UA120106C2 - Комбінація похідної 6-оксо-1,6-дигідропіридазину, яка має протиракову активність, з похідною хіназоліну - Google Patents

Abstract

Фармацевтична композиція 3-(1-{3-[5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл]-бензил}-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з амідом 4-[(S)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно]-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для лікування ракового захворювання, яка містить сполуку, яка має протиракову активність, а саме 3-(1-13-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват в комбінації з амідом 4-((5)-2-азетидин-1- іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Передумови створення винаходу

Задача винаходу полягала в тому, щоб винайти нові фармацевтичні композиції, які мають цінні властивості, зокрема такі, які можуть бути застосовані для одержання лікарських засобів.

Крім того, метою даного винаходу є нові композиції для запобігання і лікування злоякісних пухлинних новоутворень, включаючи, але без обмеження тільки ними, солідні злоякісні пухлини, онкологічні захворювання лімфатичної і кровоносної системи.

Було винайдено, що фармацевтичні композиції відповідно до винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі і/або сольвати мають дуже цінні фармакологічні властивості й гарну стерпність.

Більшість селективних таргетних терапевтичних засобів при застосуванні у монотерапії є ефективними тільки у сильно залежної субпопуляції пацієнтів. За допомогою поєднання селективних таргетних терапевтичних засобів з іншими таргетними засобами протипухлинний ефект може бути посилений за рахунок втручання в перехресні перешкоди між сигнальними путями, одночасного блокування різних пухлинноспецифічних шляхів або інгібування того ж самого пухлинноспецифічного шляху на різних рівнях для запобігання або зниження ризику прогресії.

Відомий рівень техніки 3-(1-13-І5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро- піридазин-3-іл)-бензонітрил був описаний в УУМО 2009/006959 А1. 3-(1-13-І5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро- піридазин-3-іл)-бензонітрил гідрат гідрохлориду був описаний в УМО 2009/007074 А1.

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти

Мн / ; М сі

Н.М

Го) М Е

Гу ех

Коо) представляє собою інгібітор р7о56К, інгібітор, який також націлений на АКТ і описаний в УМО 2012/069146. Сполука є застосовною в лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак.

Суть винаходу

Винахід відноситься до фармацевтичної композиції /3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4- хлор-З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5- (1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції 3-(1-73-(5-(1-Метил-піперидин- 4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4- хлор-З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-Я-карбонової кислоти для застосування в лікуванні захворювань, вибраних з групи, яка містить рак голови, шиї, очей, роту, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудної клітки, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунку, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, молочної залози, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитоподібної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і пухлин, які переносяться кров'ю.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5- (1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-

бензонітрилу в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти для застосування в лікуванні раку, вибраного з групи дрібноклітинного раку легенів (ДКРЛ), недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), пласкоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ).

Крім того, винахід відноситься до 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату для застосування в лікуванні раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом /4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3--рифторметил-феніл)-етиламіно|- хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до застосування 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі (або сольвату для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-((5)-2-азетидин- 1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3--рифторметил-феніл)-етиламіно|- хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, вибраного з групи, яка містить колоректальний рак, рак легенів, молочної залози, нирок і гліобластоми, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил- феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку легенів, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З3--рифторметил-феніл)-

Зо етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до застосування гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, вибраного з групи, яка містить дрібноклітинний рак легенів (ДКРЛ), недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), пласкоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ), причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2- азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

Крім того, винахід відноситься до описаного вище застосування, причому 3-(1-73-(5-(1-

Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват або 3-(1-73-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрил гідрат гідрохлориду вводять пацієнту в кількості від 250 мг до 12500 мг на тиждень, переважно в кількості від 800 мг до 8000 мг на тиждень, особливо переважно в кількості від 500 мг до 2000 мг на тиждень.

Відповідно до даного винаходу терапевтично активні композиції також можуть бути представлені за допомогою фармацевтичного набору, який містить в собі упаковку, що містить 3-(1-13-І5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-

З-іл)у-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват, і 4-((5)-2-азетидин-1-іл- 1-(4-хлор-З3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-Я-карбонової кислоти амід, в окремих упаковках або в окремих ємностях.

Терапія цими комбінаціями за вибором може включать додаткове лікування за допомогою променевої терапії. Крім того, винахід відноситься до нової форми терапії, яка містить початок введення 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6б-оксо-1,6-дигідро- піридазин-3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату перед променевою терапією.

