UA110701C2

UA110701C2 - Макроциклічні сполуки як інгібітори кінази trk

Info

Publication number: UA110701C2
Application number: UAA201214588A
Authority: UA
Inventors: Стівен Вейд Ендрюс; Кевін Рональд Кондроскі; Юлія Хаас; Юйтун ЦЗЯН; Габріель Р. Колаковскі; Дзеонґбеоб Сео; Хон-Вун Ян; Цзянь ЧЖАО
Original assignee: Ерей Біофарма Інк.
Priority date: 2010-05-20
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2016-02-10
Also published as: RS56275B1; ME02808B; NZ703512A

Abstract

Сполуки формули ІIі їх фармацевтично прийнятні солі, де кільце А, кільце В, W, m, D, R, R, R, Rі Z такі, як зазначено в цьому документі, є інігбіторами кіназ Тrk і корисні для лікування болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань.

Description

0001) Цей винахід відноситься до нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів одержання цих сполук і до застосування цих сполук в терапії. Зокрема, він відноситься до деяких макроциклічних сполук, які демонструють інгібування протеїн-тирозин кінази родини ТтК, і які корисні для лікування болі, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. 00021 У режимах лікування больових станів, що застосовуються наразі, використовується декілька класів сполук. Опіоїди (такі як морфін) мають ряд недоліків, у тому числі блювотний ефект, виникнення закрепів і негативний вплив на дихальну систему, а також можуть викликати залежність. Нестероїдні протизапальні анальгетики (НПВС, такі як тип СОХ-1 або СОХ-2) також мають недолікию, включаючи недостатню ефективність при лікуванні тяжкої болі здатність викликати внутрішні кровотечі шлунково-кишкового тракту. Крім того, інгібітори СОХ-1 можуть викликати виразки слизової оболонки. Відповідно, зберігається потреба в новому і більш ефективному лікуванні з метою послаблення болі, особливо хронічної болі.

Ї000О3| ТІК є тирозинкіназами, що володіють високою афінністю рецепторів, активовані групою розчинних факторів росту, називаних нейротрофінами (МТ). Родина рецепторів ТІК містить три члени: ТІКА, ТІКВ і ТКС. До нейротрофінів відносяться (і) фактор росту нервів (МОБ), який активує ТКА, (ії) нейротрофічний фактор головного мозку (ВОМЕ) і МТ-4/5, які активують ТтКВ, і (ії) МТЗ, який активує ТКС. ТІК широко експресуються в нейрональній тканині і беруть участь в підтримці, сигналінгу і виживанні нервових клітин (Раїароцшіап, А. еї аї., Ситепі

Оріпіоп іп Меигобіоіоду, 2001, 11, 272-280).

Ї0004| Показано, що інгібітори сигнального шляху ТгкК/нейротрофінів ефективні в різних доклінічних моделях болі у тварин. Наприклад, показано, що антагоністичні антитіла проти МОГ і ТКА, такі як КМ-624, ефективні в моделях запальних і невропатичних болей у тварин (М/оої,

С.. єї а. (1994) Мецгозсієпсе 62,327-331; 7анп, Р.К. еї а). (2004) 9. Раїп 5, 157-163; МеМапоп, 5.

В. єї аї, (1995) Маї. Мед. 1, 774-780; Ма, 0. Р. апа М/ооїї, б. 9. (1997) Мешйгогероп 8, 807-810; зЗпейпоп, 0. Ї. еї аї. (2005) Раїп 116, 8-16; Оєїаїсу, І. еї а!. (2003) Раїп 105, 489-497;І ат, К. еї а). (2003) Мепигодавзігоепієгої. Моїй. 15, 355-361; дадааг, 5. І. єї а). (1999) Ву. У. Апаезій. 83, 442-448) і в моделях невропатичних болей у тварин (Катег, М. 5. апа ВізБу, М. А. (1999) Єиг. у). Мешговсі. 11, 837-846; Во, І. 5. єї а!. (1999); Раїп 79, 265-274 Нег2брего, Ц. єї а. (1997) Мепйгогероті 8, 1613-

Коо) 1618; Тнеодовіои, М. еї аї. (1999) Раїп 81, 245-255; Ії, . еї аі. (2003) Мої. СеїІ. Мешговсі. 23, 232- 250; Сухак, У. 5. еї а. (2003) Мешгозсі. Ген. 336, 117-120). 0005 Також було показано, що МОР, секретований пухлинними клітинами і макрофагами, що проникають в пухлину, напряму стимулює ТІКА, розміщення на периферичних больових нервових волокнах. Із застосуванням різних моделей пухлин у мишей і пацюків, було продемонстровано, що нейтралізація МОЕ моноклональним антитілом подавляє пов'язаний біль до ступеню, схожого або переважаючого степеню, відповідного найвищій переносимій дозі морфіну. Крім того, відповідно до даних безлічі досліджень, активація сигнального шляху

ВОМЕЛТКВ є модулятором різних типів болю, у тому числі болю при запаленні (Маїауобзнпі, 5., ).

РНузіої. 2005, 569:685-95), невропатичного болю (Тпотрзоп, 5.МУ., Рос. Маї!. Асай. 5сі. ОБА 1999, 96:7714-18) і хірургічного болю (Гі, С.-О. єї а)., Моієсшцаг Раїп, 2008, 4(28), 1-11).

ЇО006| Нещодавно опубліковані в літературі дані також показали, що надекспресія, активація, ампліфікація внесення мутацій в кінази ТІК пов'язані з багатьма типами онкологічних захворювань, включаючи нейробластому (Вгодеиг, б. М., Маї. Вем. Сапсег 2003, 3, 203-216), рак яєчників (Оамідзоп. В., еї аі., Сіп. Сапсег Нез. 2003, 9, 2248-2259), колоректальний рак (Вагаеїі,

А., Зсієпсе 2003, 300, 949), меланому (Тгизлі, Е., еї аіІ., Осептайю-Епаостіпоіоду 2008, З (1), рр. 32- 36), рак голови і шиї (Міта?, Т., еї аіЇ., Сапсег Віоїосду апа Тнегару 2010, 10 (6), рр. 644-653), карциному шлунку (и, У. еї аїІ., УУопа доцтаї! ої Савігоепіегоіоду 2003, 9 (7), рр. 1431-1434), карциному легенів (Кіссі А., еї аІ., Атегісап доштаї ої Везрігаюгу СеїЇ апа Моїєсшіаг Віоіоду 25 (4), рр. 439-446), рак молочної залози (іп, МУ., еї аї., Сагсіподепевіз 2010, 31 (11), рр. 1939- 1947), гліобластому (Умадпуга, 5., еї аїЇ., Чошта! ої Віозсієпсез 2003, 28 (2), рр. 181-188), медулобластому (Сгирег-Оїїрії;, М., єї аї., доштаї ої Ргоївоте Незеагси 2008, 7 (5), рр. 1932- 1944), секреторний рак молочної залози (Ешйи5, О.М., еї аіІ., Сапсег Сеї! 2002, 2 (5), рр. 347- 348), рак слинних залоз (Іі, У.-С(., єї аІ., Спіпезе доштпаї ої Сапсег Ргемепійп апа Тгеаїтепі 2009, 16 (6), рр. 428-430), папілярну тироїдну карциному (Сгесо, А., еї аїЇ., МоіІєсшаг апа Сеїшаг

Епдостіпоїоду 2010, 321 (1), рр. 44-49) і мієлоїдну лейкемію дорослих (Едиспі, М., еї аї., Віоса 1999, 93 (4), рр. 1355-1363). В доклінічних моделях онкологічного захворювання неселективні низькомолекулярні інгібітори кіназ ТгК А, В і С були ефективні як в інгібуванні росту пухлини, так і в припиненні утворення метастазів (МаКадамага, А. (2001) Сапсег І ейеге 169:107-114; Меуєг, у). еї аї. (2007) І еикетіа, 1-10; Ріегоціа, М.А. апа Стесо А., (2006) Сапсег І ейег5 232:90-98; Егіс 60 Аагіаєпзе5епв, Е., ві аі. Сапсег Нез (2008) 68:22) 346-351).

00071 Крім того, показано, що інгібування сигнального шляху нейротрофінів/ТткК ефективно при лікуванні в разі доклінічних моделей запальних захворювань при застосуванні антитіл проти

МОР або неселективних низькомолекулярних інгібіторів кіназ ТІК А, В ії С. Наприклад, інгібування сигнального шляху нейротрофінів/ТїК застосовували в доклінічних моделях запальних захворювань легенів, включаючи астму (Егеипа-Мміснеї, М; Егоззага, М., РпнагтасоЇоду а Тпегарешіісв (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціального цистіту (Ни Міміап, У., еї. аІ. Те доштаї ої Сгоюду (2005), 179(3), 1016-21), запальних захворювань кишечника, включаючи неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крона (Оі Моїа, Е. Е., єї. аї!., сш (2000), 46(5), 670- 678), і запальних захворювань шкіри, таких як дифузний нейродерміт (Оои, МУ.-С., єї. а). Атспіме5 ої Оептайюіодіса! Незеагсп (2006), 298(1), 31-37), екзема і псоріаз (Кауспацчапвигі, 5. Р., еї аї., у.

Іпмезіїдаїйме ЮОептаїйоіоду (2004), 122(3), 812-819).

ЇО0О8| Також був виявлений зв'язок сигнального шляху нейтрофінів/Ттк, зокрема,

ВОМЕ/тТКВ, в етиології нейродегенеративних захворювань, включаючи множинний склероз, хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера (БоНгарії, ЕР., І емів, ЮОапівейе К., Егопііег5 іп

Мешйгоепаостіпоіоду (2006), 27(4), 404-414).

І0009| Вважають також, що рецептор ТІіКкА грає критичну роль в патогенезі захворювання при паразитарній інфекції, викликаної Тгурапозота сги7і (хворобу Шагаса), у людині, яка є організмом-хазяїном (де Меїо-огає, М., еї а!., Сеї! Нові 4. Місторе (2007), 1(4), 251-261). 00101 Відомо декілька класів низькомолекулярних інгібіторів кіназ ТК, які, як вважається, корисні для лікування болю або онкологічного захворювання (Ехреп Оріп. Тег. Раїепів (2009) 19(3)).

ЇО0О11| Але зберігається потреба в сполуках і способах для лікування болю, зокрема, хронічного болю, а також для лікування онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань.

СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ

00121 До цього часу з'ясовано, що макроциклічні сполуки є інігбіторами кіназ ТтКк, зокрема, інігбіторами ТгКА і/або ТгКкВ і/або ТКС, і вони корисні для лікування порушень і захворювань, таких як онкологічне захворювання і біль, включаючи хронічний і гострий біль. Сполуки, які є інігобіторами ТКА і/абоТт/КкВ, можуть бути корисні для лікування різних типів болю, включаючи

Зо біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов'язану з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням або переломом кісток. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути корисні для лікування запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. 0013) Відповідно, однією з особливостей цього винаходу є то, що він спрямований на створення нових сполук, що мають загальну Формулу І:

М ма с ----

Од 7а в чи

Ода

Ві

І

00141) і їх стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де кільце А, кільце

В, МУ, т, 0, В, Інга, ВУ, ІДЗа і 7 мають будову як зазначено в цьому документі.

Ї0О015)| Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він спрямований на створення нових сполук, що мають загальну Формулу І: б ро шу м

ВАВ

«КИ т З

ІА

0016) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де кільце А, М/, т, К2, На, ВУ, 7, ВД» ії К5 мають будову, як зазначено в цьому документі.

Ї0017| Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки Формули | і носій, розчинник або допоміжну речовину. 0018) Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він відноситься до способу лікування або профілактики болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань у ссавців, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І.

Ї0019| Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він відноситься до застосування сполуки

Формули І при виробництві медикаменту для лікування або профілактики болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань.

І0020О| Ще однією особливістю цього винаходу є то, що він відноситься до застосування сполуки Формули ! при лікуванні або профілактиці болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. 0021) Ще одним аспектом є те, що запропоновані проміжні продукти для одержання сполук

Формули І. В одному з варіантів втілення деякі сполуки Формули І можуть застосовуватися у якості проміжних продуктів для одержання інших сполук Формули І. (0022) Ще одним аспектом є те, що запропоновані процеси одержання, способи розділення і способи очистки сполук, описаних в цьому документі.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

ІО023І| Один з варіантів втілення цього винаходу спрямований на створення сполук загальної

Формули І, що містять піразоло|(1,5-а|Іпіримідинілове кільце і що мають структуру: -М о - що

Од а ні «чи

Од 3

І

(00241 або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх сольватів, де:

ІОО25І кільце А вибрано з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури: 1 1 1 до со С.

А. Хх с М сі

У ук У ли 2 У їй хо в! в в! д-1 А- д-3 0026) де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до кільця В, а хвиляста лінія, позначена 2, позначає точку приєднання кільця А до МУ;

Коо) ІОО27| Х є М або СН;

ІОО28) У є Н або НЕ;

ІОО29І ВА" є Н, (1-3С)алкокси-групою або галогеном;

ІООЗОЇ кільце В вибрано з кілець В-1 і В-2, що мають структури: во о

З я 8) п бо

З З в в-2

І0ОО31) де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло|1,5-а|піримідинового кільця Формули І;

І0ОЗ21 МУ є О, МН або Снь»е», при цьому, кільце А є А-2, то УМ є СН5;

ЇООЗЗІ т є 0, 1 або 2;

00341 О є вуглецем; 0035) 82 ії К22 незалежно є Н, Е, (1-3 С)алкілом або ОН, за умови, що КЗ і К22 не є одночасно

Он;

ІООЗ6) ВЗ ї Ка незалежно є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом;

І0037| або О є вуглецем або азотом, В: і ЕЗ відсутні, а К22 і За разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-б-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці;

ІООЗ81 2 є -МАлаС(-0)-, "-ОМНО(-О)-, "-МАСНег- або 7-ОС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 2 до КЗ, що містить вуглець;

І0ОЗ39| Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С алкілом) або дигідрокси(2-6С алкілом); 0040) Вл є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С аалкілом), дигідрокси(2-6С алкілом), (1-6С алкіл)С(0)-, (3-60 циклоалкіл)С(0О)-, АпФ(О)-, нОосНнС(О)-, (1-6С алкіл)усульфонілом, (3-60 циклоалкіл)усульфонілом, Аг"(502)-, НОг26ОСН»- або (1-6С алкіл/уМН(СО)-; 0041) Аг є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; 00421 Аг? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; і 004.3) А ії ЕЯУ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. 0044) В одному з варіантів втілення Формули І кільце В є кільцем В-2, що має структуру: (9) о о:

З в- , 0045) О є вуглецем, В? і га незалежно є (1-3 С)алкілом, а ВЗ ії Ка незалежно є Н, (1-3

С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом, або 0046) О є вуглецем або азотом, КЗ: і ЕЗ відсутні, а Ка і КЗа разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці.

І0047| В одному з варіантів втілення Формули І кільце А є кільцем А-1, що має структуру: 1 ге:

У зних в

А-1 00481 де Х, У і Е" мають будову, як зазначено в Формулі І. В одному з варіантів втілення

Зо Формули І Х є СН. В одному з варіантів втілення Х є М. В одному з варіантів втілення Формули

У є ЕР. В одному з варіантів втілення У є Н. В одному з варіантів втілення Формули | ВЕ" є Н. В одному з варіантів втілення К' є (1-3С)алкокси-групою. Одним з прикладів є метокси-група. В одному з варіантів втілення К' є галогеном. В одному з варіантів втілення К" є КЕ. 0049) Конкретні приклади кільця А, коли воно представлено структурою А-1, включають структури: 1 1 си М

Е Е . 0050) В одному з варіантів втілення кільце А є кільцем А-2, що має структуру:

ге ку о М

У7Иту, в

А-2 0051 де У є Н або Р. В одному з варіантів втілення У є Р. В одному з варіантів втілення У є

Н. В одному з варіантів втілення К' є Н. В одному з варіантів втілення К' є (1-3С)алкокси- групою. Одним з прикладів є метокси-група. В одному з варіантів втілення К' є галогеном. В одному з варіантів втілення КЕ" є Е. 0052) Конкретними прикладами кільця А, коли воно представлено кільцем А-2, є структури: ! 1 жу М жи М й 72 У 0053) В одному з варіантів втілення Формули І кільце А є кільцем А-3, що має структуру: 1 с я, ту 2

Е"

А-3

І0О54| де У і Е! мають будову, як зазначено в Формулі І. В одному з варіантів втілення У є Е.

В одному з варіантів втілення У є Н. В одному з варіантів втілення К' є Н. В одному з варіантів втілення К"' є (1-3С)алкокси-групою. Одним з прикладів є метокси-група. В одному з варіантів втілення ЕК! є галогеном. В одному з варіантів втілення КЕ" є Е. 0055) Конкретними прикладами кільця А, коли воно представлено кільцем А-3, є структури: 1 1 а ат

Сх с 5 Е У» У 0056) В одному з варіантів втілення Формули І МУ є 0.

І0057| В одному з варіантів втілення УМ є МН. 0058) В одному з варіантів втілення М/ є СН».

ІОО59) В одному з варіантів втілення Формули І О є вуглецем, КЗ: і 22 незалежно є Н, Р, (1-3

С)алкілом або ОН (за умови, що Б: і Ка не є одночасно ОН), а КЗ і КЗа незалежно є Н, (1-3

С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом.

ІОО6ОІ В одному з варіантів втілення КЗ: і Ка незалежно є Н, Е, метилом або ОН, за умови, що Кг і К2а не є одночасно ОН. 0061) В одному з варіантів втілення КЗ і К22 обидва є Н. 00621 В одному з варіантів втілення Б? є Н, а ге є КЕ.

ЇОО63) В одному з варіантів втілення КЗ і К72 обидва є КЕ. 0064) В одному з варіантів втілення КЗ є Н, а 22 є ОН. 0065) В одному з варіантів втілення КЗ є Н, а К22 є метилом.

ІОО66) В одному з варіантів втілення КЗ і Ка обидва є метилом.

Зо 0067) В одному з варіантів втілення ЕЗ і КЗа незалежно є Н, (1-3С)алкілом або гідрокси(1-3

С)алкілом.

ІОО68) В одному з варіантів втілення КЗ є Н. В одному з варіантів втілення ЕЗ є Н. В одному з варіантів втілення як Р, так і ча є Н.

0069 В одному з варіантів втілення За є (1-3С)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл і ізопропіл. В одному з варіантів втілення КЗ є (1-3С)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл і ізопропіл. 0070) В одному з варіантів втілення За є (1-3С)алкілом, а ВЗ є Н. В одному з варіантів втілення За є метилом, а ЕЗ є Н. 0071) В одному з варіантів втілення як Ка, так і КЗ є (1-3С)алкілом. В одному з варіантів втілення ВЗаї ВЗаобидва є метилом.

І0072| В одному з варіантів втілення КЗ є гідрокси(1-3С)алкілом. Приклади включають гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл і З-гідроксипропіл. В одному з варіантів втілення

ВЗ є гідроксиметилом, 2-гідроксиетилом, 2-гідроксипропілом або З3-гідроксипропілом, а Ка є Н. 0073) В одному з варіантів втілення Формули І О є вуглецем або азотом, В: і ЕЗ відсутні, а

Дга ії КЗа разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці. В одному з варіантів втілення Кг2 і КЗа разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атома азоту в кільці. Приклади гетероарильних кілець включають піридильне і піразолильне кільце. Конкретні приклади гетероарильних кілець включають структури:

М- се 00744 В одному з варіантів втілення 2 є х-МАаС(-0)-. 0075) В одному з варіантів втілення ІК"2 є Н. 0076) В одному з варіантів втілення Кг є (1-6С)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і ізобутил.

Ї0077| В одному з варіантів втілення Ка є фторо(1-6С)алкілом. Приклади включають фторметил і 2-фторетил.

Ї0078| В одному з варіантів втілення Ка є дифторо(1-6С)алкілом. Приклади включають дифторметил і 2,2-дифторетил. 0079) В одному з варіантів втілення Ба є трифторо(1-6С)алкілом. Приклади включають трифторметил і 2,2,2-трифторетил.

ЇОО80| В одному з варіантів втілення Ка є гідрокси(1-6С)алкілом. Приклади включають гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл і З-гідроксипропіл.

Зо І0О081|| В одному з варіантів втілення Ка є дигідрокси(2-6С)алкілом. Приклад включає 2,3- дигідроксипропіл.

І0082| В одному з варіантів втілення Ка є Н або (1-6С)алкілом. В одному з варіантів втілення КК": є Н або Ме. 0083) Прикладом 7, представленого формулою 7-МІНлаб(-0О)-, є "-ОМНО(-О)-. 00843 В одному з варіантів втілення 2 є -МАСН»-. 0085) В одному з варіантів втілення РЕ» є Н.

