UA113733C2 - Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу - Google Patents
Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу Download PDFInfo
- Publication number
- UA113733C2 UA113733C2 UAA201313464A UAA201313464A UA113733C2 UA 113733 C2 UA113733 C2 UA 113733C2 UA A201313464 A UAA201313464 A UA A201313464A UA A201313464 A UAA201313464 A UA A201313464A UA 113733 C2 UA113733 C2 UA 113733C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- still
- type
- соон
- compound
- structural units
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 17
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 claims description 4
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 2
- 101100367084 Caenorhabditis elegans such-1 gene Proteins 0.000 claims 4
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 claims 1
- 102100035472 DNA polymerase iota Human genes 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 101001094672 Homo sapiens DNA polymerase iota Proteins 0.000 claims 1
- 101150065603 PLEK gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 8
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 210000000504 visceral peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується галузі фармації, клінічної та експериментальної медицини та ветеринарії, зокрема нових сполук-інгібіторів р38 МАР-кінази структури типу (I)-(VII), які можуть бути використані для лікування або профілактики спайкоутворення, У винаході розкриті фармацевтичні композиції, що містять у своєму складі ефективну кількість речовини SB203580 або одну зі сполук типу (I)-(VII), або їхні комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Також розкрито використання речовини SB203580 як засобу, що має протиспайкову активність. Крім того, розкрито спосіб профілактики та/або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення та/або росту спайок, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.
Description
використані для лікування або профілактики спайкоутворення, У винаході розкриті фармацевтичні композиції, що містять у своєму складі ефективну кількість речовини 58203580 або одну зі сполук типу (1)-(МІЇ), або їхні комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
Також розкрито використання речовини 58203580 як засобу, що має протиспайкову активність.
Крім того, розкрито спосіб профілактики та/або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення та/або росту спайок, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.
Галузь техніки
Винахід відноситься до галузі фармації, клінічної та експериментальної медицини та ветеринарії, зокрема до нових сполук для лікування або профілактики спайкоутворення, до фармацевтичних композицій, що включають дані сполуки, а також до способу профілактики та лікування спайкового процесу. Сполуки, розкриті в даному винаході, мають властивості інгібування р38 МАР кінази.
Рівень техніки
Спайкова хвороба є актуальною проблемою клінічної медицини. Оскільки спайкоутворення особливо часто гальмує нормальний рух тканин, включаючи органи, воно розглядається як одне із серйозних післяопераційних ускладнень. Частота розвитку внутрішньочеревних спайок варіює від 67 до 93 95 після загальнохірургічних абдомінальних операцій і становить майже 97 95 після відкритих гінекологічних процедур.
За оцінним даними в США з приводу спайкової хвороби госпіталізується 117 осіб на 100 000 населення, а загальні витрати на їхню госпіталізацію та лікування становлять 1,3 млрд. доларів
США щорічно |(АбБаотіпа! аапезіоїузів: іпрацепі саге апа ехрепайигез іп те Опіей 5іагез іп 1994/
М.Р. Вау, М.С. Оєспюп, М. Тнатег евї а1.// У. Ат. СоїІ. 5йиг9.- 1998.- Мої. 186.- Р. 1-9).
Основні підходи до профілактики спайок включають відповідну хірургічну техніку з обмеженням травми внутрішньочеревних структур і застосування допоміжних засобів (ад'ювантів), що зменшують спайкоутворення ІВізрега
В.О. Адпезіопв: Ргемепіїме зігаїедієв/ В.О. Віврега// Ешиг. У. зигу. зиррі.- 1997.- Мої. 577.- Р. 3З2- 9.
Однак застосування препаратів з метою профілактики спайкоутворення обмежено рядом факторів: 1) ішемізовані зони піддаються утворенню спайок, але вони відрізані від кровообігу і, отже, від впливу фармакологічних засобів, що вводяться звичайними шляхами (рег о5, внутрішньовенно, внутрішньом'язово і т.д.); 2) механізм надзвичайно швидкого всмоктування, характерний для перитонеальної мембрани, обмежує час напіввиведення та ефективність багатьох агентів, що вводяться внутрішньочеревинно;
Зо 3) будь-який протиспайковий препарат повинен діяти специфічно проти процесу утворення спайок, але не проти нормального загоєння рани, що є необхідним для адекватного хірургічного лікування.
Інтраперитонеальне застосування тромбокінази, фібринолізину, стрептокінази, урокінази, гіалуронідази, хімотрипсину, трипсину, папаїну та пепсину дозволяє прямо впливати на фібринові маси за рахунок стимуляції активності активатора плазміногена, однак широкого клінічного застосування дані препарати не знайшли |АІрау 24. Розіорегаїме айдневіопе: їОот
Топтаїйоп Юю ргемепійоп/ 2. АІрау, С.М. Заєд, М.Р. Оіатопа// Зетіп. Вергод. Меа.- 2008.- Мої. 26, М 4.- Р. 313-3211.
Застосування нестероїдних протизапальних препаратів, глюкокортикоїдних і антигістамінних препаратів, прогестерон/естрогенних засобів, антикоагулянтів, фібринолітичних препаратів, антибіотиків недостатньо ефективно та утруднено недостатньою безпекою та безліччю побічних ефектів |Раїйодепевзі5, сопзедиепсев, апа сопігої ої регіопеа! адпезіоп5 іп дупесоЇодіс зигдегу/
Ргасіїсе соттіцеє ої Ше Атегісап 5осівїу ог гергодисіїме тедісіпе, Те 5осієїу ої гергодисіїме зигдеопв// Гепії. Єіеті!.- 2008.- Мої. 90, зиррі. 5.- 5. 144-149).
Патогенетично обгрунтованим напрямком у профілактиці утворення спайок вважається застосування методів і засобів, що перешкоджають зближенню та склеюванню травмованих поверхонь очеревини |Оамеу А.К. Зигдіса! аапезіопе: А (теїу ираагїе, а агєаї спаПепде тог Ше тшиге/ А.К. Оамеу, Р.). МанНег"// у. ої Міпітаїву Іпмазіме Ссупесоіоду.- 2007.- Мої. 14.- Р. 15-22).
Ідеальний бар'єр, маючи високу безпеку та ефективність, не повинен викликати запалення, імунної реакції, повинен зберігатися протягом критичної фази ремезотелізації, утримуватися на місці без швів і скріпок, залишатися активним у присутності крові і бути повнісю розсмоктуваним.
Крім того, він не повинен порушувати загоєння, провокувати інфекцію, онкологічні процеси і сам викликати спайки (Уео У. Роїутеїз іп пе ргемепіййп ої регпіопеаї! адневзіопв/ У. Мео, 0.5. Копапе//
Ешмгореап. у. ої Рнаптасецшійсз апа Віорпаптасеціїйсв5.- 2008.- Мої. 68.- Р. 57-66).
Як бар'єрні пристрої намагаються застосовувати розчини полімерів (РаїабеМйа С.А. Сто55-
ІйиКей Нуаїшгопіс асій їйтв 0 гедисе іпіга-араотіпа! розізигдіса! адпезіоп5 іп ап ехрегітепіа тоав!/ С.А. РаїареїМа, МУ. Спеп// Оід. Зиг9у.-. 2009.- Мої. 26, М 6.- Р. 476-481), тверді мембрани
ІНуаіІштопап аегмаїмез іп розізигдіса! аапезіоп ргемепійоп/ О. Ргеззай, Е. Відоп, М. ропа 6ї аї. // іп: НуаІшгопап: Ргосеєдіпдз ої ап Іпіегпайопа! Мееїіпо, Зеріетрег 2000, Мой Еазі УМаїез Іпвійше, 60 иИК, Мосоанеад.- Рибіїзпіпу, Сатбгідде, Епаїапа, 2002. - Р. 491-499), преформовані (А помеї
НуаІшгопап-бразеа де! іп Іарагозсоріс адпезіоп ргемепійп: ргесіїпіса! емаІнайоп іп ап апіта! тоав!1/
Р.А.О. І асо, М. еіегапеїйіі, О. Ргеззаїйо еї аї.// Репії. Єіепті.- 1998.- Мої. 69.- Р. 318-323) або іп віш одержувані гідрогелі (Мехі-депегайоп Нуагодеї! Ятв ав їїззце зеаїапів апа адпезіоп Братівгв/ 5.Ї.
Веппеїй, О.А. Меїапзоп, О.Р. ТогеНіапа еї а1.// У. Сага. 5ига.- 2003.- Мої. 18.- Р. 494-499).