В цій новій формі терапії, яка містить початок введення 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату перед променевою терапією, переважною ознакою є те, що 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6- дигідро-піридазин-3-іл)у-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват 60 вводять до і/або під час введення аміду 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил-

феніл)-етиламіно|-хіназолін-Я-карбонової кислоти, переважно щонайменше під час значної частини схеми лікування. В даному контексті, відповідно до даного винаходу, опромінення або променеву терапію переважно слід розуміти як сумісний терапевтичний засіб для лікування раку.

Також винахід відноситься до оптично активних форм (стереоізомерів), енантіомерів, рацематів, диастереомерів і гідратів, і сольватів цих сполук.

Також винахід відноситься до сольватів солей сполук, таким як моно- або дигідрат гідрохлориду.

Термін сольвати сполук слід розуміти як адукції молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються внаслідок сили їх взаємного притягання. Сольватами є, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти.

Вираз "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає в тканині, системі, тварині або людині біологічну або терапевтичну реакцію-відповідь, яку передбачає або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікар.

Окрім цього, вираз "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка має наступні наслідки у порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: покращене лікування, виліковування, запобігання або усунення захворювання, синдрому, стану, жалоби, розладу або побічних дій, або також зменшення прогресування захворювання, жалоби або розладу.

Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охоплює кількості, які є ефективними для підвищення нормальної фізіологічної функції.

Фармацевтичні солі та інші форми

Зазначені сполуки відповідно до винаходу можуть бути застосовані в їх кінцевій несольовій формі. З іншого боку, даний винахід також охоплює застосування цих сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот і основ відповідно до способів, добре відомих в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні сольові форми сполук відповідно до винаходу одержують, головним чином, при використанні традиційних способів. У випадку якщо сполука відповідно до

Зо винаходу містить карбоксильну групу, то його прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки з прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи.

Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію і гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі, як гідроксид барію і гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етилат калію і пропілат натрію; а також різні органічні основи, такі, як піперидин, діетаноламін і М-метилглутамін. Рівним чином включені солі алюмінію сполук відповідно до винаходу. У випадку деяких сполук відповідно до винаходу солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами, наприклад, галогенідами водню, такими, як хлористий водень, бромистий водень або йодистий водень, іншими мінеральними кислотами і їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат і т. п., і оалкіл- і моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат «і бензолсульфонат й іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат і т. п.

Відповідно, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук містять наступні: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, форміат, галактерат (з муцинової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаносат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, З3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат, але не обмежуються тільки ними.

Крім того, основні солі сполук відповідно до винаходу містять, але не обмежуються тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(І!), заліза(І!І), літію, магнію, марганцюйі!), марганцю), калію, натрію і цинку. Серед перерахованих вище солей перевагу надають солям амонію; солям лужних металів - натрію і калію; і солям лужноземельних металів - кальцію і магнію. Солі сполук, які одержують з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, 60 містять, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів,

заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діеєтаноламін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2- диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглюмін, М-метил-О-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триєтиламін, триметиламін, трипропіламін і трис-(гідроксиметил)метиламін (трометамін).

Сполуки відповідно до даного винаходу, які містять основні азотовмісні групи, можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (С1-С4)-алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, ізопропіл- і трет-бутилхлорид, бромід і йодид; ди-(С1-С4)-алкілсульфати, наприклад, диметила, діеєтил- і диамилсульфат; (Сіо-С1в)-алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додецил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлорид, бромід і йодид; і арил-(С1-С4)-алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Зазначені солі дозволяють одержувати як розчинні у воді, так і розчинні в олії сполуки відповідно до винаходу.

Переважні зазначені вище фармацевтичні солі містять, але не обмежуються тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглюмін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін.

Особливу перевагу надають гідрохлориду, дигідрохлориду, гідроброміду, малеату, мезилату, фосфату, сульфату і сукцинату.

Солі приєднання кислот основних сполук формули І одержують шляхом введення в контакт форми вільних основ з достатньою кількістю цільової кислоти з одержанням солі традиційним способом. Вільну основу можна регенерувати шляхом введення в контакт сольової форми з основою і виділення вільної основи традиційним способом. Форми вільної основи у деякому ступені відрізняються від їх відповідних сольових форм їх визначеними фізичними властивостями, такими, як розчинність в полярних розчинниках; тим не менше, для цілей даного винаходу в усьому іншому солі є еквівалентними їх відповідним формам вільних основ.

