідрат, повідон КЗО.Clozapine. Each tablet with a dash contains 25 or 100 mg of Clozapine, and as auxiliary substances - magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, corn starch, talc, lactose monohydrate, povidone KZO.
Прийом клозапіну, як правило, рекомендується починати з дози 12,5 мг один або два рази на день з поступовим підвищенням дози з 25 мг до 50 мг на добу, а при добрій переносимості препарату досягається запланована доза від 300 мг до 450 мг на добу (прийом роздільними дозами) до кінця другого тижня. Максимальна добова доза - 900 мг. Середній термінальний період напіврозпаду клозапіну становить 12 годин, тому для підтримки сталого стану необхідний багаторазовий прийом препарату. Таким чином, бажано отримувати і застосовувати склад клозапіну з уповільненим вивільненням.Clozapine is generally recommended to start with a dose of 12.5 mg once or twice a day, with a gradual increase in the dose from 25 mg to 50 mg per day, and with good tolerance of the drug, a planned dose of 300 mg to 450 mg per day is achieved ( reception in separate doses) until the end of the second week. The maximum daily dose is 900 mg. The average terminal half-life of clozapine is 12 hours, so multiple doses of the drug are required to maintain a steady state. Thus, it is desirable to obtain and use a sustained-release formulation of clozapine.
З рівня техніки (патент КО 2441651 С1, опубл. 10.02.2012 відомі таблетки клозапіну і спосіб їх одержання. Спосіб полягає в тому, що попередньо одержану суху суміш лактози, крохмалю картопляного і клозапіну зволожують 10 95 водним розчином Колідону 25, проводять вологу грануляцію, сушку при температурі 45-50 "С. Одержані гранули піддають сухій грануляції до одержанням гранул із середнім діаметром 1,0-1,5 мм, опудрюють аеросилом і стеариновою кислотою і/або її сіллю. Отриману суміш таблетують, при цьому одержують таблетки з наступним співвідношенням компонентів мас. 9о:From the state of the art (patent KO 2441651 C1, publ. 10.02.2012, clozapine tablets and the method of their preparation are known. The method is that the previously obtained dry mixture of lactose, potato starch and clozapine is moistened with a 10 95 aqueous solution of Kolydon 25, wet granulation is carried out, drying at a temperature of 45-50 "C. The resulting granules are subjected to dry granulation to obtain granules with an average diameter of 1.0-1.5 mm, dusted with an aerosol and stearic acid and/or its salt. The resulting mixture is tableted, and tablets with the following by the ratio of components by mass 9o:
Клозапін 23-42Clozapine 23-42
Лактоза 47-52Lactose 47-52
Крохмаль картопляний 10-20Potato starch 10-20
Колідон 25 4-5Kolydon 25 4-5
Аеросил 1-2Aerosil 1-2
Стеаринова кислота 1-2.Stearic acid 1-2.
У зазначеному джерелі вирішується завдання підвищення біодоступності клозапіну. Однак зазначені таблетки клозапіну не являються складом з уповільненим вивільненням.In the specified source, the task of increasing the bioavailability of clozapine is solved. However, these clozapine tablets are not a sustained-release formulation.
Як правило, рекомендується починати прийом клозапіну з дози 12,5 мг один або два рази на день з поступовим підвищенням дози з 25 мг до 50 мг на добу, а при добрій переносимості препарату досягається запланована доза від 300 мг до 450 мг на добу (прийом роздільними 60 дозами) до кінця другого тижня. Максимальна добова доза - 900 мг. Середній термінальний період напіврозпаду клозапіну становить 12 годин, тому для підтримки сталого стану необхідний багаторазовий прийом препарату. Таким чином, бажано отримати склад з уповільненим вивільненням.As a rule, it is recommended to start taking clozapine with a dose of 12.5 mg once or twice a day, with a gradual increase in the dose from 25 mg to 50 mg per day, and with good tolerance of the drug, a planned dose of 300 mg to 450 mg per day is reached (taking separate 60 doses) until the end of the second week. The maximum daily dose is 900 mg. The average terminal half-life of clozapine is 12 hours, so multiple doses of the drug are required to maintain a steady state. Thus, it is desirable to obtain a composition with a delayed release.
З рівня техніки (міжнародна заявка УУО 2006059194 А2, опубл. 08.06.2006 відомий склад з уповільненим вивільненням, який містить клозапін, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, етилцелюлозу, тальк, ацетон, спирт і воду. Методом вологого гранулювання отримують гранули з активною речовиною, сушать, покривають оболонкою і поміщають в капсули. Недоліком такого складу є використання токсичних розчинників в технології його одержання.From the state of the art (international application UUO 2006059194 A2, publ. 08.06.2006, a slow-release composition is known, which contains clozapine, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethyl cellulose, talc, acetone, alcohol and water. Granules with the active substance are obtained by the method of wet granulation, dried, covered with a shell and placed in capsules. The disadvantage of this composition is the use of toxic solvents in the technology of its production.
Як найближчий аналог може бути вказаний патент КО2414903 (опубл. 27.03.20111, який розкриває фармацевтичний склад пролонгованої дії для перорального введення, який включає в якості діючої речовини клозапін і в якості допоміжних речовин гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, сіль стеаринової кислоти, при наступних співвідношенні інгредієнтів, мас. Фо:As the closest analogue, patent KO2414903 (publ. 27.03.20111) can be indicated, which discloses a pharmaceutical composition of prolonged action for oral administration, which includes clozapine as an active substance and hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, stearic acid salt as auxiliary substances, with the following ratio of ingredients , mass Fo:
Клозапін 24,33-45,15Clozapine 24.33-45.15
Модифікована діоксидом кремнію мікрокристалічна целюлоза 12,12-37,71Silicon dioxide-modified microcrystalline cellulose 12.12-37.71
Гідроксипропілметилцелюлоза 33,95-38,83Hydroxypropylmethylcellulose 33.95-38.83
Сіль стеаринової кислоти 1,00Salt of stearic acid 1.00
Таблетки можуть бути покриті оболонкою, яка включає полівініловий спирт, тальк, поліетиленгліколь, титану діоксид, прийнятні барвники. Спосіб одержання форми полягає в тому, що в змішувач завантажують просіяні гідроксипропілметилцелюлозу, клозапін, комплекс мікрокристалічної целюлози (МКЦ) і діоксид кремнію перемішують протягом 7-10 хвилин при швидкості обертання головної мішалки 800-100 об/хв, додають просіяний стеарат магнію і продовжують змішування протягом 2-3 хвилин, перемішують і передають на стадію таблетування.Tablets can be covered with a shell, which includes polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable dyes. The method of obtaining the form is that sieved hydroxypropyl methylcellulose, clozapine, microcrystalline cellulose complex (MCC) and silicon dioxide are loaded into the mixer, mixed for 7-10 minutes at a speed of rotation of the main stirrer of 800-100 rpm, sieved magnesium stearate is added and mixing is continued for 2-3 minutes, mix and transfer to the tableting stage.