Застосування кристалоїдних розчинів для тривалого роз'єднування листків очеревини недоцільно, оскільки всмоктування води та електролітів з черевної порожнини відбувається швидко - у людини до 500 мл ізоосмолярного розчину хлориду натрію всмоктується менш ніж за 24 год. |Кіпеїйсв ої регпіопеаї! Яшціа арзогрійп іп адий тап/ С. 5неаг, С. 5улапл, у. Зпіпарегдег єї а!.// М. Епаї. У. Меа.- 1965.- МоІ. 272.- Р. 123-127). Оскільки для ремезотелізації поверхонь очеревини потрібно 5-8 днів, кристалоїдний розчин всмокчеться задовго до того, як процес відкладення фібрину та утворення спайок завершиться. За даними досліджень, частота повторного утворення спайок у пацієнтів, яким уливалися кристалоїдні розчини, становить 80 9о
ІОе СПегпеу А.Н. Сіїпіса! ргобіет ої іпігарепюпеаї розізигдіса! адпевіоп Топтаїіоп оїІоміпд депегаї зигдегу апа Ше изе ої адпезіоп ргемепійоп Баїтієїв/ А.Н. Ое Спегпеу, С.5 аї 7егеда// Зиго. Сіїп.
Мо. Ат.- 1997.- Мої. 77.- Р. 671-688.
Робляться спроби застосування полімерних матеріалів, зокрема полімерів глюкози (Декстран 70, ізодекстрин), карбоксиметилцелюлози, препаратів гіалуронової кислоти.
Декстран 70 (32 95 декстран 70 (НузКоп, Рпагтасіа, Швеція)) раніше часто використовувався для профілактики спайок. Основні властивості препарату: розчин декстрану повільно всмоктується і залучає рідину в черевну порожнину, пригнічує утворення згустків крові |бштапп
У.М. Рііпсіріез ої Іарагозсоріс тістозигдегу апа адневіоп ргемепійоп/ 3У.М. Сішітапп, М.Р. Оіатопа// іп: Ргасіїса! Мапиаї! ої Орегаїїме І арагозсору апа Нувзієегозсору: Ед. А?7і7 В., Митрпу А.А.- Мем/ мок: оргіпдег, 1992.- Р. 55-64)ї. Однак спостереження у віддаленому періоді не дозволили виявити зменшення утворення спайок. Більш того, були відзначені суттєві побічні ефекти, такі як асцит, збільшення маси тіла, випіт у плевральну порожнину, набряк губ, порушення функції печінки, а також, хоча і рідко, дисеміноване внутрішньосудинне згортання та анафілаксія (аї 7егеда с.5. Сопіетрогагу аднезіоп ргемепійоп/ (1.5. аі 7егеда// Бепії. епі. - 1994.- Мої. 61.- Р. 219-235). Результати виявилися незадовільними |Гшапайї Т. Іпігарегіопеаї іпзійатез/ Т. Тишапай//
Інтепії. Вергод. Мед. Сііп. Мопй. Ат.- 1994.- Мої. 5.- Р. 479-483), і препарат сьогодні практично не
Зо застосовується.
Застосування місцевих бар'єрів у вигляді пористої політетрафторетиленової сітки утруднено в зв'язку з утворенням псевдокапсули |Ппе Зигдіса! Метьгапе 5ішау Стоимр: РгорНуїахів ої реїміс відежма!! адпевіопе м/йй Соге-Тех зигдісаї тетргапе: А тийісепіег сіїпіса! іпмевіїдайоп// Репії. еіепі.- 1992.- Мої. 57.- Р. 921-923). Крім того, дану плівку технічно складно використовувати в лапароскопічній хірургії |(Тиіапаї Т. Адпезіоп ргемепійп іп Іараго5соріс зигдегу/ Т. Тиапай// Іпї. у.
Еепії. Мепорайзаї!. біша.- 1996.- Мої. 41.- Р. 452-457). Її потрібно фізично фіксувати на місці, і вона не розсмоктується. Тому її потрібно або залишити назавжди, або пізніше видалити хірургічно. Сам акт видалення має на увазі деяку хірургічну травму і призводить до утворення спайок. Технічні труднощі та незручності при використанні зробили препарат непопулярним, і засіб зараз практично не використовується.
Окислена відновлена целюлоза (Іпіегсевії)) є єдиним ад'ювантом, дозволеним для специфічних цілей запобігання післяопераційним спайкам. Препарат зменшує утворення спайок у порівнянні з таким після ретельно та акуратно проведеної операції, зменшує як площу ушкодженої поверхні, так і частоту утворення спайок з перевагою в 20 95 (Іпіегсєвейдй (ТС7)
Аднезіопе Ваптієї Бішау Стоцр: Ргємепійп ої розізигаіса! адпезіоп5 Бу Іп іегсеєд (ТС7), ап абзотабріє адпезіоп ратіег: А ргозресіїме, гтапдотігед тийісепіевг сіїпіса! вішау// Репії. етепії.- 1989.- Мої. 51.- Р. 933-938). При нанесенні на ушкоджену очеревину препарат перетворюється на гель упродовж 8 год. |Зупегадівіїс епПесів ої Іпіетсеєйд (ТО7) апа Нераїп іп гедисіпа адневіоп
Топтаїйоп іп Ше гаррії шегіпе погп тодеї/ М.Р. Оіатопа, С.В. ГіпеКу, Т. Сиппіпданат еї аї.// Еепії. еепі.- 1991.- Мої. 55.- Р. 389-394), легко наноситься при лапароскопії, не потребує пришивання.
Однак навіть невелика кровотеча під час накладення препарату призводить до промокання кров'ю та жолоблення матеріалу. Фібробласти ростуть уздовж тяжів зсілої крові з наступним відкладенням колагену та судинною проліферацією (ЕгапКтипег 0. Реїміс адневзіме дізеазе/ 0.
Егапктипег, А.Н. Ое СНегпеу// Розідгаде Обрвієї. Супесої!.- 1996.- Мої. 16.- Р. 1-5). Це означає, що наявність крові в черевній порожнині усуває будь-який позитивний ефект препарату (ЕПесі ої ріоса оп їйе ейісасу ої Баїттієг адпевіоп гедисійп іп Ше гарбрії шегіпе погп тодеї/ С.В. Гіп5Ку, М.Р
ОРіатопа., сх.5. ді 7егеда еї аї.// ІпТепійу.- 1988.- Мої. 11.- Р. 273-280).
Підсумовуючи сформовані на сьогодні підходи до профілактики спайкоутворення після хірургічних втручань на черевній порожнині, В.А. Бурлєв зі співавт. (2009) |Бурлев В.А. бо Перитонеальньюе спайки: от патогенеза до профилактики В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С.
Гаспаров// Проблемьї репродукции.- 2009.- Мо 3.- С. 36-44| з жалем констатують, що жоден з існуючих методів профілактики спайкового процесу не є достатньо ефективним (до того ж вони досить дорогі), що вимагає проведення подальших досліджень для підвищення ефективності протиспайкових заходів.
Найбільш близьким за технічною сутністю до пропонованого способу є спосіб профілактики спайкоутворення шляхом уведення в серозну порожнину суміші стерильного гелю "Лінтекс-
Мезогель" і деринату (Способ профилактики образования послеоперационньїх спаек: пат. 2363476 Рос. Федерация: МКП51: АБІК 31/711, АбІТК 31/717, Аб1Р 41/00 / Гомон М.С., Липатов
В.А., Конопля А.И., Бежин А.И., Локтионов А.Л., Касьянова М.А., Суковатьх Б.С., Годова А.Ю.; заявитель и патентообладатель Гомон М.С., Липатов В.А.- Ме 2007147670/14; заявл. 20.12.2007; опубл. 10.08.09, Бюл. Мо 22.- 6 с.|.
Відомий спосіб здійснюють наступним чином. Під час порожнинної, наприклад лапаротомної або лапароскопічної операції, та/або перед закриттям серозної порожнини на останньому етапі втручання, ті зони, в яких є висока ймовірність первинного або рецидивного розвитку спайок (наприклад, десерозовані ділянки, зони накладених анастомозів, зони явного або ймовірного запалення, зони травми після розсічення спайок, зони підсихання очеревини і т.,.), обробляються стерильним гелем « Лінтеко-Мезогель" і депонованим у ньому деринатом. Об'єм деринату становить від 1 95 до 25 95 від усього об'єму суміші. Комбінування розчину деринату та полімерного гелю досягається їх екстемпоральним, безпосередньо перед застосуванням, змішуванням у необхідних пропорціях до однорідності, при цьому співвідношення об'ємів гелю та розчину деринату (з розрахунку 1.5 мг деринату на кг) повинне бути таким, щоб розчин, що вноситься в систему, становив не більше 25 95 від усього об'єму, тому що більша кількість рідини буде зменшувати в'язкість гелю, і відповідно, його протиспайкові властивості. Гель з профілактичною метою наноситься на серозний покрив за допомогою шприца або вичавлюється з ємності, в якій здійснювалося змішування, на руку хірурга та наноситься змащувальними рухами на позбавлену очеревини, десерозовану поверхню та місця, де можливе формування спайок (наявність ознак запалення або ішемії: набряк, гіперемія, розширення судин, зміна кольору, порушення перистальтики, зниження пульсації черевних судин і т.п.). При дифузійних процесах (наприклад, після санації черевної порожнини у пацієнтів
Зо з розповсюдженим перитонітом) гель з деринатом уводиться в дозі, розрахованій за таблицею о. рілегеда (1999 р.), для людей - 2,4 мл/кг, для тварин (пацюків) - 10,7 мл/кг. При проведенні операцій в умовах лапароскопічних доступів для введення гелю з депонованим у ньому деринатом використовуються маніпулятори-ін'єктори.
