RU2613192C1 - Tablets of clozapine with sustained release - Google Patents
Tablets of clozapine with sustained release Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613192C1 RU2613192C1 RU2016105536A RU2016105536A RU2613192C1 RU 2613192 C1 RU2613192 C1 RU 2613192C1 RU 2016105536 A RU2016105536 A RU 2016105536A RU 2016105536 A RU2016105536 A RU 2016105536A RU 2613192 C1 RU2613192 C1 RU 2613192C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- clozapine
- tablet
- pharmaceutical composition
- tablets
- weight
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается средств группы нейролептиков.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry and relates to a group of antipsychotics.
В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьезных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвертого человека. На их долю выпадает 19,5% всех лет жизни, утраченных в результате инвалидности. По данным ВОЗ, только в Европейском регионе свыше 4 млн человек страдают шизофренией; примерно 4 млн - биполярными аффективными расстройствами и немного больше - паническими расстройствами.Currently, mental health is one of the most serious problems facing all countries, since at least one in four people have such problems at one time or another. They account for 19.5% of all years of life lost as a result of disability. According to WHO, in the European Region alone, over 4 million people suffer from schizophrenia; approximately 4 million with bipolar affective disorders and a little more with panic disorders.
Лечение психических больных, в частности больных шизофренией, сопряжено с рядом трудностей, среди которых надо отметить отсутствие выраженного терапевтического влияния классических нейролептиков на негативную симптоматику, довольно высокую частоту случаев резистентности при их применении и наличие выраженных побочных эффектов. В последние годы многие проблемы удалось разрешить за счет внедрения в практику психиатрии так называемых атипичных нейролептиков.The treatment of mental patients, in particular patients with schizophrenia, is fraught with a number of difficulties, among which it should be noted the absence of a pronounced therapeutic effect of classical antipsychotics on negative symptoms, a rather high frequency of cases of resistance during their use and the presence of pronounced side effects. In recent years, many problems have been resolved by introducing into the practice of psychiatry the so-called atypical antipsychotics.
Одним из значимых событий в истории антипсихотических средств стало появление атипичного нейролептика - клозапина. Описание первого опыта использования клозапина было представлено в источнике [Gross Н, Langner Е. Effect profile of a chemically new broad spectrum neuroleptic of the dibenzo-diazepine group / Wien Med Wochenschr. - 1966. - Vol. 116. - pp. 814-816]. Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых атипичных антипсихотиков, то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционных малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина. Механизм действия клозапина несколько отличается от механизма действия многих нейролептиков. Эти отличия определяют значительные особенности профиля его психотропных эффектов. Антипсихотическое действие клозапина обычно объясняется его способностью блокировать дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ2-рецепторы головного мозга.One of the significant events in the history of antipsychotic drugs was the appearance of an atypical antipsychotic - clozapine. A description of the first experience with clozapine was presented in [Gross H, Langner E. Effect profile of a chemically new broad spectrum neuroleptic of the dibenzo-diazepine group / Wien Med Wochenschr. - 1966. - Vol. 116. - pp. 814-816]. Clozapine was historically the first representative of the class of so-called atypical antipsychotics, that is, antipsychotics that differ from the traditional ones by a low likelihood of extrapyramidal side effects, better tolerance and less effect on prolactin secretion. The mechanism of action of clozapine is somewhat different from the mechanism of action of many antipsychotics. These differences determine significant profile features of its psychotropic effects. The antipsychotic effect of clozapine is usually explained by its ability to block dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptors in the brain.
В настоящее время клозапин применяют при следующих заболеваниях: шизофрения (в том числе при резистентности к терапии другими нейролептиками или их непереносимости), маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства (в том числе у детей), тяжелые расстройства сна [http://www.vidal.ru/drugs/molecule/259].Currently, clozapine is used for the following diseases: schizophrenia (including resistance to therapy with other antipsychotics or their intolerance), manic states, manic-depressive psychosis, psychomotor agitation in psychopathies, emotional and behavioral disorders (including in children), severe sleep disorders [http://www.vidal.ru/drugs/molecule/259].
