UA113733C2 - Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу - Google Patents

Abstract

Винахід стосується галузі фармації, клінічної та експериментальної медицини та ветеринарії, зокрема нових сполук-інгібіторів р38 МАР-кінази структури типу (I)-(VII), які можуть бути використані для лікування або профілактики спайкоутворення, У винаході розкриті фармацевтичні композиції, що містять у своєму складі ефективну кількість речовини SB203580 або одну зі сполук типу (I)-(VII), або їхні комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Також розкрито використання речовини SB203580 як засобу, що має протиспайкову активність. Крім того, розкрито спосіб профілактики та/або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення та/або росту спайок, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.

Description

використані для лікування або профілактики спайкоутворення, У винаході розкриті фармацевтичні композиції, що містять у своєму складі ефективну кількість речовини 58203580 або одну зі сполук типу (1)-(МІЇ), або їхні комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.

Також розкрито використання речовини 58203580 як засобу, що має протиспайкову активність.

Крім того, розкрито спосіб профілактики та/або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення та/або росту спайок, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.

Галузь техніки

Винахід відноситься до галузі фармації, клінічної та експериментальної медицини та ветеринарії, зокрема до нових сполук для лікування або профілактики спайкоутворення, до фармацевтичних композицій, що включають дані сполуки, а також до способу профілактики та лікування спайкового процесу. Сполуки, розкриті в даному винаході, мають властивості інгібування р38 МАР кінази.

Рівень техніки

Спайкова хвороба є актуальною проблемою клінічної медицини. Оскільки спайкоутворення особливо часто гальмує нормальний рух тканин, включаючи органи, воно розглядається як одне із серйозних післяопераційних ускладнень. Частота розвитку внутрішньочеревних спайок варіює від 67 до 93 95 після загальнохірургічних абдомінальних операцій і становить майже 97 95 після відкритих гінекологічних процедур.

За оцінним даними в США з приводу спайкової хвороби госпіталізується 117 осіб на 100 000 населення, а загальні витрати на їхню госпіталізацію та лікування становлять 1,3 млрд. доларів

США щорічно |(АбБаотіпа! аапезіоїузів: іпрацепі саге апа ехрепайигез іп те Опіей 5іагез іп 1994/

М.Р. Вау, М.С. Оєспюп, М. Тнатег евї а1.// У. Ат. СоїІ. 5йиг9.- 1998.- Мої. 186.- Р. 1-9).

Основні підходи до профілактики спайок включають відповідну хірургічну техніку з обмеженням травми внутрішньочеревних структур і застосування допоміжних засобів (ад'ювантів), що зменшують спайкоутворення ІВізрега

В.О. Адпезіопв: Ргемепіїме зігаїедієв/ В.О. Віврега// Ешиг. У. зигу. зиррі.- 1997.- Мої. 577.- Р. 3З2- 9.

Однак застосування препаратів з метою профілактики спайкоутворення обмежено рядом факторів: 1) ішемізовані зони піддаються утворенню спайок, але вони відрізані від кровообігу і, отже, від впливу фармакологічних засобів, що вводяться звичайними шляхами (рег о5, внутрішньовенно, внутрішньом'язово і т.д.); 2) механізм надзвичайно швидкого всмоктування, характерний для перитонеальної мембрани, обмежує час напіввиведення та ефективність багатьох агентів, що вводяться внутрішньочеревинно;

Зо 3) будь-який протиспайковий препарат повинен діяти специфічно проти процесу утворення спайок, але не проти нормального загоєння рани, що є необхідним для адекватного хірургічного лікування.

Інтраперитонеальне застосування тромбокінази, фібринолізину, стрептокінази, урокінази, гіалуронідази, хімотрипсину, трипсину, папаїну та пепсину дозволяє прямо впливати на фібринові маси за рахунок стимуляції активності активатора плазміногена, однак широкого клінічного застосування дані препарати не знайшли |АІрау 24. Розіорегаїме айдневіопе: їОот

Топтаїйоп Юю ргемепійоп/ 2. АІрау, С.М. Заєд, М.Р. Оіатопа// Зетіп. Вергод. Меа.- 2008.- Мої. 26, М 4.- Р. 313-3211.

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів, глюкокортикоїдних і антигістамінних препаратів, прогестерон/естрогенних засобів, антикоагулянтів, фібринолітичних препаратів, антибіотиків недостатньо ефективно та утруднено недостатньою безпекою та безліччю побічних ефектів |Раїйодепевзі5, сопзедиепсев, апа сопігої ої регіопеа! адпезіоп5 іп дупесоЇодіс зигдегу/

Ргасіїсе соттіцеє ої Ше Атегісап 5осівїу ог гергодисіїме тедісіпе, Те 5осієїу ої гергодисіїме зигдеопв// Гепії. Єіеті!.- 2008.- Мої. 90, зиррі. 5.- 5. 144-149).

Патогенетично обгрунтованим напрямком у профілактиці утворення спайок вважається застосування методів і засобів, що перешкоджають зближенню та склеюванню травмованих поверхонь очеревини |Оамеу А.К. Зигдіса! аапезіопе: А (теїу ираагїе, а агєаї спаПепде тог Ше тшиге/ А.К. Оамеу, Р.). МанНег"// у. ої Міпітаїву Іпмазіме Ссупесоіоду.- 2007.- Мої. 14.- Р. 15-22).

Ідеальний бар'єр, маючи високу безпеку та ефективність, не повинен викликати запалення, імунної реакції, повинен зберігатися протягом критичної фази ремезотелізації, утримуватися на місці без швів і скріпок, залишатися активним у присутності крові і бути повнісю розсмоктуваним.

Крім того, він не повинен порушувати загоєння, провокувати інфекцію, онкологічні процеси і сам викликати спайки (Уео У. Роїутеїз іп пе ргемепіййп ої регпіопеаї! адневзіопв/ У. Мео, 0.5. Копапе//

Ешмгореап. у. ої Рнаптасецшійсз апа Віорпаптасеціїйсв5.- 2008.- Мої. 68.- Р. 57-66).

Як бар'єрні пристрої намагаються застосовувати розчини полімерів (РаїабеМйа С.А. Сто55-

ІйиКей Нуаїшгопіс асій їйтв 0 гедисе іпіга-араотіпа! розізигдіса! адпезіоп5 іп ап ехрегітепіа тоав!/ С.А. РаїареїМа, МУ. Спеп// Оід. Зиг9у.-. 2009.- Мої. 26, М 6.- Р. 476-481), тверді мембрани

ІНуаіІштопап аегмаїмез іп розізигдіса! аапезіоп ргемепійоп/ О. Ргеззай, Е. Відоп, М. ропа 6ї аї. // іп: НуаІшгопап: Ргосеєдіпдз ої ап Іпіегпайопа! Мееїіпо, Зеріетрег 2000, Мой Еазі УМаїез Іпвійше, 60 иИК, Мосоанеад.- Рибіїзпіпу, Сатбгідде, Епаїапа, 2002. - Р. 491-499), преформовані (А помеї

НуаІшгопап-бразеа де! іп Іарагозсоріс адпезіоп ргемепійп: ргесіїпіса! емаІнайоп іп ап апіта! тоав!1/

Р.А.О. І асо, М. еіегапеїйіі, О. Ргеззаїйо еї аї.// Репії. Єіепті.- 1998.- Мої. 69.- Р. 318-323) або іп віш одержувані гідрогелі (Мехі-депегайоп Нуагодеї! Ятв ав їїззце зеаїапів апа адпезіоп Братівгв/ 5.Ї.

Веппеїй, О.А. Меїапзоп, О.Р. ТогеНіапа еї а1.// У. Сага. 5ига.- 2003.- Мої. 18.- Р. 494-499).

