UA122187C2 - ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N-(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS - Google Patents
ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N-(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS Download PDFInfo
- Publication number
- UA122187C2 UA122187C2 UAA201900404A UAA201900404A UA122187C2 UA 122187 C2 UA122187 C2 UA 122187C2 UA A201900404 A UAA201900404 A UA A201900404A UA A201900404 A UAA201900404 A UA A201900404A UA 122187 C2 UA122187 C2 UA 122187C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sup
- morpholin
- sars
- diamines
- tolyl
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 title description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 20
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 abstract description 19
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 abstract description 19
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 abstract description 18
- ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methylpyridin-1-ium-4-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].C1=C[N+](C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 abstract 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000995861 Arabidopsis thaliana Regulatory protein NPR1 Proteins 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000600885 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase NIM1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102100037345 Serine/threonine-protein kinase NIM1 Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000124740 Bocaparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282375 Herpestidae Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000001309 inhibitory effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Гідрохлориди 6-морфолін-4-іл-N-(41-R-феніл)-N1-(мета-толіл)-[1,3,5]триазин-2,4-діамінів, що проявляють противірусну активність відносно вірусів H1N1 штаму California/07/2009 та атипової пневмонії SARS. Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до фармакологічно активних речовин, що проявляють антивірусну активність, конкретно до гідрохлоридів 6-морфолін-4-іл-N-(41-R-феніл)-N1-(мета-толіл)-[1,3,5]триазин-2,4-діамінів. Експериментальне визначення противірусної активності було проведено в рамках скринінгової програми Національного Інституту Здоров'я США (NIH/NIAID) у Південному дослідному інституті США (Southern Research Institute-SRI, Birmingham, Alabama) під керівництвом проф. Дейла Бернарда з університету штату Юта (Dale Barnard, Utah State University). Антивірусну активність синтезованих діамінів щодо вірусів H1N1 штаму California/07/2009 та атипової пневмонії SARS оцінювали за барвником нейтральним червоним і за візуальною методикою оцінки. Ефективність зазначеної сполуки виражали показниками EC50, ІС50 та SI, які визначали в дослідах in vitro. Показано, що противірусна активність гідрохлоридів 6-морфолін-4-іл-N-(41-феніл)-R1-(мета-толіл)-[1,3,5]триазин-2,4-діамінів (6а-d) відносно вірусу Flu A H1N1 спостерігається в концентраціях, у 2,9-50 разів менших за концентрацію рибавірину та у 13,8-235 разів - за концентрацію Амізону. Враховуючи, що для сполук (6а-с) індекси селективності становлять від 29 до 56 при ІС50>100 мкг/мл, а для прототипу індекс селективності >32 при ІС50>320 мкг/мл, тобто ефективність для зазначених сполук порівняно з рибавірином є у 0,9-1,75 разу вищою при втричі менших концентраціях. Порівняно з Амізоном індекси селективності для сполук (6а-с) перевищують у 13,8-26,7 разу. Найбільш ефективною виявилася сполука (6d), яка перевищує індекс селективності відносно рибовірину у 7,5 разу при в 50 разів меншій концентрації, тоді як індекс селективності відносно Амізону щодо Flu A H1N1 у 114,3 разів вищій при концентрації досліджуваної сполуки в 235 разів меншій за нього. Відносно вірусу SARS заявлені сполуки (6b-d) виявляють, порівняно з Рибовірином, до 9 разів вищі індекси селективності за нейтральним червоним при 2,8-9,3 разу нижчих концентраціях. За візуальним спостереженням сполука (6b) виявляє у 1,2 разу вищий індекс селективності до SARS при нижчій, порівняно з Рибовірином, у 3,4 разу концентрації. Тоді як Амізон не виявив зовсім активності щодо SARS як за нейтральним червоним, так і за візуальним спостереженням.
Description
фармакологічно активних речовин, що проявляють антивірусну активність, конкретно до гідрохлоридів б-морфолін-4-іл-М-(41-В-феніл)-М'-(мета-толіл)-П1,3,5)гриазин-2,4-діамінів.
Експериментальне визначення противірусної активності було проведено в рамках скринінгової програми Національного Інституту Здоров'я США (МІН/МІА!ІО) у Південному дослідному інституті
США (бошНегтт Везвєагсіп Іпзійше-5ВІ, Вінптпіпанат, АІабата) під керівництвом проф. Дейла
Бернарда з університету штату Юта (Оаїє Вагпага, лан біаїе Опімегзйу).