Як уже було зазначено, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук утворюють з металами або амінами, такими, як лужні метали і лужноземельні метали або

Зо органічні аміни. Переважні метали являють собою натрій, калій, магній і кальцій. Переважні органічні аміни являють собою М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метил-О-глюкамін і прокаїн.

Солі приєднання основи кислих сполук відповідно до винаходу одержують шляхом введення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю цільової основи для одержання солі традиційним способом. Форма вільної кислоти може бути регенерована шляхом введення в контакт сольової форми з кислотою і виділення форми вільної кислоти відомим способом.

Форми вільної кислоти у деякому ступені відрізняються від їх відповідних сольових форм визначеними фізичними властивостями, такими, як розчинність в полярних розчинниках, тим не менше, для цілей даного винаходу в усьому іншому солі є еквівалентними їх відповідним формам вільних кислот.

Якщо сполука відповідно до винаходу містить більш ніж одну групу, яка здатна утворювати фармацевтично прийнятних солей цього типу, то винахід також охоплює складні солі. Приклади типових складних сольових форм містять, але не обмежуються тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглюмін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид.

З урахуванням описаного вище можна зрозуміти, що вираз "фармацевтично прийнятна сіль" в контексті даній заявки призначений для позначення активного компонента, який містить у собі сполука відповідно до винаходу у формі однієї з його солей, особливо в том випадку, якщо зазначена сольова форма забезпечує зазначеному активному компоненту покращені фармакокінетичні властивості у порівнянні з вільною формою зазначеного активного компонента або будь-якою іншою сольовою формою зазначеного активного компонента, які були застосовані раніше. Фармацевтично прийнятна сольова форма активного компонента спочатку може також надавати зазначеному активному компоненту бажану фармакокінетичну властивість, яку він раніше не мав, а також може навіть мати позитивний вплив на фармакодинаміку даного активного компонента що стосується його терапевтичної активності в організмі.

Крім того, винахід відноситься до лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку іабо його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомери і стереоіїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і за вибором наповнювачі і/або допоміжні речовини.

Фармацевтичні склади можна вводити у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь 60 встановлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Така одиниця може включать, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від стану, який необхідно лікувати, способу введення, а також віку, ваги тіла і стану пацієнта, або фармацевтичні склади можна вводити у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь встановлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Переважними складами дозованих одиниць є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як зазначено вище, або відповідну їй порцію активного компонента.

Фармацевтичні склади цього типу також можуть бути одержані способом, який добре відомий в галузі рармацевтики.

Фармацевтичні склади можуть бути пристосовані для введення за допомогою будь-якого прийнятного способу, наприклад, шляхом перорального (включаючи букальне або під'язикове), ректального, назального, місцевого (включаючи букальне, під'язикове або трансдермальне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або внутрішньошкірне) введення. Такі склади можуть бути приготовлені за допомогою будь- якого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом поєднання активного компонента з наповнювачем(ами) або допоміжною(ими) речовиною(ами).

Фармацевтичні склади, призначені для перорального введення, можна вводити у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії в водних або неводних рідинах; їстівних пін або харчових продуктів, які піняться; або рідких емульсій олія-в-воді або рідких емульсій вода-в-олії.

Так, наприклад, у випадку перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний компонент може бути поєднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода і т. п. Порошки одержують шляхом подрібнення сполуки до необхідного малого розміру і змішування його з фармацевтичним наповнювачем, подрібненим аналогічним способом, таким як, наприклад, харчовий вуглеводень, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Рівним чином можуть міститися ароматизатор, консервант, диспергувальна речовина і барвник.

Капсули одержують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення нею формованих желатинових капсул. Перед заповненням капсул до порошкової суміші можна додавати ковзні й змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва

Зо кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Для покращення доступності лікарського засобу, поміщеного в капсулу, також можна додавати дезінтегрувальну речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію.

