UA118412C2

UA118412C2 - Спосіб генетичної стратифікації серцево-судинного ризику в пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Info

Publication number: UA118412C2
Application number: UAA201706761A
Authority: UA
Inventors: Вадим Миколайович Бондар; Катерина Сергіївна Чернишова
Original assignee: Одеський Національний Медичний Університет
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2019-01-10

Abstract

Винахід належить до способу стратифікації серцево-судинного ризику у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з урахуванням генетичних факторів шляхом сумарної оцінки генних поліморфізмів шляхом формування генно-модифікаційного індексу в результаті підсумовування балів, присвоєних кожному генотипу поліморфізмів генів-кандидатів ADD1:1378, AGT:704, AGT:521, AGTR1:1166, AGTR2:1675, CYP11B2:-344, GNB3:825, NOS3:-786, NOS3:894 та визначення відсоткової частки модифікованих генів, що дозволить з високим ступенем вірогідності прогнозувати виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ з урахуванням генетичних факторів.

Description

(54) СПОСІБ ГЕНЕТИЧНОЇ СТРАТИФІКАЦІЇ СЕРЦЕВО-СУДИННОГО РИЗИКУ В ПАЦІЄНТІВ З

АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

(57) Реферат:

Винахід належить до способу стратифікації серцево-судинного ризику у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з урахуванням генетичних факторів шляхом сумарної оцінки генних поліморфізмів шляхом формування генно-модифікаційного індексу в результаті підсумовування балів, присвоєних кожному генотипу поліморфізмів генів-кандидатів АЮО1:1378, АСТ:704,

АСсТБ21, АСаТА1:1166, АСТА2:1675, СМРІ182:-344, С2МВ3:825, МО53:-786, МО53:894 та визначення відсоткової частки модифікованих генів, що дозволить з високим ступенем вірогідності прогнозувати виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ з урахуванням генетичних факторів.

Винахід належить до галузі медицини, а саме кардіології, внутрішньої та профілактичної медицини, і може бути використана для стратифікації серцево-судинного ризику (ССР), первинної та вторинної профілактики у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ).

Артеріальна гіпертензія є однією із найважливіших медико-соціальних проблем охорони здоров'я в усьому світі. Поширеність АГ більше 20 95 і з кожним десятиліттям є тенденція до її зростання. Відомо, що у пацієнтів з АГ в 4-6 разів підвищується ризик розвитку таких ускладнень як інфаркт, інсульт, серцева недостатність що в подальшому формує високі показники серцево-судинної смертності та інвалідизації.

Стратифікація ССР у пацієнтів з АГ є важливим компонентом їх тривалого лікувального та профілактичного менеджменту. Відома на даний час методика стратифікації ССР у хворих на

АГ, яка базується на оцінці факторів ризику, таких як вік, стать, рівень артеріального тиску, рівень холестерину, куріння, ураження органів-мішеней і наявність супутніх захворювань, не враховує генетичні фактори, які, будучи незмінними, можуть бути визначені до розвитку АГ як захворювання і розвиток серцево-судинних ускладнень |11.

До теперішнього часу використовується традиційний спосіб стратифікації ССР у пацієнтів з

АГ, який запропонований Європейським товариством кардіологів та Міжнародним товариством гіпертензіологів у Рекомендаціях по лікуванню артеріальної гіпертензії 2013 року ПІ, в якому стратифікація ССР у пацієнтів з АГ проводиться на підставі оцінки систолічного артеріального тиску (САТ), діастолічного артеріального тиску (ДАТ), наявності факторів ризику, безсимптомного ураження органів-мішеней, цукрового діабету, стадії ХХН або клінічно маніфестних серцево-судинних захворювань з визначенням категорій низького, помірного, високого та надвисокого ризику. При цьому поняття низького ризику визначає вірогідність виникнення серцево-судинних ускладнень впродовж 10 років менше ніж 10 95. Помірний ризик - вірогідність виникнення серцево-судинних ускладнень впродовж 10 років від 10 95 до 20 95,

Високий ризик - від 20 95 до 30 95 та надвисокий ризик - більше 30 95 вірогідності виникнення серцево-судинних ускладнень впродовж 10 років.