В клинической практике используется выпускаемый препарат Лепонекс (Leponex®), таблетки немедленного высвобождения в дозах по 25 мг и 100 мг, владельцем регистрационного удостоверения на который является компания «Novartis Pharmaceuticals UK Ltd». Активной фармацевтической субстанцией является клозапин. Каждая таблетка с риской содержит в качестве активного агента 25 мг или 100 мг клозапина, а в качестве вспомогательных веществ магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный, тальк, лактозы моногидрат, повидон К30.In clinical practice, the manufactured drug Leponex (Leponex®) is used, immediate release tablets in doses of 25 mg and 100 mg, the owner of the registration certificate for which is Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. The active pharmaceutical substance is clozapine. Each tablet with a risk contains 25 mg or 100 mg of clozapine as an active agent, and as adjuvants magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, corn starch, talc, lactose monohydrate, povidone K30.
Прием клозапина, как правило, рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением дозы с 25 мг до 50 мг в сутки, а при хорошей переносимости препарата достигается запланированная доза от 300 мг до 450 мг в сутки (прием раздельными дозами) к концу второй недели. Максимальная суточная доза - 900 мг. Средний терминальный период полураспада клозапина составляет 12 часов, поэтому для поддержания установившегося состояния необходим многократный прием препарата. Таким образом, желательно получать и применять состав клозапина с замедленным высвобождением.Reception of clozapine, as a rule, is recommended to start with a dose of 12.5 mg once or twice a day with a gradual increase in dose from 25 mg to 50 mg per day, and with good tolerance to the drug, the planned dose from 300 mg to 450 mg per day is achieved ( divided doses) by the end of the second week. The maximum daily dose is 900 mg. The average terminal half-life of clozapine is 12 hours, so multiple doses of the drug are necessary to maintain a steady state. Thus, it is desirable to obtain and apply a sustained release clozapine formulation.
Из уровня техники [патент RU №2441651 С1, опубл. 10.02.2012] известны таблетки клозапина со следующим соотношением компонентов, мас.%:The prior art [patent RU No. 2441651 C1, publ. 02/10/2012] known clozapine tablets with the following ratio of components, wt.%:
Способ их получения заключается в том, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного и клозапина увлажняют 10%-ным водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°C. Полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее солью, полученную смесь таблетируют. В указанном источнике решается задача повышения биодоступности клозапина.The method of their preparation is that a previously prepared dry mixture of lactose, potato starch and clozapine is moistened with a 10% aqueous solution of Kollidon 25, wet granulation is carried out, drying at a temperature of 45-50 ° C. The obtained granules are subjected to dry granulation to obtain granules with an average diameter of 1.0-1.5 mm, dusted with Aerosil and stearic acid and / or its salt, the resulting mixture is tabletted. The indicated source solves the problem of increasing the bioavailability of clozapine.
Однако указанные таблетки клозапина не являются составом с замедленным высвобождением.However, these clozapine tablets are not a sustained release formulation.
Из уровня техники также известен состав клозапина с замедленным высвобождением, содержащий клозапин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу, тальк, ацетон, спирт и воду [заявка на патент WO №2006059194 А2, опубл. 08.06.2006]. Методом влажного гранулирования получают гранулы с активным веществом, сушат, покрывают оболочкой и загружают в капсулы.The prior art also known composition of sustained release clozapine containing clozapine, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethyl cellulose, talc, acetone, alcohol and water [patent application WO No. 2006059194 A2, publ. 06/08/2006]. By wet granulation, granules with the active substance are obtained, dried, coated, and loaded into capsules.
Недостатком такого состава является использование в технологии его получения токсичных растворителей.The disadvantage of this composition is the use of toxic solvents in the technology for its preparation.
Ближайшим аналогом настоящего изобретения является [патент RU №2414903 С1, опубл. 27.03.2011] фармацевтический состав пролонгированного действия для перорального введения, включающий в качестве действующего вещества клозапин и в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:The closest analogue of the present invention is [patent RU No. 2414903 C1, publ. 03/27/2011] prolonged-release pharmaceutical composition for oral administration, including clozapine and excipients as hydroxypropylmethyl cellulose, microcrystalline cellulose, stearic acid salt in the following ratio, wt.%:
Таблетки могут быть покрыты оболочкой, включающей поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители. Способ получения такого состава характеризуется тем, что в смеситель загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу, клозапин, комплекс микрокристаллической целлюлозы и двуокиси кремния, перемешивают в течение 7-10 минут при скорости вращения главной мешалки 80-100 об/мин, добавляют просеянный стеарат магния и продолжают смешивать в течение 2-3 минут, таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования.The tablets may be coated with a polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable colorants. The method for producing such a composition is characterized in that sifted hydroxypropyl methylcellulose, clozapine, a complex of microcrystalline cellulose and silicon dioxide are loaded into the mixer, stirred for 7-10 minutes at a rotational speed of the main mixer of 80-100 rpm, added sieved magnesium stearate and continue to mix in for 2-3 minutes, the tablet mass is discharged from the mixer and transferred to the tabletting stage.
