UA120108C2 - Комбінація похідної 6-оксо-1,6-дигідропіридазину, що має протиракову активність, з інгібітором рефр - Google Patents

Abstract

Фармацевтична композиція 3-(1-{3-[5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл]-бензил}-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з N-[3-[[2-[4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно]-5-(трифторметил)піримідин-4-іл]аміно]феніл]проп-2-енамідом.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для лікування ракового захворювання, яка містить сполуку, яка має протиракову активність, а саме 3-(1-13-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват в комбінації з М-ІЗ-Ц2-(4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«"трифторметил)піримідин-4-іл|Ііаміно|феніл|проп-2- енамідом.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Задача винаходу полягала в тому, щоб винайти нові фармацевтичні композиції, які мають цінні властивості, зокрема такі, які можуть бути застосовані для одержання лікарських засобів.

Крім того, метою даного винаходу є нові композиції для запобігання і лікування злоякісних пухлинних новоутворень, включаючи, але без обмеження тільки ними, солідні злоякісні пухлини, онкологічні захворювання лімфатичної і кровоносної системи.

Було винайдено, що фармацевтичні композиції відповідно до винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі і/або сольвати мають дуже цінні фармакологічні властивості й гарну стерпність.

Більшість селективних таргетних терапевтичних засобів при застосуванні у монотерапії є ефективними тільки у сильно залежної субпопуляції пацієнтів. За допомогою поєднання селективних таргетних терапевтичних засобів з іншими таргетними засобами протипухлинний ефект може бути посилений за рахунок втручання в перехресні перешкоди між сигнальними путями, одночасного блокування різних пухлинноспецифічних шляхів або інгібування того ж самого пухлинноспецифічного шляху на різних рівнях для запобігання або зниження ризику прогресії.

ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

3-(1-13-І5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро- піридазин-3-іл)-бензонітрил був описаний в УУО 2009/006959 А1.

Гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-б- оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу був описаний в УМО 2009/007074 А1.

М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4-

Зо іл|Іаміно|Їфеніл|проп-2-енамід (в; що. є Д

БЕН С

-

Н ре) представляє собою інгібітор РЕФР і був описаний в УМО 2012/061299.

Сполука є придатною в лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Винахід відноситься до фармацевтичної композиції /3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з М-(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1- іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4-іліаміно|феніл|Іпроп-2-енамідом.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5- (1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу в комбінації з М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноЇфеніл|Іпроп-2-енамідом.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції 3-(1-73-(5-(1-Метил-піперидин- 4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з М-(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1- іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4-іліаміно|феніл|Іпроп-2-енамідом для застосування в лікуванні захворювань, вибраних з групи, яка містить рак голови, шиї, очей, роту, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудної клітки, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунку, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, груди, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитоподібної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і пухлин, які переносяться кров'ю.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5- (1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу в комбінації з М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноїфеніл|Іпроп-2-енамідом для застосування в лікуванні раку, вибраного з групи дрібноклітинного раку легенів (ДКРЛ), недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), пласкоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ).

Крім того, винахід відноситься до 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату для застосування в лікуванні раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з М-(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4- іл|Іаміно|феніл|проп-2-енамідом.

Крім того, винахід відноситься до застосування 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі (або сольвату для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з М-(3-(2-(4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«"трифторметил)піримідин-4-іл|Ііаміно|феніл|проп-2- енамідом.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з. М-І(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин- 4-іл|Ідаміно|феніл|проп-2-енамідом.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, вибраного з групи, яка містить

Зо колоректальний рак, рак легенів, груди, нирок і гліобластоми, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з ІМ-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноЇфеніл|Іпроп-2-енамідом.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку легенів, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з ІМ-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноЇфеніл|Іпроп-2-енамідом.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, вибраного з групи, яка містить дрібноклітинний рак легенів (ДКРЛ), недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), пласкоклітинний рак голови і шиї (ПРГШ), причому лікарський засіб застосовують в комбінації з М-І3-(2-(4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«"трифторметил)піримідин-4-іл|Ііаміно|феніл|проп-2- енамідом.

Крім того, винахід відноситься до описаного вище застосування, причому 3-(1-73-(5-(1-

Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват або гідрат гідрохлориду 3-(1-

І3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу вводять пацієнту в кількості від 250 мг до 12500 мг на тиждень, переважно в кількості від 800 мг до 8000 мг на тиждень, особливо переважно в кількості від 500 мг до 2000 мг на тиждень.

Відповідно до даного винаходу терапевтично активні композиції також можуть бути представлені за допомогою фармацевтичного набору, який містить в собі упаковку, що містить 3-(1-13-І5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-

З-іл/у-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват і М-І3-(2-(4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«"трифторметил)піримідин-4-іл|Ііаміно|феніл|проп-2- енамід, в окремих упаковках або в окремих ємностях.