Недоліком цього способу стратифікації ССР є те, що більшою мірою використовуються змінні фактори ризику, серед яких найбільш суттєвого значення набуває вік. Тому більшість молодих пацієнтів потрапляє в категорію низького та середнього ризику і не отримує достатніх

Зо лікувальних та профілактичних заходів. Крім цього, у традиційному підході до стратифікації ССР відсутнє врахування впливу генетичних факторів, що також є суттєвим недоліком, оскільки в багатьох сучасних дослідженнях доведений їх значний вплив на розвиток, перебіг та прогноз

АГ.

В основу винаходу поставлено задачу розробити спосіб стратифікації серцево-судинного ризику у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на основі аналізу генетичних факторів, а саме наявності або відсутності генних поліморфізмів, з урахуванням генетичних факторів пацієнта, що дозволить з високим ступенем вірогідності персоніфіковано прогнозувати виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ з урахуванням генетичних факторів.

Поставлена задача вирішується тим, що, згідно з винаходом, у заявленому способі стратифікації серцево-судинного ризику в пацієнтів з артеріальною гіпертензію виконують шляхом формування генно-модифікаційного індексу за допомогою визначення відсоткового вмісту "патологічних" генотипів у загальній сукупності генотипів генів-кандидатів АЮОО1:1378,

АСТ:704, АСТ:521, АДИТА1:1166, АСТА2:1675, СУРІ182:-344, СМВЗ3:825, МО53:-786, МО53:894, при цьому питомій вазі "патологічного" гомозиготного поліморфізму одного гена присвоюють 1,5 бала, "патологічному" гетерозиготному поліморфізму - 1 бал, "нормальному" гомозиготному поліморфізму - 0 балів, після чого суму присвоєних балів наявних генетичних поліморфізмів М перадодятьгу відродкове співвідношення модифікованих генів за формулою: 15,5 де: Меп1-п2ж-п3--п14-п5--п6б-п7пв по; 13,5 - максимально можлива кількість балів наявних поліморфізмів, яка є постійною величиною, і при значеннях генно-модифікаційного індексу від 0 до 20 95 констатують низький генетичний серцево-судинний ризик, від 21 до 40 95 - помірний ризик, від 41 до 70 95 - високий ризик, від 71 до 100 925 - надвисокий генетичний серцево-судинний ризик.

Враховуючи, що АГ належить до полігенних спадкових захворювань, використання одиночних генетичних поліморфізмів з прогностичною метою не є перспективним. На теперішній час накопичені різноманітні дані поширеності поліморфізмів генів-кандидаті в АГ в різних популяційних середовищах, проте їх використання з прогностичною метою дотепер не вирішене. За даними останніх мета-аналізів, використання поодиноких поліморфізмів з метою прогнозування АГ має суттєві недоліки та визнано неефективним. Виникло насущне завдання розглядати генні поліморфізми в їх взаємодії та взаємопосиленні. Тому перспективним є формування генетичних шкал з урахуванням множинних генних поліморфізмів, що є новим інноваційним напрямком в прогнозуванні перебігу серцево-судинних захворювань та їх ускладнень.

Накопичені дані поліморфізмів генів-кандидатів при артеріальній гіпертензії формують обгрунтовану перспективу використання генетичних шкал ризику, що дозволить використовувати як для вторинної, так і для вторинної профілактики.

Технічний результат, який досягається при здійсненні винаходу, полягає в тому, що застосування запропонованої моделі дозволить прогнозувати виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на основі аналізу генетичних факторів, а саме - визначення поліморфізмів генів-кандидатів. Генетичні поліморфізми визначалися в ДНК- матеріалі клітин венозної крові методом полімеразної ланцюгової реакції з використанням флуоресцентно-помічених праймерів. Заявлений спосіб стратифікації є вкрай ефективним, так як враховує стійкі немодифіковані фактори ризику і може бути застосованим на будь-якому етапі розвитку артеріальної гіпертензії, а також у донозологічному періоді.

Спосіб здійснюється наступним чином.