Антивірусну активність синтезованих діамінів щодо вірусів НІМІ штаму Саїйогпіа/07/2009 та атипової пневмонії БАНО оцінювали за барвником нейтральним червоним і за візуальною методикою оцінки. Ефективність зазначеної сполуки виражали показниками ЕС50О, ІС5О та 5І, які визначали в дослідах іп міо.
Показано, що противірусна активність гідрохлоридів б-морфолін-4-іл-М-(41-феніл)-В'-(мета- толіл)-П1,3,5)гриазин-2,4-діамінів (ба-0) відносно вірусу РБіш А НІМІ спостерігається в концентраціях, у 2,9-50 разів менших за концентрацію рибавірину та у 13,8-235 разів - за концентрацію Амізону. Враховуючи, що для сполук (ба-с) індекси селективності становлять від 29 до 56 при ІС5о»100 мкг/мл, а для прототипу індекс селективності »32 при ІСв5о»320 мкг/мл, тобто ефективність для зазначених сполук порівняно з рибавірином є у 0,9-1,75 разу вищою при втричі менших концентраціях. Порівняно з Амізоном індекси селективності для сполук (ба- с) перевищують у 13,8-26,7 разу. Найбільш ефективною виявилася сполука (642), яка перевищує індекс селективності відносно рибовірину у 7,5 разу при в 50 разів меншій концентрації, тоді як індекс селективності відносно Амізону щодо Рій А НІМ1 у 114,3 разів вищій при концентрації досліджуваної сполуки в 235 разів меншій за нього.
Відносно вірусу БАН5 заявлені сполуки (6б-а) виявляють, порівняно з Рибовірином, до 9 разів вищі індекси селективності за нейтральним червоним при 2,8-9,3 разу нижчих концентраціях. За візуальним спостереженням сполука (60) виявляє у 1,2 разу вищий індекс селективності до
ЗАН5 при нижчій, порівняно з Рибовірином, у 3,4 разу концентрації. Тоді як Амізон не виявив зовсім активності щодо БАН як за нейтральним червоним, так і за візуальним спостереженням. (в) (С З НС
М
А ;
Мем ро не М М М
Н Н
Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до фармакології засобів, зокрема, одержання біологічно активних гідрохлоридів б6-морфолін-4-іл-М-(41-В-феніл)-М'-(мета- толіл)-І1,3,5|гриазин-2,4-діамінів: (в) (С З Не
М
А ;
Фе Її
Ж Ж не М М М , де В-СНа,ОСсСнН5,Е, СІ, які проявляють противірусні властивості відносно вірусів НІМІ штаму Саїйогпіа/07/2009 та атипової пневмонії 5БАН5.
Актуальною проблемою фармацевтичної хімії та медицини є розробка ефективних та безпечних противірусних препаратів, до інноваційних напрямків якої належить пошук нових оригінальних біологічно активних молекул комбінованої дії, а саме з противірусною активністю відносно вірусів НІМІ та 5БАН5.
На сьогодні описано близько 200 респіраторних вірусів, здатних викликати захворювання органів дихання у людини. За останні два десятиліття ідентифіковані нові респіраторні віруси, а саме: метапневмовірус (2001); бокавірус (2005); вірус грипу А (НІМІ) рато9 (2009); коронавіруси БАН5 (2003), НКИ! (2005) і МІ 63 (2007), МЕН5-Сом (2013) тощо ГП.
НІМІ - підтип вірусу грипу А, який здатний викликати найбільш масштабні епідемії як у людей, так і у багатьох тварин. Вперше він був відкритий в 1931 році (2). Зазначений підтип пов'язаний з пандеміями у 1918 (іспанський грип) |З) та у 2009 роках (Рапаєтіс (НІМІ) 09 Мігиб або свинячий грип) |41.
Особливістю штаму вірусу грипу Рапдетіс НІМ1/09 міги5 є здатність уражувати нижні дихальні шляхи, що призводить до швидкого розвитку пневмонії з тяжким перебігом та гострий респіраторно-дихальний синдром (5). Бактеріальні інфекції при грипі здатні суттєво погіршувати перебіг захворювання та призводити до летальності. Так, у понад 7095 хворих на НІМІ діагностовано гострий респіраторно-дихальний синдром, летальність при якому становила від 17 95 до 46 95 б.