ІЇ0086| В одному з варіантів втілення БК? вибраний з (1-6С)алкілу, фторо(1-6С)алкілу, дифторо(1-6С)алкілу і трифторо(1-6С)алкілу. 0087) В одному з варіантів втілення Б: є (1-6С)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил. В одному з варіантів втілення ВЕ? є метилом.

ЇОО88| В одному з варіантів втілення Б"? є фторо(1-6С)алкілом. Приклади включають фторметил і 2-фторетил.

Ї0089| В одному з варіантів втілення КК? є дифторо(1-6С)алкілом. Приклади включають дифторметил і 2,2-дифторетил. 0090) В одному з варіантів втілення Б"? є трифторо(1-6С)алкілом. Приклади включають трифторметил і 2,2,2-трифторетил.

ЇОО91| В одному з варіантів втілення Б"? вибраний з (1-6С алкіл)С(0)-, (3-60 циклоалкіл)С(0)-, АГ'С(О)- і НОСН»С(О)-.

ІО092) В одному з варіантів втілення Р» є (1-6С. алкіл)уС(0)-. Приклади включають СНзС(0О)-,

СНаесСнНеС(О)-, СНІСНаСНеС(О)- і (СНз3)2СНО(О)-. В одному з варіантів втілення К" є СНзС(О)-.

ІО093| В одному з варіантів втілення Б"? є (3-6С циклоалкіл)С(0)-. Приклади включають циклопропіл-С(0)-, циклобутил-С(О0)-, циклопентил-С(О)- і циклогексил-С(О)-. 00944 В одному з варіантів втілення КК» єди С(0)-. Прикладом є феніл-С(О)-. 0095) В одному з варіантів втілення 2"? є НОСН»С(О)-.

ЇО096| В одному з варіантів втілення КК"? вибраний з (1-6С алкіл)сульфонілу, (3-60 циклоалкіл)сульфонілу і Агг(502)-.

І0097| В одному з варіантів втілення К"? є (1-6С алкіл)усульфонілом. Приклади включають метилсульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл.

ЇО098| В одному з варіантів втілення БК? є (3-6С циклоалкіл)усульфонілом. Приклади включають циклопропілсульфоніл, циклобутилсульфоніл, циклопентилсульфоніл і циклогексилсульфоніл. В одному з варіантів втілення К" є метилсульфонілом. 0099) В одному з варіантів втілення Б? є АІ7(502)-. Прикладом є фенілсульфоніл. 00100) В одному з варіантів втілення 2"? є НО2ССН»-.

ЇО0101| В одному з варіантів втілення БК"? є (1-6С алкіл/уМН(СО)-. Приклади включають

СНазаМне(О)-, СНзСнНг.МнНОе(О0)-, СНзаСнН.СНноМНО(О)- і (СНаз)СНМНО(О)-. В одному з варіантів втілення К" є СНЗМНО(О)-. 001021 В одному з варіантів втілення КЕ» вибраний з Н, метилу, -С(О)СН»з, метилсульфонілу, -ФС(Ф)СнОонН, -СНгСООН і -ФС(О)МНОНСН:». 00103) В одному з варіантів втілення 2 є "-0ОС(-0)-. 00104) В одному з варіантів втілення Формули І кільце В є кільцем В-1:

Ге о 4

З що 001051) де Р і КУ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом.

Ї0О0106)| В одному з варіантів втілення КК» і К95 незалежно є Н, Е, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. В одному з варіантів втілення ЕЕ» є Н, а М є Н, Е, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом.

ЇО0107| В одному з варіантів втілення К? і КУ незалежно є Н, Е, ОН, (1-3С)алкілом або гідрокси(1-3Салкілом. В одному з варіантів втілення Е? є воднем, а Б є Н, Е, ОН, (1-3С)алкілом або гідрокси(1-3С)алкілом.

ЇО0108)| В одному з варіантів втілення Б? і К9 незалежно є Н, Е, ОН, метилом, етилом,

НОСН»- або НОСНоСН-»-. В одному з варіантів втілення КЕ? є воднем, а К? є Н, Е, ОН, метилом, етилом, НОСН»2- або НОСНоСН».»-. 00109) В одному з варіантів втілення КЕ? і КУ незалежно є Н, Е або метилом. В одному з варіантів втілення КЗ є Н, а Ре є Н, Е або метилом.

ІЇОО110)| В одному з варіантів втілення Є? є Н, а Ре є Е.

ЇО0О111| В одному з варіантів втілення ЕЕ? є Н, а Ме є метилом.

Ко) 001121 В одному з варіантів втілення ЕЗ і КЗобидва є Н. 00113) В одному з варіантів втілення ЕЕ: і Рбобидва є Е. 00114) В одному з варіантів втілення ЕЕ: і Робидва є метилом. 00115) В одному з варіантів втілення кільце В є кільцем В-1, яке необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з ОН і Е, за умови, що два замісники, що є

ОН, не приєднані до одного і того ж атому вуглецю в кільці.

Ї00116| Конкретні приклади кільця В, коли воно представлено кільцем В-1, включають структури: но Е Я

І оМ- | я- / - с) З З

Ї00117| В одному з варіантів втілення Формули І кільце В є кільцем В-2, що має формулу:

(о) о йо:

З в-2 о 00118) В одному з варіантів втілення т є 0. 00119) В одному з варіантів втілення т є 1. 00120) В одному з варіантів втілення т є 2.

І00121| Один з варіантів втілення цього винаходу відноситься до сполуки загальної Формули

Ї або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де: 00122 кільце В є кільцем В-1: ве ви це 7

З в-1 00123) кільце А вибрано з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури: 1 1 1 до с

Ід хХ т М -д у УТ, У жу 2 в в і

А-1 А-2 А-3 00124) де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця Формули і, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує на точку приєднання кільця А до МУ;

ІОО1251| Х є М або СН;

ІОО126) У є Н або Е;

ІОО1271 В" є Н, (1-3С)алкокси-групою або галогеном; 00128) МУ є О, МН або СН», при цьому, коли кільце А є А-2, то МУ є СН»е;

І00129| т єє 0, 1 або 2; 001301 О є вуглецем;

ЇО0131| В? ї Ка незалежно є Н, Е, (1-3 С)алкілом або ОН, за умови, що К? і Ка не є одночасно ОН; 001321 ВЗ ії КЗа незалежно є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом; 001331 або В: і КЗ відсутні, а 22 і Кза разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють бівалентне 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атоми азоту в кільці. 001341 27 є -МваС(-0)-, "-ОМНО(-0)-, "-МА?СН»е- або 7-0ОС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 7 до ЕКЗ, що містить вуглець;

ІЇО0135| Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С алкілом) або дигідрокси(2-6С алкілом);

ІЇО0О136| В? є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С аалкілом), дигідрокси(2-6С алкілом), (1-6С алкіл)С(0)-, (3-60 циклоалкіл)С(0О)-, АпФ(О)-, нОосНнС(О)-, (1-6С алкіл)усульфонілом, (3-60 циклоалкіл)сульфонілом, Аг"(502)-, НОг5ОСН»- або (1-6С алкіл/МН(СО)-; 00137) Аг є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; 001381 Аг? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; і 001391 В? і РУ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом.

00140) Один з варіантів втілення цього винаходу відноситься до сполук загальної Формули

ІА

ОЗ сиди г де ях га 2 7 "у т 3

ІА

001411 або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх сольватів, де: 001421 кільце А вибрано з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури: 1 1 1 се со с сних с и М й у7/ Уа У, в! в" в!

А-1 А-й А-3 00143) де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця Формули і, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ;

І0О0144)Х є М або СН; 00145) М є Н або Е; 00146) В! є Н, (1-3С)алкокси-групою або галогеном; 001471 МУ є О, МН або СН», при цьому, коли кільце А є А-2, то МУ є СН»е;

І00148| т єє 0, 1 або 2; 00149) В? і Ка незалежно є Н, Е або ОН, за умови, що Рг і 22 не є одночасно ОН; 001501 ВЗ є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом; 001511 2 є -МАлаС(-0)-, "-ОМНО(-О)-, "-МАСНег- або х-0С0(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 7 до ЕКЗ, що містить вуглець;

ІО0152| Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С алкілом) або дигідрокси(2-6С алкілом);

ІО0153| В? є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С аалкілом), дигідрокси(2-6С алкілом), (1-6С алкіл)С(0)-, (3-60 циклоалкіл)С(0О)-, АпФ(О)-, нОосНнС(О)-, (1-6С алкіл)усульфонілом, (3-60 циклоалкіл)сульфонілом, Аг"(502)-, НОг5ОСН»- або (1-6С алкіл/МН(СО)-; 00154) Аг! є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; 00155) А!? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; і 00156) В? і РУ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом.

І00157| В одному з варіантів втілення Формула ІА включає сполуки, де:

Зо 00158) кільце А є кільцем А-1, представленим структурою 1 ду у Че й в'

А-1 00159) де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця Формули і, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; 00160) кільце В є кільцем В-1, представленим структурою ій вм ще й"

З в-1 00161) де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло|1,5-а|піримідинового кільця Формули І;

ІО0О162) Х є М або СН; 00163) М є Н або Е;

ІОО1641 В" є Н, (1-3С)алкілом, (1-3С)алкокси-групою або галогеном; 001651 УМ є О або МН;

ІОО166) т є 0, 1 або 2; 001671 В? і 222 незалежно є Н, Е або ОН, за умови, що КЗ і 222 не є одночасно ОН;

ІОО1681 ВЗ є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом; 001691 2 є -МАлаС(-0)-, "-ОМНО(-О)- або "-ОС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання до

ВУ, що містить вуглець;

Ї00170| Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С алкілом) або дигідрокси(1-6С алкілом); і 001771) ВА» і К5 незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. 00172) В одному з варіантів втілення Х є М. В одному з варіантів втілення Х є СН. 00173) В одному з варіантів втілення Формула ІА включає сполуки, де: 00174 кільце А є кільцем А-2, представленим структурою 1 сх і им

У їм 72 в!

А-2 00175) де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця Формули і, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; 00176) кільце В є кільцем В-1, представленим структурою 8 в ще и"

З

В-1

І00177| де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло|1,5-а|піримідинового кільця Формули І; 00178) У є Н або Е; 001791 В" є Н, (1-3С)алкілом, (1-3С)алкокси-групою або галогеном;

ІОО1801| т є 0, 1 або 2;

І00181| МУ є СН»;

Зо І00182| т єє 0, 1 або 2; 001831) В? і 222 незалежно є Н, Е або ОН, за умови, що КЗ і 222 не є одночасно ОН; 001843 ВЗ є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом; 001851 27 є "-МАлаС(-О)-, де зірочка вказує точку приєднання до КУ, що містить вуглець;

І00186| Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С алкілом) або дигідрокси(1-6С алкілом); і

00187) В? і КЕ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. 00188) В одному з варіантів втілення Формула ІА включає сполуки, де: 001891) кільце А є кільцем А-3, представленим структурою 1

Є Ї

УК

77 Хо в!

А-З 00190) де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця Формули і, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; 00191) кільце В є кільцем В-1, представленим структурою во 5 ах

З в-1 00192) де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло|1,5-а|піримідинового кільця Формули І; 001931 У є Н або Е; 001941 В! є Н, (1-3С)алкілом, (1-3С)алкокси-групою або галогеном;

І00195| МУ є 0; 00196) т є 0, 1 або 2; 001971 В? і 222 незалежно є Н, Е або ОН, за умови, що КЗ і 222 не є одночасно ОН;

ІО01981 ВЗ є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом; 001991 27 є 7-00(-0)- або "-МНлаб(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання до КЗ, що містить вуглець; (002001 вла є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом, гідрокси(1-6С алкілом) або дигідрокси(1-6С алкілом); і (00201 ВА» і В незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. (00202) В одному з варіантів втілення Формула ІА включає сполуки, де: 002031 кільце А є кільцем А-1, представленим структурою 1 до у зе й в!

А-1 (00204 де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця Формули і, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує на точку приєднання кільця А до МУ; 00205) кільце В є кільцем В-1, представленим структурою ее ви ще хи

Кк)

В-1 00206) де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло|1,5-а|піримідинового кільця Формули І;

ІО0207| Х є М або СН;

ІОО2О8) У є Н або Б; 002091 В! є Н, (1-3С)алкілом, (1-3С)алкокси-групою або галогеном;

ІОО21ТО| МУ є О; (00211|тє 01 або 2; (002121 В: і Ка незалежно є Н, Е або ОН, за умови, що Кг і 22 не є одночасно ОН; (00213) ВЗ є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом; (0021417 є "-МАСНе-, де зірочка вказує точку приєднання до РЗ, що містить вуглець;

І00215| В? є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1- бС)алкілом (1-6С алкіл)С(0)-, (3-6С циклоалкіл)С(0)-, АмС(0)-, НОСНеС(О)-, (1-60 алкіл)усульфонілом, (3-6С циклоалкіл)усульфонілом, Аг(502)-, НО»ССНео- або (1-60 алкіл/МН(СО)-; (00216) Аг є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; (00217) Аг!? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (І-6С)алкілу і (1-6С)алкокси-групи; і (00218) В» і КЕ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. 002191 Зрозуміло, що деякі сполуки за винаходом можуть містять один або декілька центрів асиметрії і, відповідно, можуть бути одержані і виділені у вигляді суміші ізомерів, такої як рацемічна або діастереомерна суміш, або у вигляді чистої енантіомерної або діастереомерної форми. Передбачається, що всі стереоїзомерні форми сполук за винаходом, включаючи у якості необмежуючих прикладів діастереомери, енантіомери і атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, є частиною цього винаходу. (00220) В одному з варіантів втілення сполуки загальної Формули І, де кільце В є кільцем В- 1, мають абсолютну конфігурацію як показано на фіг. 1-а: х, я пе по

Од

Ге в: 7 «а од

Ге Й 1-а

Зо І00221| В одному з варіантів втілення сполуки загальної Формули І, де кільце В є кільцем В- 1, мають абсолютну конфігурацію, як показано на фіг. 1-р: -М су і щше-

Од

Н вл в 7 учи од в. 1-Ь

(00222) В структурах, показаних в цьому документі, де стереохімія кожного конкретного хірального атому не зазначена, маються на увазі всі стероізомери, і вони включені у якості сполук за винаходом. Коли стереохімія вказана у вигляді повністю зафарбованого клину або пунктирної лінії, що представляють конкретну конфігурацію, передбачається, що таким чином вказаний і завданий даний стереоізомер. (00223) Терміни "(1-3С)алкіл" і "(1-6С)алкіл" при використанні в цьому документі означають насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до трьох атомів вуглецю і від одного до шести атомів вуглецю, відповідно. Сюди відносяться, у якості необмежуючих прикладів, метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, 1-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2- метил-2-пропіл, пентил і гексил. (00224) Термін "фторо(1-6С)алкіл" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де один з атомів водню заміщений атомом фтору. (00225) Термін "дифторо(1-6С)алкіл" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де два атоми водню заміщені атомами фтору. (00226) Термін "трифторо(1-6С)алкіл" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де три атоми водню заміщені атомами фтору. (00227| Термін "гідрокси(1-6С алкіл)" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, де один з атомів водню заміщений гідроксильною групою (ОН). (00228) Термін "дигідрокси(1-6С алкіл)" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де два атоми водню заміщені гідроксильними групами (ОН), за умови, що гідроксильні групи не приєднані до одного і того ж атому вуглецю. (002291 Термін "(1-6С алкіл)усульфоніл" при використанні в цьому документі означає (1-60 алкіл)5Ог-групу, де радикал приєднаний до атому сірки, а частина, що відповідає (1-6С алкілу), має структуру, як зазначено вище. Приклади включають метилсульфоніл (СНзбвО»2-) і етилсульфоніл (СНаСНе5оО2-). (00230) Термін "(3-6С циклоалкіл)сульфоніл" при використанні в цьому документі означає (3- 6С о циклоалкіл)5Ог-групу, де радикал приєднаний до атому сірки. Прикладом є циклопропілсульфоніл.

І00231| Терміни "(1-4С)алкокси" і "(1-6С)алкокси" при використанні в цьому документі означають насичені лінійні або розгалужені моновалентні алкокси-радикали, що містять від одного до чотирьох атомів вуглецю або від одного до шести атомів вуглецю, Відповідно, при цьому радикал приєднаний до атому кисню. Приклади включають метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси- і бутокси-групи. (002321 Термін "галоген" включає фторо-, хлоро-, бромо- і йодо-радикали.

І00233| Зрозуміло також, що деякі сполуки Формули І можна застосовувати у якості проміжних продуктів для одержання додаткових сполук Формули І.

І00234| Сполуки Формули І включають також їх солі. В деяких варіантах втілення солі є фармацевтично прийнятними солями. Крім того, сполуки Формули І включають інші солі таких сполук, які не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями і які можуть бути корисні у якості проміжних продуктів для одержання і/або очистки сполук Формули І і/або для розділення енантіомерів сполук Формули Ї. (00235) Термін "фФармацевтично прийнятний" вказує, що субстанція або композиція сумісні за хімічним і/або токсикологічним характеристикам з іншими інгредієнтами, що складають лікарську форму, і/або з організмом ссавця, який одержує лікування з їх застосуванням.

І00236| Зрозуміло також, що сполуки Формули І і їх солі можуть бути виділені в формі сольватів, і, відповідно, будь-який такий сольват включений в об'єм цього винаходу.

І00237| Сполуки за винаходом також можуть містити що не зустрічаються в природі співвідношення ізотопів атомів за одним або більше атомів, які входять до складу таких сполук.

Тобто, атом, зокрема, згаданий у зв'язку зі сполукою Формули І, містить всі ізотопи і суміші ізотопів цього атому, як ті, що зустрічаються в природі, так і одержані синтетично, як у відповідності з поширеністю елементів в природі, так і в формі, збагаченій певними ізотопами.

Наприклад, якщо згадується атом водню, мається на увазі, що це відноситься до "Н, 2Н, ЗН або їх сумішей; якщо згадується атом вуглецю, мається на увазі, що це відноситься до "С, 120, 190, 60 146 або їх сумішей; якщо згадується атом азоту, мається на увазі, що це відноситься до "УМ, М,

1»М або їх сумішей; якщо згадується атом кисню, розуміється, що це відноситься до 770, 150, 160, 170, 180 або їх сумішей; і якщо згадується атом фтору, мається на увазі, що це відноситься до 18г, 79Е або їх сумішей. Відповідно, сполуки за винаходом також включають сполуки з одним або більше ізотопами одного або більше атомів і їх сумішей, у тому числі радіоактивні сполуки, де один або більше нерадіоактивних атомів були замінені одним з його радіоактивних ізотопів.

Радіоактивно мічені сполуки корисні у якості терапевтичних агентів, наприклад, терапевтичних агентів для лікування онкологічного захворювання, реактивів для дослідження, наприклад, реактивів для кількісного визначення, і діагностичних агентів, наприклад, агентів для візуалізації іп мімо. Передбачається, що всі ізотопні варіанти сполук за цим винаходом, радіоактивні або ні, включені в об'єм цього винаходу.

І00238| Цей винахід додатково спрямований на створення способу одержання сполуки

Формули І або її солі, як зазначено в цьому документі, що включає:

ІОО2391| (а) у разі сполуки Формули І, де 2 є "-МНО(-О)-, а кільце А, кільце В, МУ, 0, 2, Ідга,

ВУ, ВзЗа і т - як зазначено для Формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу ІЇ -М

ОМ х і по

М о о вза в2 ОР! у

Ой т в3 реа п 002401 де Р" є Н або групою, що захищає карбоксигрупу, в присутності реагенту, що сприяє реакції конденсації, і основи; або (00241 (6) в разі сполуки Формули І, де МУ є О, кільце А має формулу А-1: 1 зл 2 ду ч их в!

А-1 , 00242 Х є М, і кільце В, 0, 2, М, ЕК", Ве, Ва, ВАЗ, ВзЗа і т - як зазначено для Формули Ї, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу ІЇЇ й -М

Ах г ше

М

2 й | що ваг А да меми в! і ).

Ш

І00243| де п є 1, 2, З або 4, а І" є групою, що залишає, або атомом, в присутності основи; або (002441 (в) в разі сполуки Формули І, де УМ є СН», кільце А має формулу А-2:

її й зом 7 тро в!