У пацієнта зі встановленим діагнозом артеріальної гіпертензії проводять забір венозної крові, як транспортне середовище використовують вакутайнер з антикоагулянтом КЗ-ЕДТА.

Далі, в отриманому матеріалі методом полімеразної ланцюгової реакції вивчають поліморфізми генів-кандидатів.

Використовують традиційну та загальноприйняту методику полімеразної ланцюгової реакції, яку виконують в ампліфікаторі в режимі реального часу "теаІ їШте" з використанням флуоресцентно-помічених праймерів.

ПЛР-аналіз складається із декількох етапів: - обробка клінічного матеріалу (венозної крові); - ампліфікація; - детекція продуктів ампліфікації.

Обробка клінічного матеріалу включає виділення ДНК із зразків венозної крові пацієнта.

Виконують автоматично шляхом магнітної сепарації клітин у забраній венозній крові.

Зо Після виділення ДНК із венозної крові пацієнта проводять ампліфікацію отриманого ДНК- матеріалу та одночасну детекцію продуктів ампліфікації з використанням флуоресцентно- помічених праймерів у режимі реального часу "геа! те" за стандартною методикою. Для кожного досліджуваного генного поліморфізму використовують специфічний праймер.

Досліджують наступні поліморфізми генів-кандидатів: АЮООІ:1378, АСТ:704, АСТ:Б21, датв1:1166, АИТА2:1675, СМРІ182:-344, СМВ3:825, МО53;-786, МО53:894.

Ген А0ОЇ кодує аддуцин - гетеродимерний білок цитоскелета клітини, який регулює активність (Маж, Кж)-АТфази, що бере участь в перенесенні іонів натрію і калію через мембрану епітелію нирок. Заміна нуклеотиду Гуаніну (С) в кодуючій ділянці гена А0ОЇ1 в позиції 1378 на

Тимін (Т) позначається як генетичний маркер 513787 (А0О1:1378). Змінений білок активує (Ма т, К)-АТфФази в ниркових канальцях і тим самим сприяє затриманню натрію в організмі, що є пусковим механізмом розвитку артеріальної гіпертензії, тобто підвищеного артеріального тиску (2.

Асоціація з розвитком гіпертонії показана для заміни тиміну (Т) на цитозин (С) у позиції 704 послідовності ДНК гена АСТ - дана ділянка зветься генетичним маркером 1704С (АСТ:704). В результаті такої заміни в білку ангіотензиногену в позиції 235 амінокислотної послідовності відбувається заміщення амінокислоти Метіоніну на Триптофан (Меї235ТПг), а також підвищується базальний рівень транскрипції гена. Внаслідок цього наявність генотипу СС обумовлює збільшення в плазмі концентрації ангіотензиногену на 10-20 95, порівняно з генотипом ТТ. Частота народження С-алеля в європейській популяції становить 41 95, він найбільш поширений в африканській популяції (87 Ос) |З.

Ще один поліморфізм у гені АСТ, асоційований з ризиком гіпертензії - поліморфізм Т174М, коли замість Треоніну в пептидному ланцюзі в позиції 174 стоїть Метіонін. Причиною заміни є точкова мутація в позиції 521 - заміна Цитозину на Тимін (АСТ:521). Фактором ризику гіпертензії вважається фенотип Т/Т. В результаті заміни також підвищується рівень ангіотензиногену в плазмі, що призводить до розвитку АГ і гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛІШ) |4).

Ген АСТКІ1 знаходиться на довгому плечі 3-ї хромосоми (3д21-25). Причиною посилення експресії гена АСТКІ в результаті заміни Аденіну (А) на Цитозин (С) у позиції 1166 у регуляторній області (АСТА1:1166) є зміна характеру регуляції трансляції гена за допомогою мікроРНК тік155. МікроРНК тік155 негативно регулює експресію гена АСТК1, але бо зв'язуватися вона може тільки з мРНК, що синтезується з алелі А, тому при заміні А на С порушується регуляція трансляції, білка синтезується більше, підвищується чутливість рецептора до ангіотензину Ії. Це і є причиною асоціації алелі С з артеріальною гіпертензією.

