EA041427B1

EA041427B1 - PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS

Info

Publication number: EA041427B1
Application number: EA201991359
Authority: EA
Inventors: Стефаниа Беато; Пегги Квинтон
Original assignee: Рекордати АГ
Priority date: 2014-07-07
Filing date: 2015-07-06
Publication date: 2022-10-21

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам для перорального введения, включающим лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]3-фторбензонитрил или его любую фармацевтически приемлемую соль. Оно дополнительно относится к способам изготовления указанных твердых фармацевтических лекарственных форм.The present invention relates to pharmaceutical dosage forms for oral administration, comprising the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]3-fluorobenzonitrile or any pharmaceutically acceptable salt. It further relates to methods for making said solid pharmaceutical dosage forms.

Уровень техникиState of the art

Соединение 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил и способ его приготовления были раскрыты в WO 2007/024945, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. Указанное соединение представлено формулой (1) и в данном документе именуется лекарственным веществом или соединением формулы (1)The compound 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile and its preparation have been disclosed in WO 2007/024945, the content of which is included in this document by reference. Said compound is represented by formula (1) and is referred to herein as drug substance or compound of formula (1)

Соединение формулы (1) обладает свойствами модифицирования гормонов коры надпочечников и может использоваться для лечения заболевания или расстройства, характеризующегося повышенными уровнями гормона стресса и/или пониженными уровнями андрогенного гормона у больного, посредством введения больному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.The compound of formula (1) has adrenocortical hormone modifying properties and can be used to treat a disease or disorder characterized by elevated stress hormone levels and/or decreased androgen hormone levels in a patient by administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable thereof. salt.

Дополнительно соединение формулы (1) может использоваться для лечения сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, синдрома хронического стресса, синдрома Кушинга или метаболического синдрома, включающего введение больному терапевтически эффективного количества соединения, представленного посредством формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.Additionally, a compound of formula (1) may be used to treat heart failure, cachexia, acute coronary syndrome, chronic stress syndrome, Cushing's syndrome, or metabolic syndrome, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Указанные способы медицинского применения соединения формулы (1) были описаны в WO 2011/088188, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.These methods of medical use of the compounds of formula (1) were described in WO 2011/088188, the contents of which are incorporated herein by reference.

Некоторые кристаллические и аморфные формы соединения формулы (1) и способы для приготовления указанных форм были описаны в WO 2013/109514, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.Certain crystalline and amorphous forms of the compound of formula (1) and methods for preparing said forms have been described in WO 2013/109514, the contents of which are incorporated herein by reference.

Однако до настоящего времени не были описаны конкретные фармацевтические композиции или фармацевтические лекарственные формы для доставки соединения формулы (1) пациентам.However, no specific pharmaceutical compositions or pharmaceutical dosage forms have been described to date for delivering a compound of formula (1) to patients.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Поскольку каждый API обладает своими собственными физическими, химическими и фармакологическими характеристиками, для каждого нового API должна быть отдельно разработана приемлемая фармацевтическая композиция и лекарственная форма.Since each API has its own physical, chemical and pharmacological characteristics, an acceptable pharmaceutical composition and dosage form must be separately developed for each new API.

Разработка фармацевтической композиции, фармацевтической лекарственной формы, а также коммерчески целесообразного фармацевтического способа получения соединения формулы (1) является особенно трудным (помимо прочего) по следующим причинам.The development of a pharmaceutical composition, a pharmaceutical dosage form, as well as a commercially viable pharmaceutical process for the preparation of a compound of formula (1) is particularly difficult (among other things) for the following reasons.

Указанное соединение, особенно в своей фосфатно-солевой форме, является в высокой степени когезивным и вследствие этого подвержено сильной тенденции к агрегации. Было обнаружено, что данная агрегация является ответственной за слабое и неоднородное распределение лекарственного вещества в смеси с другими ингредиентами.Said compound, especially in its phosphate salt form, is highly cohesive and therefore has a strong tendency to aggregate. This aggregation has been found to be responsible for the weak and non-uniform distribution of the drug in admixture with other ingredients.

Кроме того, указанное лекарственное вещество при испытании имело плохие фармацевтические технологические характеристики. Например, при испытании оно не просеивается и является слаботекучим (ffc 1.1).In addition, the specified medicinal substance in the test had poor pharmaceutical processing characteristics. For example, when tested, it does not sieve and is slightly fluid (ffc 1.1).

Указанное соединение, особенно в своей фосфатно-солевой форме, обладает очень низкой объемной плотностью лекарственного вещества (0,1-0,3 г/мл), которая связана с проблемами плохих технологических характеристик, например плохой текучестью и потребностью в специальных этапах прессования при производстве с целью получить указанное соединение в виде пероральной лекарственной формы приемлемого размера для удобства пациентов, которые должны проглатывать полученное в итоге лекарственное средство.Said compound, especially in its phosphate salt form, has a very low drug bulk density (0.1-0.3 g/mL) which is associated with poor processing problems such as poor flowability and the need for special compression steps during manufacture. in order to obtain the specified connection in the form of an oral dosage form of an acceptable size for the convenience of patients who must swallow the resulting drug.

Главным образом из-за своей функциональной аминогруппы, указанное соединение также подвержено химической нестабильности и несовместимости с другими ингредиентами.Mainly due to its amino functionality, said compound is also subject to chemical instability and incompatibility with other ingredients.

В дополнение указанное лекарственное вещество, особенно в своей фосфатно-солевой форме, является гигроскопичным, что вновь связано с проблемами со стабильностью.In addition, said drug substance, especially in its phosphate salt form, is hygroscopic, again associated with stability problems.

Таким образом, трудно разработать фармацевтическую композицию для соединения формулы (1), которая является фармацевтически пригодной для обработки, и разработать фармацевтическую лекарственную форму, которая является стабильной и имеет приемлемый размер для легкого проглатывания.Thus, it is difficult to develop a pharmaceutical composition for the compound of formula (1) that is pharmaceutically suitable for processing, and to develop a pharmaceutical dosage form that is stable and has an acceptable size for easy swallowing.

- 1 041427- 1 041427

Более того, трудно разработать способ получения, который позволяет надежно производить соединение формулы (1) в коммерчески целесообразном масштабе в виде фармацевтических лекарственных форм, которые соответствуют высоким стандартам качества лекарств для людей, в промышленном масштабе.Moreover, it is difficult to develop a production process that allows the compound of formula (1) to be reliably produced on a commercially viable scale into pharmaceutical dosage forms that meet the high quality standards of human drugs on an industrial scale.