Крім того, при бажанні або необхідності в суміш також можна додавати придатні зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, дезінтегратори, а також барвники. Придатні зв'язувальні речовини містять крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета- лактоза, підсолоджувачі, одержані з кукурудзи, природні і синтетичні смоли, такі як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски і т. п. Змащувальні речовини, які можна застосовувати в таких дозованих формах, містять олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т. п. Дезінтегратори містять, але не обмежуються тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т. п. Лікарські засоби у вигляді таблеток одержують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини і дезінтегратора і пресування одержаної суміші в таблетки. Порошкову суміш готують шляхом змішування сполуки, подрібненої прийнятним чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, уповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем поглинання, таким як, наприклад, четвертинна сіль, і/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або фосфат дикальцію. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, сироп, крохмальна паста, слиз акації або розчини целюлози або полімерних речовин і пресування її через сито. Як альтернативу грануляції, порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи шматки неправильної форми, які розпадаються, утворюючи гранули. Гранули можна замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінеральної олії для запобігання злипання в таблетувальній ливарній формі. Після цього змащену суміш спресовують, одержуючи таблетки. Сполуки відповідно до винаходу також можна поєднувати із сипким інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню, одержуючи таблетки без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки також можна покривати 60 прозорим або світлонепроникним захисним шаром, який складається з шелакового герметизувального шару, шару цукру або полімерної речовини і глянцево шару воску. До цих покриттів також можна додавати барвники для можливості розрізнення між різними дозованими одиницями.

Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчин, сиропи і еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді дозованих одиниць таким чином, щоб вони містили заздалегідь встановлену кількість сполуки. Сиропи можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки у водному розчині з придатним ароматизатором, тоді як еліксири готують з застосуванням нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути приготовлені шляхом диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори і емульгатори, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти і поліоксиетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, олія м'яти перцевої, або натуральні замінники цукри або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі і т. п.

При бажанні склади для перорального введення у вигляді дозованих одиниць можуть бути інкапсульовані в мікрокапсули. Також склад може бути приготовлений таким чином, щоб пролонгувати або уповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або введення речовини у вигляді частинок в полімери, воск і т. п.

Сполуки і їх солі, сольвати, таутомери і стереоїзомери також можна вводити у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові бульбашки, великі одношарові бульбашки і багатошарові бульбашки. Ліпосоми можуть бути утворені з різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.

Сполуки формули і їх солі, сольвати, таутомери і стереоїзомери також можуть бути доставлені шляхом застосування моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути поєднані з розчинними полімерами як таргетні носії лікарських засобів. Такі полімери можуть включать полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксиетиласпартамідофенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений пальмітоїловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати зі здатними до біорозкладання полімерами, які є придатними для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад полімолочною кислотою, полі- епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями,

Зо полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами і перехресно зшитими або амфіпатичними блок- співполімерами гідрогелей.

Фармацевтичні склади, призначені для трансдермального введення, можна вводити у вигляді окремих пластирів для пролонгованого, щільного контакту з епідермісом реципієнта.

Таким чином, наприклад, активний компонент може бути доставлений з пластиру шляхом іонофорезу, як загалом описано в Рпаптасеціїса! Кезеагсі, З3(б6), 318 (1986).

Фармацевтичні сполуки, призначені для місцевого застосування, можуть бути приготовлені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій.

Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад роту і шкіри, переважно застосовуються склади у вигляді мази або крему для локального нанесення. Для приготування складу у вигляді мази, активний компонент може бути застосований або з парафіновою, або змішуваною з водою кремовою основою. Альтернативно, для одержання крему активний компонент може бути приготовлений з основою для крему типу олія-в-воді або основою вода-в- олії.

Фармацевтичні склади, призначені для місцевого застосування для очей, містять краплі для очей, в яких активний компонент розчинений або суспендований у прийнятному носії, зокрема у водному розчиннику.

Фармацевтичні склади, призначені для місцевого введення у ротову порожнину, містять льодяники, пастилки і рідини для полоскання роту.

Фармацевтичні склади, призначені для ректального введення, можна вводити у вигляді супозиторій або клізм.

Фармацевтичні склади, призначені для назального введення, в яких носій представляє собою тверду речовину, містять крупнозернистий порошок, який має розмір частинок, наприклад, у діапазоні 20-500 мікрон, який вводять шляхом вдихання, тобто шляхом бистрого вдиху через ніс з контейнера, який містить порошок, який притримують біля носу. Придатні склади для введення у вигляді назального спрея або носових крапель з рідиною як носія містять розчини активної речовини у воді або в олії.

Фармацевтичні склади, призначені для введення шляхом інгаляції, містять тонкоподрібнені частинки у вигляді тонкого порошку або аерозолю, які можуть бути одержані за допомогою різних диспергувальних пристроїв під тиском за допомогою аерозолів, розпилювачів або інсуфляторів.