Численні дослідження показали, що частота генотипів АС і СС по маркеру А1166С гена АСТК!1 достовірно вище в групах пацієнтів, що страждають гіпертонією, ніж у контрольній групі здорових людей. Ген АСТКІ і його алель 1166С є факторами, що призводять до розвитку ГЛШ

ІБ, 6, 71.

Ген АСТКа (Хаг3) - ділянка в регуляторній області послідовності ДНК гена АСТК2, в якому

Гуанін (С) замінюється на Аденін (А) у позиції 1675, називається генетичним маркером 51675А (АСТА2:1675). У результаті такого заміщення змінюється характер регуляції експресії гена.

Алель б асоційований з активацією транскрипції і збільшенням на поверхні клітини кількості рецепторів ангіотензину ІІ 2-го типу. Алель А, навпаки, асоційований із зменшенням кількості

АСТКЗ2 на поверхні клітин, а також з відносною гіперстимуляцією АСТКІ1 ангіотензином ІІ. У зв'язку з цим підвищується ризик розвитку АГ, ускладнень під час вагітності та ішемічної хвороби серця |81І.

Останню стадію синтезу гормону альдостерону каталізує фермент альдостеронсинтаза (СУР1182). Найбільш повно досліджено поліморфізм, що проявляється в заміні Цитозину на

Тимін в 344-му положенні нуклеотидної послідовності, в регуляторній області гена (СУРІ1182:- 344). Ця ділянка є сайтом зв'язування стероїдогенного фактора транскрипції 5Е-1, регулятора експресії гена альдостеронсинтази. Алель Т призводить до посилення продукції альдостерону, що в свою чергу пов'язано з артеріальною гіпертонією, а також з фіброзом і гіпертрофією міокарда та з ризиком гіпертензивних ускладнень вагітності. Крім того, гіперпродукція альдостерону сприяє посиленню експресії інгібітора активатора плазміногена-1ї, що тягне за собою розвиток ендотеліальної дисфункції, що є причиною кардіоваскулярних ускладнень (91.

Останнім часом великого значення надають вивченню нещодавно описаного С8257Т- поліморфізму гена В- субодиниці С-протеїну (2МВ3). С-протеїн - універсальний мембранний трансдуктор, що передає сигнали більш ніж від 1000 рецепторів до багатьох внутрішньоклітинних ефекторів, включаючи ферменти та іонні канали. За його участі здійснюється передача сигналів більшості нейромедіаторів і біологічних речовин, таких як інсулін, тромбоцитарний і епідермальний фактори росту. У результаті мутації в 10-м екзоні гена,

Зо яка полягає в заміні Цитозину на Тимін в позиції 825 (С2МВ3:825), відбувається синтез функціонально більш активного варіанта С-протеїну, що в свою чергу призводить до підвищення концентрації кальцію в цитозолі, збільшенню внутрішньоклітинної передачі сигналів, і, як наслідок, до посиленої реакції клітин на гормональне збудження. Генетично фіксована підвищена активність с-протеїну може призвести до підвищення АТ, гіпертрофічним змінам серця і судин. Крім цього, дослідження показують асоціацію наявності Т-алеля і підвищеного ризику розвитку ЦЦ 2-го типу та ожиріння |101|.

Ген еМмоз локалізований в 7-й хромосомі (7435-36) і складається з 26 екзонів. У екзонах і інтронах гена еМмо5 виявлено кілька поліморфних ділянок, серед яких найбільш значущими є поліморфізми (38947 (СІн298А5р) 7-го екзона та Т(-786)С промотора гена еМмо5. Останній поліморфізм полягає у заміні азотистої основи тиміну (Т) на цитозин (С) в 5'-кінці гена МО5З призводить до значного пригнічення промоторної активності гена і відповідно до зниження синтезу ендотеліального МО (МО53:-786). У хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) в З рази частіше, ніж у здорових донорів, виявляють гомозиготи з патологічним генотипом СС промотора гена МО53, що вказує на роль поліморфізму Т (-786) С в патогенезі ОКС, особливо у чоловіків з передчасним розвитком атеросклерозу (111.