В якості недоліків можна відзначити відсутність в зазначеному джерелі достатньої кількості експериментів з вивчення фармакокінетики зазначеного складу клозапіну, що не дозволяє оцінити відтворюваність кінетики вивільнення активної речовини, а також відсутність даних по вивченню стабільності вказаної лікарської форми.The lack of a sufficient number of experiments on the study of the pharmacokinetics of the specified composition of clozapine in the specified source, which does not allow to assess the reproducibility of the kinetics of the release of the active substance, as well as the lack of data on the study of the stability of the specified dosage form, can be noted as shortcomings.
Зо Завдання винаходу: розробка способу одержання та фармацевтичного складу клозапіну - таблеток уповільненого вивільнення при наявності стійких технологічних властивостей і стабільності, а також відтворюваної кінетики вивільнення активної речовини.The task of the invention: development of a method of obtaining and pharmaceutical composition of clozapine - tablets of delayed release in the presence of stable technological properties and stability, as well as reproducible kinetics of the release of the active substance.
Технічний результат винаходу полягає в одержанні стабільного фармацевтичного складу клозапіну у вигляді таблеток уповільненого вивільнення з стійкими технологічними властивостями, а також відтворюваною кінетикою вивільнення активної речовини.The technical result of the invention consists in obtaining a stable pharmaceutical composition of clozapine in the form of slow-release tablets with stable technological properties, as well as reproducible kinetics of the release of the active substance.
Завдання вирішується, а технічний результат досягається новим складом таблетованої форми з уповільненим вивільненням активного початку, який містить наступні компоненти в мас. 9о:The task is solved, and the technical result is achieved by a new composition of a tablet form with a delayed release of the active principle, which contains the following components by mass. 9 o'clock:
Клозапін 30-40Clozapine 30-40
Метоцел (МЕТНОСЕ) К1Т00 І М 20-35Metocel (METNOSE) K1T00 I M 20-35
Метоцел (МЕТНОСЕ) КАМ 10-15Metocel (METNOSE) KAM 10-15
Мікрокристалічна целюлоза 12-30Microcrystalline cellulose 12-30
Коповідон 2-3Copovidone 2-3
Колоїдний діоксид кремнію 0,5-1Colloidal silicon dioxide 0.5-1
Фармацевтично прийнятна сіль стеаринової кислоти 0,5-1.Pharmaceutically acceptable salt of stearic acid 0.5-1.
Цільовий профіль уповільненого вивільнення складає щонайменше 21:52 години.The target delayed release profile is at least 21:52 hours.
В якості фармацевтично прийнятної солі стеаринової кислоти може бути використаний магнію стеарат, кальцію стеарат, їх суміш.Magnesium stearate, calcium stearate, their mixture can be used as a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid.
Придатне масове співвідношення Метоцел КАМ і Метоцел К100 ІМ становить 30:70.A suitable mass ratio of Metocel KAM and Metocel K100 IM is 30:70.
Активний фармацевтичний інгредієнт, а саме, клозапін (8-Хлор-11-(4-метил-1-піперазиніл)- 5Н-дибензо-(б,е|(1,4|діазепін), здатний до зчеплення і проявляє погану рухливість, що підтверджується коефіцієнтом стискання. Низька рухливість матеріалу може давати таблетки з підвищеною варіабельністю ваги і змісту внаслідок нерівномірного розподілу активної речовини в суміші, нерівномірну насипну густину до ущільнення і, як результат, нерівномірне заповнення порожнини матриці таблеткового преса. У зв'язку з цим вибрані виробнича формула і процес повинні забезпечувати хорошу плинність і стисливість в готової суміші.The active pharmaceutical ingredient, namely, clozapine (8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo-(b,e|(1,4|diazepine)) is capable of coupling and exhibits poor mobility, which is confirmed by the compression coefficient. The low mobility of the material can give tablets with increased variability in weight and content due to uneven distribution of the active substance in the mixture, uneven bulk density before compaction and, as a result, uneven filling of the matrix cavity of the tablet press. In this regard, the selected production the formula and process must ensure good flowability and compressibility in the finished mixture.
Нами було виявлено, що волога грануляція виявляє тенденцію до потенційного впливу на стабільність внаслідок впливу вологи і ймовірності термічного розкладу лікарської речовини під бо час сушіння. Для сухої грануляції методом вальцювання, порошкоподібні частки лікарської речовини і наповнювачі з'єднуються під високим тиском для утворення стрічки, а перед пресуванням (таблетування) розбиваються для утворення гранул розмелюванням. Також нами виявлено, що ризик незадовільної однорідності складу таблетки і відхилення маси таблетки з клозапіном може бути знижений при здійсненні контролю фракційного складу і властивостей сипучості. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання таблеток клозапіну уповільненого вивільнення методом вальцювання, переважно при використанні субстанції клозапіну мікронізованої з розподілом частинок за розміром д90«5Омікрон. Зокрема, гранулометричний склад частинок з 490550 мікрон: 490-62,62 мкм, а50-25,86 мкм, 410-8,23 мкм.We found that wet granulation shows a tendency to potentially affect stability due to exposure to moisture and the possibility of thermal decomposition of the medicinal substance during drying. For dry granulation by the rolling method, powdered particles of the medicinal substance and fillers are combined under high pressure to form a tape, and before pressing (tabletization) they are broken up to form granules by grinding. We also discovered that the risk of unsatisfactory tablet composition uniformity and clozapine tablet mass deviation can be reduced by controlling the fractional composition and flowability properties. Another object of the invention is a method of obtaining clozapine tablets of delayed release by the rolling method, preferably when using a micronized clozapine substance with a particle size distribution of d90-5 Omicron. In particular, the particle size composition of particles from 490550 microns: 490-62.62 microns, a50-25.86 microns, 410-8.23 microns.