Недоліком відомого способу є необхідність готування препарату в стерильних умовах прямо в момент операції, що ускладнює хід операції. До недоліків слід віднести і складність досягнення гомогенності препарату при такому способі готування, складність дозування деринату (необхідність зважування), необхідність застосування спеціальних маніпуляторів при лапороскопічному внесенні гелю, а також відсутність у складі препарату компонентів, що блокують активність фібробластів - клітин, синтетична діяльність яких і обумовлює утворення спайки.
Відомо, що блокатор р38 МАР кінази 58203580 є інгібітором продукції прозапальних цитокінів (Ваддег А.М., Вгадбеег 9У.М., Мона В. еї аІ. Рнаптасоїіодіса! ргойе ої ЗВ 203580, а 5еїІесіїме іппірпог ої суюкКіпе 5ирргезвзіме Біпаїіпу ргоївїп/р38 Кіпазе, іп апіта! тоадеї5 ої апп, ропе гезогріюп, епдоюхіп 5посК апа іттипе Тпсіоп// ). Рпаптасої. Ехр. Тпег.- 1996.- Мої. 279.-
Р. 1453-1461.
Однак авторам даного винаходу невідомо і в доступній літературі не знайдено відомостей про використання блокаторів р38 МАР кінази як засобу, що має протиспайкову активність.
Суть винаходу
Завданням винаходу, що заявляється, є одержання сполук, призначених для лікування та профілактики спайкоутворення, а також одержання на їх основі фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість однієї та/або декількох з вищезазначених сполук і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
Іншим завданням винаходу є розробка способу профілактики спайкового процесу, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.
Авторами даного винаходу несподівано було виявлено, що блокатори р38 МАР кінази можуть застосовуватися для лікування та профілактики спайкоутворення. Зокрема, речовину |4- (4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазолі, також відому як 58203580 (хімічна структурна формула показана в А.Спцепаа еї. аі, РЕВ5 І ецег5 364(1995) 229-233), а також інші нові сполуки типу (1)-(МІЇ) (опис яких буде наведено нижче), отримані згідно з даним бо винаходом в концентраціях від 0,1 до 100 мкг/мл (у перерахуванні на активну речовину, що блокує р38 МАР кіназну активність) і в об'ємі від 0,1 до 500 мл (залежно від об'єму серозної порожнини), достатньому для одноразового змочування цим розчином всієї поверхні серозної оболонки, забезпечують відсутність спайкового процесу як в зоні ушкодження серозної оболонки (фіг.1).
Відповідно до винаходу, він характеризується одержанням нових сполук для профілактики або лікування спайкової хвороби, які мають можливість цілеспрямованого пригнічення надлишкової проліферативної відповіді при залученні до патологічного процесу серозних оболонок, а також створенням фармацевтичної композиції, що містить одну та/або декілька з даних сполук для профілактики спайкової хвороби, і способу профілактики та лікування спайкоутворення, заснованого на використанні даних сполук.
Група вищезазначених сполук, що заявляється, може бути охарактеризована наступними структурними формулами типу ()):
Кк, Я о Е ім " / і
ХХ
Ме і
М
«2
Н / З де М х У або (Ії):
Ф
В; їх Г а й Н
М | : З
У. Я о ве
М
М х Е у або (ПІ): та; ТВ, їй Ши , 7- Н ше 5 9 " с Е шо, М УК бо я А ч ! й дод щу з Ме ТТ
І М М
! ! й : що с х М Е У ї або (ІМ):
В; о Шишко ? г Ф І р
Ме -е я
М і
Н / х пото М х І або (М):
В; (тв г ль Н ! М і і З
І Кг за ! ве у
М х | ! у або (МІ): . З й в дн Ме й | и й ї Н І
З | шт ме7 с я. С) С М / то
Кк - М
Н й
В, о, дак х КІ і х або (МІ): г,
В. Ве- ре
Я а і
М х Зх. за
М-МН
М; х Е -їу де Кі - структурна одиниця водорозчинних полімерів основного характеру природного або синтетичного походження; х і у -- цілі числа. Значення Х і У залежать від кількості мономерних ланок у молекулі полімерів. По суті, кожна молекула полімеру має п мономерів. При цьому частина цих мономерів зв'язує в розчині блокатор р38, а частина залишається незв'язаною. При цьому (Ху) - п (або в ряді випадків ХіУ-2-п), при цьому п може бути будь-яким цілим числом.
Винахід також відноситься до застосування речовини 58203580 за новим призначенням, а саме як засобу, що має протиспайкову активність.
Крім того, заявлене винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які характеризується наявністю ефективної кількості однієї з вищеописаних сполук типу (І)-(МІЇ), або їхніх комбінацій одна з одною, або сполуки 58203580, або комбінацій полуки 58203580 і однієї зі сполук типу ()-(МІЇ), а також фармацевтично прийнятного носія, розріджувача або ексципієнта.
Кількість активного інгредієнта у фармацевтичній композиції, тобто сполуки типу (І)-(МІЇ), або сполуки 58203580 або їхніх комбінацій, необхідне для одержання терапевтичного ефекту, зрозуміло, буде змінюватися в залежності, як від конкретної сполуки та способу її введення, так і від розміру серозної оболонки пацієнта, що підлягає лікуванню.
Відповідна доза сполуки типу (І)-(МІ), або сполуки 58203580 для обробки серозної порожнини становить від 0,01 мкг до 50 мг у перерахуванні на речовину, що блокує рЗ8 МАР кіназну активність.
Хоча активний інгредієнт може бути уведений окремо, як необроблена хімічна речовина, краще включати його до складу фармацевтичної композиції. Краще, якщо маса активного інгредієнта становить від 0,00001 95 до 99,99999 95 від маси композиції.
Відповідно, готові форми композиції можуть бути представлені у вигляді стандартних дозованих одиниць або одиничних доз і можуть бути отримані за допомогою кожного з відомих в галузі рармацевтики методів. Як один з варіантів одержання фармацевтичної композиції можна використовувати методики, описані в А.И. Тихонов, Т.Г. Ярньїх "Технология лекарств", Изд.
НФАУ 2002 р. с.с. 228, 229, 242. Всі методи включають стадію приведення активного інгредієнта в контакт з носієм, що складається з одного або більшсь кьІЛЬкОСтТЬІ! допоміжних інгредієнтів. В основному, композиції отримують рівномірним і ретельним введенням у контакт активного інгредієнта з рідким носієм.
Заявлена вищезазначена фармацевтична композиція за даним винаходом може бути виконана та введена у вигляді рідини для перфузії, спрею, розчину для розбризкування або вапоризації, піноподібного аерозольного препарату, гелю або суспензії, а також у вигляді інших прийнятних рідких лікарських форм.
Щодо способу введення, більш прийнятно, якщо розчин наносять прямо на поверхню серозної оболонки, включаючи місця розрізів і органи, або після готування розчину для профілактики спайкоутворення у вигляді спрею його розприскують приладом для
Зо розбризкування.
Після приготування розчину для профілактики спайкоутворення у вигляді спрею його можна розприскувати на необхідні ділянки, при цьому розчин, що працює як засіб для профілактики спайкоутворення в зоні розрізів, можна розприскувати широко та рівномірно на необхідні ділянки, а також необхідну ділянку, де необхідно запобігти спайкоутворенню, можна покрити достатнім шаром розчину.
Як розприскувач можна використовувати як спрей з двома пневморозпилювачами, в яких краплі розчину переносяться повітрям або вуглекислим газом, так і спрей з одним пневморозпилювачем, в якому розчин під тиском перетворюється на маленькі частинки.