У клінічній картині хворих з різним ступенем тяжкості хвороби переважають ознаки як загально-інтоксикаційного синдрому (артралгіїії, головний біль, лихоманка, міальгії, слабкість),
Зо так і респіраторного (кашель, задишка) та катарального синдромів (болі в горлі, закладеність носового дихання, болі в очних яблуках, нежить, світлобоязнь, склерит, гіперемія обличчя та слизової ротоглотки). Симптоми ураження легенів реєструвалися частіше у хворих зі сприятливими наслідками на відміну від хворих з тяжким перебігом та летальними наслідками
Г7-111.
Коронавірус БАН (бЗемеге Асшє Незрігаюту Зупаготе - тяжкий гострий респіраторний синдром або ТГРС) вперше зареєстровано в китайській провінції Гуаньджоу (|121. Збудником захворювання є штам коронавірусу БАН5-Со, який виділено з вівери цибетової |13| та кажанів, які є природними хазяїнами БАН5-Сом (14).
Зазначений вірус здатний викликати важку пневмонію з геморагічним токсичним набряком легень. БАНО-СоМ може викликати бронхоектатичну хворобу, гостру ниркову недостатність, гепатит, міокардит та респіраторний дистрес-синдром. Він характеризується швидким розвитком хвороби та високою летальністю. Інкубаційний період продовжується 2-10 днів і характеризується підвищенням температури тіла хворого до 38"С та неспецифічними грипоподібними симптомами, а саме: головним болем, діареєю, біллю у горлі та м'язовими болями, нежиттю, нездужанням і ознобом. Окрім того, з'являються інфекції верхніх дихальних шляхів, сухий кашель та ядуха. У важких випадках розвивається дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром та лімфопенія. У результаті цього розвивається важка дихальна недостатність, яка є основою летальності у гострій фазі хвороби (12, 15).
Методи специфічної терапії, ефективність яких підтверджено, відсутні. Зазвичай, проводять симптоматичне лікування інфекцій коронавірусів, яке включає традиційній набір методів, що застосовуються для лікування важких та середньо-важких форм пневмонії невідомої етіології.
Вибір антибактеріальних препаратів при негоспітальній пневмонії у дорослих базується на рекомендаціях національних клінічних протоколів (161.
Препарати адамантанового ряду (амантадин, ремантадин) поступово втратили свої позиції у лікуванні грипу А внаслідок розвитку резистентності у штамів цього збудника (до 90 95), що призвело до заборони їх використання для лікування цього захворювання (17). Так, препарат осельтамівір є неефективним щодо штамів вірусу грипу А/НІМІ, а рибавірин не знайшов широкого застосування в терапії респіраторно-вірусних інфекцій через його токсичність і високу вартість 111.
Як аналог нами вибрано 4-(М-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній йодид (Амізон) - оригінальна розробка ДУ Інституту фармакології та токсикології НАМН України" (18), який має анальгезуючі, протизапальні, жарознижуючі властивості. Протизапальна дія пов'язана зі здатністю препарату стабілізувати клітинні і лізосомальні мембрани, гальмувати дегрануляцію базофілів, нормалізувати рівень простагландинів, циклічних нуклеотидів і енергетичний обмін в зоні запалення, послабляти місцеві судинні реакції притаманними препарату антиоксидантними властивостями. Жарознижуюча дія амізону обумовлена його впливом на терморегуляційні центри мозку. Анальгезуючий ефект реалізується за участі ретикулярної формації стовбура мозку (19). Амізон має інтерфероногенні властивості, що робить його перспективним для профілактики та лікування різних захворювань вірусної етіології (201, чинить інгібуючий вплив на віруси грипу, підвищує резистентність організму до вірусних інфекцій (211. (в)
І- ек М й Н рас
Амізон
Як прототип нами вибрано відомий противірусний препарат рибавірин, що використовується для лікування інфекцій, викликаних респіраторним синцитіальним вірусом, вірусним гепатитом
С тощо 211:
МН. (в)
М
М Х ьо
М де 7 но он
Рибавірин
Серед побічних ефектів рибавірину є дозозалежна анемія. При захворюваннях нирок, серцево-судинної системи застосовують препарат лише після ретельного обстеження (221.
В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з
Зо противірусною активністю, що перешкоджають реплікацію вірусу, та які здатні лікувати захворювання, викликані вірусами НРіІи А НІМІ та атипової пневмонії БАН5.