Одной из трудностей было определить приемлемый наполнитель. В принципе имеется три наполнителя, которые преимущественно применяют в фармацевтической области: лактоза, маннитол и микрокристаллическая целлюлоза (МСС). Однако было обнаружено, что применение лактозы в качестве наполнителя вызывает химическую деградацию продуктов после прессования соединения формулы (1) в таблетки. Применение маннитола в качестве внутригранулярного наполнителя вызывало проблемы с липкостью и обесцвечивание ленты во время этапов прессования. Применение МСС считалось неприемлемым в качестве наполнителя для соединения формулы (1), поскольку МСС, как известно, связывают с эффектами абсорбции лекарственных веществ из-за ее аморфных участков. Поскольку МСС имеет отрицательно заряженную поверхность, эффекты абсорбции являются особенно проблематичными для катионных лекарственных препаратов, таких как соединение формулы (1). Также в связи с этим низкая объемная плотность (которая соответствует большой площади поверхности) катионного соединения формулы (1) является проблематичной и делает соединение еще более склонным к эффектам абсорбции. В частности, при низкой дозировке указанные эффекты абсорбции могут вызывать значительную потерю лекарственной доступности. В результате все утвержденные наполнители не принимали во внимание при разработке фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной формы соединения формулы (1).One of the difficulties was to determine an acceptable filler. In principle, there are three excipients which are predominantly used in the pharmaceutical field: lactose, mannitol and microcrystalline cellulose (MCC). However, it has been found that the use of lactose as a filler causes chemical degradation of the products after the compound of formula (1) is compressed into tablets. The use of mannitol as an intragranular filler caused tack problems and tape discoloration during the pressing steps. The use of MCC was considered unacceptable as an excipient for the compound of formula (1) because MCC is known to be associated with drug absorption effects due to its amorphous regions. Since MCC has a negatively charged surface, absorption effects are particularly problematic for cationic drugs such as the compound of formula (1). Also in this regard, the low bulk density (which corresponds to a large surface area) of the cationic compound of formula (1) is problematic and makes the compound even more prone to absorption effects. In particular, at low dosage, these absorption effects can cause a significant loss of drug availability. As a result, all approved excipients were not taken into account in the development of the pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form of the compound of formula (1).

Принимая во внимание указанные выше трудности и обстоятельства, неожиданным оказалось, что авторы настоящего изобретения обнаружили в нелогичных испытаниях, что применение МСС в качестве наполнителя для лекарственных форм соединения формулы (1) является возможным. Дополнительно было неожиданно обнаружено, что смешивание соединения формулы (1) с МСС превратило проблематично высококогезивное лекарственное вещество в очень хорошо фармацевтически перерабатываемую смесь.In view of the above difficulties and circumstances, it was surprising that the inventors of the present invention found in counterintuitive tests that the use of MCC as an excipient for dosage forms of the compound of formula (1) is possible. Additionally, it was surprisingly found that mixing the compound of formula (1) with MCC converted a problematic high cohesive drug substance into a very well pharmaceutically processable mixture.

Учитывая эти неожиданные данные, авторы изобретения настоящим предоставляют представленное изобретение в следующих его аспектах.Given these unexpected data, the inventors hereby provide the present invention in the following aspects.

В соответствии с первым аспектом изобретения предоставлена фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения, содержащая (а) лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидαзол-5-ил]-3-фторбензонитрил, как определено посредством формулы (1)According to a first aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical dosage form for oral administration comprising (a) the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidαzol-5-yl]- 3-fluorobenzonitrile as defined by formula (1)

N (1) или его любую фармацевтически приемлемую соль; и (b) по меньшей мере 30% по массе микрокристаллической целлюлозы исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.N (1) or any pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) at least 30% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

В соответствии со вторым аспектом изобретения предоставлен способ приготовления указанной фармацевтической лекарственной формы, включающий смешивание лекарственного вещества 4-[(5R)6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидaзол-5-ил]-3-фторбензонитрила с микрокристаллической целлюлозой.According to a second aspect of the invention, there is provided a process for preparing said pharmaceutical dosage form, comprising mixing the drug substance 4-[(5R)6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile with microcrystalline cellulose.

В соответствии с третьим аспектом изобретения предоставлена фармацевтическая лекарственная форма, полученная посредством указанного способа.According to a third aspect of the invention, a pharmaceutical dosage form is provided, obtained by said method.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Далее настоящее изобретение описано и проиллюстрировано более подробно.Hereinafter, the present invention is described and illustrated in more detail.

В аспектах настоящего изобретения лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2c]имидaзол-5-ил]-3-фторбензонитрил, в данном документе также именуемое соединением формулы (1), присутствует в виде (R)-энантиомера 4-[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидαзол-5-ил]-3-фторбензонитрила. Однако он также может присутствовать в виде (S)-энантиомера указанного соединения или в виде смеси указанных энантиомеров. Предпочтительно указанное лекарственное вещество присутствует в виде (R)-энантиомера 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила по меньшей мере до 50%, более предпочтительно по меньшей мере до 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере до 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере до 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере до 98% исходя из общего количества соединения 4-[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2е]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила в фармацевтической лекарственной форме.In aspects of the present invention, the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile, herein also referred to as the compound of formula (1), is present as the (R)-enantiomer of 4-[6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidαzol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile. However, it may also be present as the (S)-enantiomer of said compound or as a mixture of said enantiomers. Preferably, said drug substance is present as the (R)-enantiomer of 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile to at least 50 %, more preferably at least up to 70%, even more preferably at least 90%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 98% based on the total amount of compound 4-[6, 7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2e]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile in a pharmaceutical dosage form.

- 2 041427- 2 041427

В аспектах настоящего изобретения лекарственное вещество находится в своей свободной форме или в форме любой фармацевтически приемлемой соли, комплексной, ко-кристаллической, его гидрата или сольвата.In aspects of the present invention, the drug substance is in its free form or in the form of any pharmaceutically acceptable salt, complex, co-crystalline, hydrate or solvate thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в своей свободной основной форме.In one embodiment, the compound of formula (1) is present in its free base form.

В другом варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в виде фосфатной соли; в другом варианте осуществления в виде монофосфатной соли; в другом варианте осуществления в виде безводной монофосфатной соли (1:1 молярное отношение соединения формулы (1) и фосфата). Монофосфатная соль также именуется дигидрофосфат.In another embodiment, the compound of formula (1) is present as the phosphate salt; in another embodiment, as a monophosphate salt; in another embodiment, as an anhydrous monophosphate salt (1:1 molar ratio of compound of formula (1) and phosphate). The monophosphate salt is also referred to as the dihydrogen phosphate.

В одном варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в виде безводной монофосфатной соли в полиморфной форме, характеризующейся диаграммой XRPD (порошковой рентгеновской дифракции), содержащей по меньшей мере один или все из следующих характеристических пиков (2-тета, угол рефракции, ±0,2°): 12,9, 16,3, 20,4°. Указанная полиморфная форма описана в WO 2013/109514 А1 как Форма А. Более позднее раскрытие предоставляет способ приготовления данной формы и дополнительные подробности характеристик данной формы (пример 1) и включено в данный документ в виде ссылки.In one embodiment, the compound of formula (1) is present as an anhydrous monophosphate salt in a polymorphic form characterized by an XRPD (powder x-ray diffraction) pattern containing at least one or all of the following characteristic peaks (2-theta, refractive angle, ±0, 2°): 12.9, 16.3, 20.4°. This polymorphic form is described in WO 2013/109514 A1 as Form A. A later disclosure provides a method for preparing this form and further details of the characteristics of this form (Example 1) and is incorporated herein by reference.

В аспектах настоящего изобретения лекарственное вещество присутствует в фармацевтической лекарственной форме, подсчитанной исходя из его свободного основания от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10%, более предпочтительно от 1 до 8%, еще более предпочтительно 4±1% по массе исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.In aspects of the present invention, the drug substance is present in a pharmaceutical dosage form calculated from its free base from 0.5 to 20%, preferably from 0.5 to 10%, more preferably from 1 to 8%, even more preferably 4±1% by weight based on the total weight of the specified pharmaceutical dosage form.