Кращий ефект даного винаходу досягається тим, що сполуки типу (І)-"МІ) одержують кон'югацією основного полімеру та протонованого похідного піридинімідазолу або піридинпіролу, а також тим, що готують фармацевтичну композицію, що включає ефективну кількість сполуки типу (І)-(МІ) тамзабо 58203580, а також їх комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
Для одержання сполук типу (1)-(МІЇ) можуть бути використані будь-які придатні для цього основні полімери. У кращому випадку, як основний полімер можуть бути використані поліетиленімін і його співполімери, полівінілпіридини і їх співполімери, полівінілімідазол і його співполімери, полівінілтріазоли і їх співполімери, полівінілтетразол і його співполімери, хітозан і його похідні, солі карбоксиметилцелюлози, солі поліакрилової кислоти та її співполімерів, солі поліметакрилової кислоти та її співполімерів, солі поліметилметакрилової кислоти та її співполімерів).
Кращий ефект даного винаходу досягається також тим, що для профілактики або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення або росту спайок, проводять внутрішньопорожнинне введення даної фармацевтичної композиції під час оперативного, малоінвазивного або діагностичного втручання.
Суть способу, що заявляється, полягає в тому, що безпосередньо після завершення оперативного та/або діагностичного втручання в серозну порожнину вводять будь-який відповідний блокатор р38 МАР кінази.
В одному з варіантів здійснення способу, що заявляється, блокатори р38 МАР кінази, зокрема пропоновану речовину 58203580, або одну зі сполук типу (І)-(МІЇ), або їх комбінації бо вводять у вигляді стерильного водного розчину в концентрації від 0,1 до 100 мкг/мл (у перерахуванні на активну речовину, що блокує р38 МАР кіназну активність) і в об'ємі, достатньому для змочування зазначеним розчином всієї поверхні серозної оболонки. Введення проводять однократно в дозі, що дозволяє блокувати не менше половинної активності рЗв МАР кінази в зоні ушкодження серозної оболонки.
Відмітним прийомом способу, що заявляється, є й те, що введення фармацевтичної композиції, що містить у своєму складі речовину 58203580, або одну зі сполук типу (І)-(МІІ), або їх комбінації, здійснюють суб'єкту, що цього потребує, стан або захворювання якого є захворюванням або станом серозних оболонок.
Спосіб, що заявляється, може застосовуватися при захворюваннях або станах, що супроводжуються появою в серозній порожнині ексудату, появою в серозній порожнині крові, а також супроводжуються ушкодженням серозної оболонки.
Сполуки, призначені для профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі, а також спосіб профілактики та лікування спайкової хвороби, які складають винахід, що заявляється, призначені для використання в експериментальній та/або клінічній медицині та/або ветеринарії. Можливість його здійснення підтверджена описаними в заявці прийомами та засобами.
Таким чином, авторами винаходу встановлено і доведено, що блокатори р38 МАР кінази можуть бути використані як засоби, що мають протиспайкову активність.
Крім того, авторам вдалося вирішити поставлені завдання винаходу, а саме одержати сполуки, що є ефективними для лікування та/або профілактики спайкоутворення, а також одержати на їх основі фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість однієї з вищезазначених сполук та/або їх комбінації та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Крім того, авторам вдалося розробити ефективний спосіб профілактики спайкового процесу, що дозволяє обходитися без додаткового введення препарату в післяопераційному періоді.
Стислий опис креслень
Креслення 1 (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази- сполуки 58203580)
На кресленні 1 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки, показана відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть у зоні ушкодження очеревини та
Зо накладення післяопераційного шва (позиція 3), фарбування за методом Ван-Гізон.
Креслення 2 (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази-сполуки 58203580)
На кресленні 2 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки у тварини контрольної групи (фарбування за методом Ван-Гізон). Сформовані спайки характеризуються великою довжиною, щільністю сполучної тканини (позиція А), а також наявністю васкуляризації (позиція
В).
Креслення З (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази-сполуки типу (І), де К1 являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу)
На кресленні З показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки (позиція А) у тварини контрольної групи, 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-Гізон. Представлена спайка типу "кишка - кишка" (Позиція А), добре васкуляризована (Позиція В).
Креслення 4 (терапевтична ефективність блокатора р38 МАР кінази - сполуки типу (І), де К1 являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу)
На кресленні 4 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки. Показано відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть в зоні ушкодження очеревини та накладення післяопераційного шва (Позиція С), 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-Гізон.
Креслення 5 (терапевтична ефективність блокатора рі38 МАР кінази - сполуки типу (І), де В1 являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу)
На кресленні 5 показана вираженість спайкового процесу на 7, 14 і 30 добу у тварин контрольної групи в порівнянні з тваринами дослідної групи.
Креслення 6
ИМ-МІЗ спектр водного розчину протонованої солі сполуки типу (І), де КТ являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу. Лінія Ме 1 - вода, лінія Мо 2 - водний розчин полівінілімідазолу, лінія Мо З - сполука (І), лінія Мо 4 - сполука (І)«полімер полівінілімідазол.
Креслення 7
ИМ-МІЗ спектр водного розчину протонованої солі сполуки типу (І), де К! являє собою структурні одиниці карбоксиметилцелюлози. Лінія Мо 1- вода, лінія Мо 2 - водний розчин полівінілімідазолу, лінія Ме З - сполука (І), лінія Мо 4 - сполука (І)нкполімер 60 карбоксиметилцеллюлоза.
Креслення 8
ИМ-МІЗ спектр водного розчину протонованої солі сполуки типу (І), де К! являє собою структурні одиниці полівінілтріазолу. Лінія Мо 1 - вода, лінія Ме 2 - водний розчин полівінілімідазолу, лінія Мо З - сполука (І), лінія Мо 4 - сполука (І)«полімер полівінілтріазол.
Детальний опис кращих варіантів здійснення винаходу
Наведені нижче приклади служать для ілюстрації, але не обмежують даний винахід.
Приклад 1
Одержання сполук типу(І)-(МІЇ), що мають протиспайкову активність.
Сполуки типу (1)-(МІЇ) одержують у три стадії відповідно до нижченаведених принципових схем одержання 1-3.
Для синтезу речовин типу (1)-(МІЇ), що мають протиспайкову активність, на першій стадії готують водний розчин полімеру з вираженими основними властивостями, наприклад полівінілімідазолу, відповідно до схеми 1.
Потім на другій стадії готують водні розчини протонованих солей сполук типу(І)-(МІЇ) шляхом їх розчинення у водному розчині будь-якої неорганічної або органічної кислоти (НАп) у відповідності зі схемою 2. Фіксують ШМ-МІ5 спектри водних розчинів, що утворилися, протонованих солей сполук типу (1)-(МІЇ).
На третій стадії змішують отриманий водний розчин полімеру та водний розчин протонованої солі сполук типу (1)-(МІЇ), витримують 1 годину при кімнатній температурі для повного зворотного руйнування протонованої солі сполуки (зняття кислоти під дією високоосновного середовища водних розчинів полімерів) з утворенням, таким чином, сполук типу (І)-"МІЇ), що являють собою кон'югат основного полімеру та активної речовини (схема 3).
Знову фіксують спектри ШОМ-МІ5, і по їхній трансформації (у порівнянні з протонованою сіллю) констатують утворення сполук типу (1)-(МІІ) з полімерами.
Отримані таким чином сполуки типу (1)-(МІІ), на відміну від вихідних сполук без полімеру, можуть бути використані для лікування або профілактики спайкоутворення.
Схема 1.
Одержання водного розчину полімеру (в)
РоЇутег-п НО --- РоЇуте(Н)(ОН),
Зо Приклад одержання водного розчину полівінілімідазолу
М п Іа) М М о с -- с С - пон
Х/ М МІХ
М М М
Н т п т-п
Приклад одержання водного розчину солей карбоксиметилцелюлози 0); 0)
Зр-оМ Зр--ОН о п НО о Ф е -- - М я пон о 0) о 0)
ВО що)
ОВ ОВ п п в-н, СНЕС(О)ОМ;
М-Ма», КУ, МНа і т.п.
Приклад одержання водного розчину хітозану
Фін Фін п НО о З - то З о
НО НО - пон
МН» Ф МН п п
Схема 2.
Одержання водорозчинної протонованої солі сполук типу (І)-(МІЇ)
Е Е
М НАп Н о о У чн щ о чини: "в ж щи "в А щи
Ме Н Ме Н
Схема З
Одержання сполук типу (1)-(МІЇ)
Е
Н
М М е е х і. 7 у, «ПОН у /о Х с Ап--в-
І М / о, М )
Н п т-п З | у
Ї
Ме Н с р
ЧО, «7 щ-- - не нем пождте / с
Е х У
Приклад 2
У відповідності зі схемами 1-3, які були дані у вищенаведеному прикладі 1, на основі природного полімеру хітозану отримано речовину типу (1):
Н Ї о о їх но но і з Е Ф
МН» МН. пре , М жк да,
Ма Мен
ФІ сс
З ою
І х Ме у де хх і у - цілі числа.