Терапія цими комбінаціями за вибором може включать додаткове лікування за допомогою променевої терапії. Крім того, винахід відноситься до нової форми терапії, яка містить початок 60 введення 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-

піридазин-3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату перед променевою терапією.

В цій новій формі терапії, яка містить початок введення 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату перед променевою терапією, переважною ознакою є те, що 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6- дигідро-піридазин-3-іл)у-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват вводять до і/або під час введення М-ІЗ-Ц(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-ілІаміноїфеніл|Іпроп-2-енаміду, переважно щонайменше під час більшої частини схеми лікування. В даному контексті, відповідно до даного винаходу, опромінення або променеву терапію переважно слід розуміти як сумісний терапевтичний засіб для лікування раку.

Також винахід відноситься до оптично активних форм (стереоізомерів), енантіомерів, рацематів, діастереомерів і гідратів, і сольватів цих сполук.

Також винахід відноситься до сольватам солей сполук, таким як моно- або дигідрат гідрохлориду.

Термін сольвати сполук слід розуміти як адукції молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються внаслідок сили їх взаємного притягання. Сольватами є, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти.

Вираз "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає в тканині, системі, тварині або людині біологічну або терапевтичну реакцію-відповідь, яку передбачає або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікар.

Окрім цього, вираз "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка має наступні наслідки у порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: покращене лікування, виліковування, запобігання або усунення захворювання, синдрому, стану, жалоби, розладу або побічних дій, або також зменшення прогресування захворювання, жалоби або розладу.

Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охоплює кількості, які є ефективними для

Зо підвищення нормальної фізіологічної функції.

Фармацевтичні солі та інші форми

Зазначені сполуки відповідно до винаходу можуть бути застосовані в їх кінцевій несольовій формі. З іншого боку, даний винахід також охоплює застосування цих сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот і основ відповідно до способів, добре відомих в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні сольові форми сполук відповідно до винаходу одержують, головним чином, при використанні традиційних способів. У випадку якщо сполука відповідно до винаходу містить карбоксильну групу, то його прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки з прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи.

Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію і гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі, як гідроксид барію і гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етилат калію і пропілат натрію; а також різні органічні основи, такі, як піперидин, діетаноламін і М-метилглутамін. Рівним чином включені солі алюмінію сполук відповідно до винаходу. У випадку деяких сполук відповідно до винаходу солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами, наприклад, галогенідами водню, такими, як хлористий водень, бромистий водень або йодистий водень, іншими мінеральними кислотами і їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат і т. п., і оалкіл- і моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат («і бензолсульфонат й іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат і т. п.

Відповідно, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук містять наступні: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, форміат, галактерат (з муцинової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаносат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, бо метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат,

оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, З3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат, але не обмежуються тільки ними.

Крім того, основні солі сполук відповідно до винаходу містять, але не обмежуються тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(І!), заліза(ІІ), літію, магнію, марганцюціїй), марганцюції), калію, натрію і цинку. Серед перерахованих вище солей перевагу надають солям амонію; солям лужних металів - натрію і калію; і солям лужноземельних металів - кальцію і магнію. Солі сполук, які одержують з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, містять, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, дієтаноламін, дієтиламін, 2-діетиламіноетанол, 2- диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглюмін, М-метил-О-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і трис-(гідроксиметил)метиламін (трометамін).

Сполуки відповідно до даного винаходу, які містять основні азотовмісні групи, можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (С1-С4)-алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, ізопропіл- і трет-бутилхлорид, бромід і йодид; ди-(С1-С4)-алкілсульфати, наприклад, диметила, діетил- і діамілсульфат; (С:іо-Сів)-алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додецил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлорид, бромід і йодид; і арил-(С1-С4)-алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Зазначені солі дозволяють одержувати як розчинні у воді, так і розчинні в олії сполуки відповідно до винаходу.

Переважні зазначені вище фармацевтичні солі містять, але не обмежуються тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглюмін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін.

Особливу перевагу надають гідрохлориду, дигідрохлориду, гідроброміду, малеату, мезилату, фосфату, сульфату і сукцинату.

Солі приєднання кислот основних сполук формули І одержують шляхом введення в контакт

Зо форми вільних основ з достатньою кількістю цільової кислоти з одержанням солі традиційним способом. Вільну основу можна регенерувати шляхом введення в контакт сольової форми з основою і виділення вільної основи традиційним способом. Форми вільної основи у деякому ступені відрізняються від їх відповідних сольових форм їх визначеними фізичними властивостями, такими, як розчинність в полярних розчинниках; тим не менше, для цілей даного винаходу в усьому іншому солі є еквівалентними їх відповідним формам вільних основ.

Як уже було зазначено, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук утворюють з металами або амінами, такими, як лужні метали і лужноземельні метали або органічні аміни. Переважні метали являють собою натрій, калій, магній і кальцій. Переважні органічні аміни являють собою М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метил-О-глюкамін і прокаїн.