Як біологічно активні сполуки запропоновано гідрохлориди б-морфолін-4-іл-М-(41-В-феніл)-
М'-(мета-толіл)-(1,3,5)Ігриазин-2,4-діамінів, ефективність яких підтверджено експериментально.
В табл. 1 наведені дані противірусної активності заявлених сполук відносно вірусів Ріш А
НІМІ Саїїйогпіа/07/2009 та 5АВ5, які було одержано в Південному дослідному інституті США (бБошційегтт Везеєагси Іпвійше-5ЗВІ, Віптіпднат, АїЇабата). Ефективність зазначеної сполуки відображено показниками ЕС5О, ІС50О та 5І, які визначались в дослідах іп міо в діапазоні концентрацій від 0,1 до 100 мкг/мл. В умовах експерименту заявлена сполука виявила високу противірусну активність щодо вірусів Ріш А НІМІ Саїїйогпіа/07/2009 та БАН5.
Таблиця 1
Противірусна активність гідрохлоридів б-морфолін-4-іл-М-(41-В-феніл)-М'-(мета-толіл)-
П1,3,5|гриазин-2,4-діамінів щодо вірусів Ріш А НІМІ Са йогпіа/07/2009 та БАН . ЕСво, ІСво, (в)
С Неї
Ріш А(НІТМІ1) уд вч сн, Саійотіа/07/2009і)..220 100 | 5
Ов не КА
Н Щ) о ЕРІшйАСНІМІ)
М неї ЗАНВ5 за
ХХ нейтральним 0,15 2100 »670 г мем оме | червоним 5АВЗ Віз ру уальна не банан перевірка 0,81 я 910 ів) ЕРІшйАСНІМІ)
НС нейтральним 0,18 2100 »140 бе вч Е | червоним ди 5АВ5 Візуальна - не их, перевірка 0,4 »100 | 5250 о ЕРічА(НІТМІ) м ЗАНВ5 за
АХ на нейтральним 0,055 2100 /|51800 г Ї Ме С червоним
ЗАНВ5 Візуальна - яти й
Ріш А(НІТМІ1)
ЗАНВ5 за
Амізон й й М нейтральним 5100 | »100
І. ру Н червоним БАН
У Візуальна перева 00 оо о
У що ния єс чн ОНИ ЕТ "320 | 32 2 ЗАНВ5 за но М- нейтральним 0,51 5100 | «200
Рибавірин 9) і М червоним -Щ
А-- ЗАВЗ Візуальна| до4 | 5100 | 5420
У - перевірка но он
ЕСво - ефективна концентрація, що визначається з кривої доза/ефект і є концентрацією речовини, при якій ефект спостерігається для 50 9о популяції після проходження певного часу дії.
ІСво - концентрація, при якій інгібіція клітин організму речовиною складає 50 95.
ЗІ - індекс селективності, що є показником ефективності препарату та виражається співвідношенням ІСво до ЕСво
Заявлені гідрохлориди б-морфолін-4-іл-М-(41-АВ-феніл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5)гриазин-2,4- діаміни отримують з високим виходом при послідовному нуклеофільному заміщенню 4-хлор-6- морфолін-4-іл-(1,3,5)|гриазин-2-іл)-(3,5-дихлорфеніл)-аміну з мета-толуїдіном та ароматичними амінами (схема).
Схема. Синтез гідрохлоридів б-морфолін-4-іл-М-(41-В-феніл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5|гриазин- 2,А-діаміну ба-4. не (в) СІ М СІ й
СІ М СІ й З те МИ ув аа: а
М ЦІ Нн п Нам нм М СІ -л А з ва ї с А о йо 1 2 м т не рани
Кк
СИХ и НА 5 а-а
Мох і Фі т і
М
С б а-а де В-а) СНз; В) ОСН»5; с) Е; а) СІ.
Приклади конкретного виконання.
Приклад 1. 2,4-Дихлор-б6-морфолін-4-іл-(1,3,5)гриазин (2) був одержаний за методикою (23) взаємодією ціанурхлориду (1) з морфоліном у середовищі ацетону при 5 "С.