Поліморфізм 5894Т екзона 7 гена емо5 є структурним і полягає в заміні (3/7 в позиції 894 нуклеотидної послідовності гена еМмо5, що призводить до заміни глутаміну аспарагіном в 298-й позиції (МО53:894). За даними метаналізу залежності різних поліморфізмів гена еМмо5 з наявністю АГ та ІХС, гомозиготи ТТ асоціювалися з підвищеним ризиком розвитку цих захворювань (121.

На основі отриманих генотипів, наведених вище генів-кандидатів, формують генно- модифікаційний індекс (ГМІ) шляхом визначення відсоткового вмісту змінених ("патологічних") генотипів в загальній сукупності досліджуваних генів-кандидатів: АЮО1:1378, АСТ:704, АСТ:521,

АСТК1:1166, АСТК2:1675, СУР1182:-344, СМВ3:825, МО53:-786, МО53:894. При цьому питомій вазі "патологічного" гомозиготного поліморфізму одного гена присвоюють 1,5 бала, гетерозиготного поліморфізму - 1 бал, відповідно "нормальному" генотипу присвоюють 0 балів.

В таблиці 1 надана бальна оцінка поліморфізмів генів-кандидатів артеріальної гіпертензії у визначенні генно-модифікаційного індексу.

Таблиця 1 вв Її 0

АРО1:1378 (альфа-аддуктин) нн пи пи

АСТ:704 (ангіотензиноген) сс 11171110

АСТ:521 (ангіотензиноген)

АА 7 Ї770

АСТЕ 1:1166 (рецептор 1-го типу до ангіотензину ІЇ) вв Її 0

АСТЕ2:1675 (рецептор 2-го типу до ангіотензину ІЇ) сс 11711110

СУРІ182:-344 (цитохромі11р2- альдостерон-синтаза) сс 11171110

СМВ3:825 (гуанінзв'язуючий білок) нн пи пи

МО53:-786 (синтаза оксиду азоту) вв Її 0

МО53:894 (синтаза оксиду азоту)

Сумабалв../////////777711111111111111111111111111111Ї1111111111111Ї1 (Генно-модифікаційнийіндекс.о//////77777711Ї111111111111Ї111111111с1

Р. подальшому, дроводиться розрахунок генно-модифікаційного індексу (ГМІ) за формулою: 13,5 де: М - сума балів наявних генетичних поліморфізмів,

М-п1я4-п2--п3--п4--п5--пб--п7 -п8--по; 13,5 - максимальна можлива кількість балів наявних у поліморфізмі, яка є постійною величиною.

Далі, на основі отриманого ГМІ проводять генетичну стратифікацію ССР. При значеннях генно-модифікаційного індексу від 0 до 20 до констатують низький генетичний серцево-судинний ризик, від 21 до 40 95 - помірний ризик, від 41 до 7095 - високий ризик, від 71 до 100 95 - надвисокий генетичний серцево-судинний ризик.

У дослідженні було обстежено 240 пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Діагноз артеріальної гіпертензії встановлювався на підставі протоколу МОЗ України 2012 року та рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ЄТК) 2013 року. Всім пацієнтам була проведена традиційна стратифікація серцево-судинного ризику згідно з критеріями ЄТК 2013р.

Пацієнти були розподілені на 4 групи: з низьким, помірним, високим та надвисоким ССР. Після цього всім пацієнтам був проведений аналіз поліморфізмів 9 генів-кандидатів методом ПЛР:

АБО1:1378, АСТ:704, АСТ:521, АаТА1Т 1166, АСТА2:1675, СУРІ182:-344, 2МВ3:825,. МО53:- 786, МО53:894. Була проведена бальна оцінка генотипу кожного гена-кандидата: "патологічний" гомозиготний поліморфізм одного гена складає 1,5 бала, гетерозиготний поліморфізм - 1 бал, "нормальний" гомозиготний поліморфізм - 0 балів (табл. 1). В подальшому проводився розрахунок генно-модифікаційного індексу (ГМІ) за заявленою формулою та на його основі проводили генетичну стратифікацію серцево-судинного ризику. Був виконаний статистичний аналіз кореляційних зв'язків (коефіцієнт кореляції г) між традиційною та генетичною стратифікацією ССР у пацієнтів з АГ.