А-2 002451 і кільце В, 2, 0, М, ЕЕ", Вг, Вга, ІВЗ, ІДча і т - як зазначено для Формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу ІМ -М

Мт! х т щ--

М

77

МН 3

І? т

ІМ

002461 де 12 є групою, що залишає, або атомом, в присутності основи; або (00247) (г) у разі сполуки Формули І, де 7 є "-МНО(-О)-, а кільце А, кільце В, УМ, О, К-, Ве, ВЗ,

Вза і т - як зазначено для Формули Іі, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу М

М ях вег ее ода о га мм КЕ од т 3 дя

У

002481 в присутності основи і реагенту, що сприяє реакції конденсації; або 002491 (д) у разі сполуки Формули І, де 27 є "-МНОН»-, а кільце А, кільце В, УМ, 0, В, га, ВУ,

Вза і т - як зазначено для Формули Іі, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу МІ -М 4 5 чі -

М о о

Н га 7

МУ. Й Мт

МН» о Го Ка к

МІ

(002501 в присутності відновлюючого агента; або

ІО02511 (є) у разі сполуки Формули І, де 2 є "-МНОН»-, а кільце А, кільце В, МУ, 0, 2, Ва, ВУ,

Дза і т - як зазначено для Формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу МІЇ

-М

З, пе що-

М ві он щи

МУ. МН»

Од й

З

УП

(002521 в присутності трифенілфосфіну; або (00253) юу разі сполуки Формули І, де кільце А, кільце В, МУ, О, т, Кг, га, ВЗ ї За - як зазначено для Формули І, 7 є "-МАСНе-, і КК є (1-60 алкіл)/С(0)-, (3-60 циклоалкіл)С(0)-,

АпФ(0)-, НОСНеС(О)-, (1-60 алкіл)усульфонілом, (3-60 циклоалкіл)усульфонілом, (1-60 алкіл)усульфонілом, (3-60 циклоалкіл)усульфонілом або А!г(5052)-, конденсацію відповідної сполуки, що має Формулу МП -М я пе п--

Ол га о

У У Мн (хі ЧТ» в

УшШ (002541 з реагентом, що має формулу (1-60 алкіл)С(0)-І3, (3-60 циклоалкіл)С (0)-І13, АгС(0)- 10. ІЗ, НОСНоС(О)-13, (1-60 алкіл)х/50О2)-І3, (3-60 циклоалкіл)(502)-ІЗ або Аг(5052)-ІУ, відповідно, де

ІЗ є атомом, що залишає, в присутності основи; або (002551 (з) у разі сполуки Формули І, де кільце А, кільце В, МУ, О, ВК, га, ВУ, ВЗаї т - як зазначено для Формули І, 7 є "-МАСН»е-, і В є (1-60 алкіл/мМН(СО)-, проведення реакції сполуки, що має Формулу МП -М

ОМ х

АК

М ра в

АЛ. у МН уже, еЗ

УП

(00256) з реагентом, що має формулу (1-60 алкіл)М-С-0О, в присутності основи; або (002571 (і) у разі сполуки Формули І, де В: є Е, 22 є Н, а кільце А, кільце В, 7, МУ, 0, ВЗ, дза ї т - як зазначено для Формули І, проведення реакції відповідної сполуки, що має Формулу ІХ -М тм Х (ві чук

М н он

Ми

М. р оди т З

ІХ

(00258) з фторуючим реагентом; 002591 (ю) у разі сполуки Формули І, де МУ є О, кільце А має формулу А-1:

те

Ум Х у ви в!

А-1 .

І00260| Х є СН, і М, ЕЕ", 0, кільце В, 7, В, га, ВЗ ії т - як зазначено для Формули І, циклізацією відповідної сполуки, що має формулу Х -М ие й ще

М

2 Е

Ф он - с вза у ці в в! І І, х

І00261|деп 1,2, Забо 4, а І" є групою, що залишає, або атомом, в присутності основи; і

І00262| необов'язково, видалення будь-яких захисних груп і, необов'язково, одержання солей цих сполук. 00263) В одному з варіантів втілення вищеописаних способів (а)-(к) кільце В є кільцем В-1, що має структуру: ве в - ще 4 чл

З

В ' (00264 О є вуглецем, К? і га незалежно є Н, Е, (1-3 С)алкілом або ОН (за умови, що КЗ? і Кга не є одночасно ОН), ЕЗ є Н, (1-3 С)алкілом або гідрокси(1-3 С)алкілом, а кільце А, МУ, т, 27, Б» ї

Ве - як зазначено для Формули І. 00265) У випадку способу (а), циклізацію можна проводити із застосуванням стандартних умов утворення амідного зв'язку, наприклад, шляхом обробки карбонової кислоти активуючим агентом з наступним додаванням аміну в присутності основи. Придатні активуючі агенти включають 1-етил -3ІЗ-(диметиламіно)пропілІкарбодииміду гідрохлорид (ЕОСІ), оксалілхлорид, тіонилхлорид, НАТИ, і гідроксибензотриазол (НОВО. Придатні основи включають аміномісткі основи, наприклад, триєтил амін, диізопропілетил амін, піридин, або надлишок аміаку. Пригодні розчинники включають дихлорметан (ОСМ), дихлоретан (ОСЕ), тетрагідрофуран (ТНЕ) і диметилформамід (ОМЕ). 00266) У випадку способів (б) і (в), атоми, що залишають, І" і 12 можуть бути, наприклад, атомом галогену, таким як Вг, Сі або І. У відповідності з іншим варіантом, Ї" і 12 можуть бути групою, що залишають, наприклад арилсульфонілокси-групою або алкілсульфонілокси-групою, такою як мезилатна або тозилатна група. Пригодні основи включають карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Стандартні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або р- диоксан), ОМЕ або ацетон. Реакцію можна стандартно проводити за підвищених температур, таких як 50-150 "С, наприклад, за 85 С.

Зо І00267| У випадку способу (г) пригодні реагенти, що сприяють реакції конденсації, включають НАТИи, НВТИи, ТВТИ, дициклогексилкарбодиїмід (ОСС), ІЕС і будь-які інші реагенти, що сприяють реакції конденсації амідів, добре відомі спеціалістам в даній галузі. Пригодні основи включають третичні аміни, такі як диїзопропілетил амін (О1ІЕА) і триетил амін. Стандартні розчинники включають диметилформамід (ОМЕ), тетрагідрофуран (ТНЕ), дихлорметан (ОСМ) і дихлоретан (ОСЕ).

І00268| У випадку способу (д), пригодні відновлюючі агенти включають Ме«М(ОАс)зВН,

Ма(ОАс)вВН ії МасмМВН:У. Пригодні розчинники включають нейтральні розчинники, такі як ацетонітрил, тетрагідрофуран (ТНЕ) і дихлоретан (ОСЕ). Реакцію можна стандартно проводити за температури навколишнього середовища.

ІЇ00269| У випадку способу (е) в деяких варіантах втілення застосовують реагент трифенілфосфін в формі смоли полістирен-зв'язаного РРіз (що продається під назвою РБЗ-РРНз компанією Віоїаде бЗузіет5). Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. Пригодні розчинники включають нейтральні розчинники, наприклад, дихлорметан (ОСМ). 002701 У випадку способу (ж) атом, що залишає, ІЗ може бути галогеном, наприклад, Сі або

Вг. Пригодні основи включають третичні аміни, такі як диізопропілетил амін і триетил амін.

Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища.

ІЇ00271| У випадку способу (3) пригодні основи включають третичні аміни, такі як диіїзопропілетил амін (ОІЕА) і триетиламін. Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. (00272) У випадку способу (ї) фторуючий реагент може бути, наприклад, трифторидом біс(2- метоксиетил)аміносірки (Юеохо-Рісог"М) або дифторидом диетил аміносірки (САЗТ). Пригодні розчинники включають дихлорметан, хлороформ, дихлоретан і толуол. Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. 00273) У випадку способу (к) основа може бути, наприклад, карбонатом лужного металу, таким як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Стандартні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або р-диоксан) або толуол. Реакцію можна стандартно проводити за температури від температури оточуючого середовища до температури нагрівання у судині зі зворотним холодильником, наприклад, за 85 7С. (00274) Аміногрупи в сполуках, описаних в будь-якому з вищезазначених способів, можуть бути захищені будь-якою пригодною групою, захищаючою аміногрупи, наприклад, як описано в

Коо) публікації Сгеепе 5 УУці5, еав., "Ргоїесіїпд Стоирв іп Огдапіс Зупіпевів", 2'Я4 вд. Мем/ Моїк; допп

УМіеу 5 Зоп5, Іпс., 1991. Приклади захисних груп для аміногруп включають ацильні і алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і (2-(триметилсиліл)етокси| метил (ЗЕМ). Схожим чином, карбоксильні групи можуть бути захищені будь-якою пригодною групою, захищаючої карбоксигрупи, наприклад, як описано в публікації Сгеепе 5 МУців5, еав., "Ргоїесііпд

Стоирз іп Огдапіс бЗупіпевів", 274 ва. Мем/ Могк; допп Уміеу 5 Бопв, Іпс., 1991. Приклади захисних груп для карбоксигруп включають (1-6С)алкільні групи, такі як метил, етил і трет-бутил. Спиртові групи можуть бути захищені будь-якою пригодною групою, що захищає спиртові групи, наприклад, як описано в публікації Сгеепе 8: Муцїв5, ейв5., "Ргоїесіїпд СтоиМрз іп Огдапіс 5упіпевів", 279 ва. Мем Могк; допп УмМіеу 5 Боп5, Іпс., 1991. Приклади захисних груп для спиртових груп включають бензил, тритил, силилові ефіри тощо.

І00275| Вважають також, що сполуки Формул Ії, ПШ, ІМ, М, МІ, МІІ, МІШ, ЇХ ї Х є новими і запропоновані у якості додаткових особливостей винаходу.

І00276| Здатність сполук за винаходом діяти у якості інгібіторів ТКА може бути продемонстрована із застосуванням способів кількісного аналізу, описаних в прикладах А і В. (00277 Деякі сполуки, які є інігбіторами ТКА і/аботікВ, можуть бути корисні для лікування різних типів болю, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов'язаний з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням або переломом кісток.

І00278| В одному з варіантів втілення сполуки Формули | корисні для лікування болю, включаючи хронічний і гострий біль, у ссавця.

І00279| Гострий біль, відповідно до визначення, даного Міжнародною асоціацією дослідження болю, є результатом захворювання, запалення або пошкодження тканин. Цей тип болю зазвичай виникає раптово, наприклад, після травми або хірургічного втручання, і може супроводжуватися тривогою або стресом. Зазвичай причину можна діагностувати і провести лікування, а біль обмежується певним періодом часу і ступенем важкості. В деяких рідких випадках він може стати хронічним.

І00280| Хронічний біль, відповідно до визначення, даного Міжнародною асоціацією дослідження болю, і відповідно до широко поширених думок, сам є захворюванням. Він може бути посилений факторами зовнішнього середовища і фізіологічними факторами. Хронічний біль зберігається протягом більш довгого періоду часу, ніж гострий біль, зберігаючи стійкість до більшості способів медичного лікування, в загальному випадку - протягом З міс. або більше. Він може слугувати причиною, і часто слугує причиною, серйозних проблем для пацієнтів.

І00281| Сполуки Формули | також корисні для лікування онкологічного захворювання у ссавця. Конкретні приклади включають нейробластому, рак яєчників, підшлункової залози, колоректальний рак і рак простати.

І00282| Сполуки Формули І також корисні для лікування запалення у ссавця.

І00283| Сполуки Формули І також корисні для лікування деяких інфекційних захворювань у ссавця, таких як інфекція Ттурапозота сги?і. (00284) Сполуки Формули І також можна застосовувати для лікування нейродегенеративних захворювань у ссавця. Приклади нейродегенеративних захворювань включають демієлінізацію і дисмієлінізацію. Додаткові приклади нейродегенеративних захворювань включають множинний склероз, хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера.

І00285| Крім того, сполуки Формули !/ також можна застосовувати для лікування інтерстиціального цистіту (ІС), синдрому хворобливого сечового міхура (СХСМ), нетримання сечі, астми, анорексії, дифузного нейродерміту і псоріазу у ссавця. (00286) Відповідно, ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики болю у ссавця, що включає введення зазначеному згаданому ссавцеві одного або більше сполук Формули І або їх фармацевтично прийнятної солі у кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначеного болю. В одному з варіантів втілення біль є хронічним болем. В одному з варіантів втілення біль є гострим болем. В одному з варіантів втілення біль є запальним болем. В одному з варіантів втілення біль є невропатичним болем. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов'язаним з онкологічним захворюванням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов'язаним з хірургічним втручанням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов'язаним з переломом кістки. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного типу болю у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного типу болю у ссавця.

І00287| Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики запалення у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю

Зо одного або більше сполук Формули І або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективний для лікування або профілактики зазначеного запалення. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного запалення у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного запалення у ссавця.

І00288| Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики нейродегенеративного захворювання у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю одного або більше сполук Формули І або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначеного нейродегенеративного захворювання. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є демієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є дисмієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є множинним склерозом. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Паркінсона. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Альцгеймера. Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики інфекційних захворювань у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю однієї або більше сполук Формули | або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначених інфекційних захворювань. В одному з варіантів втілення інфекційне захворювання є інфекцією Тгурапозота сги;і. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного нейродегенеративного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного нейродегенеративного захворювання у ссавця.

І00289| Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики онкологічного захворювання у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю однієї або більше сполук Формули І або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначеного онкологічного захворювання. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є нейробластомою. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком яєчників. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком підшлункової залози. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є колоректальним раком. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком простати. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного онкологічного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного онкологічного захворювання у ссавця. 00290) Сполуки Формули І можна вводити окремо, у вигляді єдиного препарату терапії, або можна вводити в додаток до однієї або більше інших субстанцій і/або способів лікування, які працюють за тим же або іншим механізмом дії. Приклади включають протизапальні сполуки, стероїди (наприклад, дексаметазон, кортизон і флутиказон), анальгетики, такі як нестероїдні протизапальні засоби - НПВС (наприклад, аспірин, ібупрофен, індометацин і кетопрофен) і опіоїди (такі як морфін), а також хіміотерапевтичні агенти. Ці агенти можна вводити з одним або більше сполуками Формули І як частину тієї ж самої лікарської форми або у вигляді окремої лікарської форми, із застосуванням одного і того ж або різних шляхів введення і згідно з одним і тим же або різними графіками введення, згідно зі стандартами фармацевтичної практики, відомими спеціалістам у цій галузі.

ІОО291| В галузі медичної онкології нормальною практикою є застосування комбінації різних форм терапії для лікування кожного окремого пацієнту з онкологічним захворюванням. В медичній онкології інший компонент (або компоненти) такої комбінованої терапії, на додаток до композицій за цим винаходом, може бути, наприклад, хірургічним втручанням, променевою терапією, хіміотерапією, застосуванням інгібіторів передачі сигналів і/або моноклональних антитіл. 002921 Відповідно, сполуки Формули І можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антисмислових

ДНК або РНК, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів передачі сигналу, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ферментів, модуляторів ретиноїдних рецепторів, інгібіторів протеасом, інгібіторів топоіїзомераз, модифікаторів біологічних відповідей, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, цитостатичних агентів, анти-андрогенів, антитіл з націлюванням, інгібіторів ГМГ-КоА редуктази і інгібіторів преніл-протеїн трансферази. Ці агенти можна вводити з одним або більше сполуками Формули І як частину тієї ж самої лікарської форми або у вигляді окремої лікарської форми, із застосуванням одного і того ж або різних шляхів введення і у відповідності з одним і тим же або різними графіками введення, відповідно до стандартів фармацевтичної практики, відомих спеціалістам у цій галузі.

Зо 00293) При використанні в цьому документі терміни "лікувати" або "лікування" відносяться до терапевтичних, профілактичних, паліативних або превентивних заходів. Корисні або необхідні клінічні результати включають, у якості необмежуючих прикладів, послаблення симптомів, зменшення ступеню важкості захворювання, стабілізований (тобто такий, що не погіршується) стан захворювання, більш пізнє настання або уповільнення прогресування захворювання, пом'якшення або полегшення хворобливого стану і ремісію (часткову або повну), детектовані або недетектовані. "Лікування" також може означати продовження періоду виживання, очікуваним виживанням за відсутності лікування. Ті, хто потребує лікування, включають тих, у кого уже є стан або порушення, а також тих, хто має схильність до надбаного стану або порушення, або тих, у кого стан або порушення необхідно попередити. 00294) В одному з варіантів втілення терміни "лікування" або "проведення лікування" при використанні в цьому документі означають пом'якшення, часткове або повне, симптомів, пов'язаних з порушенням або станом, як описані в цьому документі (наприклад, багатьом типам болю, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов'язаний з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням і переломами кісток), або уповільнення або припинення подальшого прогресування або погіршення цих симптомів.

І00295| В одному з варіантів втілення термін "профілактика" при використанні в цьому документі означає попередження виникнення, рецидиву або поширення, частково або повністю, захворювання або стану, як описані в цьому документі (наприклад, багато типів болі, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов'язаний з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням і переломами кісток), або їх симптомів. (00296) Терміни "ефективна кількість" і ""ерапевтично ефективна кількість" відносяться до кількості сполуки, яке, при введенні ссавцю, якому необхідне таке лікування, є достатнім для (і) лікування або профілактики конкретного захворювання, стану або порушення, (ії) ослаблення, зменшення ступеню важкості або зняття одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (ії) попередження або більш пізнього прояву одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаних в цьому документі. Кількість сполуки формули Формули І, яка буде відповідати такій кількості, буде змінюватися в залежності від таких факторів, як конкретна сполука, хворобливий стан і ступінь його важкості, індивідуальні параметри (наприклад, маса тіла) ссавця, якому необхідне таке лікування, але, тим не менше, його може визначити спеціаліст у цій галузі, застосовуючи стандартні методи.

І00297| При використанні в цьому документі термін "ссавець" відноситься до теплокровної тварини, у якої спостерігається або мається ризик розвитку захворювання, описаного в цьому документі, включаючи у якості необмежуючих прикладів морських свинок, собак, котів, пацюків, мишей, хом'яків і приматів, у тому числі людини. 00298) Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким стандартним способом, наприклад, в шлунково-кишечний тракт (наприклад, ректально або перорально), носову порожнину, легені, м'язи або кровоносні судини, а також трансдермально або дермально. Сполуки можна вводити в будь-якій стандартній формі для введення, наприклад, в формі таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, аерозолів, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів тощо.

Такі композиції можуть містити компоненти, які стандартно застосовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори значення рН, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти. Якщо необхідне парентеральне введення, композиції будуть стерильними і знаходяться в формі розчину або суспензії, придатної для ін'єкції або інфузії. Такі композиції утворюють додаткову особливість винаходу.

І00299| Цей винахід додатково спрямований на створення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, як зазначені в цьому документі. В одному з варіантів втілення фармацевтична композиція включає сполуку Формули

І разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм.

ЇООЗО0| Цей винахід додатково спрямований на створення сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в терапії. 00301 В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування болю у ссавця. В одному з варіантів втілення біль є хронічним болем. В одному з варіантів втілення біль є гострим болем. В одному з варіантів втілення біль є запальним болем. В одному з варіантів втілення біль є невропатичним болем. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов'язаним з онкологічним захворюванням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов'язаним з хірургічним втручанням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов'язаним з переломом

Зо кісток. 00302) В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування запалення у ссавця. 00303) Відповідно до додаткового аспекту, цей винахід спрямований на створення сполуки

Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування нейродегенеративного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є демієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є дисмієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є множинним склерозом. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Паркінсона. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Альцгеймера. 00304) В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування інфекційного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення інфекційне захворювання є інфекцією

Ттурапозота стгигі. 00305) В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування онкологічного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є нейробластомою. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком яєчників. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком підшлункової залози. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є колоректальним раком. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком простати.

ЇОО3О6| Ще один варіант втілення цього винаходу передбачає застосування сполуки

Формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування болю у ссавця.

ЇОО307| Ще один варіант втілення цього винаходу передбачає застосування сполуки

Формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування запалення у ссавця. 00308) Ще один варіант втілення цього винаходу пропонує застосування сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування 60 нейродегенеративного захворювання у ссавця.

00309) Ще один варіант втілення цього винаходу пропонує застосування сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування інфекційного захворювання у ссавця. 00310) Ще один варіант втілення цього винаходу пропонує застосування сполуки Формули або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування онкологічного захворювання у ссавця.