Спосіб характеризується тим, що Клозапін, комбінацію Метоцел КАМ і Метоцел К100 ІМ, мікрокристалічну целюлозу і коповідон просівають разом, перемішують до однорідності, додають магнію стеарат, колоїдний діоксид кремнію, перемішують, суміш ущільнюють вальцюванням, додають колоїдний діоксид та перемішують разом з попередньо ущільненими гранулами з подальшим додаванням фармацевтично прийнятної солі стеаринової кислоти, перемішуванням і пресуванням таблеток.The method is characterized by the fact that Clozapine, the combination of Metocel KAM and Metocel K100 IM, microcrystalline cellulose and copovidone are sifted together, mixed until homogeneity, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide are added, mixed, the mixture is compacted by rolling, colloidal dioxide is added and mixed together with previously compacted granules followed by the addition of a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, mixing and pressing of the tablets.
Таблетки пресують в капсуловидній формі.Tablets are pressed in capsule form.
Переважно перемішування ведуть при швидкості мішалки 20 об./хв. Будь-яку з стадій перемішування здійснюють до однорідного стану, переважно протягом 3-6 хвилин. На стадії вальцювання може використовуватися сітка розміром 1,6 мм для попередньої грануляції і 0,63 мм - для тонкої грануляції, і процес здійснюють переважно при гідравлічному тиску 90 бар.Mixing is preferably carried out at a stirrer speed of 20 rpm. Any of the stages of mixing is carried out until a homogeneous state, preferably within 3-6 minutes. At the rolling stage, a mesh size of 1.6 mm can be used for preliminary granulation and 0.63 mm - for fine granulation, and the process is carried out mainly at a hydraulic pressure of 90 bar.
Запропонований спосіб забезпечує особливо хорошу плинність і стисливість в готовій суміші при використанні певних допоміжних компонентів відповідно до запропонованого складу.The proposed method provides particularly good fluidity and compressibility in the finished mixture when using certain auxiliary components in accordance with the proposed composition.
Технічний результат також досягається новим фармацевтичним складом клозапіну з уповільненим вивільненням у вигляді таблетки, вкритої плівковою оболонкою, яка містить наступні компоненти в мас. 9о:The technical result is also achieved by a new pharmaceutical composition of clozapine with delayed release in the form of a tablet covered with a film shell, which contains the following components by weight. 9 o'clock:
Клозапін 30,0-50,0Clozapine 30.0-50.0
Мікрокристалічна целюлоза 20,0-30,0Microcrystalline cellulose 20.0-30.0
Лактози моногідрат 4,0-6,0Lactose monohydrate 4.0-6.0
Гідроксипропілметилцелюлоза 15,0-25,0Hydroxypropylmethylcellulose 15.0-25.0
ГПМЦ КІМState Medical Center of Chemical Engineering
Гідроксипропілметилцелюлоза 10-30Hydroxypropylmethylcellulose 10-30
ГПМЦ 2910 ШИHPMC 2910 ShY
Колоїдний діоксид кремнію 1,0-3,0Colloidal silicon dioxide 1.0-3.0
Фармацевтично прийнятна 0 5-1 5 сіль стеаринової кислоти шиPharmaceutically acceptable 0 5-1 5 salt of shea stearic acid
Плівкова оболонка 2,0-4,0Film shell 2.0-4.0
Плівкова оболонка включає полівініловий спирт (наприклад, 1,0-2,0 мас.95 від маси таблетки), діоксид титану (наприклад, 0,5-1,0 мас. 95 від маси таблетки), макрогол (наприклад, 0,5-1,0 мас. 95 від маси таблетки), прийнятні барвники (наприклад, алюмінієвий лак хіноліновий жовтий і оксид заліза червоний в кількості 0,05-1,0 мас. 95 від маси таблетки) або сумішThe film shell includes polyvinyl alcohol (for example, 1.0-2.0 wt. 95 by weight of the tablet), titanium dioxide (for example, 0.5-1.0 wt. 95 by weight of the tablet), macrogol (for example, 0.5 -1.0 wt. 95 from the weight of the tablet), acceptable dyes (for example, aluminum varnish quinoline yellow and iron oxide red in the amount of 0.05-1.0 wt. 95 from the weight of the tablet) or a mixture
Опадрай ІІ жовтий.Opadrai II yellow.
Зо В якості фармацевтично прийнятної солі стеаринової кислоти можуть використовуватися стеарат магнію, стеарат кальцію або їх суміш.As a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate or their mixture can be used.
Цільовий профіль уповільненого вивільнення складає щонайменше 21:52 години.The target delayed release profile is at least 21:52 hours.
Спосіб одержання фармацевтичного складу клозапіну з уповільненим вивільненням у вигляді таблетки характеризується тим, що клозапін, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і комбінацію гідроксипропілметилцелюлози ГПМЦ КІ1Т5М і гідроксипропілметилцелюлози ГПМЦ 2910 просівають разом, перемішують до однорідності, додають фармацевтично прийнятну сіль стеаринової кислоти і колоїдний діоксид кремнію, перемішують, суміш ущільнюють вальцюванням, додають колоїдний діоксид кремнію і перемішують разом з попередньо ущільненими гранулами з подальшим додаванням фармацевтично прийнятної солі стеаринової кислоти, перемішуванням, пресуванням таблеток і нанесенням на таблетки плівкового покриття.The method of obtaining the pharmaceutical composition of clozapine with a delayed release in the form of a tablet is characterized by the fact that clozapine, microcrystalline cellulose, lactose and a combination of hydroxypropylmethylcellulose HPMC KI1T5M and hydroxypropylmethylcellulose HPMC 2910 are sifted together, mixed until homogenous, a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid and colloidal silicon dioxide are added, mixed, the mixture is compacted by rolling, colloidal silicon dioxide is added and mixed together with pre-compacted granules followed by the addition of a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, mixing, tablet pressing and film coating on the tablets.
Перемішування переважно ведуть при швидкості мішалки 20 об./хв. Будь-яку з стадій перемішування здійснюють до однорідного стану, переважно протягом 3-6 хвилин. На стадії вальцювання може використовуватися сітка розміром 1,6 мм для попередньої грануляції і 0,63 мм - для тонкої грануляції. Процес здійснюють переважно при гідравлічному тиску 90 бар.Mixing is preferably carried out at a stirrer speed of 20 rpm. Any of the stages of mixing is carried out until a homogeneous state, preferably within 3-6 minutes. At the rolling stage, a mesh size of 1.6 mm can be used for preliminary granulation and 0.63 mm - for fine granulation. The process is mainly carried out at a hydraulic pressure of 90 bar.