Фармацевтичні склади, призначені для вагінального введення, можна вводити у вигляді маткових кілець, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або складів для розпилення.

Фармацевтичні склади, призначені для парентерального введення, містять водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які містять антіоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини і розчинені речовини, за допомогою яких склад підтримують ізотонічним по відношенню до крові реципієнта, якого лікують; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище і загусники. Склади можуть бути введені за допомогою ємностей для одноразового або багаторазового введення, наприклад, закупорених ампул і флаконів, і їх можна зберігати у ліофілізованому стані, при цьому безпосередньо перед введенням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій.

Розчини і суспензії для ін'єкцій, приготовлені відповідно до рецептури, можуть бути приготовлені з стерильних порошків, гранул і таблеток.

Звичайно, що додатково до переважних описаних вище складових, склади також можуть містити інші речовини, які застосовують в даній галузі техніки для конкретних типів складів; наприклад, склади, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори.

Терапевтично ефективна кількість сполуки залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і вагу тварини, визначений стан, який необхідно лікувати, і його важкість, природу лікарського засобу і спосіб введення, і насамкінець він може бути визначений лікарем або ветеринаром. Тим не менше, ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу, як правило, знаходиться у діапазоні від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу і переважно зазвичай знаходиться у діапазоні від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Таким чином, дієва добова кількість для дорослого ссавця вагою 70 кг зазвичай може складати від 70 до 700 мг, причому ця кількість може бути введена у вигляді окремої дози один раз на добу або зазвичай у вигляді циклів часткових доз (таких як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість разів) на добу, так що загальна добова доза є такою ж самою. Ефективна кількість його солі, сольвату, таутомера або стереоїзомера може бути визначено у вигляді частки ефективного кількості сполуки відповідно до винаходу рег зе. Також можна передбачити, що аналогічні дози є придатними для

Зо лікування інших станів, описаних вище.

Комбіноване лікування цього типу можна здійснювати за допомогою одночасного, послідовного або роздільного дозування індивідуальних компонентів лікування. В комбінованих продуктах такого типу застосовують сполуки відповідно до винаходу.

Визначене у даній заявці протиракове лікування може бути застосоване як монотерапія або може містити, окрім композиції відповідно до винаходу звичайне оперативне втручання або променеву терапію.

Термін "лікування", застосовуваний у даній заявці, означає полегшення, повністю або частково, симптомів, пов'язаних з порушенням або захворюванням, або уповільнення, або зупинку подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або запобігання або профілактику захворювання або порушення у суб'єкта, який має ризик розвитку такого захворювання або порушення.

Термін "ефективна кількість" застосовно до сполуки може означати кількість, здатну полегшувати, повністю або частково, симптоми, пов'язані з порушенням або захворюванням, або уповільнювати або зупиняти подальше прогресування або погіршення цих симптомів, або запобігати або забезпечувати профілактику захворювання або порушення у суб'єкта, який має захворювання або з ризиком розвитку захворювання, описаного у даній заявці, такого як рак.

Термін ""-ерапевтично ефективна" або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості лікарського засобу, ефективного для лікування захворювання або порушення у ссавця.

У випадку раку, терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшувати кількість ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто у певному ступені уповільнювати і переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин в периферійні органи; інгібувати (тобто у певному ступені уповільнювати і переважно зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати, у певному ступені уповільнювати, ріст пухлини; і/або у деякому ступені полегшити один або більше симптомів, пов'язаних з раком.

Переважно, сполуки вводять один раз на тиждень, переважно внутрішньовенно як інфузію.

Переважно початкова доза складає від 100 до 1000 мг на м: поверхні тіла, зокрема переважно між 200 і 600 мг на м: поверхні тіла. Наступні дози складають від 50 до 600 мг на мг поверхні тіла, зокрема переважно між 100 і 400 мг на ме поверхні тіла.

Застосування

Дані сполуки є придатними як фармацевтичні активні речовини для ссавців, зокрема для людей, в лікуванні захворювань, викликаних імуномодулювальною кіназною стресовою реакцією. До цих захворювань відносять неопластичні злоякісні утворення, включаючи, але без обмеження тільки ними, солідні злоякісні пухлини, онкологічні захворювання лімфатичної і кровоносної системи, проліферацію пухлинних клітин, патологічну неоваскуляризацію (або ангіогенез), яка прискорює ріст солідних пухлин, нейродегенеративні захворювання (хвороба

Альцгеймера, демієлінізувальні основні порушення, розсіяний склероз і т. п.), порушення, пов'язані з імунною системою, такі як артрит, псоріаз, вовчак або інші аутоїмунні захворювання, а також хронічні інфекції.