В результаті традиційної стратифікації ССР група з низьким ризиком склала 24 пацієнти, при цьому у 75 95 хворих визначався аналогічний низький серцево-судинний генетичний ризик згідно з розрахованим ГМІ (10,72, р«е0,01). Група з помірним ССР склала 96 пацієнтів, з них у 75 Фо спостерігався помірний генетичний серцево-судинний ризик (г-0,71, р«0,01), Група з високим

ССР склала 72 пацієнти, з них 72 956 хворих мали високий генетичний серцево-судинний ризик (1-0,71, р«0,05). Група з надвисоким ССР склала 48 пацієнтів, з них у 67 95 відмічався надвисокий генетичний серцево-судинний ризик (/-0,70, р«е0,05).

Взаємозв'язок традиційної та генетичної стратифікації серцево-судинного ризику у пацієнтів з артеріальною гіпертензією представлений в таблиці 2.

Таблиця 2

Генетична шкала п-24 п-72 п-48 18 (75 Ов) 6 (6 95) 2 (З У)

Низький "-0,72 "-0,09 "-0,07 рео,01 р»0,05 р»0,05 5 (21 Фо) 72 (75 У) 8(11 95) 6(12 95)

Помірний и-0,20 "-0,71 "-0,10 "-0,11 р»0,05 р-е0,01 р»0,05 р»0,05 1 (4 95) 16(17 95) 52 (72 9) 19(21 У) р»0,05 р»0,05 ре0,05 р»0,05 2 (2 965) 10(14 9) Заг (67 95)

Надвисокий "-0,06 и-0,12 и-0,70 р»0,05 р»0,05 ре0,05

Таким чином, запропонований спосіб генетичної стратифікації серцево-судинного ризику, що оснований на застосуванні генно-модифікаційного індексу шляхом оцінки питомої ваги "патологічних" генотипів генів-кандидатів, має достовірно високий кореляційний зв'язок з традиційною клінічною стратифікацією ССР та може бути використаний з прогностичною метою в пацієнтів з артеріальною гіпертензією. На відміну від клінічної стратифікації, генетична стратифікація може бути використана для прогнозування серцево-судинного ризику ще на ранньому донозологічному етапі та в цілях як первинної, так і вторинної профілактики.

Заявлене технічне рішення пояснюється конкретним прикладом.

Хворий 0., на момент обстеження вік склав 41 рік, вага - 90 кг, зріст - 1,70 м, ІМТ - 31 кг/ме,

АТ-166/106 мм рт.ст. Скарги на періодичні головні болі, запаморочення, серцебиття, порушення сну, болі в ділянці серця, пов'язані з підйомом АТ. Вперше діагноз АГ був встановлений у 33 роки, Спадковий анамнез обтяжений з боку матері (АГ, інсульт) та батька (ІХС). За результатами ЕКГ та ехокардіоскопії була виявлена концентрична гіпертрофія лівого шлуночка.

При обстеженні очного дна - ознаки гіпертонічної ангіопатії. З додаткових факторів ризику - гіперхолестеринемія, куріння, ожиріння 1 ст., метаболічний синдром.

На підставі проведених обстежень був встановлений діагноз: Артеріальна гіпертензія 2

Зо стадії, 2 ступеня. Гіпертензивне серце. Дуже високий серцево-судинний ризик.

У пацієнта проводили забір венозної крові, в отриманому матеріалі методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу "геа! ЧШте" з використанням флуоресцентно- помічених праймерів вивчаємо поліморфізми генів-кандидатів: АОЮ1:1378, АСТ:704, АСТ:521, датвІл1166, АаТА2:1675, СУ РІ182:-344,24М83:825, МО53:-786, МО5З:894.