Стадію покриття плівковою оболонкою переважно здійснюють на установці ВОВ-10 в присутності водної суспензії, яка містить компоненти оболонки відповідно з запропонованим складом.The stage of coating with a film shell is preferably carried out on the BOV-10 installation in the presence of an aqueous suspension containing the components of the shell in accordance with the proposed composition.
Наявність плівкової оболонки забезпечує стабільність запропонованої лікарської форми при зберіганні (не менше 2-3 років), а також покращує її зовнішній вигляд і органолептичні властивості.The presence of a film cover ensures the stability of the proposed dosage form during storage (at least 2-3 years), and also improves its appearance and organoleptic properties.
Запропонований спосіб забезпечує хорошу плинність і стисливість в готовій суміші за рахунок використання комбінації певних допоміжних компонентів згідно запропонованого складу.The proposed method ensures good fluidity and compressibility in the finished mixture due to the use of a combination of certain auxiliary components according to the proposed composition.
Можливість здійснення винаходу продемонстрована нижче представленими прикладами.The possibility of implementing the invention is demonstrated by the examples presented below.
Приклад 1.Example 1.
К-сть таблеток Загальний й Постачаль- й . ; Щі п/п Інгредієнти НИК мг/табл до-вміст еквівалентна | об'єм серії (г) 100 мг 2333,3 700,0Number of tablets General and Supply. ; Still n/p Ingredients NIK mg/tablet to-content equivalent to | batch volume (g) 100 mg 2333.3 700.0
Інтрагранулярні компонентиIntragranular components
Клозапін(партія Мовішв/ 1 050914) (490-450 : 100,00 33,33 233,33 г : Нобілус мікрон),Clozapine (batch Movishv/ 1 050914) (490-450 : 100.00 33.33 233.33 g : Nobilus micron),
Метоцел КАМ Соіогсоп/Metocel KAM Soiogsop/
Метоцел К100 ЇМ Соіогсоп/Metocel K100 IM Soyogsop/
Мікрокристалічна КпМ 4 целюлоза(Авіцел Біопопімеб/ 87,40 29,13 203,93г рН 102) РMicrocrystalline KpM 4 cellulose (Avicel Biopopimeb/ 87.40 29.13 203.93g pH 102) R
Коповідон (Колідонма 64) | ВАР ТоKopovidon (Kolidonma 64) | VAR To
Колоїдний діоксид . кремнію(Аеросил мот 120 040 2,80г 200 Фарма) ОБР/МЕ"Colloidal dioxide. silicon (Aerosil mot 120 040 2.80g 200 Pharma) OBR/ME"
МагніюстеаратНФ |Мастгоп/Magnesium stearate NF |Mastgop/
Екстрагранулярні компонентиExtragranular components
Колоїдний діоксид й й кремнію(Аеросил пУопікЕвоні 0,30 2710 Г 200 Фарма) ОБР/МЕ"Colloidal silicon dioxide (Aerosil pUopikEvoni 0.30 2710 G 200 Pharma) OBR/ME"
Магнію стеарат НФ |Мастгоп/Magnesium stearate NF |Mastgop/
Маса таблетки/пластифікованої суміші 300,00 100,0 700,0Weight of tablet/plasticized mixture 300.00 100.0 700.0
Приклад 2.Example 2.
К-сть таблеток |Загальний п/п Інгредієнти Постачальник| мг/табл | 9о-вміст | еквівалентна |об'єм серії 100 мг2333,3 | (г) 700.0Number of tablets |General p/p Ingredients Supplier| mg/tab 9o-content | equivalent | volume of series 100 mg2333.3 | (d) 700.0
Клозапін (партія 050914) | Мобіїи5/Clozapine (lot 050914) | mobiiy5/
Метоцел КАМ Преміум |Соіогсоп/Metocel KAM Premium |Soyogsop/
Метоцел КТО0 М Соіогсоп/Metocel KTO0 M Soiogsop/
Мікрокристалічна КпМ 4 |целюлоза (Авіцел рн Бі . 37,40 12,47 87,27 102 іополімер/Microcrystalline KpM 4 | cellulose (Avicel pH Bi . 37.40 12.47 87.27 102 isopolymer/
Колоїдний діоксид кремнію(Аеросил 200 Емопік/Евонік 1,20 0,40 2,80гColloidal silicon dioxide (Aerosil 200 Emopik/Evonic 1.20 0.40 2.80g
Фарма) О5Р/МЕ» . Мастгоп/Pharma) O5R/ME" . Masthop/
Колоїдний діоксид кремнію (Аеросил 200 Емопік/Евонік 0,30 2,10 ГColloidal silicon dioxide (Aerosil 200 Emopik/Evonic 0.30 2.10 G
Фарма) О5Р/МЕ" . Мастгоп/ ов |матіюстаратнелн уарон |О150 |в |зFarma) O5R/ME". Mastgop
Приклад 3.Спосіб одержання 1. Просіювання інтрагранулярних компонентівExample 3. Preparation method 1. Sifting of intragranular components
Через сито АБТМЖЯЗО просіювали разом субстанцію Клозапіну, комбінацію Метоцел КАМ іClozapine substance, the combination of Metocel KAM and
Метоцел К100 Г М, Авіцел рН 102 і Колідон МАба4.Metocel K100 G M, Avicel pH 102 and Kolidon MAba4.
Через сито АБТМЖ2О просіювали Колоїдний діоксид кремнію. Через сито АБТМЯбО просіювали магнію стеарат. 2. Змішування (попереднє компактування)Colloidal silicon dioxide was sifted through an ABTMZH2O sieve. Magnesium stearate was sieved through an ABTMYAbO sieve. 2. Mixing (pre-compaction)
Просіяні допоміжні речовини перемішували в змішувачі. Тривалість перемішування склала б хвилин при 20 об/хв.Sifted excipients were mixed in a mixer. The duration of mixing would be minutes at 20 rpm.