Приклад 2. Гідрохлорид б-морфолін-4-іл-М-(пара-толіл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5Ігриазин-2,4- діаміну (ба): до розчину 2.35 г (0.01 моль) 2,4-дихлор-б6-морфолін-4-іл-(1,3,5)гриазину 2 в 50 мл диметилформаміду при перемішуванні додавали послідовно 1.38 г (0.01 моль) поташу та 1.07 г (0.01 моль) мета-толуїдину 3. Реакційну суміш перемішували протягом двох годин при температурі 20"С та виливали в 250 мл води. Осад відфільтровували, промивали водою, сушили. Вихід 2.26 г (74 95). Без ідентифікації та додаткового очищення до розчину 2.26 г (0.0074 моля) одержаного (4-хлор-б6-морфолін-4-іл-(/1,3,5|гриазин-2-іл)-мета-толіламіну (4а) в 50 мл тетрагідрофурану при перемішуванні додавали 0.79 г (0.0074 моль) пара-толуїдину.
Реакційну суміш перемішували 4 години при температурі 40 "С, охолоджували та виливали в 150 мл води. Осад, що утворився, відфільтровували та кристалізували з етанолу. Вихід становить 2.41 г (79 95). Тпл-186-187 "С. Знайдено, 95: Сі-8,46 М-20.1 Сг/На5СІМеО. Вирахувано,
Фо: С1-8.60 М-20.3. Спектр ПМР (0М50О-ав, ТМС): 2.28 (с, ЗН, СН), 2.30 (с, ЗН, СНз), 3.68 (м,
АН), 3.78 (м, 4Н), 6.90-7.49 (м, 4Н, СеНа»), 7.15 та 7.52 (д-д, 4Н, СеНае), 10.0 (уш. с, 2Н, 2МН).
Приклад 3. Гідрохлорид б-морфолін-4-іл-М-(4"-метоксифеніл)-М'-(мета-толіл)-П1,3,5)гриазин- 2,4-діаміну (60) був одержаний аналогічно прикладу 2 із 2.35 г (0.01 моль) 2,4-дихлор-6- морфолін-4-іл-(1,3,5)|гриазину 2 та 0.95 г (0.0074 моль) пара-анізидину (55). Вихід становить 2.32
Коо) г (73 965). Тпл-179-180 "С. Знайдено, У: С1-8.15 М-19.3 С21Но5СІМ6О». Вирахувано, 90: СІ-8.28
М-19.6. Спектр ПМР (0М50-ав, ТМ): 2.29 (с, ЗН, СН), 3.69 (м, 4Н), 3.79 (с, ЗН, ОСНЗз), 3,80 (м,
АН), 6.89-7.48 (м, 4Н, СеНа), 6.93 та 7.53 (д-д, АН, СеНае), 10,1 (уш. с, 2Н, 2МН).
Приклад 4. Гідрохлорид б-морфолін-4-іл-М-(4"-фторфеніл)-М'-(мета-толіл)-П1,3,5)гриазин- 2,4-діаміну (бс) був одержаний аналогічно прикладу 2 із 2.35 г (0.01 моль) 2,4-дихлор-6- морфолін-4-іл-(1,3,5)|гриазину 2 та 0.82 г (0,0074 моль) пара-фтораніліну (5с). Вихід становить 2.41 г (78 95). Тлл-182-183 "С. Знайдено, 90: М-19.8 СгоНг2г2ЕСІМєО. Вирахувано, 95: М-20.1.
Спектр ПМР (0М50-йв, ТМ): 2.29 (с, ЗН, СНз), 3.67 (м, 4Н), 3.78 (м, 4Н), 6.85-7.71 (м, 8Н,
СеНажСеНа), 9.61(с, 1Н, МН), 9.67 (с, 1Н, МН).
Приклад 5. Гідрохлорид б-морфолін-4-іл-М-(4"-хлорфеніл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5Ігриазин-2,4- діаміну (ба) був одержаний аналогічно прикладу 2 із 2.35 г (0.01 моль) 2,4-дихлор-б6-морфолін-4- іл-П1,3,5Ігриазину 2 та 0.94 г (0.0074 моль) пара-хлораніліну (5 4). Вихід становить 2.60 г (81 95). 10. Тал-213-215 С. Знайдено, 90: СІ-8.15 М-19.3 СгоНг22Сіз"МбО. Вирахувано, 95: СІ-8.28 М-19.6.
Спектр ПМР (0М50-ав, ТМС): 2.26 (с, ЗН, СН), 3.68 (м, 4Н), 3.77 (м, 4Н), 6.88-7.49 (м, 4Н, СеНа), 7.44 та 7.72 (д-д, АН, СеНа), 9.83(с, 1Н, МН), 9.97 (с, 1Н, МН).