Солі приєднання основи кислих сполук відповідно до винаходу одержують шляхом введення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю цільової основи для одержання солі традиційним способом. Форма вільної кислоти може бути регенерована шляхом введення в контакт сольової форми з кислотою і виділення форми вільної кислоти відомим способом.

Форми вільної кислоти у деякому ступені відрізняються від їх відповідних сольових форм визначеними фізичними властивостями, такими, як розчинність в полярних розчинниках, тим не менше, для цілей даного винаходу в усьому іншому солі є еквівалентними їх відповідним формам вільних кислот.

Якщо сполука відповідно до винаходу містить більш ніж одну групу, яка здатна утворювати фармацевтично прийнятних солей цього типу, то винахід також охоплює складні солі. Приклади типових складних сольових форм містять, але не обмежуються тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглюмін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид.

З урахуванням описаного вище можна зрозуміти, що вираз "фармацевтично прийнятна сіль" в контексті даній заявки призначений для позначення активного компонента, який містить у собі сполука відповідно до винаходу у формі однієї з його солей, особливо в том випадку, якщо зазначена сольова форма забезпечує зазначеному активному компоненту покращені фармакокінетичні властивості у порівнянні з вільною формою зазначеного активного компонента або будь-якою іншою сольовою формою зазначеного активного компонента, які були застосовані раніше. Фармацевтично прийнятна сольова форма активного компонента 60 спочатку може також надавати зазначеному активному компоненту бажану фармакокінетичну властивість, яку він раніше не мав, а також може навіть мати позитивний вплив на фармакодинаміку даного активного компонента що стосується його терапевтичної активності в організмі.

Крім того, винахід відноситься до лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомери і стереоїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і за вибором наповнювачі і/або допоміжні речовини.

Фармацевтичні склади можна вводити у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь встановлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Така одиниця може включать, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від стану, який необхідно лікувати, способу введення, а також віку, ваги тіла і стану пацієнта, або фармацевтичні склади можна вводити у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь встановлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Переважними складами дозованих одиниць є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як зазначено вище, або відповідну їй порцію активного компонента.

Фармацевтичні склади цього типу також можуть бути одержані способом, який добре відомий в галузі рармацевтики.

Фармацевтичні склади можуть бути пристосовані для введення за допомогою будь-якого прийнятного способу, наприклад, шляхом перорального (включаючи букальне або під'язикове), ректального, назального, місцевого (включаючи букальне, під'язикове або трансдермальне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або внутрішньошкірне) введення. Такі склади можуть бути приготовлені за допомогою будь- якого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом поєднання активного компонента з наповнювачем(ами) або допоміжною(ими) речовиною(ами).

Фармацевтичні склади, призначені для перорального введення, можна вводити у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії в водних або неводних рідинах; їстівних пін або харчових продуктів, які піняться; або рідких емульсій олія-в-воді або рідких емульсій вода-в-олії.

Так, наприклад, у випадку перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний компонент може бути поєднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода і т. п. Порошки одержують шляхом подрібнення сполуки до необхідного малого розміру і змішування його з фармацевтичним наповнювачем, подрібненим аналогічним способом, таким як, наприклад, харчовий вуглеводень, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Рівним чином можуть міститися ароматизатор, консервант, диспергувальна речовина і барвник.

Капсули одержують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення нею формованих желатинових капсул. Перед заповненням капсул до порошкової суміші можна додавати ковзні й змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Для покращення доступності лікарського засобу, поміщеного в капсулу, також можна додавати дезінтегрувальну речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію.

Крім того, при бажанні або необхідності в суміш також можна додавати придатні зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, дезінтегратори, а також барвники. Придатні зв'язувальні речовини містять крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета- лактоза, підсолоджувачі, одержані з кукурудзи, природні і синтетичні смоли, такі як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски і т. п. Змащувальні речовини, які можна застосовувати в таких дозованих формах, містять олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т .п. Дезінтегратори містять, але не обмежуються тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т. п. Лікарські засоби у вигляді таблеток одержують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини і дезінтегратора і пресування одержаної суміші в таблетки. Порошкову суміш готують шляхом змішування сполуки, подрібненої прийнятним чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, уповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем поглинання, таким як, наприклад, четвертинна сіль, і/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або фосфат дикальцію. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, сироп, крохмальна паста, бо слиз акації або розчини целюлози або полімерних речовин і пресування її через сито. Як альтернативу грануляції, порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи шматки неправильної форми, які розпадаються, утворюючи гранули. Гранули можна замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінеральної олії для запобігання злипання в таблетувальній ливарній формі. Після цього змащену суміш спресовують, одержуючи таблетки. Сполуки відповідно до винаходу також можна поєднувати із сипким інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню, одержуючи таблетки без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки також можна покривати прозорим або світлонепроникним захисним шаром, який складається з шелакового герметизувального шару, шару цукру або полімерної речовини і глянцево шару воску. До цих покриттів також можна додавати барвники для можливості розрізнення між різними дозованими одиницями.

Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчин, сиропи і еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді дозованих одиниць таким чином, щоб вони містили заздалегідь встановлену кількість сполуки. Сиропи можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки у водному розчині з придатним ароматизатором, тоді як еліксири готують з застосуванням нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути приготовлені шляхом диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори й емульгатори, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти і поліоксиетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, олія м'яти перцевої, або натуральні замінники цукри або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі й т. п.

При бажанні склади для перорального введення у вигляді дозованих одиниць можуть бути інкапсульовані в мікрокапсули. Також склад може бути приготовлений таким чином, щоб пролонгувати або уповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або введення речовини у вигляді частинок у полімери, воск і т. п.

Сполуки і їх солі, сольвати, таутомери і стереоїзомери також можна вводити у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові бульбашки, великі одношарові бульбашки і багатошарові бульбашки. Ліпосоми можуть бути утворені з різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.

Сполуки формули і їх солі, сольвати, таутомери і стереоїзомери також можуть бути доставлені шляхом застосування моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути поєднані з розчинними полімерами як таргетні носії лікарських засобів. Такі полімери можуть включать полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксиетиласпартамідофенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений пальмітоїловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати зі здатними до біорозкладання полімерами, які є придатними для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад полімолочною кислотою, полі- епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами і перехресно зшитими або амфіпатичними блок- співполімерами гідрогелей.

Фармацевтичні склади, призначені для трансдермального введення, можна вводити у вигляді окремих пластирів для пролонгованого, щільного контакту з епідермісом реципієнта.

Таким чином, наприклад, активний компонент може бути доставлений з пластиру шляхом іонофорезу, як загалом описано в Рпагптасеціїса! Кезеагси, З(6), 318 (1986).

Фармацевтичні сполуки, призначені для місцевого застосування, можуть бути приготовлені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій.

Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад роту і шкіри, переважно застосовуються склади у вигляді мази або крему для локального нанесення. Для приготування складу у вигляді мази, активний компонент може бути застосований або з парафіновою, або змішуваною з водою кремовою основою. Альтернативно, для одержання крему активний компонент може бути приготовлений з основою для крему типу олія-в-воді або основою вода-в- олії.

Фармацевтичні склади, призначені для місцевого застосування для очей, містять краплі для очей, в яких активний компонент розчинений або суспендований у прийнятному носії, зокрема у водному розчиннику.

Фармацевтичні склади, призначені для місцевого введення у ротову порожнину, містять льодяники, пастилки і рідини для полоскання роту.

Фармацевтичні склади, призначені для ректального введення, можна вводити у вигляді супозиторій або клізм.

Фармацевтичні склади, призначені для назального введення, в яких носій представляє собою тверду речовину, містять крупнозернистий порошок, який має розмір частинок, наприклад, у діапазоні 20-500 мікрон, який вводять шляхом вдихання, тобто шляхом бистрого вдиху через ніс з контейнера, який містить порошок, який притримують біля носу. Придатні склади для введення у вигляді назального спрею або носових крапель з рідиною як носія містять розчини активної речовини у воді або в олії.

Фармацевтичні склади, призначені для введення шляхом інгаляції, містять тонкоподрібнені частинки у вигляді тонкого порошку або аерозолю, які можуть бути одержані за допомогою різних диспергувальних пристроїв під тиском за допомогою аерозолів, розпилювачів або інсуфляторів.

Фармацевтичні склади, призначені для вагінального введення, можна вводити у вигляді маткових кілець, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або складів для розпилення.

Фармацевтичні склади, призначені для парентерального введення, містять водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які містять антіоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини і розчинені речовини, за допомогою яких склад підтримують ізотонічним по відношенню до крові реципієнта, якого лікують; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище і загусники. Склади можуть бути введені за допомогою ємностей для одноразового або багаторазового введення, наприклад, закупорених ампул і флаконів, і їх можна зберігати у ліофілізованому стані, при цьому безпосередньо перед введенням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій.

Розчини і суспензії для ін'єкцій, приготовлені відповідно до рецептури, можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток.

Звичайно, що додатково до переважних описаних вище складових, склади також можуть містити інші речовини, які застосовують в даній галузі техніки для конкретних типів складів; наприклад, склади, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори.