Просіяний магній стеарат додавали до попередньої фази і знову перемішували. Тривалість перемішування склала З хвилини при 20 об/хв. 3. Ущільнення (компактування) вальцюваннямSifted magnesium stearate was added to the previous phase and mixed again. The duration of mixing was 3 minutes at 20 rpm. 3. Sealing (compaction) by rolling
Вищевказану суміш помістили в роликовий прес (АІехападегжегк МУуР120), оснащений вальцями 25 мм. Прес був запущений в роботу згідно з нижченаведеними параметрами, використовувалася сітка розміром 1,6 мм для попередньої грануляції і 0,63 мм - для тонкої грануляції.The above-mentioned mixture was placed in a roller press (AIekhapadegzhegk MUuR120), equipped with rollers of 25 mm. The press was put into operation according to the following parameters, a mesh size of 1.6 mm was used for preliminary granulation and 0.63 mm - for fine granulation.
Гвинтовий живильник об/хв 30Screw feeder rpm 30
Вальці об/хв 5Rollers rpm 5
Тонкий гранулятор об/хв (610)Fine granulator rpm (610)
Ширина щілини між вальцями 2 ммThe width of the gap between the rollers is 2 mm
Гідравлічний тиск 90 бар 4.Просіювання екстрагранулярних допоміжних субстанційHydraulic pressure 90 bar 4. Screening of extragranular auxiliary substances
Через сито АБТМЯ20О просіювали Аеросил.Aerosil was sifted through an ABTMYA20O sieve.
Через сито АБТМЖбО просіювалимагнію стеарат. 5. Змішування (попереднє змазування)Magnesium stearate was sifted through an ABTMZhbO sieve. 5. Mixing (pre-lubrication)
У змішувач ємністю 1 л поміщали просіяний Аеросил разом з попередньо ущільненими гранулами. Тривалість перемішування склала 4 хв при 20 об/хв.In a mixer with a capacity of 1 l, sieved Aerosil was placed together with pre-compacted granules. The duration of mixing was 4 min at 20 rpm.
Просіяний магнію стеарат помістили в вищезгаданий змішувач.Sifted magnesium stearate was placed in the aforementioned mixer.
Змішувач запустили в роботу на 2 хвилини при 20 об/хв. б. ПресуванняThe mixer was started for 2 minutes at 20 rpm. b. Pressing
Пластифіковану суміш поміщають в таблетковий прес з пуансонами типу 0 (використовуються 2 станції), пресують згідно наступних параметрів:The plasticized mixture is placed in a tablet press with type 0 punches (2 stations are used), pressed according to the following parameters:
Насипна щільність (г/мл) 0,516Bulk density (g/ml) 0.516
Густина після ущільнення (г/мл) 0,727Density after compaction (g/ml) 0.727
Індекс Карра (95) 29,03Carr's index (95) 29.03
Співвідношення по Хауснеру 1,41The Hausner ratio is 1.41
Пресування складів, як у разі прикладу 1, так і в разі прикладу 2 було рівномірним, з мінімізованим відхиленням від встановлених параметрів (менше 0,31 95 на відміну від прототипу 3 0,96 Об).The pressing of compositions, both in the case of example 1 and in the case of example 2, was uniform, with minimal deviation from the established parameters (less than 0.31 95, unlike prototype 3 0.96 Ob).
Середнє значення міцності 20,63 Кр.The average strength value is 20.63 Kr.
Приклад 4.Вивчення кінетики і стабільності таблетокExample 4. Study of kinetics and stability of tablets
Раніше отримані результати показали, що використання гідроксипропілметилцелюлози однієї марки, з однією в'язкістю, наприклад як в прототипі або, наприклад одного з метоцел КАМ або К1І00 ЇМ демонструє або занадто швидкий, або занадто повільний профіль розчинення і всмоктування діючої речовини (див. Фіг. 1-3). Нами було виявлено, що комбінація полімерів КАМ і КІ00 ІМ дає більш високі результати стабільності і відтворюваної кінетики вивільнення активної речовини, особливо в поєднанні з коповідоном.The previously obtained results showed that the use of hydroxypropylmethylcellulose of the same brand, with the same viscosity, for example as in the prototype or, for example, one of the methocells KAM or K1I00 IM shows either too fast or too slow a profile of dissolution and absorption of the active substance (see Fig. 1-3). We found that the combination of KAM and KI00 IM polymers gives higher results of stability and reproducible kinetics of the release of the active substance, especially in combination with copovidone.
Мета серії експериментів - зробити серію таблеток клозапіну сповільненого вивільнення (СВ) методом вальцювання при використанні полімерної комбінації Метоцел КАМ ії К1І00О ЇМ в співвідношенні 30:70.The purpose of the series of experiments is to make a series of clozapine tablets of delayed release (SV) by the rolling method using the polymer combination of Metocel KAM and K1I00O IM in a ratio of 30:70.
Серії розрізнялися по концентрації активної речовини і полімеру в кожній таблетці. Таблетки були упаковані в блістери з алюмінієвої фольги ("АІш-АЇІи") і поміщені в кліматичну камеру на 6 місяців в умови прискорених і довгострокових ("в реальному часі") випробувань.The series differed in the concentration of the active substance and polymer in each tablet. The tablets were packed in aluminum foil blisters ("AIsh-AIIIs") and placed in a climatic chamber for 6 months under conditions of accelerated and long-term ("in real time") tests.
Зміст домішок визначався методом ВЕРХ з використанням стандартів. Отримані результати представлені в таблиці 1.The content of impurities was determined by HPLC using standards. The obtained results are presented in Table 1.
Таблиця 1 старінняTable 1 aging
Домішкасє" 1092 | 0,90 | 0б0з/024 | б0оз/0м | болееDomishkasie" 1092 | 0.90 | 0b0z/024 | b0oz/0m | more
Невідомаречовина7 | 115 | - | бомоОоз | 001003 | 0бом0озUnknown substance7 | 115 | - | bomoOoz | 001003 | 0bom0oz
Невідомаречовина2 | 1,64 | - | 0001 | 001008 | 001006Unknown drug2 | 1.64 | - | 0001 | 001008 | 001006
НевідомаречовинаЗ | 212 | - | 0боМм0Оо5 | 001003 | 0бом0оз " Домішка А 8-хлор-11-(піперазин-1-іл)-5Н-дибензої|б,е|П1,4|діазепін. "х Домішка В 4-хлор-М1-(2-((4-метилпіперазин-1-ілукарбоніл)/феніл)бензол-1,2-діамін. ех Домішка С 8-хлор-5,10-дигідро-11Н-дибензої|Б,е|П1,4|діазепін-11-он. "ех Домішка О 11,114-(піперазин-1,4-діїл)біс(8-хлор-5Н-дибензої|Б, е|/1,4|діазепін).Unknown drug 212 | - | 0boMm0Oo5 | 001003 | 0bomoz " Impurity A 8-chloro-11-(piperazin-1-yl)-5H-dibenzoyl|b,e|P1,4|diazepine. "x Impurity B 4-chloro-M1-(2-((4-methylpiperazine -1-ilucarbonyl)/phenyl)benzene-1,2-diamine. ex Impurity C 8-chloro-5,10-dihydro-11H-dibenzoi|B,e|P1,4|diazepin-11-one O 11,114-(piperazine-1,4-diyl)bis(8-chloro-5H-dibenzoi|B,e|/1,4|diazepine).