Приклади

Ї00311| Наступні приклади ілюструють винахід. У прикладах, описаних нижче, якщо не зазначено інше, всі значення температур зазначені в градусах Цельсія. Реагенти були придбані у комерційних постачальників, таких як компанії АїЇагіспй Спетіса! Сотрапу, І апсавієг, АЇга,

Аезаг, ТСІ, Маубгідде, Авіа Тесі, або у інших підходящих постачальників і застосовувались без додаткового очищення, якщо не зазначено інше. Тетрагідрофуран (ТНЕ), дихлорметан (ОСМ), толуол, диметилформамід (ОМЕ) і диоксан придбавали у компанії Айагісй в бутилях Зиге/Зеаї "М і застосовували одразу після прибуття. 00312) Реакції, наведені нижче, у загальному випадку проводили при надлишковому тиску азоту або аргону або із застосуванням осушуючої трубки (якщо не зазначено інше) в безводних розчинниках, і реакційні колби в типовому випадку били оснащені резиновою септою для введення субстратів і реагентів за допомогою шприца. Скляний посуд сушили в термостаті і/або сушили нагріванням або сушили в потоці сухого азоту. 00313) Колоночну хроматографію проводили в системі Віоїаде (виробник: Оуах Согрогайоп), що включає зворотно-фазову колонку силікагелю або С-18, або із застосуванням картриджу зерРак на основі кремнезему (Умаїег5), або із застосуванням стандартної колоночної флеш- хроматографії на силікагелі, якщо не зазначено інше. 003141) Абревіатури, використовувані в цьому документі, мають наступні значення: 2,2:-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафтил (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфорний гексафторофосфат 1,2-бісі(ідифенілфосфіно)етан гексафторофосфат) тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0)

Біологічні тести

Приклад А

Аналіз ЕГІЗА кіназної активності ТІКА

Зо І00315| Твердофазний імуноферментний аналіз (ЕГІ5А) застосовували для оцінки кіназної активності ТКА в присутності інгібіторів. В 384-лункові титраційні мікропланшети Іттиоп 4НВХ

(Тпепто, кат Мо 8755) наносили покриття із застосуванням 0,025 мг/мл розчину полімеру Сім,

Аа, Туг у співвідношенні 6:3:1 (5ідта РЗ899). Різні концентрації досліджуваної сполуки, 2,5 нм

ТІКА (Іпмігодеп Согр., цитоплазматичний домен рекомбінантної ТІТКА людини з гістидиновою міткою) і 500 мкМ АТР інкубували протягом 25 хв. за температури навколишнього середовища в планшетах з покриттям, при встряхуванні. Буферний розчин для аналізу складався з 25 мМ

МОР, рН 7,5, 0,00595 (об./06.) Ттійоп Х-100 і 5 мМ Мосі2. Реакційну суміш видаляли з планшету промиванням за допомогою буферу РВ5, що містять 0,195 (06./06.) Тмееп 20.

Фосфорильований продукт реакції детектували за специфічного допомогою 0,2 мг/мл до фосфотирозину моноклонального антитіла (клон РУ20), кон'югованого з пероксидазою хріну, разом з системою, що містить субстрат пероксидази - ТМВ Регохідазе Зирвігаїє бЗувієт (КРІ).

Після додавання 1 М фосфорної кислоти проводили кількісне визначення інтенсивності окрашування хромогенного субстрату по поглинанню при 450 нм. Значення ІС5о вичисляли, використовуючи підбір по точках 4 або 5-параметричної логістичної кривої. 00316) В таблиці 1 представлені середні значення ІСзо для сполук за винаходом, одержані за допомогою даного аналітичного методу. В таблиці 1 літерою "А" позначено значення ІСво приблизно від 1 до 100 нМ, а літерою "В" позначено значення ІСзо 2100 нМ ї «3000 нМ.

Приклад В

Аналіз зв'язування ТІКкА

ІЇ00317| Здатність сполуки зв'язуватися з ТІКА вимірювали із застосуванням аналітичного набору для дослідження зв'язування кіназ компанії Іпмігодеп - І апіпабстевеп М Єу Кіпазе Віпаїіпа

Авззау. При такому аналізі несущу Ніз-метку рекомбінантну ТІКА людини (цитоплазматичний домен) від компанії Іпмйгодеп інкубують з постаченим компанією Іпмігодеп барвником АЇеха-

Рісоге Тгасег 236, біотинільованим антитілом проти Ніх і міченим європієм стрептавідином, з'єднаним (з кінцевою концентрацією 2 95 ЮОМ5О) в буфері (25 мМ МОР», рн 7,5, 5 мМ Масі», 0,00 Б95 ТиИйоп Х-100). Після 60 хв. інкубації за 22 7С проводили кількісну оцінку реакції із застосуванням приладу Епмізіоп і детекції по двох довжинах хвиль за принципом резонансного переносу енергії флюоресценції з часовим розрішенням (ТК-ЕКЕТ), і по співвідношенню показників випуску вираховували показник РОС (літучий органічний вуглець). Дані по дозозалежному ефекту сполуки вписували в 4-параметричну логістичну модель і визначали ІСзо

Зо як концентрацію сполуки за 50 РОС. 00318) В таблиці 1 представлені середні значення ІСзо для сполук за винаходом, одержані за допомогою даного аналітичного методу. В таблиці 1 літерою "А" позначено значення ІСво приблизно від 1 до 100 нМ, а літерою "В" позначено значення ІСзо 2100 нМ ї «3000 нМ.

Таблиця 1 нижиснннннннннннпнпнпнннннн сини шини сини шини сини ла ТА ССС 3 ТА СГ 214 ТА 6 ІВ 1 ДА

ІВ ва ФА СГ

Таблиця 1 4 ІВ

ТА СГ низин: ж нини в ДА 88 ТА СГ 88 ТА СГ 80 СТА 11111111

ІВ 1111111111111111111111111111111111ІВв1111 82111111 ЩА 83111111 ЩА 84111111 ЩА 85111111 ЩА 86111111 ЩА 87111111 ЩА 88111111 ЩА 89111111 ЩТА 40 11111111 ЩА 11111111 ТА1 пет: В ПНЯ Б ХО 42 11111111 ЩА ев ЇВ, 8 11111111 ЩА 435 ГІВ, 44 11111111 ТА1 нет: пи п ПТО

Деєтерюметт А

Діастереомер 1

Деєтерюмг ДА

Діастереомер 2 1 Можливо, сполука була виділена разом з енантіомером і/або одним або більше діастереомерами, при цьому, напевно, додатковий ізомер(и) становить до х 1,5 95 від сумарної виділеної кількості.

Спосіб одержання А

Мн я о щ (А)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)піридин 5 ЇОО319| Етап А: Одержання (НВ)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1- карбоксилату: Розчин трет-бутил піролідин-1-карбоксилату (4,09 мл, 23,4 ммоль) і (-)-спартеїну (6,44 мл, 28,0 ммоль) в МТВЕ (50 мл) охолодили до -78 "С і за допомогою канюлі по краплі внесли втор-бутил літію (ВиїЇї) (20 мл, 28,0 ммоль, 1,4 М в циклогексані), підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче -78 "С. Одержаний в результаті розчин перемішували протягом З год. за -78 "С, потім по краплям додали розчин 2псі2 (21,0 мл, 21,0 ммоль, 1 М в

Ег2О) при швидкому перемішуванні, підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче -65 "С.

Одержану в результаті світлу суспензію перемішували за -78 "С протягом10 хв., а потім нагрівали до температури навколишнього середовища. В одержану в результаті суміш далі вносили 3-бромо-5-фторо-2-метоксипіридин (5,05 г, 24,5 ммоль), РІ((ОАс)» (0,262 г, 1,17 ммоль) і 15. трет-ВизР-НВЕ»; (0,407 г, 1,40 ммоль), об'єднані в одну порцію. Після перемішування протягом ночі за температури навколишнього середовища додавали концентрований МНАОН (1 мл) і перемішували суміш протягом 1 год. Одержану в результаті суспензію профільтрували через

СеїйетФ і промили ЕБО. Органічну фракцію профільтрували і сконцентрували, і неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 5 до ЕТОАс/гексанами з одержанням продукту (Н)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)піролідин-1-карбоксилату у вигляді жовтої маслянистої рідини (4,34 г, вихід 63 95).

І00320| Етап В: Одержання (Н)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)піридину: Розчин ТЕА (11,3 мл, 146 ммоль) в ОСМ (12 мл) додали до (К)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)піролідин-1-карбоксилату (4,33 г, 14,6 ммоль) і перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1 год. Потім реакційну суміш сконцентрували, перенесли в ЕІОАсС, потім промили МанНсСоОз і соляним розчином. Органічну фазу висушили (М9505), профільтрували і сконцентрували, і неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 1-2 95 7 н МНн--МеонН/ОСсСМ з одержанням (К)-5-фторо-2-метокси-3- (піролідин-2-іл)піридин у вигляді рідини (1,40 г, вихід 49 95).

І00321| Енантіомерний надлишок (ее 90) (Н)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)упіридину визначали наступним чином: до розчину невеликої кількості ((К)-5-фторо-2-метокси-3- (піролідин-2-іл)упіридину в пропан-2-олі додали надлишок М-(2,4-динітро-5-фторофеніл)-ї - аланінаміду (ЕСАА, реагент Марфи). Суміш нагрівали до утворення рефлюксу протягом приблизно двох хвилин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавили ацетонітрилом і проаналізували із застосуванням ВЕРХ (колонка:

УМС 005-АО 4,6 х 50 мм, З мкм, 120А; рухлива фаза: 5-95 95 розчинника В в А; розчинник А:

НгО/ 1 95 ІРА/ 10 мМ ацетат амонію, і розчинник В: АСМ/1 95 ІРА/ЛО мМ ацетат амонію; швидкість потоку: 2 мл/хв.) Енантіомерний надлишок визначали за площами піків двох утворених діастереомерних похідних. Було визначено, що показник ее 95 продукту становив » 93 Фр.

Спосіб одержання В фа; с- ше

М М сон / -Е "о -

М

(8)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонова кислота 00322) Етап А: Одержання етил 5-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату: В суміш етил -3-аміно-1Н-піразол-4-карбоксилату (25,0 г, 161 ммоль) і (Е)-етил3-етоксиакрилату(35,8 мл,

Зо 242 ммоль) в ОМЕ (537 мл) додали карбонат цезію (78,7 г, 242 ммоль) і нагрівали реакційну суміш за 110"С протягом 15 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш підкислили оцтовою кислотою до рН4. Одержаний в результаті осад профільтрували, промили водою і ЕТОАсз одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. Для вилучення додаткової кількості продукту фільтрат сконцентрували, розбавили

ЕЮАс (500 мл) і промили Н2гО (5 х 200 мл). Одержаний в результаті осад в шарі ЕЮАс профільтрували і промили водою і ЕЮАс з одержанням другої порції продукту. Дві порції продукту об'єднали і висушили під зниженим тиском з одержанням етил -5-гідроксипіразолої|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (33,3 г, вихід 100 95). М5 (арсі) т/2 - 206,2 (М-Н).

І0ОЗ23| Етап В: Одержання етил 5-хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: Етил 5- гідроксипіразоло(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилат (22,7 г, 110 ммоль) суспендували в фосфорилтрихлориді (100 мл) і нагрівали до утворення рефлюксу. Після нагрівання протягом 2 год. реакційну суміш охолодили і сконцентрували для видалення надлишку РОСІіз. Залишок розбавили ОСМ (100 мл) і повільно додали в колбу, що містила охолоджену в кризі воду. Суміш розділили і водну фазу екстрагували із застосуванням ОСМ (2 х 200 мл). Об'єднані органічні фази висушили (М950:5), профільтрували і сконцентрували з одержанням етил -5- хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (24,2 г, вихід 97,6 95). М5 (арсі) т/2 - 225,9 (МН).

І00324| Етап С: Одержання (Н)-етил -5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-ил)піролідин-1- ил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату: Суміш етил -5-хлоропіразолої|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксилату (0,75 г, 3,32 ммоль), (К)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)упіридину (спосіб одержання А, 0,984 г, 3,66 ммоль), ОІЕА (2,32 мл, 13,3 ммоль) і н-бутанолу (1,11 мл) запакували в пробірці для роботи в умовах високих тисків і нагрівали за 90 "С протягом 48 год. Реакційну суміш розбавили ЕОАс і промили водою, соляним розчином і насиченим розчином Мансоз.

Органічну фазу висушили (Муд5О54), профільтрували і сконцентрували з одержанням темно- оранжевої маслянистої рідини. Неочищений матеріал очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 50-80 956 ЕІОАс/гексанами з одержанням (Н)- етил -5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксилату (0,72 г, вихід 56,2 95) у вигляді жовтої піноподібної твердої речовини. М5 (арсі) т/7 - 386,0 (М--Н).

І0ОЗ25І Етап р: Одержання (Н)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)піролідин- 1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-З3-карбонової кислоти: до суспензії (К)-етил -5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-3З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (0,72 г, 1,868 ммоль) в Меон (9,34 мл) додали ГІОН (1 н, 3,74 мл, 3,74 ммоль) і нагрівали реакційну суміш за 70 С протягом 15 год. Після охолодження реакційну суміш сконцентрували, і одержаний в результаті залишок розбавили водою. Після підкислювання лимонною кислотою екстрагували водну фазу із застосуванням ОСМ. Об'єднані органічні фази висушили (Ма5О54), профільтрували і сконцентрували З одержанням (К)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (0,67 г, вихід 100 95) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 (арсі) т/2 - 357,9 (МАН).

Спосіб одержання С тво СЕЗСОЗН

МН

ОМе

Е

(8)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин 2,2,2- трифтороацетат

І00326| Етапи А-ЮО відповідають методиці, наведеній в публікації: Н. Ітатига еї аї.,

Темганеагоп, 2000, 56, 7705.

І00З327| Етап А: Одержання (Н)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)піролідин-2-ону: до суспензії (8)-4-гідроксипіролідин-2-ону (придбаного в компанії Авіа Тесп або Аїдгісп) (5,030 г, 48,26 ммоль) в ОМЕ (24 мл) за 0 "С додали ТВОМ5-СІ (7,637 г, 50,67 ммоль), а потім - імідазол (4,978 г, 72,39 ммоль). Одержану в результаті суміш нагріли до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год., потім вилили в 100 мл води при перемішуванні.

Одержану в результаті суспензію профільтрували, промили твердий осад водою і висушили при

Зо зниженому тиску з одержанням (Н)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)піролідин-2-ону (10,14 г, вихід 97,56 95), який використовували безпосередньо в такому вигляді, без додаткового очищення.

І0ОЗ28) Етап В: Одержання (НВ)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-оксопіролідин- 1-карбоксилату: до розчину (Н)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)піролідин-2-ону (10,14 г, 47,08 ммоль) в Мескм (16 мл) за 0 "С послідовно додали ОМАР (3,221 г, 26,37 ммоль), ТЕА (3,957 мл, 28,25 ммоль) і ВосгО (11,49 г, 52,65 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 48 год. Реакційну суміш вилили в воду і провели екстракцію із застосуванням ЕТОАс (100 мл). Органічну фазу послідовно промили 1 н водним розчином НОЇ (2 х 50 мл), 1 н водним розчином Маон (50 мл) і соляним розчином. Органічну фазу висушили над М950», профільтрували і сконцентрували в вакуумі з одержанням /(Н)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-оксопіролідин- 1- карбоксилату (13,62 г, вихід 91,6995). "Н ЯМР (СОсСіз) б 4,39 (т, 1Н), 3,87 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 1,53 (5, 9Н), 0,88 (5, 9Н), 0,08 (а, 6Н).

І00329| Етап С: Одержання (НВ)-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-(5-фторо-2- метоксифеніл)-4-гідроксибутилкарбамату: до розчину (В)-трет-бутил-4-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-оксопіролідин-1-карбоксилату (6,00 г, 19,0 ммоль) в ТНЕ (36 мл) за 0 "б додали 0,5 М розчин (5-фторо-2-метоксифеніл)магнію броміду в ТНЕ (50,0 мл, 25,0 ммоль).

Одержану в результаті суміш перемішували за 0 "С протягом 30 хв., потім обробляли МеОнН (60 мл) і Мавна (0,966 г, 25,2 ммоль). Після перемішування за 0 "С протягом додаткових 30 хв. реакційну суміш вилили в насичений водний розчин МНаС!І (40 мл) і екстрагували із застосуванням ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над М950»5, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-2 95 Меон/ОСМ з одержанням (Н)-трет-бутил 2-(трет- бутилдиметилсилілокси)-4-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксибутилкарбамату (який, як передбачалося, був сумішшю син- і анти-ізомеров) (4,81 г, вихід 57,0 95). "Н ЯМР (СОСІіз) б 7,20 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 3,82 (т, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 1,71-1,93 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 0,93 (а, 9Н), 0,11-0,14 (т, 6Н).

ЇООЗЗО| Етап 0: Одержання (В)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2- метоксифеніл)піролідин-1-карбоксилату: до розчину (В)-трет-бутил 2-(трет- бутилдиметилсилілокси)-4-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксибутилкарбамату (4,810 г, 10,84 ммоль) в СНеаСі» (108 мл) за -60 "С додали ТЕА (4,534 мл, 32,53 ммоль) і потім - метансульфонілхлорид (0,9231 мл, 11,93 ммоль). Одержану в результаті суміш повільно нагріли до -5 "С і вилили в суміш льоду і насиченого водного розчину МаНСоОз (50 мл). Органічну фазу відділили і провели екстракцію водніої фази за допомогою СНоСі» (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушили над Мд50О», профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 2-10 95 Меон/ОСМ з одержанням (НВ)-трет-бутил 4-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-карбоксилату (який, як передбачалось, був сумішшю цис- і транс-ізомерів; 2,648 г, вихід 57,38 95). | С/М5 (Еб--арсі) т/2 - 326,1 (М-А-Н-Вос).

І0ОЗЗ1 Етап Е: Одержання (А)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2- метоксифеніл)піролідин 2,2,2--рифтороацетату: до розчину (К)-трет-бутил 4-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-карбоксилату (2,648 г, 6,222 ммоль) в СНесСіг (26 мл) за 0 "С додали ТЕА (9,3 мл). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який використовували для приготування азеотропної суміші з толуолом-СНесСіг (2х) і висушили при зниженому тиску З одержанням (8)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2- метоксифеніл)піролідин 2,2,2-трифтороацетату (який, як передбачалось, був сумішшю цис- і транс-ізомерів; 2,92 г, вихід 106,8 95), який використовували безпосередньо в такому вигляді,

Зо без додаткового очищення. І С/М5 (ЕзЗарсі) т/2 - 326,3 (М'-Н).

Спосіб одержання Ю но но

М нм он сон

Е

(8!)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбонова кислота

І00332| Етап А: Одержання (НА)-етил -5-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2- метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату: до суспензії етил -5- гідроксипіразоло(|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (0,100 г, 0,483 ммоль) і ВОР-реагенту (0,320 г, 0,724 ммоль) в ОМЕ (1 мл) за 0 "С послідовно додали розчин (Н)-4-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-2,2,2-трифтороацетату (спосіб одержання С; 0,167 г, 0,483 ммоль) в СНеСі» (1 мл) і М,М-диіїзопропілетил амін (0,420 мл, 2,41 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розбавили ЕІОАс (10 мл) і промили насиченим водним розчином МансСоОз і соляним розчином. Провели зворотну екстракцію соляної фази із застосуванням ЕЇОАс (Зх). Об'єднані органічні фази висушили над Мд5О», профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-50 95

ЕЮОАс/гексанами з одержанням (Н)-етил -5-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2- метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів) (0,0487 г, вихід 19,6 95). | С/М5 (ЕЗ-арсі) т/2 - 515,2 (М.Н).

І00333| ЕЄтап В: Одержання (НК)-етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксилату: до розчину (К)-етил 5-(4-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксилату (в формі суміші цис- і транс-ізомерів) (0,0487 г, 0,0946 ммоль) в ТНЕ (1 мл) за 0 С додали 1 М ТВАЕ в ТНЕ (0,104 мл, 0,104 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2,5 год. Реакційну суміш розбавили за допомогою ЕЮАс (10 мл), промили соляним розчином, висушили над Ма5О5», профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (Н)-етил 5-(2-(5-фторо-2- метоксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (в формі суміші цис- і транс-ізомерів; 37,9 мг, вихід 100 95). ГС/М5 (Евхарсі) т/7 - 401,1 (М--Н). 00334) Етап С: Одержання (Н)-етил -5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату: до розчину (К)-етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)- 4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (в формі суміші цис- і транс- ізомерів; 0,0379 г, 0,0947 ммоль) в СНесСіг (1 мл) за 0 "С додали 1 М ВВіз в СНесСіг (0,473 мл, 0,473 ммоль) Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 25 год., потім розвели за допомогою СНесСіг (10 мл) і вилили в суміш льоду і насиченого водного розчину МаНсСоО» (15 мл). Відділили органічну фазу, а водну фазу підкислили за допомогою 1 н водного розчину НС до рН - 5-6. Провели екстракцію водної фази за допомогою СНесі» (Зх), і об'єднані органічні фази висушили над Ма50О», профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням суміші (А)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4- гідроксипіролідин-1-іл)піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (в формі суміші цис- і транс-ізомерів) і (А)-етил -5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (в формі суміші цис- і транс-ізомерів). Суміш розчинили в Меон-

ТНЕ (0,25 мл/0,75 мл) і обробляли 1 н водним розчином ІОН (0,474 мл, 0,474 ммоль).

Одержану в результаті суміш нагрівали за 50 "С протягом 1 год., потім охолодили до температури навколишнього середовища і підкислили до рН 3-4 за допомогою 1 н водного розчину НСІ. Провели екстракцію суміші за допомогою ЕОАсС (3 х 15 мл), і об'єднані органічні фази висушили над МабО»:ї, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної (8)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин- 1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (в формі суміші цис- і транс-ізомеров; 33,9 мг, вихід 100 Фо). | С/М5 (ЕзЗкарсі) т/2 - 357,1 (М-Н).