Терапевтично ефективна кількість сполуки залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і вагу тварини, визначений стан, який необхідно лікувати, і його важкість, природу лікарського засобу і спосіб введення, і насамкінець він може бути визначений лікарем або ветеринаром. Тим не менше, ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу, як правило,

Зо знаходиться у діапазоні від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу і переважно зазвичай знаходиться у діапазоні від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Таким чином, дієва добова кількість для дорослого ссавця вагою 70 кг зазвичай може складати від 70 до 700 мг, причому ця кількість може бути введена у вигляді окремої дози один раз на добу або зазвичай у вигляді циклів часткових доз (таких як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість разів) на добу, так що загальна добова доза є такою ж самою. Ефективна кількість його солі, сольвату, таутомера або стереоїзомера може бути визначено у вигляді частки ефективного кількості сполуки відповідно до винаходу рег зе. Також можна передбачити, що аналогічні дози є придатними для лікування інших станів, описаних вище.

Комбіноване лікування цього типу можна здійснювати за допомогою одночасного, послідовного або роздільного дозування індивідуальних компонентів лікування. В комбінованих продуктах такого типу застосовують сполуки відповідно до винаходу.

Визначене у даній заявці протиракове лікування може бути застосоване як монотерапія або може містити, окрім композиції відповідно до винаходу звичайне оперативне втручання або променеву терапію.

Термін "лікування", застосовуваний у даній заявці, означає полегшення, повністю або частково, симптомів, пов'язаних з порушенням або захворюванням, або уповільнення, або зупинку подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або запобігання або профілактику захворювання або порушення у суб'єкта, який має ризик розвитку такого захворювання або порушення.

Термін "ефективна кількість" застосовно до сполуки може означати кількість, здатну полегшувати, повністю або частково, симптоми, пов'язані з порушенням або захворюванням, або уповільнювати або зупиняти подальше прогресування або погіршення цих симптомів, або запобігати або забезпечувати профілактику захворювання або порушення у суб'єкта, який має захворювання або з ризиком розвитку захворювання, описаного у даній заявці, такого як рак.

Термін "терапевтично ефективна" або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості лікарського засобу, ефективного для лікування захворювання або порушення у ссавця.

У випадку раку, терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшувати кількість ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто у певному ступені уповільнювати і переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин в периферійні органи; бо інгібувати (тобто у певному ступені уповільнювати і переважно зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати, у певному ступені уповільнювати, ріст пухлини; і/або у деякому ступені полегшити один або більше симптомів, пов'язаних з раком.

У тій мірі, в якій лікарський засіб може запобігати росту і/або знищувати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним і/або цитотоксичним. Для терапії раку ефективність може бути виміряна, наприклад, за допомогою оцінки часу до прогресування захворювання (ТТР) і/або визначення частоти відповідної реакції (КК).

Переважно, сполуки вводять один раз на тиждень, переважно внутрішньовенно як інфузію.

Переважно початкова доза складає від 100 до 1000 мг на м: поверхні тіла, зокрема переважно між 200 і 600 мг на м: поверхні тіла. Наступні дози складають від 50 до 600 мг на мг поверхні тіла, зокрема переважно між 100 і 400 мг на м? поверхні тіла.

Особливо переважно М-І3-Ц(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноїфеніл|Іпроп-2-енамід вводять перорально у таблетці два рази на добу і гідрат гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)у-бензонітрилу вводять перорально у таблетці один раз на добу.

Більш переважно, два сполуки вводять перорально у той самий час.

Переважно, З М-І3-Ц(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноїфеніл|Іпроп-2-енамід вводять пацієнту один раз або два рази на добу в кількості від 300 до 900 мг за прийом, більш переважно в кількості від 400 до 800 мг за прийом.

ЗАСТОСУВАННЯ

Дані сполуки є придатними як фармацевтичні активні речовини для ссавців, зокрема для людей, в лікуванні захворювань, викликаних імуномодулювальною кіназною стресовою реакцією. До цих захворювань відносять неопластичні злоякісні утворення, включаючи, але без обмеження тільки ними, солідні злоякісні пухлини, онкологічні захворювання лімфатичної і кровоносної системи, проліферацію пухлинних клітин, патологічну неоваскуляризацію (або ангіогенез), яка прискорює ріст солідних пухлин, нейродегенеративні захворювання (хвороба

Альцгеймера, демієлінізувальні основні порушення, розсіяний склероз і т. п.), порушення, пов'язані з імунною системою, такі як артрит, псоріаз, вовчак або інші аутоїмунні захворювання,

Зо а також хронічні інфекції.

Даний винахід відноситься до застосування сполук і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики раку. Переважно форми раку для лікування походять з групи раку головного мозку, раку сечостатевих шляхів, раку лімфатичної системи, раку шлунку, раку гортані й раку легенів. Ще одна група переважних форм раку представляє собою моноцитарний лейкоз, аденокарциному легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, гліобластому, меланому і рак груди. Ще одна група переважних форм раку містить у собі, але не обмежується ними, рак шийки матки, нейробластому, рак яєчка, макроглобулінемію і саркоми.

Даний винахід зокрема відноситься до сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування в лікуванні злоякісних пухлинних новоутворень (солідні злоякісні пухлини, онкологічні захворювання лімфатичної і кровоносної системи і т. п.), нейродегенеративних захворювань, нарушений, пов'язаних з імунною системою, таких як, артрит, псоріаз, червоний вовчак, розсіяний склероз або інших аутоімунних захворювань, а також хронічних інфекцій.