Були отримані наступні генотипи з подальшою бальною оцінкою:

АРО 1:1378 - С/І генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал;

АСТТ:704 - С/С генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бала;

АаТБ521 - СЛ генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал; датв1:1166 - А/А генотип ("нормальна гомозигота") - 0 балів;

АСсТВ2:1675 - А/А генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бала;

СУРІ182:-344 - СЛ генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал; аМвВ3:525 - СЛ генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал;

МО53:-786 - С/С генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бала;

МО53:894- Т/І генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бала.

Р. подальшому, рровели розрахунок ГМІ за формулою: 13,5 де: М - сума балів наявних генетичних поліморфізмів,

М-піч-п2а-пЗ--п4--п5--пб--п7 4-п8--п9--1-4-1,54-1--04-1,5--1-4-1--1,5--1,5-10;

ІМ -мабсимально фожлива кількість балів наявних в поліморфізмі, яка є постійною. 13,5 зл що формує надвисокий генетичний ризик серцево-судинних ускладнень.

Висновок: у наведеному клінічному прикладі показано співпадіння високого клінічного ризику серцево-судинних ускладнень з генетичним ризиком, враховуючи обтяжений сімейний анамнез, у обстежуваного пацієнта можливо було б провести генетичний аналіз у ранньому віці з визначенням генетичного ризику, що дозволило б своєчасно провести превентивні заходи для попередження розвитку захворювання та ураження органів-мішеней.

Джерела інформації: 1. 2013 ЕЗН/ЕБС Сиіаеїїпев ог те тападететпі ої апепа! пурепепвіоп: Тне ТавкК Рогсе ог Ше тападетепі ої апегіа! пурепепвзіоп ої Ше Етореап Босієїу ої Нурепепвзіоп (ЕН) апа ої Ше

Еигтореап 5осівїу ої Сагаіоіоау (Е5С). Мапсіа, С, Радага В., Макієм/ся: К., Ведоп у., 7апеНейі, А.,

Вопт М, СпПгізнаєеп5 Т., СикКома К., Ое ВасКег 0., Юотіпіслак А., Саїдегібі, М. еї аїЇ. доштаї ої

Нурепепзіоп: дшу 2013-Моїште 31-І55йе 7 - Р. 1281-1357. 2. Топейй Г. АІрпа-адаисіп тшиайоп5 іпстеазе Ма/К ритр асіїмпйу іп гтепа! сеїї5 Бу апесіїпд сопвійшіме епдосуїюовів: ітріїсайоп5 Тог Тбшиаг Ма геабзогрійп / Г. Топеп//Ат. У. РНузіо!ї. Непаї

Рпузіо!. - 2008. - Р. 478-487.

З. Дзяк Г.В. Генотипические "ансамбли" полиморфньх маркеров огенов ренин- ангиотензивной системь! у больньїх с гипертонической болезнью / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник //

Український кардіологічний журнал. - 2008. - Мо 2. - С. 37-43. 4. Маїкіп5 МУ.5. Сепоїуре-рпепоїуре апаїувів ої апдіоїепзіподеп роїутогрпізт5 апа еззепііа! пурепепвіоп: Ше ітропапсе ої паріоїурез / МУ.5. УМаїКіп5, 5.0. Нипі, с.Н. УМПШатв Цеї а!.| // 9.

Нурепепзв. - 2010. - М. 28 (1). - Р. 65-75. 5. ЗешШирашу, Р. Нитап тістВМА-155 оп спПготозоте 21 аїйегепіанйу іпієгасів м/йй йв

Зо роїутогрпіс їагдеї іп Ше АСТА1 З-ргіте ипігапвзіаїєд гедіоп: а теспапібзт ог Типсііопаї! 5іпдіе- писіеоїіде роїутогрНівзтв геїЇаїєйд о рпепоїурез / Р. ЗеїпираїНну, С. Вогеї, М. Ссадпебіп, С.В. Сзгапі,

З. ЮОешївси, Т.5. Еоп, А.С. Наїгідеогдіоу, 5.Е. Апіопагаків // Ат. У. Нит. С(епеї. 81. - 2007.-Р. 405-413. 6. Милославский Д.К. Генетические маркерь! при зссенциальной артериальной гипертензии, ассоциированной с проявлениями метаболического синдрома / Д.К. Милославский, И.А.