Таким чином, запропонований склад має переваги по відношенню до стабільності.Thus, the proposed composition has advantages in terms of stability.
При дослідженні на собаках препарат показав необхідну уповільнену дію, максимальна концентрація клозапіну в плазмі крові досягається поступово і не раніше, ніж через 4 години і підтримується більше 23 годин. Відносна біодоступність становить понад 50 95 від складу негайного вивільнення з еквівалентною денною дозою на тлі двократного прийому на добу.In a study on dogs, the drug showed the necessary delayed effect, the maximum concentration of clozapine in the blood plasma is reached gradually and no earlier than after 4 hours and is maintained for more than 23 hours. The relative bioavailability is more than 50 95 from the composition of immediate release with an equivalent daily dose against the background of twice daily intake.
Приклад5б.Example 5b.
6. Колоїднийдіоксидкремнію |(Емопк. | 27177711 8. |Колоїднийдіоксидкремнію (|(Емопік | 20 | 08 9. |СтеаралмавніюНФ - |Масюп//// | 09 | 04 г -К6. Colloidal silicon dioxide |(Emopk. | 27177711 8. |Colloidal silicon dioxide (|(Emopik | 20 | 08 9. | StearalmavniyuNF - | Masyup//// | 09 | 04 g -K
Приклад 6. об. Колоїднийдіоксидкремнію |(Емопк | 50 2 Щ | 10 8. |Колоїднийдіоксидкремнію |(Емопік | 44 | (ФО 9. |СтеаратлмавнюНФ -/- |Масюп// | 20 | Гб 11. |Полівніловийспиртїд//-/-:/ | 77777771 Ї1160 11111112 12. Діоксидтитану.7//://///Ї7777777717171717171111111|1133942 17777777 0671 43. Макроюл.о//77777777777717Ї777717171717171717171717111111|1303 177717171717171110622 14. Тальк///////11171Ї1771717171717171717171717171717111122211111111 061 сере яння ою) жовтий 16. |Оксидзалізачервоний.//-/:/ | | 0004 |17.7юЮюЮюрюрюр«000172Example 6. vol. Colloidal silicon dioxide | (Emopk | 50 2 Sh | 10 8. | Colloidal silicon dioxide | (Emopik | 44 | (FO 9. | StearatlmavnyuNF -/- | Masyup// | 20 | Gb 11. | Half-nil alcohol//-/-:/ | 77777771 Ї1160 11111112 12. Діоксидтитану.7//://///Ї7777777717171717171111111|1133942 17777777 0671 43. Макроюл.о//77777777777717Ї777717171717171717171717111111|1303 177717171717171110622 14. Тальк///////11171Ї1771717171717171717171717171717111122211111111 061 сере яння ою) жовтий 16. Oxidized red.//-/:/ 0004
Приклад 7.Example 7.
6. |Колоїднийдіоксидкремнію Емопік | 90 | -( 142 8. |Колоїднийдіоксидкремнію (Емопік | 70 | 7 7лиИ 1 9. |СтеаратманіюНФ Масюпї//// | 25 | 04 (КБ6. Colloidal silicon dioxide Emopik 90 | -( 142 8. | Colloidal silicon dioxide (Emopik | 70 | 7 7liY 1 9. | Stearathmannium NF Masyupi//// | 25 | 04 (KB
Спосіб одержання фармацевтичних складів відповідно до прикладів 5-7 включає: 1. Просіювання інтрагранулярних компонентів. Через сито АЗБТМЯЗО просіювали разом субстанцію Клозапіну, мікрокристалічну целюлозу, лактози моногідрат, комбінацію ГПМЦ КІТ5М іThe method of obtaining pharmaceutical compositions according to examples 5-7 includes: 1. Sifting of intragranular components. Clozapine substance, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, a combination of HPMC KIT5M and
ГПМЦ 2910. Через сито АБТМЖЯ20О просіювали колоїдний діоксид кремнію. Через сито АБТМАбО просіювали стеарат магнію. 2. Змішування (попереднє компактування). Просіяні допоміжні речовини перемішували в змішувачі. Тривалість перемішування склала 6 хвилин при 20 об./хв. Просіяний стеарат магнію додавали до попередньої фази і знову перемішували. Тривалість перемішування склала З хвилини при 20 об./хв. 3. Ущільнення (компактування) вальцюванням. Вищевказану суміш помістили в роликовий прес (АІехапдеглегк М/Р120), оснащений вальцями 25 мм. Прес був запущений в роботу згідно з нижченаведеними параметрами, використовувалася сітка розміром 1,6 мм для попередньої грануляції і 0,63 мм - для тонкої грануляції.HPMC 2910. Colloidal silicon dioxide was sieved through an ABTMZHA20O sieve. Magnesium stearate was sieved through an ABTMAbO sieve. 2. Mixing (preliminary compaction). Sifted excipients were mixed in a mixer. The duration of mixing was 6 minutes at 20 rpm. Sifted magnesium stearate was added to the previous phase and mixed again. The duration of mixing was 3 minutes at 20 rpm. 3. Sealing (compaction) by rolling. The above mixture was placed in a roller press (AIehapdelegk M/P120), equipped with 25 mm rollers. The press was put into operation according to the following parameters, a mesh size of 1.6 mm was used for preliminary granulation and 0.63 mm - for fine granulation.