Приклад 1 фа, пе щ й о но ,/х є

Е

Ко) (68)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15,5,2,1711,026.02024|Іпентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон

Ї00335| Етап А: Одержання (Н)-етил -5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-1- іл)упіролідин-1-іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату: до суміші (К)-етил -5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-3З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксилату (спосіб одержання

В, етап С; 0,92 г, 2,39 ммоль) і оцтовою кислотою (5,73 г, 95,5 ммоль) додали НВ»г (4,4 мл, 23,9 ммоль, 33 95 в оцтову кислоту). Реакційну суміш нагрівали за 90 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш обробляли ЕІОАс, промили водою, насиченим розчином МанНСОз і соляним розчином, потім висушили (М9505), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію З у Меон/ОСМ з одержанням необхідного продукту (0,605 г, вихід 68 95). М5 (арсі) т/2 - 372,0 (МАН). 00336) Етап В: Одержання (НА)-етил -5-(2-(1-(3-(1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)пропіл)-5-фторо-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату: до суспензії (А)-етил -5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а| піримідин-3- карбоксилату (0,20 г, 0,54 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали Г ІН (6,8 мг, 0,81 ммоль) за 0 "С, після чого спочатку перемішували протягом 20 хв., а потім додали розчин /-2-(3- бромопропіл)ізоіндолін-1,3-діону (0,29 г, 1,1 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 17 год. Після охолодження до 0 "С реакцію зупиняли за допомогою крижаної води (30 мл), і водну фазу екстрагували із застосуванням ЕОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промили зворотним потоком із застосуванням води і соляного розчину, висушили (Мд5О»), профільтрували і сконцентрували.

Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі,

проводячи елюцію 2 96 МеоОн/ОСМ з одержанням необхідного продукту (0,2 г, вихід 66 95). М5 (арсі) т/2 - 559,0 (М'-Н).

Ї0ОЗ37| Етап С: Одержання (Н)-етил /-5-(2-(1-(З-амінопропіл)-5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату: до розчину (В)-етил -5-(2-(1-(3-(1,3-диоксоізоіїндолін-2-іл)пропіл)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (0,20 г, 0,36 ммоль) в суміші 1:11 МеОНн/ТНЕ (12 мл) додали гідразин-НгО (0,18 г, 3,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 50 "С протягом 24 год.

Після охолодження реакційну суміш вилили в воду і провели екстракцію із застосуванням ОСМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази висушили (Ма5О54), профільтрували і сконцентрували з одержанням необхідного продукту (0,11 г, вихід 72 95). М5 (арсі) т/2 - 429,0 (МАН). 00338) Етап 0: Одержання (Н)-5-(2-(1-(З-амінопропіл)-5-фторо-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти: до розчину (В)-етил -5-(2-(1-(3- амінопропіл)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-3- карбоксилату (0,11 г, 0,26 ммоль) в суміші 3:1 ТНЕ/МеОн (8 мл) додали ГіОН (1 н, 1,5 мл, 1,5 ммоль) і нагрівали реакційну суміш за 70 "С протягом 20 год. Після охолодження реакційну суміш обробили МеоОН, підкислили за допомогою 1 н НСІ (1,5 мл) і сконцентрували з одержанням необхідного продукту (0,1 г, вихід 100 95). М5 (арсі) т/72 - 401,1 (МА-Н).

І0ОЗзЗ9)| Етап Е: Одержання (6К)-9-фторо-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|15,5,2,1271,026,020,2ЯІпентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діону. До розчину (8)-5-(2-(1-(З3-амінопропіл)-5-фторо-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (95 мг, 0,24 ммоль) в суміші 12 ОМЕ/ЮСМ (9 мл) додали ЕОСІ (0,14 г, 0,71 ммоль), а потім НОВТ (96 мг, 0,71 ммоль) за температури навколишнього середовища. Після перемішування протягом 10 хв. до реакційної суміші додали

ТЕА (0,099 мл, 0,71 ммоль) і перемішували протягом 6 год. Реакційну суміш обробили ЕЮАс, промили насиченим розчином МНАСІ, насиченим розчином МанНсоз і соляним розчином, потім висушили (Ма5О»54), профільтрували, сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 4 96 МЕеЕОН/ОСМ з одержанням зазначеного продукту (35 мг, вихід 39 95). М5 (арсі) т/72 - 383,2 (МАН).

Приклад 2 фа

М их о м В

Коо) ! йо (68)-12-окса-2,16,20,21,24 26-гексаазапентацикло| 6.5.2.1711,026,02129Ігексакоза- 1(24),7(26),8,10,18(25), 19,22-гептаен-17-он

Ї00340| Єтап А: Одержання (Н)-2-метокси-6-(піролідин-2-іл)упіридину: Одержували у відповідності до способу, описаного в розділі "Спосіб приготування А", замінивши 3-бромо-5- фторо-2-метоксипіридин на 2-бромо-6-метоксипіридин на етапі А. М5 (декількома) т/2 - 179,1 (МАН).

І00341| Етап В: Одержання (НА)-етил -5-(2-(6-метоксипіридин-2-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З3-карбоксилату: Одержували тим же способом, що і описаний в розділі "Спосіб приготування В", етап С, замінивши (Н)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)піридин на (К)-2- метокси-6-(піролідин-2-іл)/піридин. М5 (декількома) т/7 - 368,0 (М'-Н).

І00342| ЄЕЄтап С: Одержання (Н)-етил -5-(2-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: до суміші (Н)-етил -5-(2-(6-метоксипіридин-2- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (0,46 г, 1,25 ммоль) і оцтової кислоти (3,0 г, 50 ммоль) додали НВг (3,1 г, 12,5 ммоль, 33 95 в оцтовій кислоті). Реакційну суміш нагрівали за 90 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розвели Е(Ас, промили водою, насиченим розчином МанНсСОз і соляним розчином, потім висушили (Мо95Озх), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 4 95 Меонлосм з одержанням необхідного продукту (0,3 г, вихід 67 95). М5 (арсі) т/2 - 354,1 (М--Н). 00343) Етап 0: Одержання (Н)-етил 5-(2-(6-(3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)упропокси)піридин-2- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату: до суспензії (К)-етил 5-(2-(6-оксо-1,6- дигідропіридин-2-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (0,091 г, 0,26 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додали ГІН (3,2 мг, 0,39 ммоль) за 0 "С. Після перемішування протягом 20 хв. додали розчин 2-(3-бромопропіл)ізоіндолін-1,3-діону (0,14 г, 0,52 ммоль) в ОМЕ (1 мл),

реакційну суміш нагріли до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 17 год. Після охолодження до 0 "С реакцію зупиняли за допомогою крижаної води (30 мл), і провели екстракцію із застосуванням ЕТОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промили водою і соляним розчином, висушили (Мд5О54), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 1,5 96 МЕОН/ОСМ з одержанням необхідного продукту (0,117 г, вихід 84 95). М5 (декількома) т/7 - 541,1 (МА-Н).

І00344| ЄЕЄтап Е: Одержання (Н)-етил -5-(2-(6-(З-амінопропокси)піридин-2-іл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а| піримідин-3-карбоксилату: до розчину (В)-етил -5-(2-(6-(3-(1,3-діоксоіїзоіндолін- 2-іл)упропокси)піридин-2-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (0,11 г, 0,20 ммоль) в суміші 1:11 МеОНЛ/ТНЕ (12 мл) додали гідразин-Н2гО (0,10 г, 2,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 50 "С протягом 24 год. Після охолодження реакційну суміш вилили в воду і потім провели екстракцію із застосуванням ЮОСМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази висушили (М9505), профільтрували і сконцентрували з одержанням необхідного продукту (70 мг, вихід 84

Фо). М5 (арсі) т/72 - 441,1 (Ма-Н).

Ї00345| Етап б: Одержання // (Н)-5-(2-(6-(З-амінопропокси)піридин-2-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбонової кислоти: до розчину (Н)-етил /-5-(2-(6-(3- амінопропокси)піридин-2-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (70 мг, 0,17 ммоль) в суміші 3:11 ТНЕ/Меойон (8 мл) додали ГІОН (1 н, 1,5 мл, 1,5 ммоль) і нагрівали реакційну суміш за 70 С протягом 20 год. Після охолодження реакційну суміш розбавили Меон, підкислили за допомогою 1 н НОЇ (1,5 мл) і сконцентрували з одержанням необхідного продукту (65 мг, вихід 10095). М5 (арсі) пт/: - 383,1 (М'-Н).

І0ОоЗ46) Етап о: Одержання (68)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло-

І16.5.2.1771,026,021,25|)гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептаен-17-ону: до розчину (Н)-5-(2- (6-(З-амінопропокси)піридин-2-іл)піролідин-1-іл)піразоло |1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (70 мг, 0,18 ммоль) в суміші 122 ОМЕ/ОСМ (9 мл) додали ЕОСІ (110 мг, 0,55 ммоль), а потім

НОВТ (74 мг, 0,55 ммоль) за температури навколишнього середовища. Після перемішування протягом 10 хв. до реакційної суміші додали ТЕА (0,077 мл, 0,55 ммоль) і перемішували протягом б год. Реакційну суміш розбавили ЕТОАс, промили насиченим розчином МНасІ, насиченим розчином Мансоз і соляним розчином, потім висушили (Мо5О5), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 2 96 МЕОН/ОСМ з одержанням зазначеного продукту (30 мг, вихід 45 95). М5 (арсі) т/2 - 365,2 (МАН).

Приклад З у щ с ! -е оси я г и М

Р

(68)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло| 1 7,5,2,026,0712,02226Ігексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он

Ї00347| ЕЄтап А: Одержання (Н)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)-М-(3- гідроксипропіл) піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: до суспензії (Н)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)упіразоло (П1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (спосіб одержання В, 250 мг, 0,700 ммоль) і НАТИ (319 мг, 0,840 ммоль) в ОМЕ (2 мл), охолодженої до 0 "С, по краплі додали З-амінопропан-1-ол (0,0642 мл, 0,840 ммоль), отримавши в результаті прозорий жовтуватий розчин. Після додавання по краплі ОІЕА (0,366 мл, 2,10 ммоль) прибрали крижану баню і перемішували реакційну суміш за температури навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії(система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 25-М, 0-54 905 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (200 мг, вихід 69 965).

М5 (арсі) т/72 - 415,1 (М--Н).

Ї00348| Етап В: Одержання /(Н)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-3- іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а) піримідин-3-карбоксаміду: Суміш (88)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)-М-(З-гідроксипропіл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (20 мг, 0,0483 ммоль) в НСІ (4 н, диоксан, 1,2 мл, 4,83 ммоль) нагрівали за 85 "С протягом ночі.

Реакційну суміш сконцентрували, відтитрували за допомогою диетилового ефіру і

Зо профільтрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді твердої речовини бежевого кольору, яку напряму застосовували на наступному етапі, без додаткового очищення (22 мг, вихід 106 95). М5 (арсі) т/2 - 419,1 (МАН). 00349) Етап С. Одержання (6К)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло|17,5,2,026,0712 022,26) гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-ону:

Суспензію (8)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-З-іл) піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (5 мг, 0,012 ммоль) і С52СОз (4 мг, 0,06 ммоль) в ОМЕ (1 мл) нагрівали за 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш профільтрували через паперовий фільтр СБ/Е і напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 12-М, 5-60 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини (2 мг, вихід 44 95). М5 (арсі) т/72 - 383,3 (МАН).

Приклад 4 дО мМ

М но о. МАН а шо. УМ

Е

(628)-9-фторо-15-гідрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло| 1 7,5,2,026,0712,02226гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-он

Ї00ОЗ50| Етап А: Одержання М-(2,3-дигідроксипропіл)-5-(Н)-2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)піролідин-1-іл)піразоло П,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду: Суміш (88)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (спосіб одержання В, 250 мг, 0,700 ммоль) і НАТИи (319 мг, 0,840 ммоль) в суміші 1:11 ОМЕ/ОМ5О (2 мл) охолодили до 0 "С, після чого спочатку додали по краплі З-амінопропан-1,2-діол (76,5 мг, 0,840 ммоль), а потім - ОІЕА (366 мкл, 2,10 ммоль). Реакційну суміш нагріли до температури навколишнього середовища, перемішували протягом 20 хв., а потім напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, картридж С-18 25-М, 5-50 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (295 мг, вихід 98 95). М5 (арсі) т/72 - 431,1 (М--Н).

Ї0ОЗ351| Етап В: Одержання М-(З-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((Н)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: Суміш М-(2,3- дигідроксипропіл)-5-(Н)-2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-

Зо а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (100 мг, 0,232 ммоль) і НСЇ (4 н, диоксан, 5,8 мл) запакували в пробірці для роботи в умовах високих тисків і нагрівали за 85 "С протягом ночі. Після декантації прозорого розчину неочищений продукт був одержаний у вигляді коричнюватого маслянистого залишку, який висушили в вакуумі і напряму застосовували на наступному етапі, без додаткової очищення. М5 (арсі) т/2 - 435,0 (М--Н).

І0Ооз52І Етап (о Одержання (6К)-9-фторо-15-гідрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло|1 7,5,2,026,07и12 02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону:

Суспензію М-(З-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((Н)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (100 мг, 0,23 ммоль) і Св2СОз (375 мг, 1,15 ммоль) в ОМЕ (3 мл) нагрівали за 85 "С протягом 2 год. Реакційну суміш профільтрували через паперовий фільтр ОБ/Е і напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 25-М, 5-50 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини. Ме (арсі) т/27 - 399,2 (МАН).

Приклад 5 я, і я й ке оон

Її т - УМ

Е

(68,135)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло- (15,5,2,171,026,020,24|)пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон

Ї0О353| Етап А: Одержання М-((5)-З-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-(А)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід гідрохлориду:

Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 3, етапи А-В, замінивши 3- амінопропан-1-ол на етапі А на (5)-3-амінопропан-1 2-діол. М5 (арсі) т/2 - 435,0 (М--Н).

І0Оз54 Етап В: Одержання (68,135)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|15,5,2,172571,026,02024, пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діону:

Суспензію М-((5)-З-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((Н)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду гідрохлориду (40 мг, 0,085 ммоль) і

С526бОз (138 мг, 0,42 ммоль) в ОМЕ (0,8 мл) нагрівали за 85 "С протягом 2 год. Реакційну суміш профільтрували через паперовий фільтр СБ/Е і напряму очищували за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 12--М, 0-40 Фо суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини(4 мг, вихід 12 96). М5 (арсі) т/72 - 399,2 (М.-Н).

Приклад 6 ув ск речи о м ко о Ан ак г- и М

Е

(628)-9-фторо-15-гідрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло- 17,5,2,025,07и12,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он

Ї00355| Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 5 і виділяли у якості побічного продукту на етапі В. Було з'ясовано, що енантіомерна цілісність хірального центру, до якого приєднана група НО, була раптово порушена (співвідношення К/5 становило приблизно 10:7) у виділеному кінцевому продукті - (6НА)-9-фторо-15-гідрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло-(17,5,2,026,0712,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-оні, який був одержаний у вигляді білої твердої речовини(5 мг, вихід 15 95) за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографіїїсистема Віоїаде 5Р4, колонка С-18 12-М, 0-50 95 ацетонітрил/вода). М5 (арсі) т/72 - 399,2 (М.--Н).

Приклад 7 до, й нн (Ф)

М М он шини я г- и М

Е

(68,158)-9-фторо-15-гідрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-

І17,5,2,026,07и12 02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он

Ї00356| Етап А: Одержання М-(НА)-3-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((Н)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 3, етапи А-В, замінивши З-амінопропан-1-ол на етапі А на (А)З-амінопропан-1 2-діол. М5 (арсі) т/2 - 435,0 (М--Н).

Ї00357| Етап В: Одержання (6Н,15Н8)-9-фторо-15-гідрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло І17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-ону:

Суспензію М-((А)-3-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((8)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (30 мг, 0,069 ммоль) і Св2СОз (112 мг, 0,34 ммоль) в ОМЕ (0,7 мл) нагрівали за 85 "С протягом 1 год. Реакційну суміш профільтрували через паперовий фільтр СЕ/Е і напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії(система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 12-М, 0-50 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини(10 мг, вихід 36 95). На відміну від приклада б, в кінцевому продукті не спостерігалось порушення енантіомерної цілісності хірального центру, до якого приєднана група НО. М5 (арсі) т/72 - 399,2 (М-Н).

Приклад 8 фа, с по й Є о ен

І Мн й Ії

Е

(6А,138)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-

І15,5,2,1711,026 02024|пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон

Ї00О358) Одержували у якості побічного продукту в прикладі 7, етап В, і виділяли у вигляді білої твердої речовини(1,2 мг, вихід 4 95) за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 12-М, 0-44 95 суміші ацетонітрил/вода) з неочищеного матеріалу з прикладу 7, етап В. М5 (арсі) т/2 - 399,2 (М.Н).

Приклад 9 ш му й а м' М о о-

АЛЕ

- М

Е

(68)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентациклої|16,5,2,026,0712,02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он

ІЇ00359| ЄЕЄтап А: Одержання (Н)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)-М-(2- гідроксиетил) піразоло(1,5-а|піримідин-З3-карбоксаміду: до суспензії /(Н)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)упіразоло (П1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (спосіб одержання В, 100 мг, 0,28 ммоль) і НАТИ (128 мг, 0,336 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІЕА (0,146 мл, 0,840 ммоль) за температури навколишнього середовища, а потім по краплі додали розчин 2-аміноетанолу (20,5 мг, 0,336 ммоль) в мінімальній кількості ОМЕ за 0 "С. Реакційну суміш нагріли до температури навколишнього середовища і перемішували протягом3 0 хв., потім напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (0-70 Фо суміші ацетонітрил/вода) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (95 мг, вихід 85 ФУв). М5 (арсі РОБ) т/2 - 401,1 (М.Н).

І00З360О| Етап В: Одержання (Н)-М-(2-хлороетил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)піролідин-1-іл)піразоло П,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду: до (88)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)-М-(2-гідроксиетил) піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (77 мг, 0,192 ммоль) в пробірці для роботи в умовах високих тисків додали соляну кислоту (4 н, диоксан, 4,8 мл, 19,2 ммоль), і одержану в результаті білу суспензію нагрівали за 85 "С

Зо протягом ночі. Після нагрівання до температури навколишнього середовища реакційну суміш декантували з одержанням неочищеного продукту у вигляді коричнюватого маслянистого залишку, який висушили в вакуумі і напряму застосовували на наступному етапі, без додаткового очищення. М5 (арсі) пт/2 - 405,0 (М--Н). 003611 Етап С. Одержання (68)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24- гексаазапентациклої16,5,2,026,0712,02125) пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону:

Суспензію (А)-М-(2-хлороетил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (78 мг, 0,19 ммоль) і С52СОз (314 мг, 0,96 ммоль) в

ОМЕ (5 мл) нагрівали за 85 "С протягом 30 хв. Після фільтрування через паперовий фільтр

СР/Е реакційну суміш розбавили водою (40 мл) і МНАСІ (насиченим, 5 мл), потім провели екстракцію за допомогою ЕІОАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (Ма?5Ох), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 12--М, 0-73 Фо суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини (17 мг, вихід 24 96). М5 (арсі) т/72 - 369,2 (М.-Н).

Приклад 10

УФ чі п-

М сь о- М

Н

ЖЕ

- М

Е

(68)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентациклої|18,5,2,026,0712,02527гептакоза- 1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептаен-19-он 00362) Етап А: Одержання (Н)-М-(4-хлоробутил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)упіразоло (1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 3, етапи А-В, замінивши З3-амінопропан-1-ол на етапі А на 4- амінобутан-1-ол. М5 (арсі) т/2 - 433,0 (М-А-Н).

І00363| Етап В: Одержання (6Н)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло-

І18,5,2,026,0712, 025,27) гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептаєн-19-оні: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 3, замінивши (Н)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5- фторо-2-гідроксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід на (Н)-М-(4- хлоробутил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід на етапі С. Неочищений продукт очищували за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 25-М, 0-80 Фо суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини (32 мг, вихід 44 95). М5 (арсі РОБ) т/2 -397,2 (М'-Н).

Приклад 11 фа, пе пи

МОм о о 4 АЙ с-м

Е

(68)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло|16,5,2,1711,026,02125)гексакоза- 1(24),7,9,18(25),19,22-гексаен-17,26-дион

Ї00364| Одержували як побічний продукт в прикладі 10, етап В, і виділяли у вигляді білої твердої речовини (4 мг, 6 95) після очистки неочищеного матеріалу, одержаного в прикладі 10, етап В, за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 25--М, 0-50 95 суміші ацетонітрил/вода). М5 (арсі) т/2 - 397,2 (М.Н).