Приклад 6. Для оцінювання противірусної активності гідрохлоридів б-морфолін-4-іл-М-(41-8- феніл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5)гриазин-2,4-діамінів (б а-4) моношар культури клітини МОСК вирощували в 96-лунковому мікропланшеті до того часу, поки дно кожної лунки не покриється клітинами. Залишкове культуральне середовище повністю видаляли, і кожну лунку двічі промивали фосфатним буфером. У кожну лунку додавали розчин вірусу Ріш А НІМІ або 5АВ5, скорегованого до необхідної концентрації, відповідну сполуку та противірусний засіб - Рибавірин (бБідта), що розчинені в диметилсульфоксиді, додавали у кожну лунку до кінцевої концентрації від 0,1 до 10 мкг/мл. Культивували протягом 48 годин, клітини МОСК спостерігали за допомогою мікроскопа. Після додавання 100 мкл 7095 ацетону кожну лунку витримували при -207С протягом 1 год. Після висушування в сушильній шафі додавали 100 мкл 0,4 Фо (м/м) розчину
ЗАВ (сульфородаміну Б), розчиненого в 1 95 (м/у) оцтовій кислоті. Після 30 хвилин фарбування, розчин 5АВ, що не зв'язався з клітинами, 4 рази промивали 1 95 (м/у) оцтовою кислотою. Після висушування в кожну лунку додавали 100 мкл 10 тМ розчину Ттгіз (рН 10,5) для розчинення забарвлюючої речовини на дні лунки. Для оцінки противірусної активності вимірювали оптичну густину.
Як видно з результатів табл. 1, противірусна активність гідрохлоридів б-морфолін-4-іл-М-(41-
В-феніл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5)гриазин-2,4-діамінів (ба-4) відносно вірусу Бі А НІМІ
Зо спостерігається в концентраціях, у 2.9-50 разів менших за концентрацію рибавірину та у 13,8- 235 разів - за концентрацію Амізону. Враховуючи, що для сполук (ба-с) індекси селективності становлять від 29 до 56 при ІС5о»100 мкг/мл, а для прототипу індекс селективності 232 при
ІСво» 320 мкг/мл, тобто ефективність для зазначених сполук порівняно з рибавірином є у 0.9-1.75 разу вищою при втричі менших концентраціях. Порівняно з Амізоном індекси селективності для сполук (ба-с) перевищують у 13.8-26,7 разу. Найбільш ефективною виявилася сполука (64), яка перевищує індекс селективності відносно рибовірину у 7.5 разу при в 50 разів меншій концентрації, тоді як індекс селективності відносно Амізону щодо НРіи А НІМІ у 114.3 разу вище при концентрації досліджуваної сполуки в 235 разів меншій за нього.
Відносно вірусу БАН5 заявлені сполуки (6б-й4) виявляють, порівняно з Рибовірином, до 9 разів вищі індекси селективності за нейтральним червоним при 2.8-9.3 разу нижчих концентраціях. За візуальним спостереженням сполука (60) виявляє у 1,2 разу вищий індекс селективності до БАН при нижчій, порівняно з Рибовірином, у 3.4 разу концентрації. Тоді як
Амізон не виявив зовсім активності щодо БАН як за нейтральним червоним, так і за візуальним спостереженням.
Таким чином, запропоновані нові сполуки можуть бути використані при створенні нового препарату, активного проти вірусів Ріш А НІМІ Саїїтог-піа/07/2009 ТазАн5.
Джерела інформації: 1. Охотнікова О.М. Актуальні респіраторні віруси як індуктори бронхообструктивних захворювань у дітей і можливості антивірусної терапії / ОО. М. Охотнікова, І. В. Дзюблик, С. М.
Руденко // Астма та алергія.-Мо2.-2016. - С. 29-38. 2. НІМ. (Електронний ресурс). -- Режим доступу: пірв/ги.міКіредіа.ога/лміКі/НІМІ - Назва з екрану. 3. Пандемия "испанки" 1918-1920 гг. в контексте других гриппозньїх пандемий и "птичьего гриппа". (Електронний ресурс). -- Режим доступу: пир/Лимли.5ироїпіївКіу.ги/ віаувтаї1.пітяда -
Назва з екрану. 4. Рапаєтіс НтТМм1/09 мікгив. ІЕлектронний ресурсі. - Режим доступу: оре //еп.м/іКіредіа.огдлмікі/ Рапдетіс НІТМ1/09 мігив - Назва з екрану. 5. Кареткина Г. Н. Грипп и ОРВИ: лечение и профилактика в наступившем зпидсезоне 2015- 2016 гг. // Лечащий врач. - 2015. - Мо 11.