Приклад З
У відповідності зі схемами 1-3, які були дані у вищенаведеному прикладі 1, на основі синтетичного полімеру полівінілімідазолу отримано речовину типу (1): г А
Ме. ШИ до це 5 М «7 7 вм тм с х | - у, де х і у - цілі числа
Приклад 4
У відповідності зі схемами 1-3, які були дані у вищенаведеному прикладі 1, на основі синтетичного полімеру карбоксиметилцелюлози отримано речовину типу (1):
Ме о ге) о. 7 ря д- Ома З д- ОН 5 / т / ра с:
КФ (я) Є що , М - о о шани о- дент о Кн
КАХ ще у, -, ун Щек ше нн ох ще -- ЧИ; --о о-Ве ко Оо-Б» сок -М 5-х У, де хх і у - цілі числа.
Приклад 5
Лабораторним тваринам - пацюкам лінії М/ієїаг вагою 220-250 г у віці 9 міс. - проводили моделювання спайкового процесу в черевній порожнині шляхом ушкодження стінки сліпої кишки та скарифікації черевної стінки в проекції зони ушкодження. Дослідження виконували з дотриманням принципів, викладених у Конвенції із захисту хребетних тварин, використовуваних для експериментальних і інших цілей (Страсбург, Франція, 1986), а також відповідно до правил гуманного поводження з тваринами, які регламентовані "Правилами проведення робіт з використанням експериментальних тварин" (Додаток до наказу Міністерства охорони здоров'я
СРСР від 12.08.1977 р. Мо 755).
В дослідженні використано 10 тварин, які були розділені на 2 групи - дослідну та контрольну.
Перед ушиванням черевної стінки тваринам дослідної групи в черевну порожнину вводили стерильний розчин блокатора р38 МАР кінази 58203580 в об'ємі З мл у концентрації 10 мкг/мл, однократно. Розрахунок засновано на врахуванні мінімального об'єму рідини, який потрібен для змочування всієї перитонеальної поверхні (ділегеда С.5. Репопецйт, репопеа! Неаїїпуд апа адневіоп Топтаїйоп/ (1.5. аі/егеда// іп: Регоїопеа! зигдегу: Ед. а.5. аі/егеда.- Вепіп-НеїадеїІрегод-
Мем мМогк: Зргіпдег, 2006.- Р.3-38), а концентрація -- на досягненні ІС50 у приграничному шарі клітин. Контрольній групі тварин вводили відповідну кількість фізіологічного розчину.
На 28 добу після ушкодження очеревини всі тварини піддавалися аутопсії для ретельного вивчення органів черевної порожнини з оцінкою вираженості та поширеності спайкового процесу, деформації органів черевної порожнини та структури розподілу окремих видів спайок.
Бальну оцінку вираженості спайкового процесу проводили відповідно до мікро- і макроскопічної шкал оцінки адгезії (Місгтопігед ригіїєд МПЯамопоїд Масіоп тау ргемепі їоптаїййоп ої іпігарепіюопеаї адневзіопв іп гаїв// Н.Сх. Міта, І.Н. Тасуїаі2, С. Кеїез еї аї.// Репії. Єгепі.- 2005.- Мої. 84, Биррі. 2.-
Р 1083-1087).
Вісцеральна очеревина та органи черевної порожнини, залучені до спайкового процесу, піддавалися гістологічному дослідженню після фіксації в розчині РіпегіхХ (Мііевіопе), заливанням у парафін, фарбуванням зрізів гематоксилін-еозином і за Ван-Гізон.
Виявлено, що у тварин контрольної групи спайковий процес у черевній порожнині
Зо зареєстрований в 10095 випадків, причому спайки виду кишкова стінка-кишкова стінка зареєстровані в 100 95 випадків. Так, на фіг. 2 показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки (позиція А) у тварини контрольної групи (фарбування за Ван-Гізон). Сформовані спайки характеризуються великою довжиною, щільністю сполучної тканини (позиція А), а також наявністю васкуляризації (позиція В).
У тварин дослідної групи спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка не зареєстровані в жодному випадку. На фігурі 1 (додатка до опису за заявкою) показана відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть в зоні ушкодження очеревини та накладення післяопераційного шва (позиція 3), фарбування за Ван-Гізон.
В контрольної групи тварин склала 7 балів, в дослідної групи - 2 бали (р«0.01).
В результаті проведеного дослідження отримані дані дозволяють вважати, що пропонований спосіб дозволяє здійснювати профілактику спайкоутворення в серозній порожнині після хірургічних втручань.
Таким чином, спосіб, що заявляється, дозволяє домогтися профілактики спайкового процесу в серозній порожнині при однократному введенні препарату безпосередньо на етапі завершення оперативного втручання без додаткової травматизації, що спрощує спосіб профілактики спайкоутворення, знижує ризик травматизації органів і ризик інфікування серозної порожнини.
Приклад 6
Лабораторним тваринам - пацюкам лінії М/ієїаг вагою 220-250 г у віці 9 міс. - проводили моделювання спайкового процесу в черевній порожнині шляхом ушкодження стінки сліпої кишки та скарифікації черевної стінки в проекції зони ушкодження. Дослідження виконували з дотриманням принципів, викладених у Конвенції із захисту хребетних тварин, використовуваних для експериментальних і інших цілей (Страсбург, Франція, 1986), а також відповідно до правил гуманного поводження з тваринами, які регламентовані "Правилами проведення робіт з використанням експериментальних тварин" (Додаток до наказу Міністерства охорони здоров'я
СРСР від 12.08.1977 р. Мо 755).
В дослідженні використано 30 тварин, які були розділені на 2 групи - дослідну і контрольну.
Перед ушиванням черевної стінки тваринам дослідної групи в черевну порожнину вводилася фармацевтична композиція, що містить сполуку за прикладом 2, в концентрації 2 бо хХ10-3 моль/л, в об'ємі З мл (розрахунок засновано на врахуванні мінімального об'єму рідини,
потрібному, щоб покрити перитонеальну поверхню (аілегеда с.5. Репіюопецт, репопеаї! Неаїїпд апа адневіоп Тогптаїййоп/ (Сї.5. адійегеда// іп: Регоїопеа! 5игдегу: Ей. (3.5. аїілегеда.- Вепіп-
НеїдеІрегд-Мем Могк: Зргіпдег, 2006.- Р. 3-38|) однократно. Контрольній групі тварин вводили відповідну кількість фізіологічного розчину.
На 7, 14 і 28 добу після ушкодження очеревини тварини піддавалися аутопсії, ретельному вивченню органів черевної порожнини з оцінкою вираженості та поширеності спайкового процесу, деформації органів черевної порожнини та структури розподілу окремих видів спайок.
Вісцеральна очеревина та органи черевної порожнини, залучені до спайкового процесу, піддавалися гістологічному дослідженню після фіксації в розчині РіпегіхХ (Мііевіопе), заливанням у парафін, фарбуванням зрізів гематоксилін-еозином і за Ван-Гізон.
Виявлено, що у тварин контрольної групи спайковий процес у черевній порожнині зареєстровано в 10095 випадків, причому спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка зареєстровані в 100 95 випадків. Сформовані спайки характеризувалися великою довжиною, щільністю сполучної тканини, а також наявністю васкуляризації (додаток до опису за заявкою, фіг. 3). Так, на фіг. З показаний гістологічний зріз стінки кишки в зоні спайки (позиція А) у тварини контрольної групи, 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-Гізон. Представлена спайка типу "кишка - кишка" (Позиція А), добре васкуляризована (Позиція В).
У тварин дослідної групи спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка не зареєстровані в жодному випадку. На фігурі 4 показана відсутність спайкового процесу у тварини дослідної групи навіть в зоні ушкодження очеревини та накладення післяопераційного шва (Позиція 3), 30 діб після моделювання спайкового процесу в черевній порожнині, фарбування за методом Ван-
Гізон.
Вираженість спайкового процесу у тварин контрольної групи була достовірно вище, ніж у дослідної групи на 7, 14 і 30 добу (фігура 5).
Приклад 7
У послідовних дослідах на 8 піддослідних групах пацюків-самців(по 25 пацюків у кожній піддослідній групі) лінії Умізтаг вагою 180-200 г у віці 9 міс. вивчалася дія препаратів типу (І)-(МІЇ!) на основі природних полімерів хітозану, карбоксиметилцелюлози, полівінілтетразолу,
Зо поліетиленіміну, полівінілтріазолу, поліакрилової кислоти на запобігання та перебіг спайкової хвороби в експериментальній моделі спайкового процесу в черевній порожнині. Дослідження виконувалися відповідно до методик, описаних в прикладах 5 і б даного винаходу.