Застосування кристалоїдних розчинів для тривалого роз'єднування листків очеревини недоцільно, оскільки всмоктування води та електролітів з черевної порожнини відбувається швидко - у людини до 500 мл ізоосмолярного розчину хлориду натрію всмоктується менш ніж за 24 год. |Кіпеїйсв ої регпіопеаї! Яшціа арзогрійп іп адий тап/ С. 5неаг, С. 5улапл, у. Зпіпарегдег єї а!.// М. Епаї. У. Меа.- 1965.- МоІ. 272.- Р. 123-127). Оскільки для ремезотелізації поверхонь очеревини потрібно 5-8 днів, кристалоїдний розчин всмокчеться задовго до того, як процес відкладення фібрину та утворення спайок завершиться. За даними досліджень, частота повторного утворення спайок у пацієнтів, яким уливалися кристалоїдні розчини, становить 80 9о

ІОе СПегпеу А.Н. Сіїпіса! ргобіет ої іпігарепюпеаї розізигдіса! адпевіоп Топтаїіоп оїІоміпд депегаї зигдегу апа Ше изе ої адпезіоп ргемепійоп Баїтієїв/ А.Н. Ое Спегпеу, С.5 аї 7егеда// Зиго. Сіїп.

Мо. Ат.- 1997.- Мої. 77.- Р. 671-688.

Робляться спроби застосування полімерних матеріалів, зокрема полімерів глюкози (Декстран 70, ізодекстрин), карбоксиметилцелюлози, препаратів гіалуронової кислоти.

Декстран 70 (32 95 декстран 70 (НузКоп, Рпагтасіа, Швеція)) раніше часто використовувався для профілактики спайок. Основні властивості препарату: розчин декстрану повільно всмоктується і залучає рідину в черевну порожнину, пригнічує утворення згустків крові |бштапп

У.М. Рііпсіріез ої Іарагозсоріс тістозигдегу апа адневіоп ргемепійоп/ 3У.М. Сішітапп, М.Р. Оіатопа// іп: Ргасіїса! Мапиаї! ої Орегаїїме І арагозсору апа Нувзієегозсору: Ед. А?7і7 В., Митрпу А.А.- Мем/ мок: оргіпдег, 1992.- Р. 55-64)ї. Однак спостереження у віддаленому періоді не дозволили виявити зменшення утворення спайок. Більш того, були відзначені суттєві побічні ефекти, такі як асцит, збільшення маси тіла, випіт у плевральну порожнину, набряк губ, порушення функції печінки, а також, хоча і рідко, дисеміноване внутрішньосудинне згортання та анафілаксія (аї 7егеда с.5. Сопіетрогагу аднезіоп ргемепійоп/ (1.5. аі 7егеда// Бепії. епі. - 1994.- Мої. 61.- Р. 219-235). Результати виявилися незадовільними |Гшапайї Т. Іпігарегіопеаї іпзійатез/ Т. Тишапай//

Інтепії. Вергод. Мед. Сііп. Мопй. Ат.- 1994.- Мої. 5.- Р. 479-483), і препарат сьогодні практично не

Зо застосовується.

Застосування місцевих бар'єрів у вигляді пористої політетрафторетиленової сітки утруднено в зв'язку з утворенням псевдокапсули |Ппе Зигдіса! Метьгапе 5ішау Стоимр: РгорНуїахів ої реїміс відежма!! адпевіопе м/йй Соге-Тех зигдісаї тетргапе: А тийісепіег сіїпіса! іпмевіїдайоп// Репії. еіепі.- 1992.- Мої. 57.- Р. 921-923). Крім того, дану плівку технічно складно використовувати в лапароскопічній хірургії |(Тиіапаї Т. Адпезіоп ргемепійп іп Іараго5соріс зигдегу/ Т. Тиапай// Іпї. у.

Еепії. Мепорайзаї!. біша.- 1996.- Мої. 41.- Р. 452-457). Її потрібно фізично фіксувати на місці, і вона не розсмоктується. Тому її потрібно або залишити назавжди, або пізніше видалити хірургічно. Сам акт видалення має на увазі деяку хірургічну травму і призводить до утворення спайок. Технічні труднощі та незручності при використанні зробили препарат непопулярним, і засіб зараз практично не використовується.

Окислена відновлена целюлоза (Іпіегсевії)) є єдиним ад'ювантом, дозволеним для специфічних цілей запобігання післяопераційним спайкам. Препарат зменшує утворення спайок у порівнянні з таким після ретельно та акуратно проведеної операції, зменшує як площу ушкодженої поверхні, так і частоту утворення спайок з перевагою в 20 95 (Іпіегсєвейдй (ТС7)

Аднезіопе Ваптієї Бішау Стоцр: Ргємепійп ої розізигаіса! адпезіоп5 Бу Іп іегсеєд (ТС7), ап абзотабріє адпезіоп ратіег: А ргозресіїме, гтапдотігед тийісепіевг сіїпіса! вішау// Репії. етепії.- 1989.- Мої. 51.- Р. 933-938). При нанесенні на ушкоджену очеревину препарат перетворюється на гель упродовж 8 год. |Зупегадівіїс епПесів ої Іпіетсеєйд (ТО7) апа Нераїп іп гедисіпа адневіоп

Топтаїйоп іп Ше гаррії шегіпе погп тодеї/ М.Р. Оіатопа, С.В. ГіпеКу, Т. Сиппіпданат еї аї.// Еепії. еепі.- 1991.- Мої. 55.- Р. 389-394), легко наноситься при лапароскопії, не потребує пришивання.

Однак навіть невелика кровотеча під час накладення препарату призводить до промокання кров'ю та жолоблення матеріалу. Фібробласти ростуть уздовж тяжів зсілої крові з наступним відкладенням колагену та судинною проліферацією (ЕгапКтипег 0. Реїміс адневзіме дізеазе/ 0.

Егапктипег, А.Н. Ое СНегпеу// Розідгаде Обрвієї. Супесої!.- 1996.- Мої. 16.- Р. 1-5). Це означає, що наявність крові в черевній порожнині усуває будь-який позитивний ефект препарату (ЕПесі ої ріоса оп їйе ейісасу ої Баїттієг адпевіоп гедисійп іп Ше гарбрії шегіпе погп тодеї/ С.В. Гіп5Ку, М.Р

ОРіатопа., сх.5. ді 7егеда еї аї.// ІпТепійу.- 1988.- Мої. 11.- Р. 273-280).

Підсумовуючи сформовані на сьогодні підходи до профілактики спайкоутворення після хірургічних втручань на черевній порожнині, В.А. Бурлєв зі співавт. (2009) |Бурлев В.А. бо Перитонеальньюе спайки: от патогенеза до профилактики В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С.

Гаспаров// Проблемьї репродукции.- 2009.- Мо 3.- С. 36-44| з жалем констатують, що жоден з існуючих методів профілактики спайкового процесу не є достатньо ефективним (до того ж вони досить дорогі), що вимагає проведення подальших досліджень для підвищення ефективності протиспайкових заходів.

Найбільш близьким за технічною сутністю до пропонованого способу є спосіб профілактики спайкоутворення шляхом уведення в серозну порожнину суміші стерильного гелю "Лінтекс-

Мезогель" і деринату (Способ профилактики образования послеоперационньїх спаек: пат. 2363476 Рос. Федерация: МКП51: АБІК 31/711, АбІТК 31/717, Аб1Р 41/00 / Гомон М.С., Липатов

В.А., Конопля А.И., Бежин А.И., Локтионов А.Л., Касьянова М.А., Суковатьх Б.С., Годова А.Ю.; заявитель и патентообладатель Гомон М.С., Липатов В.А.- Ме 2007147670/14; заявл. 20.12.2007; опубл. 10.08.09, Бюл. Мо 22.- 6 с.|.