б. тій У. В., Апйапо В. Е., Тоомеу 5. У. Те изе ої апіїміга! адепі5 г Ше тападетепі ої земеге іпїшепла // Стії. Саге Мед. 2010. Мої. 3. Мо 38. Р. 31-39. 7. Дуда О. К. Клініко-лабораторні особливості перебігу грипу у дорослих хворих в епідсезон 2015-2016 рр. / О.К.Дуда, В.О.Бойко, Л.П.Коцюбайло // Здоров'я суспільства Мо 3-4-2016. - С 20- 24. 8. Авдеєв С.Н. Пневмонія і гострий респіраторний дистрессиндромом, викликанний вірусом грипу АЗНІТМІ /С.Н. Авдеев// Науково-практичний журнал "Пульмонологія". -2010.-33 с. 9. Казаков В. М. Грип А (НІМІ) 2009 "свинячий грип": пандемія. - Донецьк, 2009. - С 25-27. 10. МОЗ України (20092) Наказ МОЗ України Ме189-адм від 20.05.2009 р. "Про затвердження "Протоколу діагностики та лікування нового грипу А(НІМІ1) Каліфорнія у дорослих". 11. МОЗ України (20096) Наказ Мо813 від 07.11.2009 р. "Про затвердження алгоритму надання медичної допомоги хворим на пандемічний грип, викликаний вірусом
А(НШІ)/Каліфорнія". 12. Тяжкий гострий респіраторний синдром. Режим доступу: пИрз//ик.мікіредіа.огд/лмікі/ -
Назва з екрану. 13. Ноїтев Е.С. ЕмоІшіопагу депеїїс5 апа етегдепсе ої БАН5 согопамігив / Е.С. НоІтезв, А.
Ватвашці // БАН5. - 2005. - Р. 16-24. 14. Панченко Л.А. Биологические взаймосвязи между коронавирусами человека и животньх / Л.А. Панченко, Л.Г. Грунтовская, СИ. Вовк // Вопросьї вирусологии. - 1991. - Т. 36, Мо 1. - С. 4-6. 15. Покровский В.И. БАН: тяжельй респираторньй синдром. Новьй вирус, новая болезнь /
В. И. Покровский, П. Г. Назаров //Цитокинь и воспаление. 2003.-Мо2.-С. 20-25. 16. Крамарьов СО., Євтушенко В. В. Підходи до антибактеріальної терапії гострих респіраторних інфекцій у дітей // Актуальная инфектология. - 2015. -Ме1(6).-С. 7-12. 17. Костинов, М. П. Новьїй препарат для лечения гриппа и ОРВИ // Инф. болезни. - 2011. - Т. 9. - Мо 4. - С. 29-34.; 18. Патент на винахід ША 6752. 4-(п-Бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній йодид - знеболюючий засіб з інтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями / Трінус Ф. П., Даниленко В.П., Бухтіарова Т.А. та інш. Опубл. 29.12.1994. Бюл.
Мо 8-1.