Препарати типу (І)-(МІЇ) на основі природних полімерів хітозану, карбоксиметилцелюлози, полівінілтетразолу, поліетиленіміну, полівінілтріазолу, поліакрилової кислоти (в дозі 10 мг/кг у перерахуванні на речовину, що блокує р38 МАР кіназну активність) вводилися кожній піддослідній групі (однократно, наприкінці операції) у вигляді розчину після моделювання спайкової хвороби.
Контрольною групою служили тварини, що одержували внутрішньочеревинно фізрозчин в аналогічному об'ємі.
На 7, 14 і 28 добу після ушкодження очеревини тварини піддавалися аутопсії, ретельному вивченню органів черевної порожнини з оцінкою вираженості та поширеності спайкового процесу, деформації органів черевної порожнини та структури розподілу окремих видів спайок.
Вісцеральна очеревина та органи черевної порожнини, залучені до спайкового процесу, піддавалися гістологічному дослідженню після фіксації в розчині РіпегіхХ (Мііевіопе), заливанням у парафін, фарбуванням зрізів гематоксилін-еозином і за Ван-Гізон.
Виявлено, що у тварин контрольної групи спайковий процес у черевній порожнині зареєстровано в 10095 випадків, причому спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка зареєстровані в 100 95 випадків.
У тварин кожної з б піддослідних груп спайки виду кишкова стінка - кишкова стінка не зареєстровані в жодному випадку.
Вираженість спайкового процесу у тварин контрольної групи була достовірно вище, ніж у дослідної групи на 7, 14 і 30 добу.
Claims (25)
1. Застосування сполук-блокаторів р38 МАР-кінази як засобів, що мають протиспайкову активність, яке відрізняється тим, що блокатор р38 МАР-кінази являє собою сполуку 4-(4- фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол або сполуку типу (1):
ї ВІ Ві о " Е М У й дай - Ме І УАп М -к х У або Н Н в в 2 СОМ 2 СООН о) . Е М ;В М Ме 4 Ї ї / х -кЩ х У з або СН, СН, 2 бом 2 СООН о . Е М ;З М Ме 7 І М / хх -Щ х У, або о (9:0)/6)/н СоОМ -/
о. / (Ф) (Ф) (Ф) о) во ОВ Фів ОВ (о, й Е М ,З М Ме 4 Ї М -кйи х У або типу (Ії): ВІ Ві М хх Е -4 уАп МН В /РМе ІФ) х У або
Н Н в я - сОоОоМ - сСООН
М. -е - Е х сМн -М г (Ф) х У з або СН, СН, 2 бООМ 2 СООН мА І Е --- ОСМн В /Р Ме (в) х у , або о СОН СоОМ -/
О. / о (9; (в) (в) ІФ) ОВ (ві ОВ М І Е - Мн в 2 Ме (в) х У, або типу (ПІ): удпо Ап ВІ ві ві о " Е М гм Ех В М І Ме по і є й М Н ЛІ тя /-Ме о х у 7 або
Н Н Н з з в 2 СООМ 2 СООоН 2 СОоОН . Е . М ;З М Ме 4 |; - М Е Ле ХО СМН -М й (в) х у 7 , або СНУ СНУ Н 2 СОМ 2 СООН 2 СООН . Е . З те ,З М Ме 4 | -й М Е ЛЬ ст 5-Ме // (в) х У 7, або соон сон о. бом бу о. / / о о о (в) (в) (в) ов й що по он ОВ о . Е К М Ме Ч / Е ре М ВХ / я Мн ;8-Ме (в) 5 х У 1, або типу (ІМ):
ї я ві о , М ,З М Ме г / уАп М / вх -кк х У або Н Н в в 2 сСООМ 2 СООН ІФ) , М ;З М Ме 7 / ї / йх -к х У , або СН, СН, 2 СООМ 2 СООН ІФ) ., М ;З М Ме 4 / ї / йх -к х У, або о СОоОНн о. БОМ -/ ««/ о (Ф) (Ф) (Ф) н(Ф) ОВ ові ОВ (Ф) . М ,З М Ме 4 / М / ВХ -кйк х У. або типу (М): ВІ Ві М і: т уАп ХОСМН В /Р Ме (Ф) х У або
Н Н в в 2 бом 2 СОоОН
М. -х р Мн -М гля о) х У з або сн, сн, 2 бом 2 СОоОН
М. Ї й: -е ХО СМН й /2- Ме о) х У , або о СОоОоНн СооМ -/
О. / (о; (Ф) (Ф) о во ОВ он ОВ , й - МН , /2 Ме (Ф) х У, або типу (МІ):
УАп. 2Ап. ВІ Ві В! о " М М ! Ех В М І Ме в / | с М Н ЛЬ со /8-Ме о х у 7 або
Н Н Н я я т 2 СОМ 2 СОН 2 СОоОоН (о) " М М З М | | 7 Ме 7 / І ш- М Ле У сМН --М ре -М Глши (в) х У 2 , або сн. сн.
Н
Н. СОМ 2 СООН 2 СОоОН (о) е . М М Ме 7 |; І -5 М Ле Х тМн -Мм Га (в) х У 7, або Соон сон сом бу о. /
о. / (Ф) (о) е) (о) (в) ІФ) ов й щі по он
ОВ . Км Й М Ме 7 І | - М З / Я Мн ;В-Ме (в) х У 7 або типу (МІ):
їі А ну М і вх - й Е і УАп МН /Р- Ме (в) Х У або Н Н з я 2 сбООМ 2 СООН
М. -х р і ХО СМН --Ме / (о, Хх У , або сна сн, 2 сСООМ 2 СООН
М. і хх ве ОС МН /2- Ме (Ф, Хх У, або о СООоНн о. бооМ / / о ІФ) (Ф) (Ф) ві) Од Фів: ОВ м І Е Ф - СМ /в- Ме (Ф) Х У,
де КІ! - структурна одиниця водорозчинних полімерів основного характеру природного або синтетичного походження; х, у і 7 - позитивні числа, причому х20 і ухо; К являє собою Н або - СНе-соом, а М являє собою Ма: і КУ; Ап: являє собою кислотний залишок.
2. Застосування за п. 1, де К1 являє собою структурні одиниці хітозану та його похідні.
3. Застосування за п. 1, де КТ! являє собою структурні одиниці полівінілтетразолу і його співполімерів.
4. Застосування за п. 1, де КК! являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу і його співполімерів.
5. Застосування за п. 1, де К! являє собою структурні одиниці поліетиленіміну і його співполімерів.
б. Застосування за п. 1, де К! являє собою структурні одиниці полівінілпіридинів і їх співполімерів.
7. Застосування за п. 1, де К! являє собою структурні одиниці полівінілтриазолів і їх співполімерів.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де блокатор р38 МАР-кінази являє собою будь-яку зі сполук типу (І)-(МІЇ) або їх комбінації одна з одною або зі сполукою 4-(4-фторфеніл)-2-(4- метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол.
9. Сполука-блокатор типу (1): ї НІ В о І Е М Ме" 7 - І уАп М / ВХ -КЙ х У або Н Н зи нї Н - СООМ - СООН о . Е М ;З М Ме 4 Ї М Н / х -к х У, або сн, сн, 2 СОМ 2 СООН о) . Е М ;З М Ме чи ї / йх -к х У або о СОоОНн СоОоМ -/
о. / (о, (о, (в, (в, но ОВ ові ОВ (о, е Е М ;З М Ме 4 Ї ї / йх -ши х У або типу (І):
ї ВІ ві М ве Е 2-4 уАп МН В /р-Ме ІФ) х У або Н Н 8 8 2 бом 2 СОоОН
М. хх - Е Мн -М з (Ф) х У з або
СН, СН, 2 бом 2 СООН
М. І У Е -- ХОСМн й /Р- Ме (Ф) х У , або о СОоОоНн о. БооМ -/ «/ о (Ф) (Ф) (Ф) во ОВ он ОВ М І ва Е - МН , /2 Ме (Ф) х У, або типу (ІВ):
уп. 7Ап ни ни ві Ві Ві о " Е М М й у: м І Ме ла / Е - М Н ЛЬ У СМн З-Ме ЛІ (в) х у 7 або Н Н в-й з ве 2 СООМ 2 СОоОоНн 2 СОоОоНн ІФ); . Е . М М в М ще Ме 4 / ї- М Е Ле 7 Мн -М пе -М Га в) х У 2 , або СН сн.