Відомий спосіб здійснюють наступним чином. Під час порожнинної, наприклад лапаротомної або лапароскопічної операції, та/або перед закриттям серозної порожнини на останньому етапі втручання, ті зони, в яких є висока ймовірність первинного або рецидивного розвитку спайок (наприклад, десерозовані ділянки, зони накладених анастомозів, зони явного або ймовірного запалення, зони травми після розсічення спайок, зони підсихання очеревини і т.,.), обробляються стерильним гелем « Лінтеко-Мезогель" і депонованим у ньому деринатом. Об'єм деринату становить від 1 95 до 25 95 від усього об'єму суміші. Комбінування розчину деринату та полімерного гелю досягається їх екстемпоральним, безпосередньо перед застосуванням, змішуванням у необхідних пропорціях до однорідності, при цьому співвідношення об'ємів гелю та розчину деринату (з розрахунку 1.5 мг деринату на кг) повинне бути таким, щоб розчин, що вноситься в систему, становив не більше 25 95 від усього об'єму, тому що більша кількість рідини буде зменшувати в'язкість гелю, і відповідно, його протиспайкові властивості. Гель з профілактичною метою наноситься на серозний покрив за допомогою шприца або вичавлюється з ємності, в якій здійснювалося змішування, на руку хірурга та наноситься змащувальними рухами на позбавлену очеревини, десерозовану поверхню та місця, де можливе формування спайок (наявність ознак запалення або ішемії: набряк, гіперемія, розширення судин, зміна кольору, порушення перистальтики, зниження пульсації черевних судин і т.п.). При дифузійних процесах (наприклад, після санації черевної порожнини у пацієнтів

Зо з розповсюдженим перитонітом) гель з деринатом уводиться в дозі, розрахованій за таблицею о. рілегеда (1999 р.), для людей - 2,4 мл/кг, для тварин (пацюків) - 10,7 мл/кг. При проведенні операцій в умовах лапароскопічних доступів для введення гелю з депонованим у ньому деринатом використовуються маніпулятори-ін'єктори.

Недоліком відомого способу є необхідність готування препарату в стерильних умовах прямо в момент операції, що ускладнює хід операції. До недоліків слід віднести і складність досягнення гомогенності препарату при такому способі готування, складність дозування деринату (необхідність зважування), необхідність застосування спеціальних маніпуляторів при лапороскопічному внесенні гелю, а також відсутність у складі препарату компонентів, що блокують активність фібробластів - клітин, синтетична діяльність яких і обумовлює утворення спайки.

Відомо, що блокатор р38 МАР кінази 58203580 є інгібітором продукції прозапальних цитокінів (Ваддег А.М., Вгадбеег 9У.М., Мона В. еї аІ. Рнаптасоїіодіса! ргойе ої ЗВ 203580, а 5еїІесіїме іппірпог ої суюкКіпе 5ирргезвзіме Біпаїіпу ргоївїп/р38 Кіпазе, іп апіта! тоадеї5 ої апп, ропе гезогріюп, епдоюхіп 5посК апа іттипе Тпсіоп// ). Рпаптасої. Ехр. Тпег.- 1996.- Мої. 279.-

Р. 1453-1461.

Однак авторам даного винаходу невідомо і в доступній літературі не знайдено відомостей про використання блокаторів р38 МАР кінази як засобу, що має протиспайкову активність.

Суть винаходу

Завданням винаходу, що заявляється, є одержання сполук, призначених для лікування та профілактики спайкоутворення, а також одержання на їх основі фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість однієї та/або декількох з вищезазначених сполук і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.

Іншим завданням винаходу є розробка способу профілактики спайкового процесу, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.

Авторами даного винаходу несподівано було виявлено, що блокатори р38 МАР кінази можуть застосовуватися для лікування та профілактики спайкоутворення. Зокрема, речовину |4- (4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазолі, також відому як 58203580 (хімічна структурна формула показана в А.Спцепаа еї. аі, РЕВ5 І ецег5 364(1995) 229-233), а також інші нові сполуки типу (1)-(МІЇ) (опис яких буде наведено нижче), отримані згідно з даним бо винаходом в концентраціях від 0,1 до 100 мкг/мл (у перерахуванні на активну речовину, що блокує р38 МАР кіназну активність) і в об'ємі від 0,1 до 500 мл (залежно від об'єму серозної порожнини), достатньому для одноразового змочування цим розчином всієї поверхні серозної оболонки, забезпечують відсутність спайкового процесу як в зоні ушкодження серозної оболонки (фіг.1).

Відповідно до винаходу, він характеризується одержанням нових сполук для профілактики або лікування спайкової хвороби, які мають можливість цілеспрямованого пригнічення надлишкової проліферативної відповіді при залученні до патологічного процесу серозних оболонок, а також створенням фармацевтичної композиції, що містить одну та/або декілька з даних сполук для профілактики спайкової хвороби, і способу профілактики та лікування спайкоутворення, заснованого на використанні даних сполук.

Група вищезазначених сполук, що заявляється, може бути охарактеризована наступними структурними формулами типу ()):

Кк, Я о Е ім " / і

ХХ

Ме і

М

«2

Н / З де М х У або (Ії):

Ф

В; їх Г а й Н

М | : З

У. Я о ве

М

М х Е у або (ПІ): та; ТВ, їй Ши , 7- Н ше 5 9 " с Е шо, М УК бо я А ч ! й дод щу з Ме ТТ

І М М

! ! й : що с х М Е У ї або (ІМ):

В; о Шишко ? г Ф І р

Ме -е я

М і

Н / х пото М х І або (М):

В; (тв г ль Н ! М і і З

І Кг за ! ве у

М х | ! у або (МІ): . З й в дн Ме й | и й ї Н І

З | шт ме7 с я. С) С М / то

Кк - М

Н й

В, о, дак х КІ і х або (МІ): г,

В. Ве- ре

Я а і

М х Зх. за

М-МН

М; х Е -їу де Кі - структурна одиниця водорозчинних полімерів основного характеру природного або синтетичного походження; х і у -- цілі числа. Значення Х і У залежать від кількості мономерних ланок у молекулі полімерів. По суті, кожна молекула полімеру має п мономерів. При цьому частина цих мономерів зв'язує в розчині блокатор р38, а частина залишається незв'язаною. При цьому (Ху) - п (або в ряді випадків ХіУ-2-п), при цьому п може бути будь-яким цілим числом.

Винахід також відноситься до застосування речовини 58203580 за новим призначенням, а саме як засобу, що має протиспайкову активність.

Крім того, заявлене винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які характеризується наявністю ефективної кількості однієї з вищеописаних сполук типу (І)-(МІЇ), або їхніх комбінацій одна з одною, або сполуки 58203580, або комбінацій полуки 58203580 і однієї зі сполук типу ()-(МІЇ), а також фармацевтично прийнятного носія, розріджувача або ексципієнта.

Кількість активного інгредієнта у фармацевтичній композиції, тобто сполуки типу (І)-(МІЇ), або сполуки 58203580 або їхніх комбінацій, необхідне для одержання терапевтичного ефекту, зрозуміло, буде змінюватися в залежності, як від конкретної сполуки та способу її введення, так і від розміру серозної оболонки пацієнта, що підлягає лікуванню.

Відповідна доза сполуки типу (І)-(МІ), або сполуки 58203580 для обробки серозної порожнини становить від 0,01 мкг до 50 мг у перерахуванні на речовину, що блокує рЗ8 МАР кіназну активність.

Хоча активний інгредієнт може бути уведений окремо, як необроблена хімічна речовина, краще включати його до складу фармацевтичної композиції. Краще, якщо маса активного інгредієнта становить від 0,00001 95 до 99,99999 95 від маси композиції.

Відповідно, готові форми композиції можуть бути представлені у вигляді стандартних дозованих одиниць або одиничних доз і можуть бути отримані за допомогою кожного з відомих в галузі рармацевтики методів. Як один з варіантів одержання фармацевтичної композиції можна використовувати методики, описані в А.И. Тихонов, Т.Г. Ярньїх "Технология лекарств", Изд.

НФАУ 2002 р. с.с. 228, 229, 242. Всі методи включають стадію приведення активного інгредієнта в контакт з носієм, що складається з одного або більшсь кьІЛЬкОСтТЬІ! допоміжних інгредієнтів. В основному, композиції отримують рівномірним і ретельним введенням у контакт активного інгредієнта з рідким носієм.

Заявлена вищезазначена фармацевтична композиція за даним винаходом може бути виконана та введена у вигляді рідини для перфузії, спрею, розчину для розбризкування або вапоризації, піноподібного аерозольного препарату, гелю або суспензії, а також у вигляді інших прийнятних рідких лікарських форм.

Щодо способу введення, більш прийнятно, якщо розчин наносять прямо на поверхню серозної оболонки, включаючи місця розрізів і органи, або після готування розчину для профілактики спайкоутворення у вигляді спрею його розприскують приладом для

Зо розбризкування.

Після приготування розчину для профілактики спайкоутворення у вигляді спрею його можна розприскувати на необхідні ділянки, при цьому розчин, що працює як засіб для профілактики спайкоутворення в зоні розрізів, можна розприскувати широко та рівномірно на необхідні ділянки, а також необхідну ділянку, де необхідно запобігти спайкоутворенню, можна покрити достатнім шаром розчину.