Гвинтовий живильник об/хв 30Screw feeder rpm 30
Вальці об/хв 5Rollers rpm 5
Тонкий гранулятор об/хв (610)Fine granulator rpm (610)
Ширина щілини між вальцями 2 ммThe width of the gap between the rollers is 2 mm
Гідравлічний тиск 90 бар 4. Просіювання екстрагранулярних допоміжних субстанцій. Через сито АБТМЯ2О просіювали колоїдний діоксид кремнію. Через сито АЗТМАбО просіювали стеарат магнію. 5. Змішування (попереднє змазування). У змішувач ємністю 1 л поміщали просіяний колоїдний діоксид кремнію разом з попередньо ущільненими гранулами. Тривалість перемішування склала 4 хвилини при 20 об./хв. Просіяний стеарат магнію помістили в вищезгаданий змішувач. Змішувач запустили в роботу на 2 хвилини при 20 об./хв. 6. Пресування. Пластифіковану суміш поміщають в таблетковий прес з пуансонами типу Ю (використовуються 2 станції), пресують згідно з такими параметрами:Hydraulic pressure 90 bar 4. Sifting of extragranular auxiliary substances. Colloidal silicon dioxide was sifted through an ABTMIA2O sieve. Magnesium stearate was sieved through an AZTMAbO sieve. 5. Mixing (pre-lubrication). Sifted colloidal silicon dioxide was placed in a mixer with a capacity of 1 L together with pre-compacted granules. The duration of mixing was 4 minutes at 20 rpm. The sieved magnesium stearate was placed in the aforementioned mixer. The mixer was started for 2 minutes at 20 rpm. 6. Pressing. The plasticized mixture is placed in a tablet press with U-type punches (2 stations are used), pressed according to the following parameters:
Насипна густина 0,516 г/млBulk density 0.516 g/ml
Густина після ущільнення 0,727 г/млDensity after compaction is 0.727 g/ml
Індекс Карра 29,03 95Carr index 29.03 95
Співвідношення по Хауснеру 1,41.The Hausner ratio is 1.41.
Пресування складів за прикладами 1-3 було рівномірним, з мінімізованим відхиленням від встановлених параметрів (менш 0,31 95 на відміну від прототипу з 0,96 95).The pressing of compositions according to examples 1-3 was uniform, with minimized deviation from the established parameters (less than 0.31 95 in contrast to the prototype with 0.96 95).
Зо Середнє значення міцності 20,63 Кр. 7. Нанесення плівкової оболонки. Нанесення плівкової оболонки здійснювали на установціFrom Average strength value 20.63 Cr. 7. Applying a film coating. Application of the film cover was carried out at the installation
ВОВ-10 в присутності водної суспензії, яка містить компоненти оболонки відповідно до запропонованого складу.BOV-10 in the presence of an aqueous suspension containing shell components according to the proposed composition.
Прикладд8.Вивчення стабільності таблеток клозапінуExample 8. Study of the stability of clozapine tablets
Таблетки клозапіну, отримані відповідно до прикладів 5-7 і відповідно до прототипу були упаковані в блістери з алюмінієвої фольги ("АІш-Аїи") і поміщені в кліматичну камеру на 6 місяців в умови прискорених і довгострокових ("в реальному часі" випробувань. Зміст домішок визначався методом ВЕРХ з використанням стандартів. Отримані результати представлені в таблиці 2.Clozapine tablets, obtained according to examples 5-7 and according to the prototype, were packed in blisters of aluminum foil ("AIsh-Aii") and placed in a climatic chamber for 6 months in conditions of accelerated and long-term ("in real time") tests. Contents impurity was determined by HPLC using standards.The obtained results are presented in Table 2.
Таблиця 2Table 2
Домішкас" | 092 | 090 / 0,03/0,24 | 0,03/0,07 | 0,03/0,08 | 0,05/01 (Невідомаречовина!7 | 1,15 | - / 0,01/0,03 | 0,01/0,03 | 0,01/0,03 | 0,01/0,03 (Невідомаречовина2 | 1,64 | - / 0,01/01 | 0,01/005 | 0,01/0,06 | 0,01/0,06 (НевідомаречовинаЗ | 2,12 | - / 0,01/0,05 | 0,01/002 | 0,01/0,02 | 0,01/0,03 111111111111лгов | 5Забь | 33495 | З409ь " Домішка А-8-хлор-11-(піперазин-1-іл)-57Н-дибензої, е|/1,4|діазепін. "х Домішка В-4-хлор-М1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)укарбоніл)феніл)бензол-1 2-діамін. --х Домішки С-8-хлор-5,10-дигідро-11 Н-дибензої|б, е|/1 4|діазепін-11-он. "ех Домішки 0-11,116-(піперазин-1,4-дііл)біс(8-хлор-5Н-дибензої|Ь, е|П,4|діазепін).Domishkas" | 092 | 090 / 0.03/0.24 | 0.03/0.07 | 0.03/0.08 | 0.05/01 (Unknown marjoram!7 | 1.15 | - / 0.01 /0.03 | 0.01/0.03 | 0.01/0.03 | 0.01/0.03 (Unknown marec2 | 1.64 | - / 0.01/01 | 0.01/005 | 0 ,01/0.06 | 0.01/0.06 (Unknown componentZ | 2.12 | - / 0.01/0.05 | 0.01/002 | 0.01/0.02 | 0.01/0 ... -(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ucarbonyl)phenyl)benzene-1 2-diamine --x Impurities C-8-chloro-5,10-dihydro-11H-dibenzoyl 1 4| diazepin-11-one.
Отримані дані показали, що запропоновані в заявленому винаході склади клозапіну, які відрізняються концентрацією активної речовини і допоміжних інгредієнтів, мають практично рівноцінні показники стабільності і є більш стабільними в порівнянні з прототипом.The obtained data showed that the clozapine compositions proposed in the claimed invention, which differ in the concentration of the active substance and auxiliary ingredients, have practically equivalent stability indicators and are more stable compared to the prototype.
Приклад9о. Дослідження кінетики вивільнення таблеток клозапіну по заявленому винаходу.Example 9o. Study of the release kinetics of clozapine tablets according to the claimed invention.
При дослідженні на собаках заявлені склади клозапіну показали необхідну уповільнену дію, максимальна концентрація Клозапіну в плазмі крові досягається поступово і не раніше, ніж через 8-10 годин і підтримується більше 23 годин. Відносна біодоступність становить понад 5095 від складу негайного вивільнення з еквівалентною денною дозою на тлі двократного прийому на добу.When researched on dogs, the claimed compositions of clozapine showed the necessary delayed effect, the maximum concentration of clozapine in the blood plasma is reached gradually and not earlier than after 8-10 hours and is maintained for more than 23 hours. The relative bioavailability is more than 5095 from the composition of immediate release with an equivalent daily dose against the background of twice daily intake.