В аспектах настоящего изобретения фармацевтическая лекарственная форма включает в себя микрокристаллическую целлюлозу, Ph.Eur., USP/NF, JP. В вариантах осуществления настоящего изобретения указанная МСС составляет по меньшей мере до 30, 30-95, 40-95, 50-95, 60-95, 70-95, 30-90, 40-90, 50-90, 60-90, 70-90, 30-85, 40-85, 50-85, 60-85 или 70-85%. В предпочтительном варианте осуществления МСС присутствует от 30 до 95%, в более предпочтительном варианте осуществления от 50 до 90%, в еще более предпочтительном варианте осуществления от 70 до 85%, в еще более предпочтительном варианте осуществления 77±7% по массе исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.In aspects of the present invention, the pharmaceutical dosage form includes microcrystalline cellulose, Ph.Eur., USP/NF, JP. In embodiments of the present invention, said MCC is at least up to 30, 30-95, 40-95, 50-95, 60-95, 70-95, 30-90, 40-90, 50-90, 60-90, 70-90, 30-85, 40-85, 50-85, 60-85 or 70-85%. In a preferred embodiment, MCC is present from 30 to 95%, in a more preferred embodiment from 50 to 90%, in an even more preferred embodiment from 70 to 85%, in an even more preferred embodiment 77±7% by weight based on the total weight of the specified pharmaceutical dosage form.

МСС может иметь средний размер частиц, составляющий 30-300, 45-180, 70-130 или 100±15 мкм, как измерено посредством лазерной дифракции, при этом указанный размер частиц измеряют посредством дифракции лазерного излучения.The MSS may have an average particle size of 30-300, 45-180, 70-130 or 100±15 µm as measured by laser diffraction, said particle size being measured by laser diffraction.

МСС может иметь свободную объемную плотность, составляющую 0,2-0,5, 0,25-0,4 или 0,31±0,03 г/мл.The MSS may have a free bulk density of 0.2-0.5, 0.25-0.4, or 0.31±0.03 g/ml.

В проиллюстрированных вариантах осуществления МСС имеет средний размер частиц, составляющий 100±15 мкм, и свободную объемную плотность, составляющую 0,31±0,03 г/мл. МСС указанного качества является коммерчески доступной как Avicel PH 102 от FMC BioPolymer (номинальный размер частиц 100 мкм; влажность 3,0-5,0%; свободная объемная плотность 0,28-0,33 г/см³) или Vivapur 102 от JRS Pharma (JRS=J. Rettenmaier & Sohne; средний размер частиц посредством лазерной дифракции 100 мкм; объемная плотность 0,28-0,33 г/см³) и в данном документе также именуется целлюлоза МК GR. Данное качество обеспечивает хорошие свойства таблеток, например хорошую твердость таблетки.In the illustrated embodiments, the MCC has an average particle size of 100±15 µm and a free bulk density of 0.31±0.03 g/mL. MCC of this quality is commercially available as Avicel PH 102 from FMC BioPolymer (nominal particle size 100 µm; moisture content 3.0-5.0%; free bulk density 0.28-0.33 g/cm ³ ) or Vivapur 102 from JRS Pharma (JRS=J. Rettenmaier &Sohne; average particle size by laser diffraction 100 μm; bulk density 0.28-0.33 g/cm ³ ) and also referred to herein as cellulose MK GR. This quality ensures good tablet properties, such as good tablet hardness.

Преимущества применения МСС в композиции фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение лекарственного вещества формулы (1), состоят в том, что не происходит реакций химической деградации, как это наблюдается для лактозы, и нет проблем с липкостью и проблем с обесцвечиванием, как это наблюдается для маннитола. Дополнительно преимущество МСС состоят в том, что она трансформирует высококогезивное лекарственное вещество, в частности высококогезивную фосфатную соль соединения формулы (1), в фармацевтически хорошо перерабатываемый смешанный материал. Например, без МСС лекарственное вещество не может быть просеяно через сито, например через 0,8 мм сито, хотя первичный размер его частиц (приблизительно 4 мкм) меньше, чем размер отверстий сита. Вследствие сильной тенденции к агрегации лекарственное вещество образует более крупные агломераты вторичных частиц (с размером вплоть до 1 мм), которые уже не проходят через сито. Однако, если, например, фосфатную соль соединения лекарственного вещества формулы (1) смешивают с МСС в массовом отношении (масса соединения формулы (1) в виде монофосфатной соли: масса МСС), составляющем приблизительно 1:1, приблизительно 1:1.5, приблизительно 1:2, приблизительно 1:5, приблизительно 1:6, или более МСС, получают смешанный материал, который можно легко просеивать через 0,8 мм сито.The advantages of using MCC in a pharmaceutical dosage form composition containing a drug compound of formula (1) are that there are no chemical degradation reactions as seen with lactose and no stickiness problems and discoloration problems as seen with mannitol. . An additional advantage of MCC is that it transforms a highly cohesive drug substance, in particular a highly cohesive phosphate salt of the compound of formula (1), into a pharmaceutically well-processed mixed material. For example, without MCC, the drug cannot pass through a sieve, such as a 0.8 mm sieve, even though its primary particle size (approximately 4 µm) is smaller than the size of the sieve openings. Due to the strong tendency to aggregate, the drug substance forms larger agglomerates of secondary particles (up to 1 mm in size) which no longer pass through the sieve. However, if, for example, the phosphate salt of a compound of a drug substance of formula (1) is mixed with MCC in a weight ratio (weight of compound of formula (1) as a monophosphate salt: weight of MCC) of about 1:1, about 1:1.5, about 1 :2, about 1:5, about 1:6, or more MCC, a mixed material is obtained that can be easily sieved through a 0.8 mm sieve.

Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать регулятор сыпучести, предпочтительно оно содержит регулятор сыпучести, предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой диоксид кремния, более предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния, Ph.Eur., USP/NF, JP.Pharmaceutical dosage forms according to the present invention may further comprise a flow regulator, preferably it contains a flow regulator, preferably said flow regulator is silicon dioxide, more preferably said flow regulator is colloidal silicon dioxide, Ph.Eur., USP/NF, JP .

Дополнительно предоставлена фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в которой указанный регулятор сыпучести присутствует от 0,1 в 5%, предпочтительноAdditionally provided is a pharmaceutical dosage form in accordance with the present invention, in which the specified flow regulator is present from 0.1 to 5%, preferably

- 3 041427- 3 041427

0,3-1,5%, более предпочтительно 0,6±0,3% по массе исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.0.3-1.5%, more preferably 0.6±0.3% by weight based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

Предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния, также именуемый гидрофильный пирогенный диоксид кремния, с площадью поверхности по BET, составляющей 200±25 м²/г, например такой как запущенный в серийное производство под торговым наименованием Аэросиль 200 Pharma от Evonik (бывшая Degussa; площадь поверхности BET 200±25 м²/г; потеря при сушке <2,5% м; рН 3,5-5,5).Preferably, said flow regulator is colloidal silica, also referred to as hydrophilic pyrogenic silica, with a BET surface area of 200±25 m ² /g, such as commercially available under the trade name Aerosil 200 Pharma from Evonik (former Degussa ; surface area BET 200 ± 25 m ² /g; loss on drying <2.5% m; pH 3.5-5.5).