Снегурская, О.Н. Литвинова, О.В. Мьісниченко, Е.Н. Щенявская // Медицина сьогодні і завтра. - 2010. - Ме 2-3. - б. 99-106. 7. Тнапдарійу 59. Везмегато! ргемепів Те аємеіортепі ої раїпоіодіса! сагаіас нурепторну апа сопігасіїє аувійпсіоп іп Ше ЗНА м/ййпоші Іомегіпуд біоо4 ргезвиге /5.У. Тпапаарійу, Р.

Морсіеспомухкі, У. Вепрапапі |(еї а/.| / Ат. У. Нурепепзв. - 2010. - М. 23 (2). - Р. 192-196. 8. Кигпеївома Т. бодішт ехсгейоп аз а тоашіаюг ої депеїйс авззосіайопе м/йй сагаіомазсціаг рпепоїурез іп Ше Еигореап Рго|есіоп Сепез іп Нурепепвіоп / Т. Кигпеївома // У Нурепепв, 2006. - 24(2). - Р. 235-42. 9. Ватіге2-Заїіалаг М. НеїаїйопзпПір ої аідозієгопе зупіпазе депе (С-344Т) апа тіпегаІосопісоїа гесеріог (58101) роїутогрпізт5 м/ййп девзіайопа! пурепепвзіоп Техі. / М. Ватіге2-Заїалаг Геї а.) // у.

Нит. Нурепепв. 2011.- Мої. 25. - Р. 320-326. 10. Кіапі УС. Аввосіайоп ої Сі-ргоївіп Беїа-3 вибипії депе (СМВ3) Т825 аїІєіє мйй Туре І діаретев/ У.а. Кіапі, М. Заееєд, 5.Н. Рагуег, Р.М. Егов5зага// Меиго Епадостіпо! Гей. - 2005. - 26(2). -

Р.87-88. 11. Сазав У.Р. Епаоїнеїїа! пітіс охіде зупіназе депоїуре апа івспетіс Неап аібвєазе: теїа- апаїувів ої 26 зщшаїевз іпмоїміпд 23028 зи!ибБіесів / УР. Сазав, І.Е. Вашівїа, 5.Е. НитрнНпев, А.О.

Ніпдогапі// Сігсціайоп. - 2004. - Мої. 109. -Р. 1359-1365. 12. Мій М.О. Епаоїпеїїа! піс охіде зупіпазе депеїйс магіайоп апа еззепійа! пурепепзвіоп гівК іп

Нап Спіпезе: Те Рапдзпап 5ішау / МУ. О. Мім, М. Оі, С. Т. папа (еї а!) 1/5. Нит. Нурепепв. - 2009. (- М. 23 (2). - Р. 136-139.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

Спосіб стратифікації серцево-судинного ризику у пацієнтів з артеріальною гіпертензію з використанням оцінки факторів ризику та клініко-інструментальних ознак, який відрізняється тим, що додатково формують генно-модифікаційний індекс шляхом підсумовування балів,

присвоєних кожному генотипу поліморфізмів генів-кандидатів АЮО1:1378, АСТ:704, АСТ:521,

АСТВ1:1166, АдИТА2:1675, СУРІ1182:-344, СМВ3:825, МО53:-786, МО53:894, в якому питома вага "патологічного" гомозиготного поліморфізму одного гена складає 1,5 бала, гетерозиготного поліморфізму - 1 бал, "нормального" гомозиготного поліморфізму - 0 балів, з подальшим перрводом У відсоткову частку модифікованих генів за формулою:

ЕВ--4х 135 де М-Апіп2 З нп4 -п5 пбо-п7 -пв-пО яка є сумою балів наявних генетичних поліморфізмів, 13,5 - максимальна кількість балів наявних поліморфізмі, і при значеннях генно-модифікаційного індексу від 0 до 20 95 констатують низький генетичний серцево-судинний ризик, від 21 до 40 95 - помірний ризик, від 41 до 70 95 - високий ризик, від 71 до 100 925 - надвисокий генетичний серцево-судинний ризик.