Було виявлено, що застосування комбінації ГПМЦ К15М і ГПМЦ 2910 в таблетках клозапіну забезпечує більш високі результати стабільності і відтворюваної кінетики вивільнення активної речовини, максимальна концентрація Клозапіну в плазмі крові досягається поступово і не раніше, ніж через 8-10 годин і підтримується більше 23 годин (кінетика вивільнення таблеток клозапіну, отриманих за прикладами 5-7 наведена на фіг. 4), в той час як використання однієї зIt was found that the use of a combination of HPMC K15M and HPMC 2910 in clozapine tablets provides higher results of stability and reproducible kinetics of the release of the active substance, the maximum concentration of clozapine in the blood plasma is reached gradually and no earlier than after 8-10 hours and is maintained for more than 23 hours ( the release kinetics of clozapine tablets obtained according to examples 5-7 is shown in Fig. 4), while the use of one of
ГПМЦ К15М або ГПМЦ 2910 демонструє або занадто швидкий, або занадто повільний профіль розчинення і всмоктування діючої речовини (кінетика вивільнення таблеток клозапіну, які містять тільки ГПМЦ К15М або тільки ГПМЦ 2910, і отриманих за прикладом 6, наведена на фіг. 5). Варто відзначити, що фармацевтичні склади клозапіну згідно з прототипом забезпечують досягнення максимальної концентрації клозапіну в крові через 6 годин, в той час як склади по запропонованому винаходу - через 8-10 годин.HPMC K15M or HPMC 2910 shows either too fast or too slow a profile of dissolution and absorption of the active substance (release kinetics of clozapine tablets containing only HPMC K15M or only HPMC 2910, and obtained according to example 6, is shown in Fig. 5). It is worth noting that the pharmaceutical compositions of clozapine according to the prototype ensure the achievement of the maximum concentration of clozapine in the blood after 6 hours, while the compositions according to the proposed invention - after 8-10 hours.
Препарат може широко використовуватися в клінічній практиці як антипсихотичний препарат, зокрема при шизофренії, галюцинаторно-маячних (марення, бачення, які набувають характеру реальності) станах, маніакальному синдромі (неадекватно підвищеному настрої, прискореному темпі мислення, психомоторному збудженні), погіршенні настрою і інших психопатичних захворюваннях.The drug can be widely used in clinical practice as an antipsychotic drug, in particular, in schizophrenia, hallucinatory-delusional (delusions, visions that become reality) conditions, manic syndrome (inadequately elevated mood, accelerated rate of thinking, psychomotor excitement), mood deterioration and other psychopathic diseases
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016105536A RU2613192C1 (en) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Tablets of clozapine with sustained release |
| PCT/RU2017/000051 WO2017142438A1 (en) | 2016-02-18 | 2017-02-02 | Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122914C2 true UA122914C2 (en) | 2021-01-20 |
Family
ID=58458103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201807601A UA122914C2 (en) | 2016-02-18 | 2017-02-02 | Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA035980B1 (en) |
| RU (1) | RU2613192C1 (en) |
| UA (1) | UA122914C2 (en) |
| WO (1) | WO2017142438A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109030684B (en) * | 2018-10-29 | 2021-06-15 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | Clozapine tablet pharmaceutical composition and preparation method thereof |
| US11648207B1 (en) | 2021-12-15 | 2023-05-16 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Extended release pharmaceutical composition of Clozapine |
| US11918590B2 (en) | 2021-12-15 | 2024-03-05 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Stable extended release pharmaceutical composition of clozapine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4744142B2 (en) * | 2002-07-29 | 2011-08-10 | グラクソ グループ リミテッド | Sustained release formulation containing lamotrigine |
| US20050042277A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Irukulla Srinivas | Pharmaceutical compositions having a swellable coating |
| US20110053866A1 (en) * | 2008-08-12 | 2011-03-03 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
| RU2414903C1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-03-27 | Маргарита Алексеевна Морозова | Pharmaceutical composition of prolonged action based on clozapine of peroral introduction |
| RU2441651C1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-02-10 | Маргарита Алексеевна Морозова | Method for production of clozapine pharmaceutical composition in form of tablets and pharmaceutical composition |
-
2016
- 2016-02-18 RU RU2016105536A patent/RU2613192C1/en active
-
2017
- 2017-02-02 WO PCT/RU2017/000051 patent/WO2017142438A1/en active Application Filing
- 2017-02-02 UA UAA201807601A patent/UA122914C2/en unknown
- 2017-02-02 EA EA201891646A patent/EA035980B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201891646A1 (en) | 2018-12-28 |
| WO2017142438A1 (en) | 2017-08-24 |
| RU2613192C1 (en) | 2017-03-15 |
| EA035980B1 (en) | 2020-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2777696B1 (en) | Preparation of stable pharmaceutical dosage forms | |
| DK2364142T3 (en) | COMPOSITIONS OF A 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR MODULATOR USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO THE RECEPTOR | |
| EP2197428B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof | |
| UA122914C2 (en) | Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same | |
| KR20200082006A (en) | Extended release formulation containing tofacitinib or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient and the preparation method for the same | |
| WO2013100630A1 (en) | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| KR20210104618A (en) | Pharmaceutical composition containing clomipramine and its manufacturing method | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| US20230033410A1 (en) | Complex formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin, and preparation method therefor | |
| KR102612983B1 (en) | Composite capsules with improved dissolution rate comprising raloxifene, and Vitamin D or its derivatives,and preparing method thereof | |
| CN115297847A (en) | Compound tablet for oral administration comprising sitagliptin, dapagliflozin and metformin | |
| KR20210082046A (en) | Composite formulation comprising Sitagliptin and Dapagliflozin and a process for the preparation thereof | |
| EP2559431A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methyl-pyridine-2-carboxamide | |
| US11918692B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2624229C2 (en) | Clozapine tablets with delayed release and method of obtaining thereof | |
| EP3539536A1 (en) | A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i | |
| KR20160014619A (en) | Agomelatine formulations comprising agomelatine in the form of co-crystals | |
| AU2014295098B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| KR102622198B1 (en) | Solid formulation for oral administration containing vildagliptin and a process for the preparation thereof | |
| RU2441651C1 (en) | Method for production of clozapine pharmaceutical composition in form of tablets and pharmaceutical composition | |
| KR20200137878A (en) | Dry granulation composition, tablet using the same and preparation method thereof | |
| RU2798106C1 (en) | Pharmaceutical composition containing ethylmethylhydroxypyridine succinate | |
| CN107007559B (en) | Stable oral pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| EP3335703A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
| EA033685B1 (en) | Pharmaceutical dosage forms |