Даний винахід відноситься до застосування сполук і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики раку. Переважно форми раку для лікування походять з групи раку головного мозку, раку сечостатевих шляхів, раку лімфатичної системи, раку шлунку, раку гортані і раку легенів. Ще одна група переважних форм раку представляє собою моноцитарний лейкоз, аденокарциному легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, гліобластому, меланому і рак молочної залози. Ще одна група переважних форм раку містить у собі, але не обмежується ними, рак шийки матки, нейробластому, рак яєчка, макроглобулінемію і саркоми.

Даний винахід зокрема відноситься до сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування в лікуванні злоякісних пухлинних новоутворень (солідні злоякісні пухлини, онкологічні захворювання лімфатичної і кровоносної системи і т. п.), нейродегенеративних захворювань, порушень, пов'язаних з імунною системою, таких як, артрит, псоріаз, червоний вовчак, розсіяний склероз або інших аутоімунних захворювань, а також хронічних інфекцій.

Особливу перевагу надають застосуванню в лікуванні захворювання, де захворювання представляє собою злоякісні пухлинні утворення.

Злоякісні пухлинні утворення переважно вибирають з групи пухлин легенів, плаского епітелію, сечового міхура, шлунку, нирок, голови і шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечника, печінки, мозку, простати, сечостатевих шляхів, лімфатичної системи, шлунку і/або гортані.

Зо Ще більш переважно злоякісні пухлинні утворення вибирають з групи, яка містить аденокарциному легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, гліобластому, рак товстої кишки і рак молочної залози.

Перевагу також надають застосуванню для лікування злоякісних пухлинних новоутворень кровоносної і імунної системи, переважно для лікування пухлин, вибраних з групи, яка охоплює гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, острий лімфобластний лейкоз і/або хронічний лімфолейкоз.

Типові види раку, для лікування або профілактики яких є придатними сполуки, містять, але не обмежуються тільки ними, рак голови, шиї, очей, роту, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудної клітки, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунку, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, молочної залози, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитоподібної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і пухлин, які переносяться кров'ю.

Крім того, даний винахід зокрема відноситься до сполук для застосування в лікуванні і/або запобіганні раку, де ракове захворювання, яке необхідно лікувати представляє собою солідну пухлину або пухлину кровоносної і імунної системи.

Крім того, даний винахід зокрема відноситься до сполук, для застосування в лікуванні і/або запобіганні раку, при цьому пухлина відноситься до групи, яка охоплює гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз і/або хронічний лімфолейкоз.

Крім того, даний винахід зокрема відноситься до сполук для застосування в лікуванні і/або запобіганні раку, де солідна пухлина відноситься до групи, яка містить пухлини епітелію, сечового міхура, шлунку, нирок, голови і шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечника, печінки, мозку, передміхурової залози, сечостатевих шляхів, лімфатичної системи, шлунку, гортані, кісток, у тому числі хондросаркоми і саркоми Юінга, зародкових клітин, у тому числі ембріональних пухлин тканин і/або легенів, з групи моноцитарного лейкозу, аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, підшлункової залози, гліобластоми, нейрофіброми, ангіосаркоми, раку молочної залози, і/або злоякісної меланоми.

Описані сполуки можуть бути введені в комбінації з іншими відомими терапевтичними засобами, у тому числі протипухлинними засобами. Як застосовують у даній заявці термін

"протираковий засіб" відноситься до будь-якого засобу, який вводять пацієнту з раковим захворюванням з метою лікування ракового захворювання.

Підтвердженням є те, що за допомогою поєднання гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти посилюється протипухлинна активність найбільш активного окремого засобу. Ця посилена активність комбінованого лікування може бути підтверджена в людських ксенотрансплантатних моделях і моделях пухлин, одержаних від пацієнтів. Моделі ксенотрансплантату показують більш високу ефективність у порівнянні з монотерапіями без збільшення побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням. Посилена ефективність в групі з комбінованим лікуванням спостерігали без збільшення токсичності, про що свідчить відсутність значної втрати ваги або смерті тварин у порівнянні з монотерапіями.