Авторы настоящего изобретения время от времени испытывали проблемы разрушения порошковой заготовки (верхняя часть таблетки, т.е. верхняя крышка, расщепляется по краю крышки и ободу таблетки) и низкие значения твердости таблетки у таблеток фосфатной соли соединения лекарственного вещества формулы (1), когда данные таблетки были изготовлены без регулятора сыпучести или лишь с низкими уровнями регулятора сыпучести (приблизительно лишь 0,2%). Однако от приблизительно 0,5% по массе регулятора сыпучести коллоидный диоксид кремния, исходя из общей итоговой смеси, готовой для прессования в таблетки, тенденция к разрушению порошковой заготовки исчезала даже при высокой силе сжатия, и значения твердости таблетки были значительно повышены. Вследствие этого присутствие регулятора сыпучести в фармацевтической композиции соединения формулы (1) имеет преимущества, в частности, когда указанный регулятор сыпучести присутствует внегранулярно.The inventors of the present invention occasionally experienced the problems of powder preform breakage (the top of the tablet, i.e., the top cap, split along the edge of the cap and the rim of the tablet) and low tablet hardness values of the phosphate salt tablets of the drug compound of formula (1) when the data tablets were made without flow regulator or with only low levels of flow regulator (only about 0.2%). However, from about 0.5% by weight of the flow regulator colloidal silica, based on the total final mixture ready for tablet compression, the tendency for the powder preform to break was eliminated even at a high compression force, and the tablet hardness values were significantly increased. As a result, the presence of a flow regulator in the pharmaceutical composition of the compound of formula (1) is advantageous, in particular when said flow regulator is present extragranularly.

В соответствии с настоящим изобретением предоставлено применение коллоидного диоксида кремния для предотвращения проблем разрушения порошковой заготовки у таблеток, содержащих лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил.In accordance with the present invention, the use of colloidal silicon dioxide is provided to prevent the problems of breaking the powder preform in tablets containing the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl ]-3-fluorobenzonitrile.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением включает в себя (a) лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил или его любую фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно указанное лекарственное вещество, присутствующее в виде фосфатной соли, более предпочтительно в виде монофосфатной соли;In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form according to the present invention comprises (a) the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]- 3-fluorobenzonitrile or any pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably said drug present as a phosphate salt, more preferably as a monophosphate salt;

(b) по меньшей мере 30% по массе микрокристаллической целлюлозы исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы; и (c) регулятор сыпучести, предпочтительно указанный регулятор сыпучести, представляет собой коллоидный диоксид кремния.(b) at least 30% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of said pharmaceutical dosage form; and (c) the flow regulator, preferably said flow regulator, is colloidal silicon dioxide.

В более предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением включает в себя (a) 0,5-20%, подсчитанного исходя из его свободного основания по массе лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;In a more preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form according to the present invention comprises (a) 0.5-20%, calculated from its free base by weight of drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt;

(b) 30-95% по массе микрокристаллической целлюлозы;(b) 30-95% by weight of microcrystalline cellulose;

(c) 0,1-5% по массе коллоидного диоксида кремния исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.(c) 0.1-5% by weight colloidal silicon dioxide based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

В более предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением включает в себя (a) 0,5-20% подсчитанного исходя из его свободного основания по массе лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;In a more preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form according to the present invention comprises (a) 0.5-20%, calculated from its free base, by weight of drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt;

(b) 30-95, 50-95, 70-90 или 80+5% по массе микрокристаллической целлюлозы;(b) 30-95, 50-95, 70-90 or 80+5% by weight microcrystalline cellulose;

Более конкретно в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая дозировка включает в себя внутреннюю фазу (также именуется внутригранулярной фазой) и внешнюю фазу (также именуется внегранулярной фазой), при этом внутренняя фаза включает в себя (a) 0,5-20%, предпочтительно 5-15%, более предпочтительно 10+2%, подсчитанного исходя из его свободного основания по массе лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли; и (b) 50-95%, предпочтительно 70-90%, более предпочтительно 80±5%, по массе микрокристаллической целлюлозы исходя из общей массы внутренней фазы; и при этом внешняя фаза включает в себя (c) 0,1-5%, предпочтительно 0,2-1%, более предпочтительно 0,5±5%, по массе коллоидного диоксида кремния исходя из общей массы готовой смеси.More specifically, in preferred embodiments of the present invention, the pharmaceutical dosage comprises an internal phase (also referred to as an intragranular phase) and an external phase (also referred to as an extragranular phase), with the internal phase comprising (a) 0.5-20%, preferably 5 -15%, more preferably 10+2%, calculated from its free base by weight of drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol5-yl]-3 -fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt; and (b) 50-95%, preferably 70-90%, more preferably 80±5%, by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the internal phase; and wherein the outer phase comprises (c) 0.1-5%, preferably 0.2-1%, more preferably 0.5±5%, by weight of colloidal silica based on the total weight of the finished mixture.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая дозировка включает в себя внутреннюю фазу (также именуется внутригранулярной фазой) и внешнюю фазу (также именуется внегранулярной фазой), при этом внутренняя фаза включает в себяIn preferred embodiments of the present invention, the pharmaceutical dosage includes an internal phase (also referred to as an intragranular phase) and an external phase (also referred to as an extragranular phase), wherein the internal phase includes

- 4 041427 (a) 5-15% подсчитанного исходя из его свободного основания по массе лекарственного вещества- 4 041427 (a) 5-15% calculated from its free base by weight of drug substance

4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли; и (b) 70-90% по массе микрокристаллической целлюлозы исходя из общей массы внутренней фазы; и при этом внешняя фаза включает в себя (c) 0,1-5% по массе коллоидного диоксида кремния исходя из общей массы готовой смеси.4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt; and (b) 70-90% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the internal phase; and wherein the outer phase comprises (c) 0.1-5% by weight colloidal silica based on the total weight of the final mixture.

В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая дозировка включает в себя внутреннюю фазу (также именуется внутригранулярной фазой) и внешнюю фазу (также именуется внегранулярной фазой), при этом внутренняя фаза включает в себя:In more preferred embodiments of the present invention, the pharmaceutical dosage includes an internal phase (also referred to as an intragranular phase) and an external phase (also referred to as an extragranular phase), wherein the internal phase includes:

(a) 5-15%, подсчитанного исходя из его свободного основания, по массе лекарственного вещества 4[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли, и (b) 70-90% по массе микрокристаллической целлюлозы исходя из общей массы внутренней фазы; и при этом внешняя фаза включает в себя (c) 0,2-1% по массе коллоидного диоксида кремния исходя из общей массы готовой смеси.(a) 5-15%, calculated from its free base, by weight of drug substance 4[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3- fluorobenzonitrile present as a monophosphate salt, and (b) 70-90% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the internal phase; and wherein the outer phase comprises (c) 0.2-1% by weight colloidal silica based on the total weight of the final mixture.

Термины внутренняя фаза или внутригранулярная фаза относятся к той части композиции, которая является гранулированной (например, посредством влажного гранулирования) или уплотненной (например, посредством вальцевания).The terms internal phase or intragranular phase refer to that part of the composition that is granular (eg, by wet granulation) or compacted (eg, by rolling).