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном источнике достаточного количества экспериментов по изучению фармакинетики указанного состава клозапина, что не позволяет оценить воспроизводимость кинетики высвобождения активного вещества, а также отсутствие данных по изучению стабильности указанной лекарственной формы.The disadvantages include the lack of a sufficient number of experiments on the pharmacokinetics of the specified clozapine composition in the indicated source, which does not allow us to assess the reproducibility of the kinetics of the release of the active substance, as well as the lack of data on the stability of the indicated dosage form.
Технический результат настоящего изобретения заключается в получении стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения активного вещества.The technical result of the present invention is to obtain a stable pharmaceutical composition of clozapine in the form of sustained release tablets with stable technological properties, as well as reproducible release kinetics of the active substance.
Технический результат достигается новым фармацевтическим составом клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащим следующие компоненты, мас.%:The technical result is achieved by the new pharmaceutical composition of clozapine with delayed release in the form of a tablet, film-coated, containing the following components, wt.%:
Пленочная оболочка включает поливиниловый спирт (например, 1,0-2,0 мас.% от массы таблетки), диоксид титана (например, 0,5-1,0 мас.% от массы таблетки), макрогол (например, 0,5-1,0 мас.% от массы таблетки), приемлемые красители (например, алюминиевый лак хинолиновый желтый и оксид железа красный в количестве 0,05-1,0 мас.% от массы таблетки) или смесь Опадрай II желтый.The film coating includes polyvinyl alcohol (e.g., 1.0-2.0 wt.% By weight of the tablet), titanium dioxide (e.g., 0.5-1.0 wt.% By weight of the tablet), macrogol (e.g., 0.5 -1.0 wt.% By weight of the tablet), acceptable colorants (for example, aluminum quinoline yellow varnish and iron oxide red in an amount of 0.05-1.0 wt.% By weight of the tablet) or Opadry II yellow mixture.
В качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты могут использоваться стеарат магния, стеарат кальция или их смесь.As a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate or a mixture thereof can be used.
Целевой профиль замедленного высвобождения составляет по меньшей мере 21±2 часа.The target sustained release profile is at least 21 ± 2 hours.
Активный фармацевтический ингредиент, а именно клозапин способен к сцеплению и проявляет плохую подвижность, что подтверждается коэффициентом сжимаемости. Низкая подвижность материала может давать таблетки с повышенной вариабельностью веса и содержания вследствие неравномерного распределения активного вещества в смеси, неравномерную насыпную плотность до уплотнения и, как результат, неравномерное заполнение полости матрицы таблеточного пресса. В связи с этим выбранные производственная формула и процесс должны обеспечивать хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси.The active pharmaceutical ingredient, namely clozapine, is capable of adhesion and exhibits poor mobility, as evidenced by the compressibility factor. Low material mobility can produce tablets with increased variability in weight and content due to uneven distribution of the active substance in the mixture, uneven bulk density prior to compaction, and, as a result, uneven filling of the cavity of the tablet press matrix. In this regard, the selected production formula and process should provide good fluidity and compressibility in the finished mixture.