Н 2 СОМ 2 СОН 2 СОоОоН (о); . Е . М М 8 М ще Ме 7 | - М Е ЛІ: МН Ме (в) х у 7, або о. /Боом Р Р Ге) (в) (в) (о) ов ук по ов но | ов У т Й М ;, М І їх» Ме в |! Е р ї / з Я Мн -М е ,8-Ме о х у х, або типу (ІМ): ї я ві о , М й - Ме / | УАп М -кХф х У або ді ді в з 2 СОМ 2 СООН (Ф) . М ;З М Ме 4 І ї / йх -кп х У, або
СН, СН, 2 СООМ 2 СООН (Ф) ., М ;З М Ме /4 / М / йх - х У, або о СОоОоНн о. БооМ / «/ о) (Ф) (Ф) (Ф) во ОВ ОВ ОВ (Ф) ., М ;З М Ме 7 / М / йх -к х У. або типу (М):
ВІ Ві М і: 4 удп МН В /р-Ме (в) х У або Н Н я в 2 СОМ 2 сСООН
М. а р Мн -М гля (в) х У з або сн, сн, 2 бом 2 СООН
М. І В: -е ОС МН й /Р- Ме (о, х У , або о СсООН СооМ /
О. / (Ф) (о, (в, о) о ОВ ов ОВ й -- МН , /2 Ме (в, х У, або типу (МІ): з
УА ?Ап.
М ві Ві ВІ о " М М І "З в м І Ме 7 / Ї - М Лк: У СМн ,7Ме (в) х у 7 або Н Н Н ях т т 2 СОМ 2 СОН 2 СОН (9) . . М М З М | | 7 Ме 7 / І ЖК ї ЛІ: ат -М гли (в) х У ї , або сн, сн.
Н 2 СОМ 2 СОоОН 2 СОН ІФ) е . М М Ме 4 |; І - М Ле Х тМн Ме (6) х у 7, або
Соон сон (в) (в;
о. /ом / о / о (Ф) Ф) (6) (в) во в) ов ее ов | ов З Й М / М | І - Ме 5, |! | дж М / З Я Мн ,8-Ме о х У 7, або типу (МІ): НІ Ві М ж Е і -4 уАп МН /р-Ме о х У або
Н Н я я 2 бом 2 СОоОН
М. -- уд ва Мн -М гля (Ф) х У з або СН, СН, 2 бом 2 СОоОН
М. вх Ж ОСМН /2- Ме (Ф) х У з або о ООН СоОМ -/
О. / о; о) о) о во ОВ ов Ов й М І а Е Ф -- й МН Дня ,/8- Ме 7 в) х У, де КІ! - структурна одиниця водорозчинних полімерів основного характеру природного або синтетичного походження; х, у і 7 - позитивні числа, причому х20 і ухо; К являє собою Н або - СНе-соом, а М являє собою Ма: і КУ; Ап: являє собою кислотний залишок.
10. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці хітозану та його похідні.
11. Сполука за п. 9, де К! являє собою структурні одиниці полівінілтетразолу і його співполімерів.
12. Сполука за п. 9, де К! являє собою структурні одиниці полівінілімідазолу і його співполімерів.
13. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці поліетиленіміну і його співполімерів.
14. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці полівінілпіридинів і їх співполімерів.
15. Сполука за п. 9, де К1 являє собою структурні одиниці полівінілтриазолів і їх співполімерів.
16. Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість однієї зі сполук за пп. 9-15 або їх комбінацій і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
17. Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість сполуки 4-(4-фторфеніл)-2-(4- метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол і одну або кілька сполук за пп. 9-15, фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
18. Спосіб профілактики та/або лікування захворювання або стану, при якому є можливість утворення та/або росту спайок, що включає внутрішньопорожнинне введення препарату, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість блокатора р38 МАР-кінази за будь-яким з пп. 9-15.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як блокатор р38 МАР-кінази використовують 4- (4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол.
20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як блокатор р38 МАР-кінази використовують ефективну кількість однієї з сполук за пп. 11-19 або їх комбінації одна з одною або зі сполукою 4-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-імідазол.
21. Спосіб за п. 18, застосовуваний при проведенні будь-яких операцій і маніпуляцій з інвазією в серозну порожнину, включаючи малоінвазивні, у тому числі лапароскопію, торакоскопію, артроскопію, але не обмежуючись ними. Зо
22. Спосіб за п. 18, застосовуваний при захворюваннях або станах, що супроводжуються появою в серозній порожнині ексудату.
23. Спосіб за п. 18, застосовуваний при захворюваннях або станах, що супроводжуються появою в серозній порожнині крові.
24. Спосіб за п. 18, застосовуваний при захворюваннях або станах, що супроводжуються ушкодженням серозної оболонки.
25. Спосіб за п. 18, при якому сполуку вводять усередину серозної порожнини одноразово, безпосередньо після завершення оперативного та/або діагностичного втручання, у вигляді стерильного розчину, в об'ємі, достатньому для змочування всієї поверхні серозної порожнини. РУ КВ ОК КО ВК ВК о КУ М КВ ОК оф В Кв о нн додане ва ли зп а М М МОХ шк й поши з я ши й нс ; її ох : панно ОН й. Я й... з о З по он о КЗ ще Ши в у - ОК ОК. п. С ть й в. о. : с. о У в Оу КК КК ОМ В в В В ККУ о Я он нс 00 ОБ ОО о ї жо 5 ЗВ ОО МК В У : КУМ КВ БУВ, УЖ в теж п Уа я ОК п» ВЕ В КО ан су М ОН В М М ща нс 5. нс ож м В в и о ноя ще - п нн УВО и и МК КВН ее УС А В пн. ШК и НН що
М. я. КК а ков ех а 0 р КК ВК ЗВ ОН ШИ М В ПКТ я в ОНИ роки Я г. п ан я КО о п. ах в. 5 В па. і 5 5, и в ОР А. нн КО ГК я КК о А У жу ВЕ ом ОО ПЕ ОК в нн о. Б ша що. о. с щи ККУ соку х ОККО М АК ПО В ВКМ ОКХ УКВ и Вт ЕХ. о и КК ви їх ще ОКУ: ВВА Ве ОБ ен х ІННИ Я ші я Є М ки ее п А К-й и и КИ КК НН КК КК В ВВ В У МВ ЯК Хкя ОО с я аю їх С В ДВ ще р с У К. ОМ ОК ОК КЕ КИ Му НК ХМ КК ММ КОХ одннн и В ВК п сек пс ОО и а нн. о. 5 ОШЕ о п о и Кк ша и НН РК КК Шо в КВ КК З МОМ А КУ т З еОКЯ Я ПЕ ШОК КК ж ОКОМ ХО ПО К же пп и Ок МО ВК Ко КК ОВК Ки В В ЗА З М ОХ Мк. УК 0 ОН в и и ВХ З ух щі. о о сн нс о по о Кк м о . З її. с З о А її. а. с и СЕК КО о ВК В КК и 5 ме - с 6» ш. их її ЯК с . с | ; о В М В Б ВВ М КК Я:
5. о. т. ен С
НН. т, 1 о МН, п. пн м Ме і ин "Ву З і Фіг
; пок, Ки вн с ХеааМ ХВ ВЕВ: її. Х нн ее ово ЗО: КІ КІ УОЗ Зх Ко шо х - с. зеком Ох ІК шо ЗВ З КОНЯ о о: . СВ: М з Кох о ОБ, За СО ЗК с їх с КК КК о СО: ще ВО З ОО с ож ке ОІВ Ох В ще о с. - . с. шо 15 1. жо їж о. ще п о о Кк 0 ях о ож 5 . у ше с ню сш о п оиха зе с с с о о. З ОО. КО ви Ох ож Все ВХ що о КЕ Мо с АСУ Ж УМО ПОВ УЖХ УК Ко Ох опо що ше чу с - З по ЕК хх Я ще я о с є . о її . не пе З ОК М 5 КЕКВ МОЯ ДУ Ох я о СК ОО я ї Ки не Со МО ОВ ЖЖ ОКУ З в КК У КК ке ОК а ОА М ЗК ШКО ВК узи: с о КК о ТУ З КО е с о 2 ко й с . : у Ж Я жх І КК п ККУ ОХ КАХ М Х я і о. г. . п. КО . КУ Ко с п п. свя -- с п, о а 5 Б У хм Ко до ЕХ зе КК, п о - У З Ева с. - . їх ! я ХХ ХО ТЯ УДК лях ху Ж КУ х Я пОжХЖ мм ЕЕ с КВ Ох З По, ЗБЕ МОХ Же МАЯ ЗХ: 55 о ЗО ДУ . о. . . я -х ! пн, Ся в С о. о. КВ СК що Моя Я Б ах яз Я о о. с я . с і ще Зх а я СОЯ КО З ЗК в їх УС еКВ ОХ «ВОК ОМ СХ ся Я ЗЕ и о т її. . ОК З с КЕ о КО Ху . ОО Яку МКК ОКХ Он УК ЗК с. | о КМ КОКО ОХ УК ЕК ХУ Ко ВК ОКУ ККУ МУК КУ хх шия Зх у М а с о 5 УВК Сх Ки КК ех С С о. я п КК КОМ у у ШО ее Ки ЕК ох З Кая Я ВН МУК М ОО З ТВ ОКО ОК ДК ОКО ЗХ зо, У З ЕК Я Х п, в ох ВЕ о З Ох о. Кі Ко. 5 а Ом С Зоо КЗ ОН Яке ОО, хех не КВ КУ с ща МЕ с а ЕК по не т ши . і. с. о с 2. нн о пови: В В т ОХ Я ПК о КО СК УК Ко - нс Я в я З 0. п. ка є. п. СО Хо ох 0 - в п лек ВК Б ЗУ Хокей ХО ку ее Я; ВЕ ЩЕ С ОК СК ще хе дО ТК п Он Я НИ за т і. п | - ; ; о. по сх с СХ ОК ух МЕ ОВ ж : Н М: о УМ хх ОКУ о. ХУ ОКУ З Ка ЗХ СК ПЕК моя со ж о Лех і. и о о о. с под» її о с т В; с п она А Оу і ща . ЗЕЗ о КСВ о: я 0. к . гі У ее КО ОО о у о Ме Ж Зх и х; Бо МО Ай У аа ВУ п. ОЕ ОКО ЗЛЕ У М ЯНй ее го ВЖК оо Зо КЕ о х ОВ ЗВ Се ох Же я ПЕУХ У З МК УМХ ООН о . с. о !