Як розприскувач можна використовувати як спрей з двома пневморозпилювачами, в яких краплі розчину переносяться повітрям або вуглекислим газом, так і спрей з одним пневморозпилювачем, в якому розчин під тиском перетворюється на маленькі частинки.

Кращий ефект даного винаходу досягається тим, що сполуки типу (І)-"МІ) одержують кон'югацією основного полімеру та протонованого похідного піридинімідазолу або піридинпіролу, а також тим, що готують фармацевтичну композицію, що включає ефективну кількість сполуки типу (І)-(МІ) тамзабо 58203580, а також їх комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.

Для одержання сполук типу (1)-(МІЇ) можуть бути використані будь-які придатні для цього основні полімери. У кращому випадку, як основний полімер можуть бути використані поліетиленімін і його співполімери, полівінілпіридини і їх співполімери, полівінілімідазол і його співполімери, полівінілтріазоли і їх співполімери, полівінілтетразол і його співполімери, хітозан і його похідні, солі карбоксиметилцелюлози, солі поліакрилової кислоти та її співполімерів, солі поліметакрилової кислоти та її співполімерів, солі поліметилметакрилової кислоти та її співполімерів).

Кращий ефект даного винаходу досягається також тим, що для профілактики або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення або росту спайок, проводять внутрішньопорожнинне введення даної фармацевтичної композиції під час оперативного, малоінвазивного або діагностичного втручання.

Суть способу, що заявляється, полягає в тому, що безпосередньо після завершення оперативного та/або діагностичного втручання в серозну порожнину вводять будь-який відповідний блокатор р38 МАР кінази.

В одному з варіантів здійснення способу, що заявляється, блокатори р38 МАР кінази, зокрема пропоновану речовину 58203580, або одну зі сполук типу (І)-(МІЇ), або їх комбінації бо вводять у вигляді стерильного водного розчину в концентрації від 0,1 до 100 мкг/мл (у перерахуванні на активну речовину, що блокує р38 МАР кіназну активність) і в об'ємі, достатньому для змочування зазначеним розчином всієї поверхні серозної оболонки. Введення проводять однократно в дозі, що дозволяє блокувати не менше половинної активності рЗв МАР кінази в зоні ушкодження серозної оболонки.

Відмітним прийомом способу, що заявляється, є й те, що введення фармацевтичної композиції, що містить у своєму складі речовину 58203580, або одну зі сполук типу (І)-(МІІ), або їх комбінації, здійснюють суб'єкту, що цього потребує, стан або захворювання якого є захворюванням або станом серозних оболонок.

Спосіб, що заявляється, може застосовуватися при захворюваннях або станах, що супроводжуються появою в серозній порожнині ексудату, появою в серозній порожнині крові, а також супроводжуються ушкодженням серозної оболонки.

Сполуки, призначені для профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі, а також спосіб профілактики та лікування спайкової хвороби, які складають винахід, що заявляється, призначені для використання в експериментальній та/або клінічній медицині та/або ветеринарії. Можливість його здійснення підтверджена описаними в заявці прийомами та засобами.

Таким чином, авторами винаходу встановлено і доведено, що блокатори р38 МАР кінази можуть бути використані як засоби, що мають протиспайкову активність.

Крім того, авторам вдалося вирішити поставлені завдання винаходу, а саме одержати сполуки, що є ефективними для лікування та/або профілактики спайкоутворення, а також одержати на їх основі фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість однієї з вищезазначених сполук та/або їх комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Крім того, авторам вдалося розробити ефективний спосіб профілактики спайкового процесу, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.

Стислий опис креслень

Креслення 1 (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази- сполуки 58203580)

На кресленні 1 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки, показана відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть у зоні ушкодження очеревини та

Зо накладення післяопераційного шва (позиція 3), фарбування за методом Ван-Гізон.

Креслення 2 (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази-сполуки 58203580)

На кресленні 2 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки у тварини контрольної групи (фарбування за методом Ван-Гізон). Сформовані спайки характеризуються великою довжиною, щільністю сполучної тканини (позиція А), а також наявністю васкуляризації (позиція

В).

Креслення З (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази-сполуки типу (І), де К1 являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу)

На кресленні З показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки (позиція А) у тварини контрольної групи, 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-Гізон. Представлена спайка типу "кишка - кишка" (Позиція А), добре васкуляризована (Позиція В).

Креслення 4 (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази - сполуки типу (І), де К1 являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу)

На кресленні 4 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки. Показано відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть в зоні ушкодження очеревини та накладення післяопераційного шва (Позиція С), 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-Гізон.

Креслення 5 (терапевтична ефективність блокатора рі38 МАР кінази - сполуки типу (І), де В1 являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу)

На кресленні 5 показана вираженість спайкового процесу на 7, 14 і 30 добу у тварин контрольної групи в порівнянні з тваринами дослідної групи.

Креслення 6

ИМ-МІЗ спектр водного розчину протонованої солі сполуки типу (І), де КТ являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу. Лінія Ме 1 - вода, лінія Мо 2 - водний розчин полівінілімідазолу, лінія Мо З - сполука (І), лінія Мо 4 - сполука (І)«полімер полівінілімідазол.

Креслення 7

ИМ-МІЗ спектр водного розчину протонованої солі сполуки типу (І), де К! являє собою структурні одиниці карбоксиметилцелюлози. Лінія Мо 1- вода, лінія Мо 2 - водний розчин полівінілімідазолу, лінія Ме З - сполука (І), лінія Мо 4 - сполука (І)нкполімер 60 карбоксиметилцеллюлоза.

Креслення 8

ИМ-МІЗ спектр водного розчину протонованої солі сполуки типу (І), де К! являє собою структурні одиниці полівінілтріазолу. Лінія Мо 1 - вода, лінія Ме 2 - водний розчин полівінілімідазолу, лінія Мо З - сполука (І), лінія Мо 4 - сполука (І)«полімер полівінілтріазол.

Детальний опис кращих варіантів здійснення винаходу

Наведені нижче приклади служать для ілюстрації, але не обмежують даний винахід.

Приклад 1

Одержання сполук типу(І)-(МІЇ), що мають протиспайкову активність.

Сполуки типу (1)-(МІЇ) одержують у три стадії відповідно до нижченаведених принципових схем одержання 1-3.

Для синтезу речовин типу (1)-(МІЇ), що мають протиспайкову активність, на першій стадії готують водний розчин полімеру з вираженими основними властивостями, наприклад полівінілімідазолу, відповідно до схеми 1.

Потім на другій стадії готують водні розчини протонованих солей сполук типу(І)-(МІЇ) шляхом їх розчинення у водному розчині будь-якої неорганічної або органічної кислоти (НАп) у відповідності зі схемою 2. Фіксують ШМ-МІ5 спектри водних розчинів, що утворилися, протонованих солей сполук типу (1)-(МІЇ).

На третій стадії змішують отриманий водний розчин полімеру та водний розчин протонованої солі сполук типу (1)-(МІЇ), витримують 1 годину при кімнатній температурі для повного зворотного руйнування протонованої солі сполуки (зняття кислоти під дією високоосновного середовища водних розчинів полімерів) з утворенням, таким чином, сполук типу (І)-"МІЇ), що являють собою кон'югат основного полімеру та активної речовини (схема 3).

Знову фіксують спектри ШОМ-МІ5, і по їхній трансформації (у порівнянні з протонованою сіллю) констатують утворення сполук типу (1)-(МІІ) з полімерами.

Отримані таким чином сполуки типу (1)-(МІІ), на відміну від вихідних сполук без полімеру, можуть бути використані для лікування або профілактики спайкоутворення.

Схема 1.

Одержання водного розчину полімеру (в)

РоЇутег-п НО --- РоЇуте(Н)(ОН),

Зо Приклад одержання водного розчину полівінілімідазолу

М п Іа) М М о с -- с С - пон

Х/ М МІХ

М М М

Н т п т-п

Приклад одержання водного розчину солей карбоксиметилцелюлози 0); 0)

Зр-оМ Зр--ОН о п НО о Ф е -- - М я пон о 0) о 0)

ВО що)

ОВ ОВ п п в-н, СНЕС(О)ОМ;

М-Ма», КУ, МНа і т.п.