Нами было обнаружено, что влажная грануляция проявляет тенденцию к потенциальному воздействию на стабильность вследствие влияния влаги и вероятности термического разложения лекарственного вещества во время сушки. Для сухой грануляции методом вальцевания порошкообразные частицы лекарственного вещества и наполнители соединяются под высоким давлением для образования ленты, а перед прессованием (таблетирование) разбиваются для образования гранул размалыванием. Также было обнаружено, что риск неудовлетворительной однородности состава таблетки и отклонение массы таблетки с клозапином могут быть снижены при осуществлении контроля фракционного состава и свойств сыпучести. Еще одним объектом изобретения является способ получения таблеток клозапина замедленного высвобождения методом вальцевания, предпочтительно при использовании субстанции клозапина микронизированной с распределением частиц по размеру d90<50 микрон. В частности гранулометрический состав частиц с d 90<50 мкм: d 90-62.62 мкм, d 50-25.86 мкм, d 10-8.23 мкм.We have found that wet granulation tends to have a potential effect on stability due to the influence of moisture and the likelihood of thermal decomposition of the drug during drying. For dry granulation by rolling, the powdered particles of the drug substance and excipients are combined under high pressure to form a tape, and before compression (tabletting) they are broken to form granules by grinding. It was also found that the risk of unsatisfactory uniformity of the composition of the tablet and the deviation of the mass of the tablets with clozapine can be reduced by monitoring the fractional composition and flow properties. Another object of the invention is a method for producing sustained-release clozapine tablets by rolling, preferably using a clozapine substance micronized with a particle size distribution of d90 <50 microns. In particular, the particle size distribution of particles with
Способ получения фармацевтического состава клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки характеризуется тем, что клозапин, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат и комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М и гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910 просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием, прессованием таблеток и нанесением на таблетки пленочного покрытия.The method for preparing the pharmaceutical composition of sustained-release clozapine in the form of a tablet is characterized in that clozapine, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and a combination of HPMC K15M hydroxypropyl methylcellulose and HPMC 2910 hydroxypropylmethyl cellulose are sieved together, mixed until homogeneous, pharmaceutically acceptable silica , the mixture is compacted by rolling, colloidal silicon dioxide is added and mixed together with the precursor but compacted granules, followed by addition of pharmaceutically acceptable salts of stearic acid, mixing, compressing tablets and applying film coating to the tablet.
Перемешивание предпочтительно ведут при скорости мешалки 20 об/мин. Любую из стадий перемешивания осуществляют до однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм для тонкой грануляции. Процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 90 бар.Stirring is preferably carried out at a stirrer speed of 20 rpm. Any of the mixing steps is carried out until smooth, preferably within 3-6 minutes. At the rolling stage, a mesh of 1.6 mm in size for preliminary granulation and 0.63 mm for fine granulation can be used. The process is preferably carried out at a hydraulic pressure of 90 bar.
Стадию покрытия пленочной оболочкой предпочтительно осуществляют на установке BGB-10 в присутствии водной суспензии, содержащей компоненты оболочки в соответствии с предлагаемым составом.The film coating step is preferably carried out on a BGB-10 apparatus in the presence of an aqueous suspension containing the components of the shell in accordance with the proposed composition.
Наличие пленочной оболочки обеспечивает стабильность предлагаемой лекарственной формы при хранении (не менее 2-3 лет), а также улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.The presence of a film membrane ensures the stability of the proposed dosage form during storage (at least 2-3 years), and also improves its appearance and organoleptic properties.
Предложенный способ обеспечивает хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси за счет использования комбинации определенных вспомогательных компонентов согласно предлагаемому составу.The proposed method provides good fluidity and compressibility in the finished mixture through the use of a combination of certain auxiliary components according to the proposed composition.
Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:The present invention can be illustrated by the following examples:
В примерах 1-3 представлены предлагаемые согласно настоящему изобретению фармацевтические составы клозапина.Examples 1-3 show pharmaceutical compositions of clozapine according to the present invention.
Пример 1Example 1
Пример 2Example 2
Пример 3Example 3
Способ получения фармацевтических составов в соответствии с примерами 1-3 включает:The method of obtaining pharmaceutical compositions in accordance with examples 1-3 includes:
1. Просеивание интрагранулярных компонентов. Через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию клозапина, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, комбинацию ГПМЦ К15М и ГПМЦ 2910. Через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.1. Screening of intragranular components. Clozapine substance, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, a combination of HPMC K15M and HPMC 2910 were sieved together through an
2. Смешивание (предварительное компактирование). Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин. Просеянный стеарат магния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.2. Mixing (preliminary compaction). The sieved excipients were mixed in a mixer. The mixing time was 6 minutes at 20 rpm. Sifted magnesium stearate was added to the previous phase and mixed again. The mixing time was 3 minutes at 20 rpm.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием. Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм для тонкой грануляции.3. Compaction (compaction) by rolling. The above mixture was placed in a roller press (Alexanderwerk WP120) equipped with 25 mm rollers. The press was put into operation according to the parameters below, a mesh of 1.6 mm was used for preliminary granulation and 0.63 mm for fine granulation.