Приклад 12 ме се де і є

Н

МА ТМН а. п и М

Е

(68)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентациклої|16,5,2,026,0712,02125|)пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он

Ї0ОЗ365| Етап А: Одержання (НВ)-трет-бутил 2-(2-хлоро-5-фторопіридин-З3-іл)піролідин-1-

Зо карбоксилату: Розчин трет-бутил піролідин-1-карбоксилату (1 мл 5,70 ммоль) і (-)-спартеїну (1,31 мл, 5,70 ммоль) в безводному МТВЕ (30 мл) спочатку охолодили до -78 "С в атмосфері азоту, а потім додали по краплі втор-бутил літій (4,07 мл, 1,4 М, 5,70 ммоль) протягом15 хв. за допомогою шприца, підтримуючи температуру на рівні нижче -75 "С. Блідо-жовтий розчин перемішували за -78 "С протягом З год. перед обробкою хлоридом цинку (3,80 мл, 1,0 М, 3,80 ммоль), доданого по краплі протягом 15 хв., при підтримці температури на рівні нижче -73 "С.

Суміш перемішували за -78 "С протягом 30 хв., потім помістили у водяну баню з температурою навколишнього середовища і перемішували ще протягом години. При цьому випадала більша кількість білого осаду. Суміш обробили 3-бромо-2-хлоро-5-фторопіридином (1,00 г, 4,75 ммоль) в МТВЕ (5 мл), потім додали ацетат паладію (53 мг, 0,24 ммоль) і три-трет-бутилфосфін тетрафтороборат (83 мг, 0,28 ммоль). Суміш залишили при перемішуванні за температури навколишнього середовища на ніч, щоб досягти завершення реакції. Суміш обробили МНАОН (1 мл), перемішували протягом 30 хв. і профільтрували через паперовий фільтр СБ/Е, промиваючи

МТВЕ. Фільтрат промили 10 95 лимонною кислотою (30 мл) і провели зворотну промивку водної фази за допомогою МТВЕ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промили соляним розчином (20 мл), висушили (МБО) і сконцентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді темно- жовтої маслянистої рідини. Цей неочищений матеріал очистили 50 г кремнеземному картриджі

Віоїаде 5МАР, проводячи елюцію 10 95 Е(ОАс в гексанах з одержанням необхідного продукту у вигляді безколірної маслянистої рідини (0,5 г, вихід: 35 95). М5 (арсі) т/2 - 201,1 (М--Н-Вос).

І00366| Етап В: Одержання (Н)-2-хлоро-5-фторо-3-(піролідин-2-іл)піридин дигідрохлориду: до розчину (К)-трет-бутил 2-(2-хлоро-5-фторопіридин-З3-іл)/піролідин-1-карбоксилату (500 мг, 1,6 ммоль) в диоксані (5 мл) додали НОЇ (4 н, диоксан, 20 мл), а потім перемішували за температури навколишнього середовища протягом ночі. Суміш сконцентрували і обробили

Его, потім висушили в вакуумі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0,36 г, вихід: 80 95). М5 (арсі) т/2 - 201,1 (МАН). Визначили, що енантіомерний надлишок продукту (ее

Фо) становив »92 95, згідно з даними аналізу, описаного в способі одержання А.

І00367| Етап С: Одержання (НА)-етил 5-(2-(2-хлоро-5-фторопіридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату: до розчину етил-о-гідроксипіразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксилату (спосіб одержання В, етап А, 275 мг, 1,33 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) додали (бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторофосфат (ВОР) (646 мг, 1,46 ммоль). Гетерогенну суміш перемішували протягом 10 хв. перед додаванням ОІЕА (1,16 мл, 6,6 ммоль), а потім додали (Н)-2-хлоро-5-фторо-3-(піролідин-2-іл)упіридину дигідрохлорид (363 мг, 1,33 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища на ніч, щоб досягти завершення реакції. Провели розділення суміші між 10 95 лимонною кислотою (30 мл) і Е(ОАс (30 мл), і водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази послідовно промили водою (20 мл), насиченим розчином

Мансо:з (20 мл), водою (20 мл) і соляним розчином (3 х 20 мл), потім висушили (Маг250») і

Зо сконцентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді оранжевої піни. Цей неочищений матеріал очистили 25 г кремнеземном картриджі Віоїаде 5МАР, проводячи елюцію 1 95 Меон /ОСМ з одержанням необхідного продукту у вигляді піни кремового кольору (0,35 г, вихід: 68 95). М5 (арсі) т/2 - 390,0 (М--Н).

ЇООЗ368| Етап 0: Одержання (НВ)-етил 5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил аміно)-5- фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату: Суміш Рагабваз (7,05 мг, 0,00770 ммоль), С82СОз (125 мг, 0,385 ммоль), гас-Віпар (19,2 мг, 0,0308 ммоль), (В)-етил -5- (2-(2-хлоро-5-фторопіридин-3З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату (50 мг, 0,128 ммоль) і трет-бутил-2-аміноетилкарбамату (24,7 мг, 0,154 ммоль) в дегазованому толуолі (1 мл) спочатку продули азотом, потім запакували і піддали мікрохвильовому опроміненню (120 "С) протягом 16 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавили за допомогою ЕЇОАс (10 мл) і промили водою (2 х 5 мл). Органічну фазу висушили (Маг2505) і сконцентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографії (система ВіоФїаде 5Р4, картридж 0-18 12-М, 5-70 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої пінистої твердої речовини (38 мг, вихід 58 95). М5 (арсі) т/2 - 5141 (МАН).

ЇООЗ69| Етап Е: Одержання (Н)-5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил аміно)-5- фторопіридин-З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти: до розчину (В)-етил о 5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно) етиламіно)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин- 1- іл)упіразоло!|1,5-а| піримідин-3-карбоксилату (38 мг, 0,074 ммоль) в суміш ТНЕ/МеОН/вода (2:21, 0,7 мл) додали ГІОН-Н2гО (9,3 мг, 0,22 ммоль), а потім перемішували за 50 "С протягом 18 год.

Після видалення розчинника залишок реакційної суміші перенесли в воду (0,5 мл) і підкислили за допомогою 1 н НОЇ (0,22 мл) до рН3З. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕІОАсС (З х 2 мл), висушили (Маг5О4), профільтрували і сконцентрували з одержанням необхідного продукту, який застосовували на наступному етапі напряму, без додаткового очищення, вважаючи, що перетворення відбувається кількісно. М5 (арсі) т/7 - 486,0 (М--Н).

І00370| Етап Е: Одержання гідрохлориду (Н)-5-(2-(2-(2-аміноетиламіно)-5-фторопіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)упіразоло (1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти: Розчин (К)-5-(2-(2-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил аміно)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбонової кислоти (31 мг, 0,064 ммоль) в НС (4 н, диоксан, 798 мкл) і ТЕА (50 95, ОСМ, 2 мл) бо перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1 год. перед його концентруванням і висушуванням в вакуумі з одержанням необхідного продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували на наступному етапі напряму, без додаткового очищення, вважаючи, що перетворення відбувається кількісно. М5 (арсі) т/7 - 386,1 (М.Н).

Ї00371| Етап б: Одержання (6Н)-9-фторо-2,11,13,16,20,21 ,24-гептаазапентацикло-

І16,5,2,026,07и12,02125| пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-ону: до розчину (Н)-5-(2-(2- (2-аміноетил аміно)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (25 мг, 0,065 ммоль) в ОМЕ (3 мл) спочатку додали НАТИ (29 мг, 0,077 ммоль), потім перемішували протягом 5 хв., а потім по краплі додали СІЕА (56 мкл, 0,32 ммоль). Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом ночі реакційну суміш напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде

ЗР4, картридж 0-18 25-М, 5-45 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини(7 мг, вихід 30 95). М5 (арсі) т/7 - 368,2 (М--Н).

Приклад 13 дО м є не й І МН

Н

МА жк ен М

Р

(68)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло| 1 7.5.2.026,0712,02226|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он 00372) Етап А: Одержання (Н)-етил -5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбоніламіно) пропіламіно)-5- фторопіридин-З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 12, етап О, замінивши трет-бутил 2- аміноетилкарбамат на трет-бутил З-амінопропілкарбамат. М5 (арсі) т/2 - 528,1 (МАН).

ІЇ00373| Етап В: Одержання (6К)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло-

І17.5.2.026,0712 022,26) гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 12, етапи Е-С, в три етапи, з (В)-етил 5-(2-(2-(3- (трет-бутоксикарбоніламіно)пропіламіно)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксилату, одержаного як описано вище. Неочищений продукт очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, картридж С-18 25-М, 5-50 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини (6 мг, вихід 44 95). М5 (арсі РОБ) т/7 -382,2 (М.Н).

Приклад 14

Іф, пе о

М М

8, 0-79 хх - М

Е

(68)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло|16,5,2,026,0712 02125 пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-он 00374) Етап А: Одержання (Н)-2-хлороетил 5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин- 1-іл)упіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбоксилату: до суспензії (Н)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-

З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (спосіб одержання В, 0,1 г, 0,28 ммоль) і НАТИ (0,128 г, 0,336 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІЕА (0,146 мл, 0,840 ммоль), а потім 2-хлоретанол (0,0270 г, 0,336 ммоль) Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом 30 хв. реакційну суміш напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, С18,254-М, 5-65 Фо суміші ацетонітрил/вода) з одержанням проміжного продукту (Н)-ЗН-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-5Б|піридин-З-іл- 5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (94,7 мг, вихід: 71 95). Цей виділений проміжний продукт розчинили в надлишковій кількості хлоретанолу (1 мл), а потім додали по краплі СІЕА за температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі для досягнення завершення реакції. Реакційну суміш напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, С-18 25--М, 5-73 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої пінистої твердої речовини (56 мг, вихід 48 95).

М5 (арсі) т/2 - 419,9 (М.Н).

Ї0ОЗ375| ЄЕЄтап В: Одержання (Н)-2-хлороетил 5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксилату: Суміш (В)-2-хлороетил5-(2-(5-фторо- 2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату (56 мг, 0,13 ммоль) в НОЇ (4 н, диоксан, 2,5 мл, 10 ммоль) запакували в пробірці для роботи в умовах високих тисків і нагрівали за 100 "С протягом 45 хв. Реакційну суміш охолодили і сконцентрували з одержанням продукту у вигляді жовтуватої маслянистої рідини, яку застосовували на наступному етапі напряму, без додаткового очищення, вважаючи, що вихід є кількісним. М5 (арсі) т/7 - 406,0 (М--Н). 00376) Етап с. Одержання (628)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,20,21,24- пентаазапентацикло|16,5,2,026,0712,02125І-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-ону:

Суміш (К)-2-хлороетил 5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (54 мг, 0,133 ммоль) і Св2СОз (217 мг, 0,665 ммоль) в ОМЕ (6 мл) нагрівали за 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш профільтрували (через паперовий фільтр

СР/Е) і напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система

Віоїаде 5Р4, 0-18 25-М, 5-60 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням суміші необхідного продукту і домішок. Суміш піддали очистці ще одним етапом колоночної хроматографії на кремнеземній колонці Віоїаде ЗМАР КР-5ІЇ 10 г, проводячи елюцію 10 9о гексанами в ЕТОАс з одержанням очищеного зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини (11 мг, вихід: 22

Фе). М5 (арсі РОБ) т/2 -370,2 (МАН).

Приклад 15 г й

М М ода дай іх

Е

(68)-9-фторо-14-окса-2,11,18,19,22-пентаазапентацикло|14,5,2,1711,026015,293|Ігетракоза- 1(22),7,9,16(23),17,20-гексаен-15,24-діон

Ї00377| Одержували у якості побічного продукту в прикладі 14, етап С, і виділяли у вигляді

Зо білої твердої речовини (5 мг, вихід 9 95) за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, колонка С-18 25-М, 5-60 95 суміші ацетонітрил/вода) з неочищеного матеріалу з прикладу 14, етап С. М5 (арсі) т/72 - 370,2 (М'-Н).

Приклад 16 ува, се со

М М

МН ото я с М

Е

(62)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло| 1 7.5.2.026,0712 02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он

ЇОО378| Етап А: Одержання (Н)-М-(2-бромоетокси)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)упіразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: до суміші //(Н)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (спосіб одержання В, 100 мг, 0,280 ммоль) і НАТИ (128 мг, 0,336 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІЕА (0,146 мл, 0,840 ммоль), а потім, у вигляді однієї порції, О-(2-бромоетил) гідроксиламіну гідробромід (74,2 мг, 0,336 ммоль). Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом ночі реакційну суміш напряму очищували за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографії (система ВіоФаде 5Р4, С-18 254-М, 5-67 905 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням необхідного продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (91 мг, вихід 68 95). М5 (арсі) т/2 - 479,0 (М'-Н).

Ї00379| Етап В: Одержання (Н)-М-(2-хлороетокси)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло (1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: Суміш (Н8)-М-(2-бромоетокси)-5-(2-(5- фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло (|(1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду (70 мг, 0,146 ммоль) і НС (4 н, диоксан, 3,65 мл, 14,6 ммоль) запакували в пробірці для роботи в умовах високих тисків і нагрівали за 90 "С протягом З год. Потім реакційну суміш охолодили, розбавили за допомогою Меон, сконцентрували і висушили в глибокому вакуумі з одержанням необхідного продукту, який застосовували на наступному етапі напряму, без додаткового очищення, вважаючи, що перетворення відбувається кількісно.

І0ОЗ80) Етап (о Одержання (628)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло!|17,5,2,026,0712, 02226) гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она:

Суміш (8)-М-(2-хлороетокси)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (60 мг, 0,14 ммоль) і С52СОз (232 мг, 0,71 ммоль) в

ОМЕ (1,4 мл) нагрівали за 90 "С протягом 20 хв. для досягнення завершення реакції. Реакційну суміш профільтрували (через паперовий фільтр ОБР/Е) і розвели водою (10 мл), потім провели екстракцію за допомогою ЕТОАс (3 х 10 мл). Органічні фази об'єднали, промили соляним розчином і висушили (Маг25054). Неочищений матеріал очищували за допомогою зворотно- фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде ЗР4, С18 12-М, 5-55 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням суміші необхідного продукту і домішок. Суміш ще раз очищували із застосуванням препаративної ТСХ (10 956 МеоОн/ОСМ) з одержанням очищеного зазначеного продукту у вигляді білої твердої речовини (1 мг, вихід: 1 95). М5 (арсі) т/72 - 385,1 (МАН).

Приклад 17 фа, с пон

М о

ОБ мн и - им

Р

(68,138)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентациклої|15,5,2,1711,026,02024|дентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон

І0ОЗ811 Розчин (68,135)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло- (15,5,2,171,026,020,24| пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діону (приклад 5; 10 мг,

Зо 0,0251 ммоль) в суміші розчинників ОСМ (0,3 мл) і З крапель ОМ5О обробили за допомогою трифториду біс(2-метоксиетил)аміносірки (7,87 мкл, 0,0427 ммоль) за 0 "С, потім додали розчин етанолу (0,231 мг, 0,00502 ммоль) в ОСМ (0,1 мл) і перемішували суміш за температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш вилили в насичений розчин

МансСОз і екстрагували за допомогою ОСМ, потім висушили (Маг250О»4), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (система Віоїаде 5Р4, картридж 0-18 12--М, 5-50 95 суміші ацетонітрил/вода) з одержанням зазначеного продукту у вигляді бежевої твердої речовини (1,3 мг, вихід 12 90). М5 (арсі) т/2 - 401,2 (М.Н).

Приклад 18 /ф

М чо т ОМ

М в (628)-9-фторо-17-метил-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло| 1 7,5,2,026,07и12 02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он

Ї00382| Етап А: Одержання /(Н)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)-М-метилпіразоло (| 1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: до суспензії (К)-5-(2-(5- фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло(1,5-а| піримідин-З-карбонової кислоти

(спосіб одержання В, 200 мг, 0,56 ммоль) і З-хлоро-М-метилпропан-1-амінгідрохлориду (177 мг, 1,23 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додали М-метилморфолін (0,25 мл, 2,30 ммоль), а потім НАТИ (234 мг, 0,616 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 18 год., потім розбавили за допомогою НгО (10 мл) і екстрагували за допомогою

КОС (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промили соляним розчином (20 мл), висушили (М9505), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії елюючи 5-60 95 сумішшю ацетонітрил/вода з одержанням необхідного продукту у вигляді білої пінної твердої речовини (129 мг, вихід 52 905).

М5 (арсі) т/2 - 447,0 (МАН). 00383) Єтап В: Одержання (А)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)-М-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: Суміш НОЇ (4 н, диоксан, 4 мл, 16,0 ммоль) ії (НА)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)-М- метилпіразоло (1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (100 мг, 0,224 ммоль) запакували в пробірці для роботи в умовах високих тисків і нагрівали за 90 "С протягом 90 хв. Потім реакційну суміш розбавили за допомогою ацетонітрилу і сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, який застосовували на наступному етапі без додаткового очищення (145 мг, вихід: 150 95). М5 (арсі) т/2 - 433,0 (М.Н).

І0ОоЗз84 Етап с. Одержання (68)-9-фторо-17- метил-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло І17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-ону:

Суміш (А)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)-М- метилпіразоло (1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (50 мг, 0,12 ммоль) і С82СОз (188 мг, 0,58 ммоль) в ОМЕ (12 мл) нагрівали за 90 "С протягом 15 хв. для досягнення завершення реакції. Реакційну суміш профільтрували, промили за допомогою ЮМЕ і сконцентрували. Неочищений матеріал очищали напряму за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елюючи 5-60 95 сумішшю ацетонітрил/"вода з одержанням зазначеного продукту у вигляді блідо-жовтого порошку (17 мг, вихід 36 95). М5 (арсі) т/7 - 397,3 (М-Н).

Приклад 19

УФ, й що

М єв

КЕ й о. и АМН ви (68)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло| 1 7,5,2,026,0712,02226гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-он

Ї00385| Етап А: Одержання (5)-1-аміно-З3-хлоропропан-2-ол гідрохлориду: до розчину бензальдегіду (4,50 г, 42,4 ммоль) в ЕЮН (12 мл) додали водний розчин аміаку (4,01 г, 65,9 ммоль) більше частинами. Після перемішування протягом 10 хв. додали (5)-2- (хлорометил)оксиран (3,81 г, 41,2 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 год. за температури навколишнього середовища. Потім реакційну суміш нагрівали за 35-40 "С в колбонагрівачі протягом б год., після чого перемішували за температури навколишнього середовища протягом 18 год. Реакційну суміш сконцентрували до 5 мл і додали толуол (5 мл).

Суміш нагрівали до 36 "С і повільно додали розчин концентрованої НОСІ (6,09 г, 61,8 ммоль) і води (5.9 мл) протягом 5 хв., щоб піддержувати внутрішню температуру реакції в діапазоні 36-41 "б. Двохфазну суміш нагрівали за 42-45 "С протягом З год. Органічну фазу відділили і промили водою (10 мл). Водні фази об'єднали і додали етанол (10 мл). Суміш сконцентрували до 10 мл і додали етанол (6 х 10 мл), проводячи концентровані після кожного додавання. Після останнього етапу концентрування суспензію нагріли до утворення зворотного току, охолодили до температури навколишнього середовища, а потім витримали за -20 "С протягом 18 год. Продукт зібрали за допомогою вакуумної фільтрації, промили охолодженим етанолом і висушили в вакуумі з одержанням продукту у вигляді білої кристалічної твердої речовини (3,58 г, вихід 60

Фе). "Н ЯМР (45-ДМСО) б 8,14 (в, ЗН), 5,91 (5, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 2,89 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н).

І0ОоЗ86) Етап В: Одержання М-((5)-3-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((А)-2-(5-фторо-2- метоксипіридин-З-іл) піролідин-1-іл)/піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 18, взявши (5)-1-аміно-3-хлоропропан-2- олгідрохлорид (98,1 мг, 0,672 ммоль) замість З-хлоро-М-метилпропан-1-амінгідрохлориду на етапі А. М5 (арсі) т/: - 448,9 (М'-Н).

І00387| Етап С: Одержання (Н)-М-(З-хлоро-2-оксопропіл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)упіразоло (|(1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду: до розчину /М-(5)-З-хлоро-2- гідроксипропіл)-5-(Н)-2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (180 мг, 0,401 ммоль) в ОСМ (3 мл) додали Дессо-Мартин перйодинан (204 мг, 0,481 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом З год. і потім напряму очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елюючи 5-60 95 сумішшю ацетонітрил/вода з одержанням необхідного продукту у вигляді білої пінної твердої речовини (114 мг, вихід 64 95). М5 (арсі) т/2 - 447,0 (МАН).