о. ї . о: о г шо І с в. о. ї . і г п. ще в у о Я їх о о о . с о. п. о Ме и ОКУ Зх У Хе З ях ХХ СК ТК; м їх ОХ що о а Я ОВ ЗУ же ЩО пи о . о ий Ж о гу З КОВКА У ЗУ СК Ку УКВ ОК тах ОХ У З, їн Ве ХО СО ЗК МА ХО ЗО ТЗ СК Б Ки Ме СХ о о С ; т, Кя к 1 г. 2 о - : коток КОЖ п. с .
о. ; о. ОКО о. ОО ОЕ я с ОО с с с С с о. г о. МКК п о. ОО х о 5 . . ї с Ко ЗЗОСО о І . У о . с 5 с . о - ХХ с с .
о. с с З Х ЖК З хх их х МО У З х КК КК ХХ ХМ КК о: КО Сх о ; с о 1 с КО ОКУ о о. о о. а Ох ОО Ж с с
0. о. с с с с ЗХ КОКО ЗХ З ОЗ З о. . о ху . о. о о. о. о. с.
о о. о. о. о. с . с її. о. о. 6 с 5. о. о. о» о. 3 . . Б о ОХ Ох . п. о. с. ке Ох о о. . о о 1. о. . с с п ОО АК
Фік.З
КАК ВВ ІЙ мк: НН . ек Ом п. БО зо : пе ХВОЯ ПОН ММ -
о. ОК с. ок о ва СК МКК ОКХ ОКО ОО В КУ ех КОВО Я БУХ ДАО УКХ С КУ КО я о Б с вив п Ух її в. о о. З я З УшКННй УМО ВЕ і КО у ВУ ЕХ ЗОШ КО о ТКУ ВУ Б ЗК щ в у ДМК ЗО по ВВ я Ж. ВО: зе ОС о НН КО ОККО ОКХ ОО У ще я щ ОКО ОВ ОК ХХ МК Я ОС В х . я Кк ГЕО по Ме ЗХ КОНЯ у а ся ВВ : ОО В я - ЗА ще ух хе о ж ЗХ и ЕК У МОМ КЕ КУ В І З: Ко ЕХ КІВ КО Х ОО КУ КУМ В Ех ВОК ВУ ХОМИН ту Я СК я Не САОКЯ КК Ко ОО КОХ У ОВО Я ВОК . й ща о У о КЗ що Я о. МКМ 35 Яка У ще ; КОКО КО ж СОКУ з З ех ешеу ш- с в 3. Кон ее. Ж З п Бе ОКО ОО ЯКУ Оки КВ со Я с ВО УК ПОВ ех Ж Я Се З Ме НЯ гла БК Ж о УКВ ДОВ ще ООН КК ОК КЕ ОА о КОЖ КЕКС Кох КО жо о ОБУ ще - Пов ке ОК КИ ЗХ КК У С 5: з МКМОК КК ПЕВ СУК КВ: Ка Ех ОО ОЗ х сш г іш сш й: с с о УК КК ЕХ МНН У а п о. Ко КК КК ХМК ОХ Ба ех ОК я ка Ве М Х ЗКУ КЕ КОХ ОК я шт З Се о. ; о шк пн МЕККА ОКУ х УК УНН жк оон Кк п : п НН, Ж тка Хо ОО Зоя МКУ ОККО ЗК ХВ ННЯ Ьжя ЗКУ ща Я КН Я аг ен ОО еВ ил ЗК ОХ СОКАХ ЗАКО Ка зи Я КОХ КО КК ах КОН ОК КОХА ек я н.с ЕВ зош з У
: о. ОН У МІК ОК ях ТУ КК ОВ ВУХ КК КУ сх с п 5 к ВОК ОХ КО КОКОНЕХ Ко ОС еВ ОК ЕОЯ Я : с па о. ее КОН сх о у ії і о ва с о. МБ КЕ в оо ще о: МК у с пня ще пол ЕН : ї - ще ХК й Я нн і х К- хе ча 9 пінки тики п : Я ор в. т Й фо кожкнн й п єк : вв Ж : в я я зна о Пов те і ен і " ПОЛІ й І 7 ема дитя ї Б 5 чик на сонні ; се ши шк : | ви КІИтюИюИтиюининя Кз ви потре кейжю ШИ: й їзе ії піди сохеяніня ! СН тка ж Дуо кненотт сежкеккюккюююєююкя йо ще пилинки дюни у : й С дчечккюєкннюк в - їх З
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011119848/15A RU2011119848A (ru) | 2011-05-17 | 2011-05-17 | Способ профилактики спайкообразования |
PCT/IB2012/052483 WO2012156938A1 (ru) | 2011-05-17 | 2012-05-17 | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA113733C2 true UA113733C2 (xx) | 2017-03-10 |
Family
ID=49254499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201313464A UA113733C2 (xx) | 2011-05-17 | 2012-05-17 | Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CU (1) | CU20130154A7 (uk) |
MY (1) | MY198042A (uk) |
RU (1) | RU2011119848A (uk) |
UA (1) | UA113733C2 (uk) |
-
2011
- 2011-05-17 RU RU2011119848/15A patent/RU2011119848A/ru unknown
-
2012
- 2012-05-17 UA UAA201313464A patent/UA113733C2/uk unknown
- 2012-05-17 MY MYPI2014000195A patent/MY198042A/en unknown
-
2013
- 2013-11-18 CU CU2013000154A patent/CU20130154A7/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2011119848A (ru) | 2012-11-27 |
MY198042A (en) | 2023-07-27 |
CU20130154A7 (es) | 2014-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3228331B1 (en) | Biocompatible hemostatic product and preparation method thereof | |
ES2427565T3 (es) | Péptidos autoensambladores para promover la hemostasia | |
EP2012842B1 (en) | Compositions and methods for affecting movement of contaminants, bodily fluids or other entities and/or affecting other physiological conditions | |
JP2020114442A (ja) | 癒着防止のためのハイドロゲル膜 | |
EP3777875A1 (en) | Surgical methods employing purified amphiphilic peptide compositions | |
BRPI0721211A2 (pt) | uso de um tensoativo e um selante mÉdico, mÉtodo para tratar as condiÇÕes de ouvido, nariz e garganta, e, composiÇço | |
KR20190084840A (ko) | 온도 감응성 고분자 조성물 | |
AU2017221883B2 (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process | |
KR20020011955A (ko) | 유착방지제 | |
UA113733C2 (xx) | Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу | |
BICK | Observations on the Topical Use of Sulfonamide Derivatives | |
RU2624228C1 (ru) | Соединения для лечения или профилактики спайкообразования, фармацевтические композиции на их основе и способ профилактики и лечения спаечного процесса | |
ES2746250T3 (es) | Compuestos para la profilaxis y tratamiento del proceso de adherencia | |
Zeng et al. | Assessment of postoperative adhesion formation in a rat cecum model using different techniques. | |
NZ618882B2 (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process | |
RU2262942C2 (ru) | Способ обтурации наружных трубчатых свищей пищеварительного тракта и остаточных полостей абдоминальной области | |
Treutner et al. | Prevention of adhesions in rabbits by intraabdominal application of lipid compounds | |
RU2197246C2 (ru) | Глазной препарат и способ его получения | |
OA16780A (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process. | |
Nueffer et al. | Share this story: RELATED ARTICLES | |
AU2014203694A1 (en) | Compositions and methods for affecting movement of contaminants, bodily fluids or other entities and/or affecting other physiological conditions |