Приклад одержання водного розчину хітозану

Фін Фін п НО о З - то З о

НО НО - пон

МН» Ф МН п п

Схема 2.

Одержання водорозчинної протонованої солі сполук типу (І)-(МІЇ)

Е Е

М НАп Н о о У чн щ о чини: "в ж щи "в А щи

Ме Н Ме Н

Схема З

Одержання сполук типу (1)-(МІЇ)

Е

Н

М М е е х і. 7 у, «ПОН у /о Х с Ап--в-

І М / о, М )

Н п т-п З | у

Ї

Ме Н с р

ЧО, «7 щ-- - не нем пождте / с

Е х У

Приклад 2

У відповідності зі схемами 1-3, які були дані у вищенаведеному прикладі 1, на основі природного полімеру хітозану отримано речовину типу (1):

Н Ї о о їх но но і з Е Ф

МН» МН. пре , М жк да,

Ма Мен

ФІ сс

З ою

І х Ме у де хх і у - цілі числа.

Приклад З

У відповідності зі схемами 1-3, які були дані у вищенаведеному прикладі 1, на основі синтетичного полімеру полівінілімідазолу отримано речовину типу (1): г А

Ме. ШИ до це 5 М «7 7 вм тм с х | - у, де х і у - цілі числа

Приклад 4

У відповідності зі схемами 1-3, які були дані у вищенаведеному прикладі 1, на основі синтетичного полімеру карбоксиметилцелюлози отримано речовину типу (1):

Ме о ге) о. 7 ря д- Ома З д- ОН 5 / т / ра с:

КФ (я) Є що , М - о о шани о- дент о Кн

КАХ ще у, -, ун Щек ше нн ох ще -- ЧИ; --о о-Ве ко Оо-Б» сок -М 5-х У, де хх і у - цілі числа.

Приклад 5

Лабораторним тваринам - пацюкам лінії М/ієїаг вагою 220-250 г у віці 9 міс. - проводили моделювання спайкового процесу в черевній порожнині шляхом ушкодження стінки сліпої кишки та скарифікації черевної стінки в проекції зони ушкодження. Дослідження виконували з дотриманням принципів, викладених у Конвенції із захисту хребетних тварин, використовуваних для експериментальних і інших цілей (Страсбург, Франція, 1986), а також відповідно до правил гуманного поводження з тваринами, які регламентовані "Правилами проведення робіт з використанням експериментальних тварин" (Додаток до наказу Міністерства охорони здоров'я

СРСР від 12.08.1977 р. Мо 755).

В дослідженні використано 10 тварин, які були розділені на 2 групи - дослідну та контрольну.

Перед ушиванням черевної стінки тваринам дослідної групи в черевну порожнину вводили стерильний розчин блокатора р38 МАР кінази 58203580 в об'ємі З мл у концентрації 10 мкг/мл, однократно. Розрахунок засновано на врахуванні мінімального об'єму рідини, який потрібен для змочування всієї перитонеальної поверхні (ділегеда С.5. Репопецйт, репопеа! Неаїїпуд апа адневіоп Топтаїйоп/ (1.5. аі/егеда// іп: Регоїопеа! зигдегу: Ед. а.5. аі/егеда.- Вепіп-НеїадеїІрегод-

Мем мМогк: Зргіпдег, 2006.- Р.3-38), а концентрація -- на досягненні ІС50 у приграничному шарі клітин. Контрольній групі тварин вводили відповідну кількість фізіологічного розчину.

На 28 добу після ушкодження очеревини всі тварини піддавалися аутопсії для ретельного вивчення органів черевної порожнини з оцінкою вираженості та поширеності спайкового процесу, деформації органів черевної порожнини та структури розподілу окремих видів спайок.

Бальну оцінку вираженості спайкового процесу проводили відповідно до мікро- і макроскопічної шкал оцінки адгезії (Місгтопігед ригіїєд МПЯамопоїд Масіоп тау ргемепі їоптаїййоп ої іпігарепіюопеаї адневзіопв іп гаїв// Н.Сх. Міта, І.Н. Тасуїаі2, С. Кеїез еї аї.// Репії. Єгепі.- 2005.- Мої. 84, Биррі. 2.-

Р 1083-1087).

Вісцеральна очеревина та органи черевної порожнини, залучені до спайкового процесу, піддавалися гістологічному дослідженню після фіксації в розчині РіпегіхХ (Мііевіопе), заливанням у парафін, фарбуванням зрізів гематоксилін-еозином і за Ван-Гізон.

Виявлено, що у тварин контрольної групи спайковий процес у черевній порожнині

Зо зареєстрований в 10095 випадків, причому спайки виду кишкова стінка-кишкова стінка зареєстровані в 100 95 випадків. Так, на фіг. 2 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки (позиція А) у тварини контрольної групи (фарбування за Ван-Гізон). Сформовані спайки характеризуються великою довжиною, щільністю сполучної тканини (позиція А), а також наявністю васкуляризації (позиція В).

У тварин дослідної групи спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка не зареєстровані в жодному випадку. На фігурі 1 (додатка до опису за заявкою) показана відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть в зоні ушкодження очеревини та накладення післяопераційного шва (позиція 3), фарбування за Ван-Гізон.

В контрольної групи тварин склала 7 балів, в дослідної групи - 2 бали (р«0.01).

В результаті проведеного дослідження отримані дані дозволяють вважати, що пропонований спосіб дозволяє здійснювати профілактику спайкоутворення в серозній порожнині після хірургічних втручань.

Таким чином, спосіб, що заявляється, дозволяє домогтися профілактики спайкового процесу в серозній порожнині при однократному введенні препарату безпосередньо на етапі завершення оперативного втручання без додаткової травматизації, що спрощує спосіб профілактики спайкоутворення, знижує ризик травматизації органів і ризик інфікування серозної порожнини.

Приклад 6

Лабораторним тваринам - пацюкам лінії М/ієїаг вагою 220-250 г у віці 9 міс. - проводили моделювання спайкового процесу в черевній порожнині шляхом ушкодження стінки сліпої кишки та скарифікації черевної стінки в проекції зони ушкодження. Дослідження виконували з дотриманням принципів, викладених у Конвенції із захисту хребетних тварин, використовуваних для експериментальних і інших цілей (Страсбург, Франція, 1986), а також відповідно до правил гуманного поводження з тваринами, які регламентовані "Правилами проведення робіт з використанням експериментальних тварин" (Додаток до наказу Міністерства охорони здоров'я

СРСР від 12.08.1977 р. Мо 755).

В дослідженні використано 30 тварин, які були розділені на 2 групи - дослідну і контрольну.

Перед ушиванням черевної стінки тваринам дослідної групи в черевну порожнину вводилася фармацевтична композиція, що містить сполуку за прикладом 2, в концентрації 2 бо хХ10-3 моль/л, в об'ємі З мл (розрахунок засновано на врахуванні мінімального об'єму рідини,

потрібному, щоб покрити перитонеальну поверхню (аілегеда с.5. Репіюопецт, репопеаї! Неаїїпд апа адневіоп Тогптаїййоп/ (Сї.5. адійегеда// іп: Регоїопеа! 5игдегу: Ей. (3.5. аїілегеда.- Вепіп-

НеїдеІрегд-Мем Могк: Зргіпдег, 2006.- Р. 3-38|) однократно. Контрольній групі тварин вводили відповідну кількість фізіологічного розчину.

На 7, 14 і 28 добу після ушкодження очеревини тварини піддавалися аутопсії, ретельному вивченню органів черевної порожнини з оцінкою вираженості та поширеності спайкового процесу, деформації органів черевної порожнини та структури розподілу окремих видів спайок.

Вісцеральна очеревина та органи черевної порожнини, залучені до спайкового процесу, піддавалися гістологічному дослідженню після фіксації в розчині РіпегіхХ (Мііевіопе), заливанням у парафін, фарбуванням зрізів гематоксилін-еозином і за Ван-Гізон.