І0ОоЗз88) Етап р: Одержання (8)-М-(З-хлоро-2,2-дифторопропіл)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-3З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: до розчину (Н)-М-(3- хлоро-2-оксопропіл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3З-карбоксаміду (114 мг, 0,255 ммоль) в ОСМ (3 мл) додали реагент Юеохо-РІног (0,103 мл, 0,561 ммоль) і перемішували реакційну суміш за температури навколишнього середовища протягом 23 год. Реакцію зупинили за допомогою насиченого МаНСоОз (5 мл), розвели ОСМ (5 мл) і перемішували протягом 30 хв. Після розділення фаз провели екстракцію водної фази за допомогою ОСМ (10 мл). Об'єднані органічні фази сконцентрували і очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії оелюючи 5-60 95 сумішшю ацетонітрил/вода з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (59 мг, вихід 49 95). М5 (арсі) т/7 - 469,0 (М--Н).

ІЇ00389| Етап Е: Одержання (Н)-М-(З-хлоро-2,2-дифторопропіл)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл)у піролідин-1-іл)/піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 18, взявши (Н)-М-(З-хлоро-2,2-дифторопропіл)-5- (2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід замість (А)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)-М- метилпіразоло|1,5- а| піримідин-3-карбоксаміду на етапі В. М5 (арсі) т/2 - 455,0 (М--Н).

І0ОЗ90) Етап Е.: Одержання (68)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло!|17,5,2,026,0712 02226) гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-ону:

Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 18, взявши (Н)-М-(З-хлоро-2,2- дифторопропіл)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-

Зо а|Іпіримідин-3-карбоксамід замість (А)-М-(З-хлоропропіл)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)-М-метилпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду на етапі С, і нагріваючи за 110 "С протягом 5 год. з одержанням зазначеного продукту у вигляді блідо- рожевої твердої речовини (6 мг, вихід 11 95). М5 (арсі) т/7 - 419,3 (М.--Н).

Приклад 20 -М фе

М чо се 6) ит а МН

Е

(68)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло|17,5,2,026,0712,02226І|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он

ЇООЗ391| Етап А: Одержання (Н)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1- карбоксилату. Дану сполуку одержували відповідно до способу одержання А, замінивши 3- бромо-5-фторо-2-метоксипіридин на 2-бромо-4-фторофенілацетат на етапі А (3,2 г, вихід 4095).

М5 (АРСІарсі) т/2 - 182,1 (М--Н-Вос). (00392) Етап В: Одержання (НА)-4-фторо-2-(піролідин-2-іл)у фенола гідрохлориду: до розчину (В)-трет-бутил-2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1-карбоксилату (3,2 г, 11,4 ммоль) в ОСМ (20 мл) додали НОЇ (4 н, диоксан, 5,69 мл, 22,7 ммоль) і перемішували суміш за температури навколишнього середовища протягом 15 год. Реакційну суміш сконцентрували і одержаний в результаті осад перенесли в ОСМ (15 мл) і профільтрували з одержанням (НА)-4-фторо-2- (піролідин-2-іл)уфенолу гідрохлориду (1,85 г, вихід 90 95) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (арсі) т/2 - 182,1 (М--Н).

Ї00393| Етап С: Одержання (Н)-етил 5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату: Одержували тим же способом, що описаний в розділі "Спосіб приготування В", взявши (Н)-4-фторо-2-(піролідин-2-ілуфенолу гідрохлорид замість (НА)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)упіридину на етапі С. Неочищений матеріал очищали за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (0-65 95 суміш ацетонітрил/НгО) з одержанням чистого продукту (686 мг, вихід 80 95). М5 (арсі) пт/2 - 371,0 (МАН).

Ї00394| ЄЕЄтап 0: Одержання (Н)-етил 5-(2-(2-(3-(1,3-диоксоізоіндолін-2-ілупропокси)-5- фторофеніл)піролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату: Суспензію (В)-етил -5-(2- (5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксилату (280 мг, 0,756 ммоль), 2-(3-бромопропіл)ізоіїндолін-1,3-діону (263 мг, 0,983 ммоль) і К»2бОз (104 мг, 0,756 ммоль) в ОМЕ (0,4 мл) перемішували за температури навколишнього середовища протягом 15 год. Реакційну суміш напряму очищали за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (5-80 95 суміш ацетонітрил /Н2О) з одержанням (НВ)-етил-5-(2-(2-(3-(1,3- диоксоізоіндолін-2-ілупропокси)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксилату (202 мг, вихід 4895) у вигляді прозорої маслянистої рідини. М5 (арсі) т/2 - 558,0 (МАН).

ІЇ00395| Етап Е: Одержання (НА)-етил -5-(2-(2-(З-амінопропокси)-5-фторофеніл)піролідин-1- іл)піразоло|1,5-а)| піримідин-З3-карбоксилату: (А)-етил-5-(2-(2-(3-(1,3-диоксоізоіїндолін-2- ілупропокси)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилат (200 мг, 0,359 ммоль) і моногідрат гідразину (115 мг, 3,59 ммоль) об'єднали в МеонН (1 мл) і ТНЕ (1 мл) в запакованій судині і нагрівали за 60 "С протягом 20 хв. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш сконцентрували, а потім додали Маон (1 н, 2 мл).

Провели екстракцію суміші за допомогою ОСМ і висушили органічні фази (Маг5Ой), профільтрували і сконцентрували з одержанням /(НА)-етил-5-(2-(2-(З-амінопропокси)-5- фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (110 мг, вихід 7295). М5 (арсі) т/2 - 428,2 (М.Н). 00396) Етап Е: Одержання (68)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!ї17,5,2,026,0712,02226| гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-ону. (В)- етил-5-(2-(2-(3З-амінопропокси)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксилат (10 мг, 0,023 ммоль) і ОІЕА (8,1 мкл, 0,047 ммоль) об'єднали в безводному ЕЮН (0,1 мл) в запакованій судині і нагрівали за 200 "С протягом ночі. Реакційну суміш сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії (0-70 95 суміші ацетонітрил/НгО) з одержанням зазначеної сполуки (4,5 мг, вихід 50 95). М5 (арсі) т/2 - 382,2 (М.Н).

Приклад 21

Фе й ---

М ех

Ми

Е

(68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16,5,2,026,0712,021,25|)пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаеєен

І00397| Єтап А: Одержання (Н)-4-фторо-2-(1-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)піролідин-2- іл)уфенолу: Суміш (НА)-4-фторо-2-(піролідин-2-іл)уфенол гідрохлориду (приклад 20, етап В, 1,50 г, 6,89 ммоль), ОІЕА (2,67 г, 20,7 ммоль), 5-хлоропіразоло|1,5-а|Іпіримідину (1,11 г, 7,24 ммоль) і ізопропанолу (1 мл) нагрівали за 120 "С протягом ночі. Реакційну суміш вилили в диетиловий ефір (50 мл) і провели екстракцію за допомогою Маон (1 н водного розчину, З х 25 мл). В об'єднаних водних екстрактах підвели рН до 4 за допомогою концентрованої НСІ і провели екстракцію за допомогою ОСМ. Об'єднані екстракти ОСМ профільтрували через фільтровальний папір для розділення фаз і сконцентрували з одержанням (НА)-4-фторо-2-(1- (піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)/піролідин-2-ілуфенолу (1,82 г, вихід 89 95) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (арсі) т/2 - 299,4 (М.-Н).

ІЇ00398| Етап В: Одержання (Н)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбальдегіду: Після додавання по краплі РОсСіз (221 мкл, 2,41 ммоль) до розчину (А)-4-фторо-2-(1-(піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)піролідин-2-ілуфенолу (600 мг, 2,01 ммоль) в

ОМЕ (4 мл) за температури навколишнього середовища реакційну суміш перемішували протягом 5 хв. перед внесенням Маон (804 мг, 10,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 10 хв. перед додаванням НОСІ (4 н, диоксан, З мл), а потім - ОСМ (50 мл). Після фільтрування через СеїйетФф, реакційну суміш сконцентрували і очищували за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елююючи 0-70 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням (Н)-5-(2-

(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбальдегіду (524 мг, вихід 80 95) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (арсі) т/2 - 327,2 (М--Н).

ЇОО399| Етап С: Одержання (В)-трет-бутил-2-(4-фторо-2-(1-(3-формилпіразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)піролідин-2-іл) фенокси)етил карбамату: Суміш (88)-5-(2-(5-фторо-2- гідроксифеніл)піролідин- 1 -іл)/піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбальдегіду (159 мг, 0,487 ммоль), трет-бутил 2-бромоетил карбамату (131 мг, 0,585 ммоль), карбонату калію (202 мг, 1,46 ммоль) і

ОМЕ (1 мл) об'єднали в запакованій судині і перемішували за температури навколишнього середовища протягом ночі, а потім - за 60 "С протягом З год. Після розбавлення за допомогою

ОСМ (20 мл) реакційну суміш профільтрували через Сеїйетб, сконцентрували і очищали за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії о елююючи 0-70 905 сумішшю ацетонітрил/НгО З одержанням (В)-трет-бутил-2-(4-фторо-2-(1-(3-формілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)упіролідин-2-іл) фенокси)етил карбамату (198 мг, вихід 86,6 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. М5 (арсі) пп/2 - 370,4 (МАН - Вос).

Ї00400| Етап 0: Одержання (/ (Н)-5-(2-(2-(2-аміноетокси)-5-фторофеніл)піролідин-1- іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбальдегіду: Додали НОСІ (4н, диоксан, 80 мкл, 0,32 ммоль) в розчин (В)-трет-бутил-2-(4-фторо-2-(1-(3-формілпіразоло|1,5-а| піримідин-5-іл)піролідин-2- іл)фенокси)етил карбамату (198 мг, 0,422 ммоль) в ОСМ (2 мл) і продували реакційну суміш Ме при перемішуванні за температури навколишнього середовища протягом ночі. Після видалення розчинника внесли Маон (5 мл х 1 н) і провели екстракцію реакційної суміші за допомогою декількох порцій ОСМ в пробірці для розділення фаз. Об'єднані органічні екстракти сконцентрували З одержанням (8)-5-(2-(2-(2-аміноетокси)-5-фторофеніл)піролідин- 1- іл)упіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбальдегіду (155 мг, вихід 99,5 95), який безпосередньо використовували на наступному етапі. М5 (арсі) т/2 - 352,3 (Ман - НгО). 004011 Етап Е: Одержання (68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентацикло|16,5,2,026,07и12,021.25|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаену.

Тетраметиламонію триацетоксиборгідрид (46,7 мг, 0,629 ммоль) додали в розчин (Н)-5-(2-(2-(2- аміноетокси)-5-фторофеніл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбальдегіду (155 мг, 0,420 ммоль) в ОСМ (50 мл) і перемішували реакційну суміш за температури навколишнього середовища протягом ночі. Потім реакційну суміш розбавили соляним розчином і провели

Зо екстракцію за допомогою декількох порцій ОСМ в пробірці для розділення фаз, а об'єднані органічні екстракти сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елююючи 0-90 95 сумішшю ацетонітрил/НгО, з одержанням зазначеного продукту (32 мг, вихід 21,6 95). М5 (арсі) т/7 - 354,2 (М.-Н).

Приклад 22 фа, се пн й М

Му

М

Р дк 1-К6В8)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16,5,2,026,0712,02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-іл|етан-1-он

І00402| Ацетилхлорид (1,7 мг, 0,021 ммоль) додали в розчин (6К)-9-фторо-13-окса- 2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-(16,5,2,026,07и12,021.25|пентакоза-1 (24),7,9,11,18(25),19,22- гептаену (приклад 21, 5,0 мг, 0,014 ммоль) в ОСМ (0,5 мл), а потім додали ОІЕА (7,4 мкл, 0,042 ммоль). Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом ночі реакційну суміш сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елююючи 0-80 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеного продукту (3,9 мг, вихід 70 95). М5 (арсі) пт/; - 396,2 (М-Н).

Приклад 23 сх пи й М

Ми

М

Е г он

1-К6В8)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16,5,2,026,0712,02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-ілІ|-2-гідроксиетан-1-он 00403) в розчин (6К)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-

І16,5,2,026,07и12,02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаену (приклад 21, 6 мг, 0,017 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) додали 2-хлоро-2-оксоетил ацетат (3,5 мг, 0,025 ммоль), а потім - ОІЕА (8,Р9 мкл, 0,051 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом ночі, потім сконцентрували і додали МеонН (0,2 мл), після чого додали гідроксид натрію (6,8 мг, 0,085 ммоль). Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом 5 ч реакційну суміш розбавили соляним розчином і провели екстракцію за допомогою декількох порцій ОСМ в пробірці для розділення фаз. Об'єднані органічні екстракти сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елююючи 0-70 95 сумішшю ацетонітрил/Н2гО з одержанням зазначеного продукту (3,6 мг, вихід 52 Ус). М5 (арсі) т/2 - 412,5 (М.Н).

Приклад 24 се с

М є (о) ит МН й (68)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло!/|17,5,2,026,0712,02226Ігексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаеєен

ЇО0404| Етап А: Одержання /(Н)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-формілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)/піролідин-2-іл)у фенокси)пропілкарбамату: Одержували у відповідності до способу, описаного в прикладі 21, замінивши трет-бутил 2-бромоетил карбамат на трет-бутил-3- бромопропілкарбамат на етапі С з одержанням необхідного продукту (119 мг, вихід 84,5 95). М5 (арсі) т/2 - 384,2 (М.Н - Вос).

Ї00405) Етап В: Одержання (В)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-«гідрокси метил)піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл) піролідин-2-ілуфенокси)пропілкарбамату: Розчин (К)-трет-бутил-3-(4-фторо-2- (1-(3-формілпіразолої|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)у піролідин-2-ілуфенокси)пропілкарбамату (85,0 мг, 0,176 ммоль) в МеонН (2 мл) спочатку охолодили до 0 "С, потім внесли МавВн» (4,04 мг, 0,176 ммоль) і перемішували реакційну суміш за 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавили соляним розчином і провели екстракцію за допомогою ЮОСМ в пробірці для розділення фаз.

Об'єднані органічні екстракти сконцентрували з одержанням (НА)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-

Зо (гідрокси метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)піролідин-2-ілуфенокси) пропілкарбамату (86 мг, вихід 101 95) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (АРСіарсі) пт/2 - 468,1 (МАН - НгО).

Ї00406| Етап С: Одержання (Н)-(5-(2-(2-(З-амінопропокси)-5-фторофеніл)піролідин-1- іл)піразоло|1,5-а)| піримідин-3-іл)уметанолгідрохлориду: (В)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3- (гідроксиметил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)піролідин-2-ілуфенокси)пропілкарбамат (80 мг, 0,16 ммоль) розчинили в 2 мл ОСМ і обробили НОСІ (4 н, в диоксані, 6,0 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш продули Мо, закрили кришкою і перемішували за температури навколишнього середовища протягом 18 ч, потім сконцентрували з одержанням (Н)-(5-(2-(2-(З-амінопропокси)-

Б-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразолі1,5-а| піримідин-3-ілуметанолгідрохлориду (70 мг, вихід 101

Фо) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (арсі) пт/2 - 368,5 (МАН-Н2гО).

ІЇ00407| Етап 0: Одержання (6Н)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло-

І17,5,2,026,07и712,02226| гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаену. Суміш / (К)-(5-(2-(2-(3- амінопропокси)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло |1,5-а|піримідин-З-іл)уметанолу (50 мг, 0,130 ммоль), РБ-РРИз (0,259 ммоль) і перхлорметану (200 мг, 1,30 ммоль) в ОСМ (5 мл) встряхували за температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш профільтрували, сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографі, елююючи 0-60 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеного продукту (27,4 мг, вихід 57,5 95). М5 (арсі) пт/: - 368,1 (М'-Н).

Приклад 25

-М фа

М ж щ-О-

М

Ми

М

: /5то о); (68)-9-фторо-16-метансульфоніл-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентацикло|16,5,2,026,0712,02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн 00408) в розчин (6К)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-

І16.5.2.026,07и12,02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаену (приклад 21, 5 мг, 0,0141 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) додали ОІЕА (2,46 мкл, 0,0141 ммоль), а потім - метансульфонілхлорид (1,10 мкл, 0,0141 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1 год. перед додаванням МеоОН (0,1 мл). Реакційну суміш сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елююючи 0-80 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеного продукту (3,1 мг, вихід 50,8 95). М5 (арсі) т/2 - 432,3 (М.Н).

Приклад 26 фе се п

М

Е --605Н 2-К6В8)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентациклої|16,5,2,026,0712,02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-іл|оцтова кислота 00409) Розчин (628)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-

І16,5,2,026,07и12,02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаену (приклад 21, 5 мг, 0,014 ммоль), 2-бромооцтової кислоти (2,9 мг, 0,021 ммоль) і Маон (1 н, 42 мкл, 0,042 ммоль) в ІРА (0,1 мл) нагрівали за 60 "С в запакованій судині протягом ночі, потім за 120 "С протягом 24 год.

Після охолодження реакційну суміш напряму очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії елююючи 0-50 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеного продукту (3,1 мг, вихід 53 965). М5 (арсі) т/7 - 412,2 (М.--Н).

Приклад 27 -М пф, тп б м М о мав

З

Е ку во (68)-9-фторо-17-метансульфоніл-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!ї17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен

ІЇ00410| Метансульфонілхлорид (1,69 мкл, 0,0218 ммоль) додали в розчин (6К)-9-фторо-13- окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло Ц|17,5,2,026,07и12,02226)гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23- гептаену (приклад 24, 4,0 мг, 0,0109 ммоль) в ОСМ (0,5 мл), а потім додали ОІЕА (9,48 мкл,

Зо 0,0544 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом ночі, сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії, елююючи 0-80 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеного продукту (2,9 мг, вихід 59,8 95). М5 (АРСіІарсі) т/: - 446,3 (М.--Н).

Приклад 28

-М х Фе а се

М М о зи М о

Е т

Ще (68)-М-етил-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло 17,5,2,025,07и12 02226І|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєен-17-карбоксамід (004111) До розчину (6К)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!|17,5,2,026,07712 02226Ігексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаену (приклад 24, 4 мг, 0,011 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) додали ізоціанатоетан (1,5 мг, 0,022 ммоль), а потім -

РІЕА (1,9 мкл, 0,011 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом ночі, потім сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії елююючи 0-80 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеного продукту (3,5 мг, вихід 73 95). М5 (арсі) т/2 - 439,1 (М--Н).

Приклад 29 -М фе се ше й М

Ми

М

Е зуба й (68)-М-етил-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло- (16.5.2.026,0712,021,25|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-карбоксамід (00412 До розчину (68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентацикло!|16,5,2,026,07и12,02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаену (приклад 21, 5,5 мг, 0,016 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) додали ізоціанатоетан (1,5 мг, 0,022 ммоль), а потім -

ОРІЕА (1,9 мкл, 0,011 ммоль). Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом ночі реакційну суміш сконцентрували і очистили за допомогою зворотно-фазової колоночної хроматографії елююючи 0-80 95 сумішшю ацетонітрил/НгО з одержанням зазначеної сполуки (3,3 мг, вихід 50 95). М5 (арсі) т/2 - 425,4 (МАН).

Приклад 30 о -М

Фа, се о ня

ІМ М о (в); с З Ан

Х М й

Е

(65)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло

І17.5.2.026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-3,18-діон 00413) Етап А: Одержання (5,Е)-М-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етиліден)-2- метилпропан-2-сульфінаміду: до розчину (5)-2- метилпропан-2-сульфіниміду (3,3 г, 27,2 ммоль) в ОСМ (50 мл) додали 2-(трет-бутилдиметилсилілокси)ацетальдегід (4,98 г, 28,6 ммоль), а потім - безводний сульфат міді (8,69 г, 54,5 ммоль). Гетерогенну суміш перемішували за температури

Зо навколишнього середовища протягом З днів, а потім профільтрували через СеїйефФф. Фільтрат сконцентрували і залишок очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії, елююючи 10 95 ЕТОАс в гексанах з одержанням (5,Е)-М-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси) етиліден)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (5,54 г, вихід 73 95) у вигляді безколірної маслянистої рідини. "Н

ЯМР (СОСІ») б 7,96 (т, 1Н), 444 (0, 1Н, У - 2,7 Гу), 1,11 (5, 9Н), 0,82 (5, 9Н), 0,00 (5, 6Н).