Термины внешняя фаза или внегранулярная фаза относятся к той части композиции, которую добавляют к гранулированной или уплотненной внутренней фазе, чтобы изготовить с указанной внутренней фазой готовую смесь.The terms external phase or extra-granular phase refer to that part of the composition that is added to the granular or compacted internal phase in order to make a finished mixture with said internal phase.

Термин готовая смесь относится к объединенным внутренней и внешней фазе, которая является готовой для прессования в таблетки или заполнения капсул.The term ready mix refers to the combined internal and external phase which is ready to be compressed into tablets or filled into capsules.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать маннитол, предпочтительно она дополнительно включает в себя маннитол, более предпочтительно она включает в себя маннитол во внешней фазе.The pharmaceutical dosage form according to the present invention may further comprise mannitol, preferably it further comprises mannitol, more preferably it includes mannitol in the external phase.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный маннитол присутствует в фармацевтической лекарственной форме от 3 до 40%, предпочтительно 5-40%, более предпочтительно 5-15%, еще более предпочтительно 10±2% по массе исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.In preferred embodiments of the present invention, said mannitol is present in the pharmaceutical dosage form from 3% to 40%, preferably 5% to 40%, more preferably 5% to 15%, even more preferably 10±2% by weight based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

Более конкретно в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный маннитол в указанных количествах присутствует во внешней фазе.More specifically, in preferred embodiments of the present invention, said mannitol is present in the stated amounts in the external phase.

Предпочтительно указанный маннитол находится в качестве, приемлемом для прямого прессования (в данном документе также именуется маннитол DC), например Parteck M 200 от Merck.Preferably said mannitol is in a quality suitable for direct compression (also referred to herein as mannitol DC), for example Parteck M 200 from Merck.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая лекарственная форма включает в себя (a) 1-8%, предпочтительно 4±1%, подсчитанного исходя из его свободного основания по массе лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;In a particularly preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical dosage form comprises (a) 1-8%, preferably 4±1%, calculated from its free base by weight of drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt;

(b) 30-90%, предпочтительно 77±7%, по массе микрокристаллической целлюлозы;(b) 30-90%, preferably 77±7%, by weight of microcrystalline cellulose;

(c) 0,1-5%, предпочтительно 0,6±0,3%, по массе коллоидного диоксида кремния;(c) 0.1-5%, preferably 0.6±0.3%, by weight of colloidal silicon dioxide;

(d) 5-40%, предпочтительно 10±2%, по массе маннитола;(d) 5-40%, preferably 10±2%, by weight of mannitol;

и необязательно дополнительно включая (e) 0,1-5%, предпочтительно 2±0,5%, по массе разрыхлителя, предпочтительно кросскармелозы натрия (в данном документе также именуется Na-CMC XL), например Ac-Di-Sol от EMC BioPolymer); и (f) 0,1-3%, предпочтительно 1,5±0,5%, по массе смазывающего вещества, предпочтительно магния стеарата, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формыand optionally further including (e) 0.1-5%, preferably 2±0.5%, by weight of disintegrant, preferably croscarmellose sodium (also referred to herein as Na-CMC XL), e.g. Ac-Di-Sol from EMC BioPolymer ); and (f) 0.1-3%, preferably 1.5±0.5%, by weight of a lubricant, preferably magnesium stearate, based on the total weight of said pharmaceutical dosage form

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме порошка, капсулы или таблетки, предпочтительно она может быть в форме таблетки.The pharmaceutical dosage form according to the present invention may be in the form of a powder, capsule or tablet, preferably it may be in the form of a tablet.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая лекарственная форма имеет форму таблетки и таблетка покрыта пленкой, т.е. покрытая пленочной оболочкой таблетка, при этом предпочтительно указанная пленка включает в себя поливиниловый спирт и необязательно пластификатор и краситель (например, Opadry Premix от Colorcon).In a preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical dosage form is in the form of a tablet and the tablet is film-coated, i. a film-coated tablet, preferably said film comprising polyvinyl alcohol and optionally a plasticizer and colorant (eg Opadry Premix from Colorcon).

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предоставлен способ приготовления фармацевтических лекарственных форм, как описано ранее в данном документе, включающий смешивание лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила с микрокристаллической целлюлозой (МСС).According to a second aspect of the present invention, there is provided a method for preparing pharmaceutical dosage forms as described previously herein, comprising mixing the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazole- 5-yl]-3-fluorobenzonitrile with microcrystalline cellulose (MCC).

Предпочтительно указанное смешивание лекарственного вещества с МСС выполняют в качестве первого этапа способа перед любым этапом фильтрования, просеивания, уплотнения или прессования.Preferably, said mixing of the drug with the MCC is performed as the first step of the process before any filtering, sieving, compacting or compressing step.

Указанное смешивание лекарственного вещества с МСС может быть выполнено с МСС толькоThe indicated mixing of the medicinal substance with MSS can only be performed with MSS

- 5 041427 лишь в качестве эксципиента или с МСС в комбинации с регулятором сыпучести, предпочтительно коллоидным диоксидом кремния, и необязательно с разрыхлителем.- 5 041427 alone as an excipient or with MCC in combination with a flow regulator, preferably colloidal silicon dioxide, and optionally with a disintegrant.

Предпочтительно указанный способ дополнительно включает в себя применение регулятора сыпучести для приготовления смеси, которая является готовой для таблетирования.Preferably, said method further comprises the use of a flow regulator to prepare a mixture that is ready for tabletting.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно характеризуется следующими этапами способа:In preferred embodiments of the present invention, said method is further characterized by the following method steps:

(1) смешивание лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила вместе с микрокристаллической целлюлозой и необязательно дополнительными ингредиентами, такими как коллоидный диоксид кремния, разрыхлителем, предпочтительно кросскармелозой, и смазывающим веществом, предпочтительно магния стеаратом (указанные ингредиенты образуют внутреннюю фазу), для получения прессуемой машиной смеси;(1) mixing drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3fluorobenzonitrile together with microcrystalline cellulose and optionally additional ingredients such as colloidal dioxide silicon, a disintegrant, preferably croscarmellose, and a lubricant, preferably magnesium stearate (these ingredients form the internal phase), to obtain a machine-compressible mixture;

(2) прессование прессуемой машиной смеси посредством сухого гранулирования, предпочтительно посредством вальцевания, для получения уплотненного материала;(2) compressing the machine-compressible mixture by dry granulation, preferably by rolling, to obtain a densified material;

(3) смешивание уплотненного материала с коллоидной двуокисью кремния и необязательно с дополнительными ингредиентами, такими как наполнители, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и/или маннитол, более предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и маннитол, разрыхлители, предпочтительно кросскармелоза натрия, и смазывающее вещество, предпочтительно магния стеарат (указанные ингредиенты образуют внешнюю фазу), для получения прессуемой машиной смеси (также именуется готовая смесь);(3) blending the densified material with colloidal silica and optionally additional ingredients such as excipients, preferably microcrystalline cellulose and/or mannitol, more preferably microcrystalline cellulose and mannitol, disintegrants, preferably croscarmellose sodium, and a lubricant, preferably magnesium stearate (mentioned the ingredients form the outer phase), to obtain a machine-compressible mixture (also referred to as a ready mix);

(4) прессование прессуемой машиной смеси посредством применения таблеточной машины для получения таблеток.(4) compressing the machine-compressible mixture by using a tablet machine to produce tablets.