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций. Через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.4. Screening of extragranular excipients. Colloidal silica was sieved through an
5. Смешивание (предварительное смазывание). В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный коллоидный диоксид кремния вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин. Просеянный стеарат магния поместили в вышеупомянутый смеситель. Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин.5. Mixing (preliminary lubrication). Sifted colloidal silicon dioxide was placed in a 1 L mixer with pre-compacted granules. The mixing time was 4 minutes at 20 rpm. The sieved magnesium stearate was placed in the above mixer. The mixer was put into operation for 2 minutes at 20 rpm.
6. Прессование. Пластифицированную смесь помещают в таблеточный пресс с пуансонами типа D (используются 2 станции), прессуют согласно следующим параметрам: насыпная плотность 0,516 г/мл; плотность после уплотнения 0,727 г/мл; индекс Карра 29,03%; соотношение по Хауснеру 1,41. Прессование составов по примерам 1-3 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 0,31% в отличие от прототипа с 0,96%).6. Pressing. The plasticized mixture is placed in a tablet press with punches of type D (2 stations are used), pressed according to the following parameters: bulk density 0.516 g / ml; density after compaction 0.727 g / ml; Carr index 29.03%; Hausner ratio 1.41. Compression of the compositions according to examples 1-3 was uniform, with a minimum deviation from the set parameters (less than 0.31% in contrast to the prototype with 0.96%).
Среднее значение прочности 20,63 Кр.The average strength is 20.63 Cr.
7. Нанесение пленочной оболочки. Нанесение пленочной оболочки осуществляли на установке BGB-10 в присутствии водной суспензии, содержащей компоненты оболочки в соответствии с предлагаемым составом.7. Application of a film coating. The film coating was carried out on a BGB-10 apparatus in the presence of an aqueous suspension containing the components of the membrane in accordance with the proposed composition.
Пример 4. Изучение стабильности таблеток клозапина по заявленному изобретениюExample 4. The study of the stability of clozapine tablets according to the claimed invention
Таблетки клозапина, полученные в соответствии с примерами 1-3 и в соответствии с прототипом ,были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов. Полученные результаты представлены в таблице 1.Clozapine tablets, obtained in accordance with examples 1-3 and in accordance with the prototype, were packed in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climatic chamber for 6 months under accelerated and long-term conditions (“in real time” ) tests. The impurity content was determined by HPLC using standards. The results are presented in table 1.
Полученные данные показали, что предложенные в заявленном изобретении составы клозапина, отличающиеся концентрацией активного вещества и вспомогательных ингредиентов, обладают практически равноценными показателями стабильности и являются более стабильными по сравнению с прототипом.The data obtained showed that the clozapine formulations proposed in the claimed invention, which differ in the concentration of the active substance and auxiliary ingredients, have almost equal stability indicators and are more stable compared to the prototype.
Пример 5. Исследование кинетики высвобождения таблеток клозапина по заявленному изобретениюExample 5. The study of the kinetics of the release of tablets of clozapine according to the claimed invention
При исследовании на собаках заявленные составы клозапина показали необходимое замедленное действие, максимальная концентрация клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее, чем через 8-10 часов и поддерживается более 23 часов. Относительная биодоступность составила более 50% от состава немедленного высвобождения с эквивалентной дневной дозой на фоне двукратного приема в сутки.When tested on dogs, the claimed clozapine formulations showed the necessary delayed action, the maximum concentration of clozapine in blood plasma is achieved gradually and not earlier than after 8-10 hours and is maintained for more than 23 hours. The relative bioavailability amounted to more than 50% of the composition of the immediate release with an equivalent daily dose against a background of two doses per day.
Было обнаружено, что применение комбинации ГПМЦ К15М и ГПМЦ 2910 в таблетках клозапина обеспечивает более высокие результаты стабильности и воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества, максимальная концентрация клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее чем через 8-10 часов и поддерживается более 23 часов (фиг. 1), в то время как использование одной из ГПМЦ К15М или ГПМЦ 2910 демонстрирует или слишком быстрый, или слишком медленный профиль растворения и всасывания действующего вещества (фиг. 2). Стоит отметить, что фармацевтические составы клозапина согласно прототипу обеспечивают достижение максимальной концентрации клозапина в крови через 6 часов, в то время как составы по предлагаемому изобретению - через 8-10 часов.It was found that the use of a combination of HPMC K15M and HPMC 2910 in clozapine tablets provides higher stability and reproducible kinetics of release of the active substance, the maximum concentration of clozapine in blood plasma is achieved gradually and not earlier than after 8-10 hours and is maintained for more than 23 hours (Fig. . 1), while the use of one of the HPMC K15M or HPMC 2910 demonstrates either a too fast or too slow dissolution and absorption profile of the active substance (Fig. 2). It is worth noting that the pharmaceutical compositions of clozapine according to the prototype ensure that the maximum concentration of clozapine in the blood is achieved after 6 hours, while the compositions of the present invention after 8-10 hours.