Виявлено, що у тварин контрольної групи спайковий процес у черевній порожнині зареєстровано в 10095 випадків, причому спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка зареєстровані в 100 95 випадків. Сформовані спайки характеризувалися великою довжиною, щільністю сполучної тканини, а також наявністю васкуляризації (додаток до опису за заявкою, фіг. 3). Так, на фіг. З показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки (позиція А) у тварини контрольної групи, 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-Гізон. Представлена спайка типу "кишка - кишка" (Позиція А), добре васкуляризована (Позиція В).

У тварин дослідної групи спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка не зареєстровані в жодному випадку. На фігурі 4 показана відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть в зоні ушкодження очеревини та накладення післяопераційного шва (Позиція 3), 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-

Гізон.

Вираженість спайкового процесу у тварин контрольної групи була достовірно вище, ніж у дослідної групи на 7, 14 і 30 добу (фігура 5).

Приклад 7

У послідовних дослідах на 8 піддослідних групах пацюків-самців(по 25 пацюків у кожній піддослідній групі) лінії Умізтаг вагою 180-200 г у віці 9 міс. вивчалася дія препаратів типу (І)-(МІЇ!) на основі природних полімерів хітозану, карбоксиметилцелюлози, полівінілтетразолу,

Зо поліетиленіміну, полівінілтріазолу, поліакрилової кислоти на запобігання та перебіг спайкової хвороби в експериментальній моделі спайкового процесу в черевній порожнині. Дослідження виконувалися відповідно до методик, описаних в прикладах 5 і б даного винаходу.

Препарати типу (І)-(МІЇ) на основі природних полімерів хітозану, карбоксиметилцелюлози, полівінілтетразолу, поліетиленіміну, полівінілтріазолу, поліакрилової кислоти (в дозі 10 мг/кг у перерахуванні на речовину, що блокує р38 МАР кіназну активність) вводилися кожній піддослідній групі (однократно, наприкінці операції) у вигляді розчину після моделювання спайкової хвороби.

Контрольною групою служили тварини, що одержували внутрішньочеревинно фізрозчин в аналогічному об'ємі.

На 7, 14 і 28 добу після ушкодження очеревини тварини піддавалися аутопсії, ретельному вивченню органів черевної порожнини з оцінкою вираженості та поширеності спайкового процесу, деформації органів черевної порожнини та структури розподілу окремих видів спайок.

Вісцеральна очеревина та органи черевної порожнини, залучені до спайкового процесу, піддавалися гістологічному дослідженню після фіксації в розчині РіпегіхХ (Мііевіопе), заливанням у парафін, фарбуванням зрізів гематоксилін-еозином і за Ван-Гізон.

Виявлено, що у тварин контрольної групи спайковий процес у черевній порожнині зареєстровано в 10095 випадків, причому спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка зареєстровані в 100 95 випадків.

У тварин кожної з б піддослідних груп спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка не зареєстровані в жодному випадку.

Вираженість спайкового процесу у тварин контрольної групи була достовірно вище, ніж у дослідної групи на 7, 14 і 30 добу.

Claims (25)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування сполук-блокаторів р38 МАР-кінази як засобів, що мають протиспайкову активність, яке відрізняється тим, що блокатор р38 МАР-кінази являє собою сполуку 4-(4- фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол або сполуку типу (1):

ї ВІ Ві о " Е М У й дай - Ме І УАп М -к х У або Н Н в в 2 СОМ 2 СООН о) . Е М ;В М Ме 4 Ї ї / х -кЩ х У з або СН, СН, 2 бом 2 СООН о . Е М ;З М Ме 7 І М / хх -Щ х У, або о (9:0)/6)/н СоОМ -/

о. / (Ф) (Ф) (Ф) о) во ОВ Фів ОВ (о, й Е М ,З М Ме 4 Ї М -кйи х У або типу (Ії): ВІ Ві М хх Е -4 уАп МН В /РМе ІФ) х У або

Н Н в я - сОоОоМ - сСООН

М. -е - Е х сМн -М г (Ф) х У з або СН, СН, 2 бООМ 2 СООН мА І Е --- ОСМн В /Р Ме (в) х у , або о СОН СоОМ -/

О. / о (9; (в) (в) ІФ) ОВ (ві ОВ М І Е - Мн в 2 Ме (в) х У, або типу (ПІ): удпо Ап ВІ ві ві о " Е М гм Ех В М І Ме по і є й М Н ЛІ тя /-Ме о х у 7 або

Н Н Н з з в 2 СООМ 2 СООоН 2 СОоОН . Е . М ;З М Ме 4 |; - М Е Ле ХО СМН -М й (в) х у 7 , або СНУ СНУ Н 2 СОМ 2 СООН 2 СООН . Е . З те ,З М Ме 4 | -й М Е ЛЬ ст 5-Ме // (в) х У 7, або соон сон о. бом бу о. / / о о о (в) (в) (в) ов й що по он ОВ о . Е К М Ме Ч / Е ре М ВХ / я Мн ;8-Ме (в) 5 х У 1, або типу (ІМ):

ї я ві о , М ,З М Ме г / уАп М / вх -кк х У або Н Н в в 2 сСООМ 2 СООН ІФ) , М ;З М Ме 7 / ї / йх -к х У , або СН, СН, 2 СООМ 2 СООН ІФ) ., М ;З М Ме 4 / ї / йх -к х У, або о СОоОНн о. БОМ -/ ««/ о (Ф) (Ф) (Ф) н(Ф) ОВ ові ОВ (Ф) . М ,З М Ме 4 / М / ВХ -кйк х У. або типу (М): ВІ Ві М і: т уАп ХОСМН В /Р Ме (Ф) х У або

Н Н в в 2 бом 2 СОоОН

М. -х р Мн -М гля о) х У з або сн, сн, 2 бом 2 СОоОН

М. Ї й: -е ХО СМН й /2- Ме о) х У , або о СОоОоНн СооМ -/

О. / (о; (Ф) (Ф) о во ОВ он ОВ , й - МН , /2 Ме (Ф) х У, або типу (МІ):

УАп. 2Ап. ВІ Ві В! о " М М ! Ех В М І Ме в / | с М Н ЛЬ со /8-Ме о х у 7 або

Н Н Н я я т 2 СОМ 2 СОН 2 СОоОоН (о) " М М З М | | 7 Ме 7 / І ш- М Ле У сМН --М ре -М Глши (в) х У 2 , або сн. сн.

Н

Н. СОМ 2 СООН 2 СОоОН (о) е . М М Ме 7 |; І -5 М Ле Х тМн -Мм Га (в) х У 7, або Соон сон сом бу о. /

о. / (Ф) (о) е) (о) (в) ІФ) ов й щі по он

ОВ . Км Й М Ме 7 І | - М З / Я Мн ;В-Ме (в) х У 7 або типу (МІ):

їі А ну М і вх - й Е і УАп МН /Р- Ме (в) Х У або Н Н з я 2 сбООМ 2 СООН

М. -х р і ХО СМН --Ме / (о, Хх У , або сна сн, 2 сСООМ 2 СООН

М. і хх ве ОС МН /2- Ме (Ф, Хх У, або о СООоНн о. бооМ / / о ІФ) (Ф) (Ф) ві) Од Фів: ОВ м І Е Ф - СМ /в- Ме (Ф) Х У,

де КІ! - структурна одиниця водорозчинних полімерів основного характеру природного або синтетичного походження; х, у і 7 - позитивні числа, причому х20 і ухо; К являє собою Н або - СНе-соом, а М являє собою Ма: і КУ; Ап: являє собою кислотний залишок.

2. Застосування за п. 1, де К1 являє собою структурні одиниці хітозану та його похідні.

3. Застосування за п. 1, де КТ! являє собою структурні одиниці полівінілтетразолу і його співполімерів.

4. Застосування за п. 1, де КК! являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу і його співполімерів.

5. Застосування за п. 1, де К! являє собою структурні одиниці поліетиленіміну і його співполімерів.

б. Застосування за п. 1, де К! являє собою структурні одиниці полівінілпіридинів і їх співполімерів.

7. Застосування за п. 1, де К! являє собою структурні одиниці полівінілтриазолів і їх співполімерів.

8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де блокатор р38 МАР-кінази являє собою будь-яку зі сполук типу (І)-(МІЇ) або їх комбінації одна з одною або зі сполукою 4-(4-фторфеніл)-2-(4- метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол.