В особенно предпочтительном варианте осуществления процесс дополнительно характеризуется следующими этапами способа:In a particularly preferred embodiment, the process is further characterized by the following process steps:

(1) смешивание лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила вместе с микрокристаллической целлюлозой, коллоидным диоксидом кремния и разрыхлителем, предпочтительно кросскармелозой, для получения смеси;(1) mixing drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3fluorobenzonitrile together with microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide and disintegrant, preferably croscarmellose , to obtain a mixture;

(2) просеивание смеси этапа (2), предпочтительно через 0,5-2 мм, более предпочтительно 0,6-1,0 мм, еще более предпочтительно 0,8 мм;(2) sieving the mixture of step (2), preferably 0.5-2 mm, more preferably 0.6-1.0 mm, even more preferably 0.8 mm;

(3) смешивание просеянной смеси этапа (3) со смазывающим веществом, предпочтительно магния стеаратом, для получения прессуемой машиной смеси;(3) mixing the screened mixture of step (3) with a lubricant, preferably magnesium stearate, to obtain a machine-compressible mixture;

(4) прессование прессуемой машиной смеси этапа (3) посредством сухого гранулирования, предпочтительно посредством вальцевания;(4) compressing the machine-compressible mixture of step (3) by dry granulation, preferably by rolling;

(5) просеивание уплотненной смеси этапа (4) предпочтительно через 0,5-2 мм, более предпочтительно 0,6-1,0 мм, еще более предпочтительно 0,8 мм;(5) screening the compacted mixture of step (4) preferably 0.5-2 mm, more preferably 0.6-1.0 mm, even more preferably 0.8 mm;

(6) смешивание просеянного уплотненного материала этапа (5) с микрокристаллической целлюлозой, коллоидной двуокисью кремния, маннитолом и разрыхлителем, предпочтительно кросскармелозой натрия, для получения смеси;(6) mixing the sieved compacted material of step (5) with microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, mannitol and disintegrant, preferably croscarmellose sodium, to obtain a mixture;

(7) смешивание смеси этапа (6) со смазывающим веществом, предпочтительно магния стеаратом, для получения прессуемой машиной смеси;(7) mixing the mixture of step (6) with a lubricant, preferably magnesium stearate, to obtain a machine-compressible mixture;

(8) прессование прессуемой машиной смеси этапа (7) посредством применения таблеточной машины для получения сердцевин таблеток;(8) compressing the machine-compressible mixture of step (7) by using a tablet machine to produce tablet cores;

(9) нанесение покрытия на сердцевины таблеток этапа (8) для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.(9) coating the tablet cores of step (8) to obtain film-coated tablets.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предоставлены фармацевтические лекарственные формы, получаемые посредством любого из процессов вариантов осуществления, как описано ранее в данном документе.In accordance with a third aspect of the present invention, pharmaceutical dosage forms are provided, obtainable by any of the processes of the embodiments, as described earlier in this document.

В соответствии с четвертым аспектом изобретения, предоставлено применение микрокристаллической целлюлозы для трансформации лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила в фармацевтически перерабатываемый материал.According to a fourth aspect of the invention, there is provided the use of microcrystalline cellulose to transform the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile into a pharmaceutically processable material. .

В соответствии с пятым аспектом изобретения, предоставлено применение коллоидного диоксида кремния для предотвращения проблем разрушения порошковой заготовки у таблеток, содержащих лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил.According to a fifth aspect of the invention, the use of colloidal silicon dioxide is provided to prevent the problems of breaking the powder preform in tablets containing the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazole-5 -yl]-3-fluorobenzonitrile.

В соответствии с шестым аспектом изобретения предоставлена фармацевтическая лекарственная форма для применения при лечении болезни Кушинга или синдрома Кушинга.According to a sixth aspect of the invention, a pharmaceutical dosage form is provided for use in the treatment of Cushing's disease or Cushing's syndrome.

В соответствии с седьмым аспектом изобретения предоставлен способ лечении болезни Кушинга или синдрома Кушинга, включающий этап введения терапевтически эффективного количества фармацевтической лекарственной формы пациенту, страдающему указанной болезнью.According to a seventh aspect of the invention, there is provided a method for treating Cushing's disease or Cushing's syndrome, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical dosage form to a patient suffering from said disease.

ПримерыExamples

Пример. Изготовление таблеток.Example. Manufacturing of tablets.

Изготовление покрытых пленочной оболочкой таблеток соединения лекарственного вещества формулы (1), монофосфатной соли, проводится в соответствии с композицией, как показано в табл. 1 ниже. Такую же композицию используют для изготовления таблеток в дозировке 5, 10 и 20 мг.The production of film-coated tablets of the compound of the medicinal substance of formula (1), monophosphate salt, is carried out in accordance with the composition, as shown in table. 1 below. The same composition is used for the manufacture of tablets in dosages of 5, 10 and 20 mg.

- 6 041427- 6 041427

Производство сердцевин таблеток состоит из этапов сухого гранулирования, калибровки, смешивания и таблетирования.The production of tablet cores consists of dry granulation, sizing, blending and tabletting steps.

1. В подходящий контейнер добавляют приблизительно 50% микрокристаллической целлюлозы (часть 1) внутренней фазы и добавляют все количество лекарственного вещества с последующим оставлением 50% микрокристаллической целлюлозы (часть 2) внутренней фазы, Na-CMC-XL и Аэросиль для получения слоя лекарственного вещества между двух слоев эксципиентов; смесь перемешивают в диффузионном смесителе.1. In a suitable container, add approximately 50% microcrystalline cellulose (part 1) of the internal phase and add the entire amount of drug substance, followed by leaving 50% microcrystalline cellulose (part 2) of the internal phase, Na-CMC-XL and Aerosil to obtain a layer of drug substance between two layers of excipients; the mixture is stirred in a diffusion mixer.

2. Смесь этапа просеивают 1 через ситовую мельницу с качающейся решеткой (Frewitt MGW 520/6, 0,8 мм сито, круглая проволока, 57-104 об/мин).2. The mixture of stage 1 is screened through a oscillating screen mill (Frewitt MGW 520/6, 0.8 mm sieve, round wire, 57-104 rpm).

3. Просеивают магния стеарат (ручное сито, размер решеток сита 0,8 мм) и добавляют его к материалу этапа 2 и объединенные материалы перемешивают в диффузионном смесителе.3. Screen the magnesium stearate (hand sieve, sieve size 0.8 mm) and add it to the step 2 material and mix the combined materials in the diffusion mixer.

4. Прессуют смесь этапа 3 в сухом грануляторе, например роликовом прессе (Roller Bepex Hosokawa Pharmapaktor L-200/30P, интенсивность прессования 18 кН, скорость валков (оборачивание прессующего валка) 3-6 об/мин, скорость оборота винта должна быть адаптирована к интенсивности прессования).4. Press the mixture of stage 3 in a dry granulator, such as a roller press (Roller Bepex Hosokawa Pharmapaktor L-200/30P, pressing intensity 18 kN, roll speed (press roll wrapping) 3-6 rpm, screw speed must be adapted to pressing intensity).