Особливу перевагу надають застосуванню в лікуванні захворювання, де захворювання представляє собою злоякісні пухлинні утворення.

Злоякісні пухлинні утворення переважно вибирають з групи пухлин легенів, плаского епітелію, сечового міхура, шлунку, нирок, голови і шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечника, печінки, мозку, простати, сечостатевих шляхів, лімфатичної системи, шлунку і/або гортані.

Ще більш переважно злоякісні пухлинні утворення вибирають з групи, яка містить аденокарциному легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, гліобластому, рак товстої кишки і рак груди.

Перевагу також надають застосуванню для лікування злоякісних пухлинних новоутворень кровоносної та імунної системи, переважно для лікування пухлин, вибраних з групи, яка охоплює гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, острий лімфобластний лейкоз і/або хронічний лімфолейкоз.

Типові види раку, для лікування або профілактики яких є придатними сполуки, містять, але не обмежуються тільки ними, рак голови, шиї, очей, роту, горла, стравоходу, бронхів, гортані, 60 глотки, грудної клітки, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунку, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, груди, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитоподібної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і пухлин, які переносяться кров'ю.

Крім того, даний винахід зокрема відноситься до сполук для застосування в лікуванні й/або запобіганні раку, де ракове захворювання, яке необхідно лікувати представляє собою солідну пухлину або пухлину кровоносної і імунної системи.

Крім того, даний винахід зокрема відноситься до сполук, для застосування в лікуванні і/або запобіганні раку, при цьому пухлина відноситься до групи, яка охоплює гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, острий лімфобластний лейкоз і/або хронічний лімфолейкоз.

Крім того, даний винахід зокрема відноситься до сполук для застосування в лікуванні і/або запобіганні раку, де солідна пухлина відноситься до групи, яка містить пухлини епітелію, сечового міхура, шлунку, нирок, голови і шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечника, печінки, мозку, передміхурової залози, сечостатевих шляхів, лімфатичної системи, шлунку, гортані, кісток, у тому числі хондросаркоми і саркоми Юінга, зародкових клітин, у тому числі ембріональних пухлин тканин і/або легенів, з групи моноцитарного лейкозу, аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, підшлункової залози, гліобластоми, нейрофіброми, ангіосаркоми, раку груди і/або злоякісної меланоми.

Описані сполуки можуть бути введені в комбінації з іншими відомими терапевтичними засобами, у тому числі протипухлинними засобами. Як застосовують у даній заявці термін "протираковий засіб" відноситься до будь-якого засобу, який вводять пацієнту з раковим захворюванням з метою лікування ракового захворювання.

Підтвердженням є те, що за допомогою поєднання гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу з інгібітором РЕФР третього покоління, М-І(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміно|їфеніл|проп-2-енамідом, може бути покращена ефективність

М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4- іл|ІдаміноЇфеніл|Іпроп-2-енаміду в моделях раку легенів, не зважаючи на статус Т79О0М РЕФР.

Зо Оцінка комбінації гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2- іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу/М-(3-|(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)- 2-метокси-аніліно|-5-«трифторметил)піримідин-4-іліаміно|феніл|проп-2-енамід в мутантній моделі РЕФР Т790М далі доказує не тільки посилену активність у порівнянні з М-ІЗ3-(2-(4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«"трифторметил)піримідин-4-іл|Ііаміно|феніл|проп-2- енамідом, але також і у порівнянні з гідратом гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу. Посилену ефективність в комбінованій групі спостерігали без збільшення токсичності, про що свідчить відсутність значної втрати ваги або смерті тварин у порівнянні з монотерапіями.

Комбінація гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і М-І3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2- метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4-іл|Іаміно|феніл|проп-2-енаміду в ксенотрансплантатній моделі НДКРЛ НСС827-С8-Т790М людини:

Передумови: НДКРЛ НСС827-28-Т790М людини представляє собою мутант РЕФР аеї 19 і с-

Меї ампліфіковану модель ксенотрансплантату легені з екзогенною експресією стійкої мутації

РЕФР Т790М.

Ця модель є стійкою до інгібіторів РЕФР ерлотиніб і афатиніб внаслідок набутої стійкості за допомогою ампліфікації с-Меї і мутації РЕФР Т790М.

Спосіб: Самицям МСг безтимусних мишей (віком 7 тижнів) підшкірно впорскували пухлинні клітини НСС827-248-1790М людини і розділяли на оброблені групи (10 тварин на групу) після того, як пухлина прижилась. Відповідним групам вводили перорально гідрат гідрохлориду 3-(1-

І3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу (100 мг/кг) або /- М-ІЗ3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміно|феніл|проп-2-енамід (100 мг/кг) щоденно у монотерапії або в комбінації, доки середній об'єм пухлини в групі не досяг 300 мм? або до 32 днів. Зміну середнього об'єму пухлини (ТУ) в 95 підраховували на 14 день, причому контрольна група, що отримувала носій, припиняла прийом, і статистичний аналіз здійснювали за допомогою двоїстих

ВМ АМОМА.