9. Сполука-блокатор типу (1): ї НІ В о І Е М Ме" 7 - І уАп М / ВХ -КЙ х У або Н Н зи нї Н - СООМ - СООН о . Е М ;З М Ме 4 Ї М Н / х -к х У, або сн, сн, 2 СОМ 2 СООН о) . Е М ;З М Ме чи ї / йх -к х У або о СОоОНн СоОоМ -/

о. / (о, (о, (в, (в, но ОВ ові ОВ (о, е Е М ;З М Ме 4 Ї ї / йх -ши х У або типу (І):

ї ВІ ві М ве Е 2-4 уАп МН В /р-Ме ІФ) х У або Н Н 8 8 2 бом 2 СОоОН

М. хх - Е Мн -М з (Ф) х У з або

СН, СН, 2 бом 2 СООН

М. І У Е -- ХОСМн й /Р- Ме (Ф) х У , або о СОоОоНн о. БооМ -/ «/ о (Ф) (Ф) (Ф) во ОВ он ОВ М І ва Е - МН , /2 Ме (Ф) х У, або типу (ІВ):

уп. 7Ап ни ни ві Ві Ві о " Е М М й у: м І Ме ла / Е - М Н ЛЬ У СМн З-Ме ЛІ (в) х у 7 або Н Н в-й з ве 2 СООМ 2 СОоОоНн 2 СОоОоНн ІФ); . Е . М М в М ще Ме 4 / ї- М Е Ле 7 Мн -М пе -М Га в) х У 2 , або СН сн.

Н 2 СОМ 2 СОН 2 СОоОоН (о); . Е . М М 8 М ще Ме 7 | - М Е ЛІ: МН Ме (в) х у 7, або о. /Боом Р Р Ге) (в) (в) (о) ов ук по ов но | ов У т Й М ;, М І їх» Ме в |! Е р ї / з Я Мн -М е ,8-Ме о х у х, або типу (ІМ): ї я ві о , М й - Ме / | УАп М -кХф х У або ді ді в з 2 СОМ 2 СООН (Ф) . М ;З М Ме 4 І ї / йх -кп х У, або

СН, СН, 2 СООМ 2 СООН (Ф) ., М ;З М Ме /4 / М / йх - х У, або о СОоОоНн о. БооМ / «/ о) (Ф) (Ф) (Ф) во ОВ ОВ ОВ (Ф) ., М ;З М Ме 7 / М / йх -к х У. або типу (М):

ВІ Ві М і: 4 удп МН В /р-Ме (в) х У або Н Н я в 2 СОМ 2 сСООН

М. а р Мн -М гля (в) х У з або сн, сн, 2 бом 2 СООН

М. І В: -е ОС МН й /Р- Ме (о, х У , або о СсООН СооМ /

О. / (Ф) (о, (в, о) о ОВ ов ОВ й -- МН , /2 Ме (в, х У, або типу (МІ): з

УА ?Ап.

М ві Ві ВІ о " М М І "З в м І Ме 7 / Ї - М Лк: У СМн ,7Ме (в) х у 7 або Н Н Н ях т т 2 СОМ 2 СОН 2 СОН (9) . . М М З М | | 7 Ме 7 / І ЖК ї ЛІ: ат -М гли (в) х У ї , або сн, сн.

Н 2 СОМ 2 СОоОН 2 СОН ІФ) е . М М Ме 4 |; І - М Ле Х тМн Ме (6) х у 7, або

Соон сон (в) (в;

о. /ом / о / о (Ф) Ф) (6) (в) во в) ов ее ов | ов З Й М / М | І - Ме 5, |! | дж М / З Я Мн ,8-Ме о х У 7, або типу (МІ): НІ Ві М ж Е і -4 уАп МН /р-Ме о х У або

Н Н я я 2 бом 2 СОоОН

М. -- уд ва Мн -М гля (Ф) х У з або СН, СН, 2 бом 2 СОоОН

М. вх Ж ОСМН /2- Ме (Ф) х У з або о ООН СоОМ -/

О. / о; о) о) о во ОВ ов Ов й М І а Е Ф -- й МН Дня ,/8- Ме 7 в) х У, де КІ! - структурна одиниця водорозчинних полімерів основного характеру природного або синтетичного походження; х, у і 7 - позитивні числа, причому х20 і ухо; К являє собою Н або - СНе-соом, а М являє собою Ма: і КУ; Ап: являє собою кислотний залишок.

10. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці хітозану та його похідні.

11. Сполука за п. 9, де К! являє собою структурні одиниці полівінілтетразолу і його співполімерів.

12. Сполука за п. 9, де К! являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу і його співполімерів.

13. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці поліетиленіміну і його співполімерів.

14. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці полівінілпіридинів і їх співполімерів.

15. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці полівінілтриазолів і їх співполімерів.

16. Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість однієї зі сполук за пп. 9-15 або їх комбінацій і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.

17. Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість сполуки 4-(4-фторфеніл)-2-(4- метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол і одну або кілька сполук за пп. 9-15, фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.

18. Спосіб профілактики та/або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення та/або росту спайок, що включає внутрішньопорожнинне введення препарату, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість блокатора р38 МАР-кінази за будь-яким з пп. 9-15.

19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як блокатор р38 МАР-кінази використовують 4- (4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол.

20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як блокатор р38 МАР-кінази використовують ефективну кількість однієї з сполук за пп. 11-19 або їх комбінації одна з одною або зі сполукою 4-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол.

21. Спосіб за п. 18, застосовуваний при проведенні будь-яких операцій і маніпуляцій з інвазією в серозну порожнину, включаючи малоінвазивні, у тому числі лапароскопію, торакоскопію, артроскопію, але не обмежуючись ними. Зо

22. Спосіб за п. 18, застосовуваний при захворюваннях або станах, що супроводжуються появою в серозній порожнині ексудату.

23. Спосіб за п. 18, застосовуваний при захворюваннях або станах, що супроводжуються появою в серозній порожнині крові.

24. Спосіб за п. 18, застосовуваний при захворюваннях або станах, що супроводжуються ушкодженням серозної оболонки.

25. Спосіб за п. 18, при якому сполуку вводять усередину серозної порожнини одноразово, безпосередньо після завершення оперативного та/або діагностичного втручання, у вигляді стерильного розчину, в об'ємі, достатньому для змочування всієї поверхні серозної порожнини. РУ КВ ОК КО ВК ВК о КУ М КВ ОК оф В Кв о нн додане ва ли зп а М М МОХ шк й поши з я ши й нс ; її ох : панно ОН й. Я й... з о З по он о КЗ ще Ши в у - ОК ОК. п. С ть й в. о. : с. о У в Оу КК КК ОМ В в В В ККУ о Я он нс 00 ОБ ОО о ї жо 5 ЗВ ОО МК В У : КУМ КВ БУВ, УЖ в теж п Уа я ОК п» ВЕ В КО ан су М ОН В М М ща нс 5. нс ож м В в и о ноя ще - п нн УВО и и МК КВН ее УС А В пн. ШК и НН що

М. я. КК а ков ех а 0 р КК ВК ЗВ ОН ШИ М В ПКТ я в ОНИ роки Я г. п ан я КО о п. ах в. 5 В па. і 5 5, и в ОР А. нн КО ГК я КК о А У жу ВЕ ом ОО ПЕ ОК в нн о. Б ша що. о. с щи ККУ соку х ОККО М АК ПО В ВКМ ОКХ УКВ и Вт ЕХ. о и КК ви їх ще ОКУ: ВВА Ве ОБ ен х ІННИ Я ші я Є М ки ее п А К-й и и КИ КК НН КК КК В ВВ В У МВ ЯК Хкя ОО с я аю їх С В ДВ ще р с У К. ОМ ОК ОК КЕ КИ Му НК ХМ КК ММ КОХ одннн и В ВК п сек пс ОО и а нн. о. 5 ОШЕ о п о и Кк ша и НН РК КК Шо в КВ КК З МОМ А КУ т З еОКЯ Я ПЕ ШОК КК ж ОКОМ ХО ПО К же пп и Ок МО ВК Ко КК ОВК Ки В В ЗА З М ОХ Мк. УК 0 ОН в и и ВХ З ух щі. о о сн нс о по о Кк м о . З її. с З о А її. а. с и СЕК КО о ВК В КК и 5 ме - с 6» ш. их її ЯК с . с | ; о В М В Б ВВ М КК Я:

5. о. т. ен С

НН. т, 1 о МН, п. пн м Ме і ин "Ву З і Фіг

; пок, Ки вн с ХеааМ ХВ ВЕВ: її. Х нн ее ово ЗО: КІ КІ УОЗ Зх Ко шо х - с. зеком Ох ІК шо ЗВ З КОНЯ о о: . СВ: М з Кох о ОБ, За СО ЗК с їх с КК КК о СО: ще ВО З ОО с ож ке ОІВ Ох В ще о с. - . с. шо 15 1. жо їж о. ще п о о Кк 0 ях о ож 5 . у ше с ню сш о п оиха зе с с с о о. З ОО. КО ви Ох ож Все ВХ що о КЕ Мо с АСУ Ж УМО ПОВ УЖХ УК Ко Ох опо що ше чу с - З по ЕК хх Я ще я о с є . о її . не пе З ОК М 5 КЕКВ МОЯ ДУ Ох я о СК ОО я ї Ки не Со МО ОВ ЖЖ ОКУ З в КК У КК ке ОК а ОА М ЗК ШКО ВК узи: с о КК о ТУ З КО е с о 2 ко й с . : у Ж Я жх І КК п ККУ ОХ КАХ М Х я і о. г. . п. КО . КУ Ко с п п. свя -- с п, о а 5 Б У хм Ко до ЕХ зе КК, п о - У З Ева с. - . їх ! я ХХ ХО ТЯ УДК лях ху Ж КУ х Я пОжХЖ мм ЕЕ с КВ Ох З По, ЗБЕ МОХ Же МАЯ ЗХ: 55 о ЗО ДУ . о. . . я -х ! пн, Ся в С о. о. КВ СК що Моя Я Б ах яз Я о о. с я . с і ще Зх а я СОЯ КО З ЗК в їх УС еКВ ОХ «ВОК ОМ СХ ся Я ЗЕ и о т її. . ОК З с КЕ о КО Ху . ОО Яку МКК ОКХ Он УК ЗК с. | о КМ КОКО ОХ УК ЕК ХУ Ко ВК ОКУ ККУ МУК КУ хх шия Зх у М а с о 5 УВК Сх Ки КК ех С С о. я п КК КОМ у у ШО ее Ки ЕК ох З Кая Я ВН МУК М ОО З ТВ ОКО ОК ДК ОКО ЗХ зо, У З ЕК Я Х п, в ох ВЕ о З Ох о. Кі Ко. 5 а Ом С Зоо КЗ ОН Яке ОО, хех не КВ КУ с ща МЕ с а ЕК по не т ши . і. с. о с 2. нн о пови: В В т ОХ Я ПК о КО СК УК Ко - нс Я в я З 0. п. ка є. п. СО Хо ох 0 - в п лек ВК Б ЗУ Хокей ХО ку ее Я; ВЕ ЩЕ С ОК СК ще хе дО ТК п Он Я НИ за т і. п | - ; ; о. по сх с СХ ОК ух МЕ ОВ ж : Н М: о УМ хх ОКУ о. ХУ ОКУ З Ка ЗХ СК ПЕК моя со ж о Лех і. и о о о. с под» її о с т В; с п она А Оу і ща . ЗЕЗ о КСВ о: я 0. к . гі У ее КО ОО о у о Ме Ж Зх и х; Бо МО Ай У аа ВУ п. ОЕ ОКО ЗЛЕ У М ЯНй ее го ВЖК оо Зо КЕ о х ОВ ЗВ Се ох Же я ПЕУХ У З МК УМХ ООН о . с. о !

о. ї . о: о г шо І с в. о. ї . і г п. ще в у о Я їх о о о . с о. п. о Ме и ОКУ Зх У Хе З ях ХХ СК ТК; м їх ОХ що о а Я ОВ ЗУ же ЩО пи о . о ий Ж о гу З КОВКА У ЗУ СК Ку УКВ ОК тах ОХ У З, їн Ве ХО СО ЗК МА ХО ЗО ТЗ СК Б Ки Ме СХ о о С ; т, Кя к 1 г. 2 о - : коток КОЖ п. с .

о. ; о. ОКО о. ОО ОЕ я с ОО с с с С с о. г о. МКК п о. ОО х о 5 . . ї с Ко ЗЗОСО о І . У о . с 5 с . о - ХХ с с .

о. с с З Х ЖК З хх их х МО У З х КК КК ХХ ХМ КК о: КО Сх о ; с о 1 с КО ОКУ о о. о о. а Ох ОО Ж с с

0. о. с с с с ЗХ КОКО ЗХ З ОЗ З о. . о ху . о. о о. о. о. с.

о о. о. о. о. с . с її. о. о. 6 с 5. о. о. о» о. 3 . . Б о ОХ Ох . п. о. с. ке Ох о о. . о о 1. о. . с с п ОО АК

Фік.З

КАК ВВ ІЙ мк: НН . ек Ом п. БО зо : пе ХВОЯ ПОН ММ -

о. ОК с. ок о ва СК МКК ОКХ ОКО ОО В КУ ех КОВО Я БУХ ДАО УКХ С КУ КО я о Б с вив п Ух її в. о о. З я З УшКННй УМО ВЕ і КО у ВУ ЕХ ЗОШ КО о ТКУ ВУ Б ЗК щ в у ДМК ЗО по ВВ я Ж. ВО: зе ОС о НН КО ОККО ОКХ ОО У ще я щ ОКО ОВ ОК ХХ МК Я ОС В х . я Кк ГЕО по Ме ЗХ КОНЯ у а ся ВВ : ОО В я - ЗА ще ух хе о ж ЗХ и ЕК У МОМ КЕ КУ В І З: Ко ЕХ КІВ КО Х ОО КУ КУМ В Ех ВОК ВУ ХОМИН ту Я СК я Не САОКЯ КК Ко ОО КОХ У ОВО Я ВОК . й ща о У о КЗ що Я о. МКМ 35 Яка У ще ; КОКО КО ж СОКУ з З ех ешеу ш- с в 3. Кон ее. Ж З п Бе ОКО ОО ЯКУ Оки КВ со Я с ВО УК ПОВ ех Ж Я Се З Ме НЯ гла БК Ж о УКВ ДОВ ще ООН КК ОК КЕ ОА о КОЖ КЕКС Кох КО жо о ОБУ ще - Пов ке ОК КИ ЗХ КК У С 5: з МКМОК КК ПЕВ СУК КВ: Ка Ех ОО ОЗ х сш г іш сш й: с с о УК КК ЕХ МНН У а п о. Ко КК КК ХМК ОХ Ба ех ОК я ка Ве М Х ЗКУ КЕ КОХ ОК я шт З Се о. ; о шк пн МЕККА ОКУ х УК УНН жк оон Кк п : п НН, Ж тка Хо ОО Зоя МКУ ОККО ЗК ХВ ННЯ Ьжя ЗКУ ща Я КН Я аг ен ОО еВ ил ЗК ОХ СОКАХ ЗАКО Ка зи Я КОХ КО КК ах КОН ОК КОХА ек я н.с ЕВ зош з У

: о. ОН У МІК ОК ях ТУ КК ОВ ВУХ КК КУ сх с п 5 к ВОК ОХ КО КОКОНЕХ Ко ОС еВ ОК ЕОЯ Я : с па о. ее КОН сх о у ії і о ва с о. МБ КЕ в оо ще о: МК у с пня ще пол ЕН : ї - ще ХК й Я нн і х К- хе ча 9 пінки тики п : Я ор в. т Й фо кожкнн й п єк : вв Ж : в я я зна о Пов те і ен і " ПОЛІ й І 7 ема дитя ї Б 5 чик на сонні ; се ши шк : | ви КІИтюИюИтиюининя Кз ви потре кейжю ШИ: й їзе ії піди сохеяніня ! СН тка ж Дуо кненотт сежкеккюккюююєююкя йо ще пилинки дюни у : й С дчечккюєкннюк в - їх З