Комбінація гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і аміду 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-

З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти в людській ксенотрансплантатній моделі Ш87-МГ:

Передумови: Модель людської гліобластоми И087-МО представляє собою аутокринну модель НОБГ/с-Меї, яка експресує пухлину з активованим с-Меї шляхом передачі. Ця модель несе мутацію РТЕМ, негативний регулятор передачі сигналів РІЗК.

Спосіб: Самицям безтимусних мишей СО-1 (віком 6-8 тижнів) підшкірно впорскували людські пухлинні клітини ШШВ7-МО і розділяли на оброблені групи (8 тварин на групу) після того, як пухлина прижилась. Відповідним групам перорально вводили гідрат гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-

Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу (100 мг/кг) або амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З3-трифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (30 мг/кг) щоденно у монотерапії або в комбінації до тих пір, доки пухлини прогресували або до періоду лікування в 65 днів. На 12 день, день припинення участі групи, яка отримувала носій, підраховували зміну середнього об'єму пухлини (ТМ) в 95. Статистичний аналіз здійснювали за допомогою двоїстих КМ АМОМА. Середній час до прогресії пухлини при лікуванні підраховували в кінці дослідження. Прогресію пухлини

Зо визначають як зміну об'єму пухлини »73 95.

Результати: Гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З3-іл)у-бензонітрилу проявив сильну протипухлинну активність, виражену в регресії пухлини (зміну ТМ в -71 95, р«0.0001). При тривалому лікуванні протягом до 65 днів, пухлина ставала стійкою і прогресувала (середній час у 58 днів). Амід 4- (5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3--рифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти як єдиний засіб приводив до стазу пухлини (зміну ТМ в 51 95, р«0.0001) і це виражалось в середнім часі в 14 днів до прогресії пухлини. Комбінація обох агентів не мала статистично значущої посиленої протипухлинної активності у порівнянні з кращим окремим засобом гідрат гідрохлориду 3-(1-3-(5-(1-метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6- дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу на 12 день (середня зміна ТМ в -83 95), але перешкоджала тому, щоб пухлини ставали стійкими до гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу при безперервному лікуванні до 65 днів. Комбіноване лікування не приводило до посилення побічних ефектів у порівнянні з монотерапіями.

Комбінація гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і аміду 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-хлор-

З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти в людській ксенотрансплантатній моделі легенів МСІ-Н4і441:

Передумови: Людська модель легенів МСІ-Н441 представляє собою модель пухлини з с-Меї надекспресією з активованим с-Меї шляхом передачі. Ця модель несе мутацію Кга5. Дані з літературних джерел показали, що в цій моделі пухлини присутнє фосфорилювання 56К.

Спосіб: Самицям безтимусних мишей СО-1 (віком 6-8 тижнів) підшкірно впорскували людські пухлинні клітини МСІ-Н441 і розділяли на оброблені групи (8 тварин на групу) після того, як пухлина прижилась. Відповідним групам перорально вводили гідрат гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-

Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)- бензонітрилу (100 мг/кг) або 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|- хіназолін-8-карбонової кислоти амід (30 мг/кг) щоденно у монотерапії або в комбінації до тих пір, доки пухлина прогресувала або протягом періоду лікування в 78 днів. На 21 день, день припинення участі групи, яка отримувала носій, підраховували середню зміну об'єму пухлини 60 в бо. Статистичний аналіз здійснювали за допомогою двоїстих КМ АМОМА. Середній час до прогресії пухлини при лікуванні підраховували в кінці дослідження. Прогресію пухлини визначають як зміну об'єму пухлини »73 95.

Результати: Гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-З3-іл)у-бензонітрилу проявив сильну протипухлинну активність, виражену у вигляді стаза пухлини (зміну ТМ-1 до, р«0.0001). При тривалому лікуванні протягом до 78 днів, пухлина ставала стійкою і прогресувала (середній час в 67 днів). Пухлини, оброблені за допомогою аміду 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З3-трифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти, прогресували, що виражалось в середній зміні ТМ в 138 95 і середньому періоді часу в 14 днів до прогресії пухлини. Комбінація з обох засобів не мала статистично значущої посиленої протипухлинної активності у порівнянні з кращим єдиним засобом гідрат гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)- б-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)у-бензонітрилу на 21 день (середня зміна ТМ в -16 95), але запобігала тому, що пухлини набували стійкості до гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил- піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу при безперервному лікуванні протягом до 78 днів. Комбіноване лікування не призводило до посилених побічних ефектів у порівнянні з монотерапіями.