Результати: При монотерапевтичному лікуванні гідратом гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і бо М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4-

іл|ІавміноЇфеніл|проп-2-енаміду пухлини прогресували, що виражалось у зміні середнього об'єму пухлини в 205 95 (р « 0,01) ї 81 95 (р « 0,0001), відповідно. Комбінація з обох агентів статистично значно покращила протипухлинну активність у порівнянні з кращим єдиним агентом М-ІЗ-Г((2-(4- (4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-"'трифторметил)піримідин-4-іл|Іаміно|феніл|проп-2- енамід, що виражалось у повній регресії пухлини (середня зміна ТМ в -87 90, р « 0,0001) у всіх мишей. Після тривалого комбінованого лікування до 32 днів, пухлини, що не піддаються пальпації спостерігали у 5 з 8 мишей. (Прогресія пухлини: середня зміна ТМ » 73 95; стаз пухлини/регресія: середня зміна ТМ « 73 95; повна регресія пухлини: пухлини, які не піддаються пальпації або об'єм пухлини « 20 мм" у порівнянні з початковим об'ємом пухлини). Монотерапії та комбіноване лікування переносились добре.

Комбінація гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і М-І3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2- метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4-іл|Ііаміно|феніл|проп-2-енаміду в НДКРЛ ксенотрансплантантній (РОХ) моделі, одержаної від людського ОЕСІОЗ81 пацієнта:

Передумови: людський ОЕСІО81 НДКРЛ ксенотрансплантат представляє собою РЕФР де! 19 мутант і с-Меї ампліфіковану модель ксенотрансплантату легені і стійкий до інгібіторів РЕФР ерлотиніб і афатиніб завдяки активованому шляху с-Меї.

Спосіб: Самицям МСг безтимусних мишей (віком 7 тижнів) підшкірно впорскували пухлинні клітини ОЕСІ0О81 людини і розділяли на оброблені групи (10 тварин на групу) після того, як пухлина прижилась. Відповідним групам вводили перорально гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-

Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу (100 мг/кг) або /-М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміно|феніл|проп-2-енамід (100 мг/кг) щоденно у монотерапії або в комбінації до 18 днів. Підраховували зміну середнього об'єму пухлини (ТМ) в 95 і статистичний аналіз здійснювали за допомогою двоїстих ЕМ АМОМА.

Результати: Гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу продемонстрував сильну протипухлинну активність, яка призводить до регресії пухлини (зміну ТМ в -100 95, р « 0,0001).

Повну регресію пухлини у всіх мишей спостерігали на 15 день. При лікуванні за допомогою М-|3-

Зо (2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«трифторметил)піримідин-4- іл|Іавміно|Їфеніл|проп-2-енаміду, пухлина прогресувала, що виражалось у зміні середнього об'єму пухлини в 700 95 (п5). Комбінація з обох агентів не мала статистично значущої посиленої протипухлинної активності у порівнянні з кращим єдиним агентом гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5- (1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу, але повна пухлинна реакція в комбінованій групі була індукована у всіх мишей раніше на 11-й день. (Прогресія пухлини: середня зміна ТМ »73 95; стаз пухлини/регресія: середня зміна ТМ -73 9; повна регресія пухлини: пухлини, які не піддаються пальпації або об'єм пухлини «20 мм? у порівнянні з початковим об'ємом пухлини). Монотерапії і комбіноване лікування переносились добре.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)- 45 б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл/у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації З М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- (трифторметил)піримідин-4-іліаміноЇфеніл|Іпроп-2-енамідом.

2. Фармацевтична композиція за п. 1 гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу в комбінації з 50 М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4- іл|Іаміно|Їфеніл|проп-2-енамідом.

3. Фармацевтична композиція 3-(1-(3-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)- б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл/у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації З М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5- 55 (трифторметил)піримідин-4-іліаміно|!феніл|Іпроп-2-енамідом для застосування в лікуванні захворювань, вибраних з групи, яка містить рак голови, шиї, очей, роту, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудної клітки, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, грудей, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитоподібної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки,

підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і пухлин, які переносяться кров'ю.

4. Фармацевтична композиція за п. З гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу в комбінації з М-ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4- іл|Ідвміноїфеніл|Іпроп-2-енамідом для застосування в лікуванні раку, вибраного з групи, яка містить дрібноклітинний рак легенів (ДКРЛ), недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), пласкоклітинний рак голови і шиї (ПРГШ).

5. Застосування /3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-іл/у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з. М-І(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин- 4-іл|Ідаміно|Їфеніл|проп-2-енамідом.