5. Просеивают уплотненный материал этапа 4 через ситовую мельницу с качающейся решеткой (Frewitt MGW 520/6, 0,8 мм сито, круглая проволока, 57-104 об/мин).5. Screen the compacted material of step 4 through a oscillating grate screen mill (Frewitt MGW 520/6, 0.8 mm sieve, round wire, 57-104 rpm).

6. Просеивают микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, Na-CMC-XL и Аэросиль (ручное сито, размер решеток сита 0,8 мм) и добавляют их к материалу этапа 5 и перемешивают в диффузионном смесителе.6. Sieve the microcrystalline cellulose, mannitol, Na-CMC-XL and Aerosil (manual sieve, sieve size 0.8 mm) and add them to the step 5 material and mix in the diffusion mixer.

7. Просеивают магния стеарат (ручное сито, размер решеток сита 0,8 мм) и добавляют их к материалу этапа 6 и перемешивают объединенные материалы в диффузионном смесителе.7. Screen the magnesium stearate (hand sieve, sieve size 0.8 mm) and add them to the step 6 material and mix the combined materials in a diffusion mixer.

8. Прессуют готовую смесь этапа 7 с применением роторной таблеточной машины (пуансоны FETTE 1200i TP09, 8 Euro В, настройка силы сжатия 1-40 кН для соответствия намеченной твердости 80 Н для таблетки 5 мг, 100 Н для таблетки 10 мг, 160 Н для таблетки 20 мг).8. Compress the finished mixture of step 7 using a rotary tablet machine (Punches FETTE 1200i TP09, 8 Euro V, compression force setting 1-40 kN to match the target hardness of 80 N for a 5 mg tablet, 100 N for a 10 mg tablet, 160 N for tablets 20 mg).

9. Наносят покрытие на сердцевину таблетки этапа 8 в перфорированном дражировочном котле (Glatt GC 750 или 1000).9. Coat the tablet core of step 8 in a perforated pan (Glatt GC 750 or 1000).

Общая готовая смесь для прочности различных дозировок может быть получена посредством проведения общего гранулирования и смешивания. Готовую смесь разделяют в соответствии с итоговым объемом партии таблеток с сердцевиной по прочности дозировки и прессуют на таблеточном прессе с целью получения итоговой таблетки с сердцевиной.The total finished mixture for the strength of various dosages can be obtained by carrying out a general granulation and mixing. The finished mixture is divided according to the final volume of the batch of tablets with a core according to the strength of the dosage and compressed on a tablet press to obtain the final tablet with the core.

На полученные в результате сердцевины таблеток наносят покрытие в перфорированной с боковой вентиляцией установке для нанесения покрытия со стандартной водной суспензией для покрытия.The resulting tablet cores are coated in a side-vented perforated coater with a standard aqueous coating suspension.

Таблица 1Table 1

Компонент Component Композиция внутренней фазы [%] Internal phase composition [%] Композиция таблетки с сердцевиной [%] Core tablet composition [%] Композиция таблетки, покрытой пленочной оболочкой [%] Film-coated tablet composition [%] Композиция таблетки 10 мг [мг ] Tablet composition 10 mg [mg] Количество для партии 45,0 кг для таблеток 10 мг [кг] Quantity for 45.0 kg lot for 10 mg tablets [kg] Внутренняя фаза Internal phase Соединение формулы (1) в виде монофосфатной соли^а(соответствует соединению формулы (1) в виде свободного основания)Compound of formula (1) as monophosphate salt ^a (corresponding to compound of formula (1) as free base) 14,31^а (10,00)14.31 ^a (10.00) 6, 36^а (4,44)6.36 ^a (4.44) 6, 12^а (4,27)6, 12 ^a (4.27) 14,310^а (10,000)14.310 ^a (10.000) 2,862^а 2.862 ^a Целлюлоза МК GR Cellulose MK GR 82,19 82.19 36, 53 36, 53 35, 12 35, 12 82,190 82.190 16,438 16.438 Аэросиль 200 РН Aerosil 200 RN 0,50 0.50 0,22 0.22 0,21 0.21 0,500 0.500 0, 100 0, 100 Na-CMC-XL Na-CMC-XL 2,00 2.00 0, 89 0.89 0, 85 0.85 2,000 2,000 0, 100 0, 100 Магния стеарат Magnesium stearate 1, 00 100 0,44 0.44 0,43 0.43 1, 000 1,000 0,200 0.200 Масса внутренней фазы Internal phase weight 100,00 100.00 100,000 100,000 Внешняя фаза External phase Целлюлоза МК GR Cellulose MK GR 43, 06 43, 06 41,39 41.39 96,860 96.860 19,372 19.372

- 7 041427- 7 041427

Маннитол DC Mannitol DC 10, 00 10.00 9, 62 9, 62 22,500 22,500 4,500 4,500 Аэросиль 200 РН Aerosil 200 RN 0,50 0.50 0,48 0.48 1,120 1.120 0,224 0.224 Na-CMC-XL Na-CMC-XL 1,00 1.00 0, 97 0.97 2,260 2.260 0,452 0.452 Магния стеарат Magnesium stearate 1, 00 100 0, 97 0.97 2,260 2.260 0,452 0.452 Масса готовой смеси, Масса таблетки с сердцевиной Weight of finished mixture, Weight of tablet with core 100,00 100.00 225,000 225,000 45,000 45,000 Предварительно перемешанное покрытие premixed coating 3, 85 3.85 9, 000 9,000 1,800 1,800 Красители Dyes 3, 85 3.85 9, 000 9,000 1,800 1,800 Очищенная вода^ь ^Purified water - - - - 10,200^ь 10,200 ^b Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой Weight of film-coated tablet 100,00 100.00 234,000 234,000 46, 800 46,800

а Солевой коэффициент составляет 1,431. Количество лекарственного вещества необходимо регулировать, если содержание составляет <99,5%. Соответствующую компенсацию проводят посредством регулирования содержания Целлюлозы МК GR.and Salt factor is 1.431. The amount of drug must be adjusted if the content is <99.5%. Appropriate compensation is carried out by adjusting the content of Cellulose MK GR.

^b Воду, используемую во время гранулирования, удаляли в процессе сушки. ^b Water used during granulation was removed during the drying process.

Формула для всех дозировок в диапазоне 5-20 мг, объем композиции и партии для таблеток дозировки 10 мг даются в качестве показательных примеров, ингредиенты внутренней и внешней фазы перечислены отдельно.Formula for all dosages in the 5-20 mg range, formulation volume and batches for 10 mg dosage tablets are given as illustrative examples, internal and external phase ingredients are listed separately.