Claims (11)
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016105536A RU2613192C1 (en) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Tablets of clozapine with sustained release |
EA201891646A EA035980B1 (en) | 2016-02-18 | 2017-02-02 | Clozapine tablet with sustained release and method for manufacturing same |
PCT/RU2017/000051 WO2017142438A1 (en) | 2016-02-18 | 2017-02-02 | Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same |
UAA201807601A UA122914C2 (en) | 2016-02-18 | 2017-02-02 | Clozapine tablets with sustained release and method for manufacturing same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016105536A RU2613192C1 (en) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Tablets of clozapine with sustained release |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2613192C1 true RU2613192C1 (en) | 2017-03-15 |
Family
ID=58458103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016105536A RU2613192C1 (en) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Tablets of clozapine with sustained release |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA035980B1 (en) |
RU (1) | RU2613192C1 (en) |
UA (1) | UA122914C2 (en) |
WO (1) | WO2017142438A1 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109030684B (en) * | 2018-10-29 | 2021-06-15 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | Clozapine tablet pharmaceutical composition and preparation method thereof |
US11648207B1 (en) | 2021-12-15 | 2023-05-16 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Extended release pharmaceutical composition of Clozapine |
US11918590B2 (en) | 2021-12-15 | 2024-03-05 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Stable extended release pharmaceutical composition of clozapine |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2325163C2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-05-27 | Глэксо Груп Лимитед | Lamotrigine-based compositions of prolonged release |
RU2414903C1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-03-27 | Маргарита Алексеевна Морозова | Pharmaceutical composition of prolonged action based on clozapine of peroral introduction |
US20140030249A1 (en) * | 2008-08-12 | 2014-01-30 | Valeant International Bermuda | Pharmaceutical Compositions |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050042277A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Irukulla Srinivas | Pharmaceutical compositions having a swellable coating |
RU2441651C1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-02-10 | Маргарита Алексеевна Морозова | Method for production of clozapine pharmaceutical composition in form of tablets and pharmaceutical composition |
-
2016
- 2016-02-18 RU RU2016105536A patent/RU2613192C1/en active
-
2017
- 2017-02-02 WO PCT/RU2017/000051 patent/WO2017142438A1/en active Application Filing
- 2017-02-02 UA UAA201807601A patent/UA122914C2/en unknown
- 2017-02-02 EA EA201891646A patent/EA035980B1/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2325163C2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-05-27 | Глэксо Груп Лимитед | Lamotrigine-based compositions of prolonged release |
US20140030249A1 (en) * | 2008-08-12 | 2014-01-30 | Valeant International Bermuda | Pharmaceutical Compositions |
RU2414903C1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-03-27 | Маргарита Алексеевна Морозова | Pharmaceutical composition of prolonged action based on clozapine of peroral introduction |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Praveen S. Hiremath et al. Controlled Release Hydrophilic Matrix Tablet Formulations of Isoniazid: Design and In Vitro Studies / AAPS PharmSciTech, 2008, Vol.9, N.4, pp.1171-1178. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA122914C2 (en) | 2021-01-20 |
EA201891646A1 (en) | 2018-12-28 |
WO2017142438A1 (en) | 2017-08-24 |
EA035980B1 (en) | 2020-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1789021B2 (en) | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
MX2012012729A (en) | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate. | |
EP3744320A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
WO2015051747A1 (en) | Pramipexole extended release tablet and preparation method and use thereof | |
RU2613192C1 (en) | Tablets of clozapine with sustained release | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
KR102612983B1 (en) | Composite capsules with improved dissolution rate comprising raloxifene, and Vitamin D or its derivatives,and preparing method thereof | |
US11918692B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
RU2624229C2 (en) | Clozapine tablets with delayed release and method of obtaining thereof | |
WO2021107967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
CN106470704B (en) | Pharmaceutical dosage form | |
EP3335703A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
NZ760868B2 (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
EA041427B1 (en) | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS | |
WO2016042570A1 (en) | Extended release formulation of acetaminophen |