Зо 19. Амизон. ІЕлектронний ресурсі. - Режим доступу: пОрз/лимулму. теадсепіге.сот .ца/тедікатепіу/атігоп.пІті - Назва з екрану. 20. Зффективность Амизона в лечениий и профилактике вирусньїх инфекций (к 10-летию применения препарата в клинической практике). Режим доступу: пор/Лаптак.ца/рибіїсайоп/енекіїмпов5і- атігопа м ІесПепії і ргойакііКе мігоизпуй іптеківіу -
К 10-ейуим ріітепепіуа ргерагаїа м Кіїпіспе5Коу ргакіїке 21. Нормативно-директивні документи МОЗ України, Амізон - Режим доступу: пЕр//тогдосз.Ківем.цалікіміемрир?іа-20298 - Назва з екрану. 22. Рибавирин. ІЕлектронний ресурсі. - Режим доступу: перз//ги.міКіредіа.огдлмікі/яьро УА 55ро 9688 9500 9581 9500 9580 9500 9582 9500 9588 9501 958 о 55ро 9588 9500 9580/- Назва з екрану. 23. Тгеаїтепі ої рговіаїе сапсег, теіапота ог Нераїїс сапсег. /ЕММАКО КОСМО КАВОЗНІКІ
КАІЗНА Раїепі: 052007/244110 А, 2007
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Гідрохлориди б-морфолін-4-іл-М-(41-А-феніл)-М'-(мета-толіл)-(1,3,5)гриазин-2,4-діамінів: (в) С З Неї М А в ї М АЖ А не М М М Н Н де Н-СНз,ОСН», Е, СІ, які проявляють противірусну активність відносно вірусів НІМІ штаму Саїйогпіа/07/2009 та атипової пневмонії 5БАН5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201900404A UA122187C2 (uk) | 2019-01-15 | 2019-01-15 | ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N-(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201900404A UA122187C2 (uk) | 2019-01-15 | 2019-01-15 | ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N-(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122187C2 true UA122187C2 (uk) | 2020-09-25 |
Family
ID=74106893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201900404A UA122187C2 (uk) | 2019-01-15 | 2019-01-15 | ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N-(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA122187C2 (uk) |
-
2019
- 2019-01-15 UA UAA201900404A patent/UA122187C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2910136T3 (es) | Métodos de tratamiento de la gripe | |
| ES2607081T3 (es) | Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso | |
| US20170088515A1 (en) | Identification of compounds that disperse tdp-43 inclusions | |
| JP5809702B2 (ja) | 新規化合物及びその製造方法 | |
| CN108042535A (zh) | 用于治疗流感的化合物和方法 | |
| TW200530163A (en) | 2-substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds | |
| CN103179968A (zh) | 作为新型癌症疗法的芳烃受体(AhR)调节剂 | |
| Ulomskiy et al. | Synthesis and biological evaluation of 6-nitro-1, 2, 4-triazoloazines containing polyphenol fragments possessing antioxidant and antiviral activity | |
| JP2013506716A (ja) | クロフェレマーなどのプロアントシアニジンオリゴマーを用いて疾患を治療する方法 | |
| CN112457281B (zh) | 阻断covid-19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的小分子抑制剂及其用途 | |
| CN110003104A (zh) | 水杨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其组合物以及其使用方法 | |
| Piras et al. | Dichloro-phenyl-benzotriazoles: A new selective class of human respiratory syncytial virus entry inhibitors | |
| JP2005522425A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| Ibáñez-Escribano et al. | Promising hit compounds against resistant trichomoniasis: Synthesis and antiparasitic activity of 3-(ω-aminoalkoxy)-1-benzyl-5-nitroindazoles | |
| UA122187C2 (uk) | ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N-(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS | |
| US10221152B2 (en) | Usage of mycophenolate mofetil or salt thereof in preparing drug for resisting against influenza virus | |
| RU2536874C1 (ru) | 2-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ-6-НИТРО-7-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c] [1,2,4]ТРИАЗИНИД L-АРГИНИНИЯ ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА | |
| UA135022U (uk) | ГІДРОХЛОРИДИ 6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-N -(4<sup>1</sup>-R-ФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(МЕТА-ТОЛІЛ)-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНІВ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ДО ВІРУСІВ Н1N1 ШТАМУ CALIFORNIA/07/2009 ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS | |
| CA2969699A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| RU2370484C1 (ru) | Антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида | |
| US9925215B1 (en) | Anionically modified polyallylamine derivative, use of anionically modified polyallylamine derivative as medicine, particularly for propylaxis and treatment of infections of respiratory tract caused by human metapneumovirus (hMPV), human rhinoviruses (HRV), and infection by influenza virus type A (IAV) and pharmaceutical composition comprising the anionically modified polyallylamine derivative | |
| UA137987U (uk) | N-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(4<sup>1</sup>-ФТОРФЕНІЛ)-6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІН, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ЩОДО ВІРУСІВ MIDDLE EAST CORONAVIRUS (HCОV-ЕМС) ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS | |
| UA126149C2 (uk) | N-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНІЛ)-N<sup>1</sup>-(4<sup>1</sup>-ФТОРОФЕНІЛ)-6-МОРФОЛІН-4-ІЛ-[1,3,5]ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІН, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ЩОДО ВІРУСІВ MIDDLE EAST CORONAVIRUS (HCОV-ЕМС) ТА АТИПОВОЇ ПНЕВМОНІЇ SARS | |
| Klug et al. | Structure–property studies of an imidazoquinoline chemotype with antitrypanosomal activity | |
| RU2447059C2 (ru) | Анальгетическое средство |