б. Застосування за п. 5 гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з М- ІЗ-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-(трифторметил)піримідин-4- іл|Іаміно|Їфеніл|проп-2-енамідом.

7. Застосування за п. 5 або 6 гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, вибраного з групи, яка містить колоректальний рак, рак легенів, грудей, нирок і гліобластоми, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з М-(З3- (2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метокси-аніліно|-5-«трифторметил)піримідин-4- іл|Іаміно|Їфеніл|проп-2-енамідом.

8. Застосування за пп. 5, 6 або 7 гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, вибраного з групи дрібноклітинного раку легенів (ДКРЛ), недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), пласкоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ), причому лікарський засіб застосовують в комбінації з М-І3-(2-(4-(4-ацетил піперазин-1-іл)-2-метокси- Зо аніліно|-5-«трифторметил)піримідин-4-іл|іаміно|феніл|проп-2-енамідом.

9. Застосування за пп. 5, 6, 7 або 8, в якому 3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин- 2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-З-іл)- бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват або гідрат гідрохлориду 3-(1- (3-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)- бензонітрилу вводять пацієнту в кількості від 250 мг до 12500 мг на тиждень.

Мезель НОСОМ ТНМ іксенетравсвлантжкна модель НЛКРАЯ людин зак Комора я несем «вве КпОмука А ТОЮ век ВО В фреону В ОО ки РО ЗО ши ще В шо Ка йх ЖЕ ж он ж М КЕ Я У ж ши ше Дні ліхуванна А Гідвекюовна ЗА мем віневнхнв я прак Мун нн яв. Вевчная іона і оди ан вада ча КОВО ВН Ве У Гея звер неразине ер мета юс нво 5 нев оре пива ВЕЯ НО феякя тую о чеі я

Фіг. 1

Мезель ВЕСНВІ іксенотраневланувуна мозель НДДКР звезнані «а» Комбінація з носієм «ае БлОолУука А НН мок РОЮ В Слопека В ОО миеки РО СОЮ еВ ее ВИК со ЯК ха» а. НЯ Я во Б че фе зах ї КЕ де Ж - З Ж Е шо Ж г йо . - Е МЕ ше мож аж Кі я: М. жо Кок ща сш м й хо ХК кенех с ві лікувення йо: Еуумемнрня ЗАЯВ «зе вен евнанн Я німево Кевін реа я ваза рова і одне мук видан ча мо вови реле ре МЯСА вне тва не разнн Я о мето анвниве оч тові очень зрання ах ЕНН ТВЕНА ДНО НВ.

Фіг. 2 " й с евонков праклайи Нідвніщени зкивність Сі Бо, інгтовра ЕКОР третього вокоління, в кезеншанйн з МСБО Модель НОСА Я МН іксенотраневлавижена мозель НЛКРЛ зюзинні «фе Комоінація з носією так ВЕСТ НВ 100 ентке РО 0 - З меки РО ЗО -к МЕСНОНаЄсоч є; 7 ! Б ие щі сш МОДІ О Ж -й ще КУ ЕХ - вав й т о щі ЩО кож 0 аЦо- ще в.

ОЗ Б в ЩОЖ ОО Я мож о и ж ша Ме М дев ій Ес що -ш В Же ож ш Я ще ше ше ша шани з Ка сок ор ВК КЗ че - с -е -- Б М В прченерфтенн З З ефе енер ення ши ши ши ше ше ві лікування Результятн: Міри о нікуманні омонотершнаєю ЗЗР ООіЇОХ з бле вплив жщинрествали, во призвело до зміни середнього об'єму пухляня на ЗБУТ; Крос ДН, 85 гро ЯКЕ відпевіяно.

Змімн середнього сєму пекли НК во резпаховуванн ма іФ день, Яе дослід ний груюі, яка скрямунам носі, припинедн і стжиетТичНий аналіз преваня за лепомоею» пас кориого вижліж КМ АМОМ А,

Комбннаня сок заесбів прееюдною дю свнергучної правнпухлннної активності, що пречноямля ло певеєї рекресії пухлин (Міна серелцього СМР Вт, воє ОО порівняно з найкрашщею мовнотеразією Со 1086); у всіх машей.

ГПісжі тривале коміненвинего лікжвання дю ЯЗ дія, спосте вл пухння, ЩО не пальнунУтьоя, ж 5 З мишей. (Прогресування пухлини: змі середнім: ЖЕ УМ; стаюпесресія пухлини: зміна середнього СМТ сб повна регресія шпехляими: пежлини. в ве пень Унаться.

ВО ом пуУхлнни См порівняно з початковим об'ємом пУХЛН.

Комінненсцний сек весну нься синергічним, оскільки йде мешеверони сих? обидау песни «Мо сефбувинни же лукеннм ЯМ; чес сукування), Які бо коном інбуктини» сан реконенх клин. призеоєянів «є ресвесй ї вузнейлесю зникнення пухлив.