Таблица 2table 2

Компонент Component Композиция таблетки с сердцевиной [%] Core tablet composition [%] Композиция таблетки, покрытой пленочной оболочкой [%] Film-coated tablet composition [%] Композиция таблетки 10мг [мг ] Tablet composition 10mg [mg] Количество для партии 45,0 кг для таблеток 10 мг [кг] Quantity for 45.0 kg lot for 10 mg tablets [kg] Соединение формулы (1) в виде монофосфатной соли^а(соответствует соединению формулы (1) в виде свободного основания)Compound of formula (1) as monophosphate salt ^a (corresponding to compound of formula (1) as free base) 6, 36^а (4,44)6.36 ^a (4.44) 6, 12^а (4,27)6, 12 ^a (4.27) 14,310^а (10,000)14.310 ^a (10.000) 2,862^а 2.862 ^a Целлюлоза МК GR Cellulose MK GR 79, 59 79, 59 76, 51 76, 51 179,050 179.050 35,810 35.810 Маннитол DC Mannitol DC 10, 00 10.00 9, 62 9, 62 22,500 22,500 4,500 4,500 Аэросиль 200 РН Aerosil 200 RN 0,72 0.72 0, 61 0.61 1, 620 1,620 0,324 0.324 Na-CMC-XL Na-CMC-XL 1,89 1.89 1,82 1.82 4,260 4.260 0, 852 0.852 Магния стеарат Magnesium stearate 1,44 1.44 1,40 1.40 3,260 3.260 0, 652 0.652 Масса таблетки с сердцевиной Weight of tablet with core 100,0% 100.0% 225,00 225.00 45,000 45,000 Предварительно перемешанное покрытие premixed coating 3, 85 3.85 9, 000 9,000 1,800 1,800 Красители Dyes 3, 85 3.85 9, 000 9,000 1,800 1,800 Очищенная вода^ь ^Purified water - - - - 10,200^ь 10,200 ^b Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой Weight of film-coated tablet 100% 100% 234,000 234,000 46, 800 46,800

^а Солевой коэффициент составляет 1,431. Количество лекарственного вещества необходимо регулировать, если содержание составляет <99,5%. Соответствующую компенсацию проводят посредством регулирования содержания Целлюлоза МК GR. ^and Salt factor is 1.431. The amount of drug must be adjusted if the content is <99.5%. Appropriate compensation is carried out by adjusting the content of Cellulose MK GR.

Формула для всех дозировок в диапазоне 5-20 мг, объем композиции и партии для таблеток дозировки 10 мг приводятся в качестве показательных примеров, ингредиенты внутренней и внешней фазы перечислены в виде совокупных значений.Formula for all dosages in the 5-20 mg range, formulation volume and batch size for 10 mg dosage tablets are given as illustrative examples, internal and external phase ingredients are listed as cumulative values.

--

Claims

Table 3

Technical Data and Manufacturing Process Control (IPC) for 5, 10 and 20 mg core tablets

Core tablet 5 mg [%] Core tablet 10 mg [%] Core tablet 20 mg [%]

Weight (20 tablets) 112.5 mg ±15% 225.0 mg ±15% 450 mg ±10%

Form round round round

Diameter 7 mm 9 mm 11 mm

Thickness (20 tablets) 2.8+0.3mm 3.4±0.3mm 4.4±0.3mm

Hardness (20 tablets, target, medium range) 80+20 N 100±20 N 160±30 N

Abrasion (tablets 6.5 g) Unbreakable <0.8% abrasion Unbreakable <0.8% abrasion Unbreakable <0.8% abrasion

Disintegration time (6 units, no disc, water, 37°C) <15 min <15 min <15 min

Table 4

Technical Data and Process Control (IPC) for 5, 10 and 20 mg film-coated tablets

Film-coated tablet, 5 mg [%] Film-coated tablet, 10 mg [%] Film-coated tablet, 20 mg [%]

Weight (20 tablets) 118.00 mg ±15% 234.00 ±15% 446.00 mg ±10%

Form round round round

Diameter 6.9-7.3 mm 8.9-9.3 mm 10.9-11.3mm

Thickness (20 tablets) 2.9±0.3mm 3.5±0.3mm 4.5±0.3mm

Abrasion (tablets 6.5 g) Doesn't break Doesn't break Doesn't break

Disintegration time (6 units, without disc, water, 37°C) <15 min <15 min <15 min

CLAIM

1. Pharmaceutical dosage form for oral administration, containing (a) the drug substance 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3fluorobenzonitrile, as determined by formulas (1)

or any pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) at least 30% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

2. A pharmaceutical dosage form according to claim 1, in which microcrystalline cellulose is present from 30 to 95% by weight based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

3. A pharmaceutical dosage form according to any one of the preceding claims, wherein said drug substance is present as a phosphate salt, preferably as a monophosphate salt.

4. A pharmaceutical dosage form according to any of the preceding claims, wherein said drug substance, calculated from its free base, is present from 0.5 to 20% by weight based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

- 9 041427

5. A pharmaceutical dosage form according to any one of the preceding claims further comprising a flow regulator, preferably said flow regulator being silica, more preferably said flow regulator being colloidal silicon dioxide.

6. A pharmaceutical dosage form according to claim 5, wherein said flow regulator is present from 0.1 to 5% by weight based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

7. A pharmaceutical dosage form according to any of the preceding claims, comprising (a) the drug substance 4-[(5K)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3fluorobenzonitrile present in the form of a phosphate salt;

(b) at least 30% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of said pharmaceutical dosage form; and (c) colloidal silicon dioxide.

8. Pharmaceutical dosage form according to claim 7, containing (a) 1-8% calculated based on its free base by weight of the drug substance 4-[(5K)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c ]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt;

(b) 30-95% by weight of microcrystalline cellulose;

(c) 0.3-1.5% by weight of colloidal silicon dioxide;

based on the total weight of the specified pharmaceutical dosage form.

9. A pharmaceutical dosage form according to any one of the preceding claims, further comprising mannitol.

10. A pharmaceutical dosage form according to claim 8, wherein said mannitol is present at 3% to 40%, preferably 5% to 40%, by weight based on the total weight of said pharmaceutical dosage form.

11. A pharmaceutical dosage form according to any one of the preceding claims, containing (a) 4±1% calculated based on its free base by weight of drug substance 4-[(5K)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2- c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile present as the monophosphate salt;

(b) 77±7% by weight of microcrystalline cellulose;

(c) 0.6±0.2% by weight of colloidal silicon dioxide;

(d) 10±2% by weight of mannitol;

and optionally further containing (e) 2±0.5% by weight of disintegrant, preferably croscarmellose sodium; and (f) 1.5±0.5% by weight of a lubricant, preferably magnesium stearate;

based on the total weight of the specified pharmaceutical dosage form.

12. A method for preparing a pharmaceutical dosage form according to any one of the preceding claims, comprising mixing the drug substance 4-[(5K)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2s]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile with a microcrystalline cellulose.

13. The method of claim 12 wherein the mixing of the drug substance with the microcrystalline cellulose is performed as the first step of the process prior to any of filtering, screening, compacting or pressing.

14. The method according to claim 12 or 13, further comprising the use of a flow regulator to prepare a mixture that is ready for tabletting.

15. The method according to claims 12-14, further characterized by the following method steps:

(1) mixing the drug substance together with microcrystalline cellulose and optionally with additional ingredients such as flow regulator, disintegrant and lubricant to obtain a machine-compressible mixture;

(2) compressing the machine-compressible mixture by dry granulation, preferably by rolling, to obtain a densified material;

(3) mixing the densified material with colloidal silica and optionally additional ingredients such as microcrystalline cellulose, mannitol, disintegrant and lubricant to form a machine-compressible mixture;

(4) compressing the machine-compressible mixture by using a tablet machine to produce tablets.

16. Pharmaceutical dosage form obtained by the method according to any one of claims 12-15.

17. The use of a pharmaceutical dosage form according to any one of claims 1 to 11 or 16 for the treatment of Cushing's disease or Cushing's syndrome.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2