Комбінація з гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-Метил-піперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і аміду 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-

З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-Я-карбонової кислоти в людській, залежній від

НОБЕ ксенотрансплантатній моделі легені Н5Об:

Передумови: Людська Н5Б9УбЄ модель легені представляє собою паракринну пухлинну модель

Наг/с-Меї, яка експресує с-Меї, яка є навколомембранною (М) доменною мутацією с-Меї, що призводить до пролонгованої с-Меї активації після зв'язування лігандів НОЕ. Модель виражає

Еог з активованим с-Меї шляхом. Ця модель несе мутацію РІЗКСА (дані з літературних джерел).

Спосіб: Самок гуманізованих НОЕ ЗСІЮО мишей (віком 8-10 тижнів) підшкірно впорскували людські Н59б пухлинні клітини і розділяли на оброблені групи (8 тварин на групу) після того, як пухлина прижилась. Відповідним групам вводили перорально 3-(1-13-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрил гідрат гідрохлориду (100 мг/кг) або 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3--рифторметил-феніл)-етиламіно|-

Зо хіназолін-8-карбонової кислоти амід (30 мг/кг, з 12 дні - 20 мг/кг) щоденно у монотерапії або в комбінації доки пухлини прогресували або до періоду лікування протягом 66 днів. На 14 день, день, коли все ще були присутніми всі тварини з групи, якій давали лікарську основу, підраховували зміну середнього об'єму пухлини в 95. Статистичний аналіз здійснювали за допомогою двоїстих КМ АМОМА. Середній час до прогресії пухлини під час лікування підраховували в кінці дослідження. Прогресію пухлини визначають як зміну об'єму пухлини »7З Фо.

Результати: Обидва окремих засоби гідрат гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-Метил-піперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-бензонітрилу і амід 4-(5)- 2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти інгібували ріст пухлини, що виражалось як стаз пухлини на 14 день з середньою зміною ТМ у 3595 (р«0.05) і 36 95 (п5), відповідно. Комбінація з обох засобів забезпечувала посилену статистично значущу протипухлинну активність, яка виражалась в регресії пухлини з середньою зміною ТМ в -50 до (р«0.0001) у порівнянні з кращою монотерапією. При монотерапії протягом тривалого лікування пухлини прогресували, що виражалось в середньому часі до прогресії пухлини в 24 дні для обох груп, яких піддавали монотерапії. Комбінована терапія показала сильну затримку до прогресії пухлини з середнім часом у 66 днів. Комбіноване лікування не приводило до посилення побічних ефектів у порівнянні з монотерапіями.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50

1. Фармацевтична композиція 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)- б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл/у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти. 55

2. Фармацевтична композиція за п. 1 гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти.

3. Фармацевтична композиція 3-(1-(3-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)- 60 б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл/у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти для застосування в лікуванні захворювань, вибраних з групи, яка містить рак голови, шиї, очей, роту, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудної клітки, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, грудей, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитоподібної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і пухлин, які переносяться кров'ю.

4. Фармацевтична композиція за п. З гідрату гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4- ілметокси)-піримідин-2-іл|І-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти для застосування в лікуванні раку, вибраного з групи дрібноклітинного раку легенів (ДКРЛ), недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), пласкоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ).

5. Застосування /3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-піримідин-2-іл|-бензил)-6б-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-іл)у-бензонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі і/або сольвату для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З3--рифторметил-феніл)- етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

б. Застосування за п. 5 гідрату гідрохлориду 3-(1-(3-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил) /-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл/у-бензонітрилу для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти.

7. Застосування за п. 5 або 6 гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрилу для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, вибраного з групи, яка містить колоректальний рак, рак легенів, грудей, нирок і гліобластом, причому лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- Зо карбонової кислоти.

8. Застосування за пп. 5, 6 або 7 гідрату гідрохлориду 3-(1-73-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,б-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрил для виготовлення лікарського засосу для лікування раку, вибраного з групи дрібноклітинного раку легенів (ДКРЛ), недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), пласкоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ), причому З5 лікарський засіб застосовують в комбінації з амідом 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3- трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти.

9. Застосування за пп. 5, 6, 7 або 8, причому 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|-бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)у-бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват або гідрат гідрохлориду 3-(1-13-(5-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- піримідин-2-іл|- бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензонітрил вводять пацієнту в кількості від 250 мг до 12500 мг на тиждень.