ЇО0414| Етап В: Одержання /(5)-М-((5)-2-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(5-фторо-2- метоксипіридин-3-іл) етил)-2-метилпропан-2-сульфинаміду: до розчину н-бутилу літію (10,8 мл, 17,3 ммоль, 1,6 М в гексанах) в толуолі (100 мл) за -78 "С по краплі додали розчин 3-бромо-5- фторо-2-метоксипіридину (3,27 г, 15,9 ммоль) в толуолі (5 мл), підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче -70 "С. Суміш перемішували за -78 "С протягом 1 год., потім обробили розчином /(5,Е)-М-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етиліден)-2- метилпропан-2- сульфінаміду (4,0 г, 14,4 ммоль) в толуолі (10 мл), додаючи його по краплі, підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче -65 "С. Після перемішування за -78 "С протягом З год. суміш обробили соляним розчином (100 мл) і ЕІЮАс (100 мл) і перемішували за температури навколишнього середовища протягом 20 хв. Додали насичений розчин МанНнсСоОз (50 мл) і провели розділення фаз. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАсС (2 х 50 мл) і об'єднані органічні фази промили соляним розчином (50 мл), висушили над Ма»5О54, профільтрували і сконцентрували. Залишок очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії, елююючи градієнтом від 10 95 ЕТОАс в гексанах до 20 95 ЕІОАс в гексанах з одержанням (5)-М-((5)-2-(трет- бутилдиметилсилілокси)-1-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)етил)-2-метилпропан-2- сульфинаміду (1,40 г, вихід 24 95) в суміші з менше полярної домішки у вигляді безколірної маслянистої рідини. М5 (арсі) т/7 - 405,0 (М'-Н). 00415) Етап (ох Одержання (5)-2-аміно-2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)уетанолдигідрохлориду: до розчину (5)-М-((5)-2-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(5-фторо-2- метоксипіридин-3-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфинаміду (1,40 г, 3,46 ммоль) в метанолі (20 мл) додали 4 н НСі/диоксан (8,65 мл, 34,6 ммоль). Розчин перемішували за температури навколишнього середовища протягом1б год., потім сконцентрували і висушили в вакуумі з одержанням /(5)-2-аміно-2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)уетанолдигідрохлориду у вигляді жовтої маслянистої рідини, який застосовували без очищення, вважаючи, що вихід становить 100 Фо. М5 (арсі) т/2 - 186,9 (М--Н).

Ї00416| Етап 0: Одержання (5)-4-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл)уоксазолидин-2-ону: до розчину (5)-2-аміно-2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)уетанолдигідрохлориду (897 мг, 3,46 ммоль) в КОН (10 мл, 24,2 ммоль, 2,42 М у воді) додали ТНЕ (10 мл). Суміш охолодили до 0 "С і обробили трифосгеном (1,03 г, 3,46 ммоль). Суміші дали нагрітися до температури

Зо навколишнього середовища при перемішуванні протягом 16 год., потім провели розділення між

ЕОАс (50 мл) і водою (50 мл) і відділили фази одну від одної. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАсС (2 х 30 мл) і об'єднані органічні фази промили соляним розчином (20 мл), висушили над Ма»5Ої, профільтрували і сконцентрували. Залишок розтерли з ЕБО, профільтрували і висушили при зниженому тиску з одержанням /(5)-4-(5-фторо-2- метоксипіридин-З3-іл)уоксазолідин-2-ону (254 мг, вихід 35 95) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,98 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,61 (Вг 5, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН).

І00417| Єтап Е: Одержання (5)-етил-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-

З-іл)упіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбоксилату: до розчину (5)-4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)уоксазолідин-2-ону (254 мг, 1,20 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додали гідрид натрію (58 мг, 1,44 ммоль, 6095 в мінеральному маслі). Суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 20 хв., потім обробили етил-5-хлоропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксилатом (270 мг, 1,20 ммоль) у вигляді однієї порції. Суміш перемішували протягом 48 год., потім обробили насиченим розчином МНАСІ (30 мл) і провели екстракцію за допомогою

ЕОдс (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази промили за допомогою води (5 х 10 мл) і соляного розчину (10 мл), потім висушили над Ма»5О:, профільтрували і сконцентрували. Залишок очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії, елююючи градієнтом від 20 956 ЕТАсС в гексанах до 66 95 ЕОАс в гексанах, з одержанням (5)-етил-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)-2-оксооксазолидин-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату (311 мг, вихід 65 95) у вигляді білої піни. М5 (арсі) т/7 - 401,9 (М--Н).

ІО0А18)І Етап Е.: Одержання (5)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2- гідроксиетиламіно)піразоло|1,5-а| піримідин-З-карбонової кислоти: до розчину (5)-етил-5-(4-(5- фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-З-іл)піразоло / П,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (311 мг, 0,77 ммоль) в суміші 1:1:1 МеОНн:ТНЕ:НгО (15 мл) додали моногідрат гідроксиду літію (97,6 мг, 2,32 ммоль). Суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 16 год., потім за 50 "С протягом19 год., після чого сконцентрували до 1/3 об'єму, розбавили водою (30 мл) і підкислили до рН 4-5 за допомогою 1 н НСІ. Одержаний в результаті осад зібрали фільтруванням, промили водою і Еб2О, потім висушили при зниженому тиску з одержанням (5)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-гідроксиетиламіно)піразоло|1,5-

а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (121 мг, вихід 45 95) у вигляді білого порошку. М5 (арсі) т/2 - 347,9 (М.Н).

Ї00419| Етап б: Одержання (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2- гідроксиетил аміно)піразоло (|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: до суспензії (5)-5-(1-(5-фторо-2- метоксипіридин-3-іл)-2-гідроксиетиламіно)піразоло (1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (50 мг, 0,14 ммоль) в ОСМ (2 мл) додали НОВІ (44 мг, 0,29 ммоль), а потім - ЕОСІ (83 мг, 0,43 ммоль).

Гетерогенну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом10 хв., потім обробили триетиламіном (100 мкл, 0,72 ммоль), після чого додали 3-хлоро- пропіламінгідрохлорид (56 мг, 0,43 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год., потім додали

ОМЕ (2 мл) і продовжили перемішування протягом 48 год. Провели розділення суміші між насиченим розчином МНАСІ (20 мл) і ЕІЮОАс (20 мл) і розділили фази. Провели екстракцію водної фази за допомогою ЕЮАс (2 х 10 мл) і промили об'єднані органічні фази водою (5 х 10 мл) і соляним розчином (10 мл), потім висушили над Маг2505, профільтрували і сконцентрували з одержанням (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-гідроксиетил аміно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (60 мг, вихід 99 95) у вигляді блідо-жовтої піни, яку застосовували без додаткового очищення. М5 (арсі) т/2 - 423,0 (МАН).

Ї00420| Етап Н: Одержання (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2- оксооксазолідин-3-іл)піразоло П1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду: до розчину (5)-М-(3- хлоропропіл)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-гідроксиетил аміно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (60 мг, 0,14 ммоль) в АСМ (2 мл) додали СОЇ (35 мг, 0,21 ммоль).

Розчин перемішували за температури навколишнього середовища протягом 16 год., потім провели розділення між насиченим розчином МНАСІ (20 мл) і ЕІОАс (10 мл) і розділили фази.

Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 10 мл) і об'єднані органічні фази промили соляним розчином (10 мл), висушили над Ма»5О», профільтрували і сконцентрували. Залишок очистили із застосуванням колоночної флеш-хроматографії, проводячи елюцію 1 960 МЕОН/ЮСМ з одержанням (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (37 мг, вихід 58 95) у вигляді білої твердої речовини.

М5 (арсі) т/2 - 449,0 (М.Н). 004211 Етап І: Одержання (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-

Зо іл)-2-оксооксазолідин-З-іл) піразоло|1,5-а|піримідин-З3-карбоксаміду: Суспензію // (5)-М-(3- хлоропропіл)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-3-іл)піразолої|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (37 мг, 0,08 ммоль) в 4 н НСі/диоксані (4 мл) перемішували за 85 "С протягом 17 год. і потім за температури навколишнього середовища протягом 48 год.

Одержаний в результаті розчин сконцентрували до 1/2 об'єму, перенесли в запаковану пробірку, обробили за допомогою 4 н НСі/диоксану (2 мл) і перемішували за 100 "С протягом 2 год. Гетерогенну суміш сконцентрували, висушили при зниженому тиску і застосовували напряму на наступному етапі, вважаючи, що вихід становить 100 95. М5 (арсі) т/72 - 435,1 (МАН). (00422 Етап У: Одержання (65)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло|1 7,5,2,026,0712 022,26) гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-3,18- діону: до розчину / (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-З-іл)-2- оксооксазолидин-З-іл)піразолої|1,5-а| піримідин-3-карбоксаміду (35 мг, 0,08 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додали карбонат цезію (79 мг, 0,24 ммоль). Суміш перемішували при 65 "С протягом 30 хв., потім за температури навколишнього середовища протягом 48 год. Суміш обробили водою (30 мл) і провели екстракцію за допомогою ЕОАс (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази промили за допомогою води (5 х 10 мл) і соляного розчину (10 мл), потім висушили над Маг5О54, профільтрували і сконцентрували. Залишок очистили із застосуванням колоночної флеш- хроматографії, проводячи елюцію 2 96 Меон/ОСМ з одержанням зазначеної сполуки (13 мг, вихід 41 95) у вигляді аморфної білої твердої речовини. М5 (арсі) т/2 - 399,2 (М.Н).

Приклад 31

Фа а:

ОМ о оту амн

МИ

Е

(65)-9-фторо-4.13-диокса-2,11,16,20,21,24- гексаазапентацикло|16,5,2,026,07и12,021,25|)пентакоза-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаен-3,17- діон

Ї00423| Етап А: Одержання 5-гідроксипіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбонової кислоти: до розчину етил 5-гідроксипіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (спосіб одержання В, етап А; 2,0 г, 9,65 ммоль) в суміші 2:11 ТНЕ:МеонН (40 мл) додали моногідрат гідроксиду літію (29 мл, 29,0 ммоль, 1,0 М у воді). Розчин перемішували при нагріванні в судині зі зворотним холодильником протягом 16 год., потім остудили і сконцентрували. Залишок розчинили в воді (100 мл) і підкислили за допомогою б М НС. Одержаний в результаті осад зібрали фільтруванням, промили водою і Ег6О, потім висушили при зниженому тиску з одержанням 5- гідроксипіразоло (1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (1,18 г, вихід 68 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (д6-ДМСО) 5 8,50 (й, 2Н, у - 7,7 Гц), 8,02 (5,2), 6,07 (а, 2Н,7У4-8,2

Гу). 00424) Етап В: Одержання 5-хлоропіразоло|1,5-а| піримідин-3-карбонілхлориду: до суспензії

Б-гідроксипіразоло (1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (1,18 г, 6,59 ммоль) в ОМЕ (10 мл) за 0 "Сб додали по краплі тионілхлорид (10 мл) протягом 5 хв. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, потім перемішували за 60 "С протягом 16 год.

Охолоджений розчин продували М2 протягом 20 хв., потім розбавили за допомогою 50 95 ЕТАс в гексанах (100 мл) і енергійно перемішували протягом 30 хв. Органічну фазу декантували, обробили МагСО:з і активованим вугіллям, перемішували протягом 5 хв., потім профільтрували через Сеїйеф і сконцентрували. Залишок розчинили в толуолі (100 мл), обробили активованим вугіллям і профільтрували через СеШетФ ще раз. Фільтрат сконцентрували і висушили при зниженому тиску з одержанням 5-хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонілхлориду (800 мг, вихід 56 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (СОСІі») б 8,70 (т, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 7,16 (т, 1Н). (00425) Етап С. Одержання 5-хлоро-М-(2-хлороетил)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду: до суспензії 5-хлоропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонілхлориду (284 мг, 1,31 ммоль) в ОСМ (10 мл) додали ОІЕА (1,14 мл, 6,57 ммоль). Розчин охолодили до 0 "С, потім обробили 2-хлороетиламіну гідрохлоридом (183 мг, 1,58 ммоль) і перемішували протягом! год.

Зо Провели розділення суміші між водою (30 мл) і ЮОСМ (30 мл) і розділили фази. Провели екстракцію водної фази за допомогою ЮСМ (2 х 20 мл) і промили об'єднані органічні фази соляним розчином (20 мл), висушили над Ма»5О:, профільтрували і сконцентрували з одержанням 5-хлоро-М-(2-хлороетил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (290 мг, вихід 85

Фо) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (арсі) т/7 - 258,9 (М.Н).

ІЇ00426| Етап 0: Одержання (5)-М-(2-хлороетил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2- оксооксазолидин-3-іл)піразоло |1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду: до розчину (5)-4-(5-фторо-2- метоксипіридин-3-ілуоксазолидин-2-ону (одержаного як описано в прикладі 30; 50 мг, 0,236 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали гідрид натрію (11 мг, 0,28 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі).

Суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 20 хв., потім обробили 5-хлоро-М-(2-хлороетил)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамідом (61 мг, 0,236 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 год., потім обробили насиченим розчином МНАСІ (10 мл) і водою (20 мл). Одержаний в результаті осад зібрали фільтруванням, промили водою і

Его, потім висушили при зниженому тиску з одержанням (5)-М-(2-хлороетил)-5-(4-(5-фторо-2- метоксипіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (83 мг, вихід 81 95) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (арсі) пт/7 - 434,9 (МАН).

І00427| Етап Е: Одержання (5)-М-(2-хлороетил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)-2-оксооксазолідин-З-іл) піразоло|1,5-а|піримідин-З3-карбоксаміду: Суспензію // (5)-М-(2- хлороетил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-3-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (80 мг, 0,18 ммоль) в 5-6 н НСИРА (2,5 мл) нагрівали до 90 "С в запакованій пробірці протягом 1,5 год. Охолоджену суміш профільтрували, а фільтрат сконцентрували. Залишок двічі сконцентрували з ЕТО і висушили при зниженому тиску з одержанням (5)-М-(2-хлороетил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-2- оксооксазолідин-3-іл)/піразоло|1,5-а| піримідин-З-карбоксаміду (63 мг, вихід 82 95) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (АРСіарсі) пт/2 - 421,0 (МАН). (004281 Етап Е: Одержання (65)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,16,20,21,24- гексаазапентацикло|16,5,2,026,07и12,021,25|)пентакоза-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаен-3,17- діону: Одержували відповідно до способу, описаного в прикладі 30, етап у, застосовуючи (5)-М- (2-хлороетил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)-2-оксооксазолідин-3-іл)піразоло

П,5-аІпіримідин-3-карбоксамід замість (5)-М-(З-хлоропропіл)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2- бо дигідропіридин-З3-іл)-2-оксооксазолідин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду, З одержанням зазначеної сполуки (14 мг, вихід 2495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (арсі) т/2 - 385,1 (М--Н).

Приклад 32 -М но се п

М де (в)

У

І М

Е.М Н (68)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентациклої16,5,2,026,07и12,02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он 00429) Етап А: Одержання (Н)-етил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбонил)аміно)проп-1-ін-1-іл)-

Б-фторопіридин-З-іл) піролідин-1-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: до розчину (К)- етил 5-(2-(2-хлоро-5-фторопіридин-З3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (приклад 12, етап С; 153 мг, 0,392 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додали трет-бутилпроп-2-інілкарбамат (122 мг, 0,785 ммоль), йодид міді (І) (11 мг, 0,0578 ммоль), трифенілфосфін (82,4 мг, 0,314 ммоль), ди-трифенілфосфін паладію (Ії) хлорид (116 мг, 0,165 ммоль) і диїзопропіламін (99,3 мг, 0,981 ммоль). Реакційну суміш запакували і нагрівали до 95 "С протягом 8 год., потім охолодили до температури навколишнього середовища і сконцентрували при зниженому тиску. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 33 90

ЕОАсС в гексанах з одержанням кінцевого продукту в суміші з РезР (160 мг, вихід 80,2 95). М5 (арсі) т/2 - 508,9 (М.Н). 00430) Етап В: Одержання (Н)-етил -5-(2-(2-(З-амінопропіл)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин- 1-ілупіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату: до розчину (К)-етил 5-(2-(2-(3-(трет- бутоксикарбоніламіно)проп-1-ініл)-о-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло | 1,5-а|піримідин-

З-карбоксилату (160 мг, 0,315 ммоль) в МеонН (10 мл) додали дигідроксипаладій (101 мг, 0,144 ммоль). Реакційну суміш перемішували при продувці воднем протягом б год., потім профільтрували через вкладиш СеїШе?тж і промили за допомогою Меон (30 мл). Фільтрат сконцентрували і одержаний в результаті залишок обробили за допомогою 4 М НС в диоксані (3 мл). Після перемішування протягом 30 хв. розчин сконцентрували з одержанням продукту у вигляді солі НСІ (140 мг, вихід 108 95). М5 (арсі) т/: - 413,0 (М'-Н).

Ї00431| Єтап С: Одержання (Н)-5-(2-(2-(З-амінопропіл)-5--фторопіридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло(1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти: до розчину (К)-етило5-(2-(2-(3З-амінопропіл)-5- фторопіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату гідрохлориду (160 мг, 0,356 ммоль) в ТНЕ/Меон (2 мл/1 мл) додали гідроксид літію (1,1 мл, 2,20 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 5 год., потім сконцентрували при зниженому тиску. Додали воду (10 мл) і промили суміш за допомогою ЕфО (2 х 5 мл), потім нейтралізували із застосуванням НОЇ (1 М) до рН - 4. Провели екстракцію водного розчину за допомогою ОСМ (2 х 10 мл). Органічний екстракт висушили за допомогою Маг25О»:, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного необхідного продукту (16,0 мг, вихід 11,7 95). М5 (арсі) т/2 - 385,0 (МН). (00432 Етап р: Одержання (628)-9-фторо-2,11,16,20,21,24- гексаазапентацикло|16,5,2,026,0712,021,25|)пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-ону: до розчину (Н)-5-(2-(2-(3З-амінопропіл)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбонової кислоти (16 мг, 0,042 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали НАТИ (63 мг, 0,17 ммоль) і М- етил -М-ізопропілпропан-2-амін (22 мг, 0,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З год., потім сконцентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очистили (із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 100 95 ЕАс з одержанням зазначеної сполуки (6,0 мг, вихід 39 95). М5 (арсі) т/72 - 367,3 (М-Н).

Приклад 33 фа т БУке (6)

Сай ! М вм Н (68)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентациклої|16,5,2,026,0712,021,25|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он

Ї00433| Одержували відповідно до способу, описаного в прикладі 37, замінивши трет-бутил 2-метилбут-3-ін-2-іл-карбамат на трет-бутилбут-3-ін-2-іл-карбамат на етапі В з одержанням зазначеної сполуки у вигляді суміші діастереомерів 1:1. М5 (арсі) т/2 - 381,2 (МАН).

Приклад 34 но, х м о (в) : МН

Е ки (68,138)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло (15,5,2,171,026,020,24|)пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон

ІЇ00434| ЄЕЄтап А: Одержання (Н)-метил 5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-З-іл)/піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: до суспензії (Н)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (спосіб одержання В; 5,01 г, 14,0 ммоль) в МеонН (150 мл) по краплі додали ТМ5СНМ» (8,41 мл, 16,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., а потім реакцію зупинили за допомогою 1 мл оцтової кислоти.

Видалили розчинник при зниженому тиску і висушили залишок в умовах глибокого вакууму з одержанням неочищеного метилового складного ефіру. до неочищеному метиловому складному ефіру додали 4 н НСЇ в диоксані (100 мл), потім реакційну суміш запакували і нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску і залишок розчинили в ОСМ (100 мл) і промили насиченим розчином МанНсоз (40 мл). Органічну фазу висушили над Ма»5Ої, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного необхідного продукту (4,67 мг, вихід 93,2 95). М5 (АРСіІарсі) т/2 - 357,9 (М.Н).

Ї00435| Етап В: Одержання метил 5-(Н)-2-(1-((5)-3-(1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)-2- метилпропіл)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксилату: до розчину (НК)-метил 5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-З-іл)піролідин- 1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (202 мг, 0,565 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали гідрид літію (22,5 мг, 2,83 ммоль) і (Н8)-2-(3-бромо-2-метилпропіл)ізоіндолін-1,3-діон (одержаний відповідно до способу, описаного в публікації Еиго. У. Мей. Спет. 2000, 147-156) (239 мг, 0,848 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за 70 "С, а потім охолодили до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавили за допомогою ЕЇОАс (20 мл) і промили водою (2 х 10 мл). Органічну фазу висушили за допомогою Ма»5бОа,

Зо профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі проводячи елюцію 66 95 ЕОАсСс в гексанах з одержанням продукту (110 мг, вихід 34,8 95). М5 (арсі) т/7 - 559,0 (М'-Н).

Ї00436| Етап С: Одержання метил 5-((Н)-2-(1-(В)-3З-аміно-2-метилпропіл)-5-фторо-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: до розчину метил 5-((8)-2-(1-((5)-3-(1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)-2- метилпропіл)-5-фторо-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (110 мг, 0,197 ммоль) в Меон/ТтНЕ (3 мл/3 мл) додали гідразин (31,6 мг, 0,985 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 14 год. за 50 "С. Після охолодження реакційну суміш сконцентрували і одержаний залишок розбавили за допомогою ЕТОАс (20 мл) і промили насиченим водним розчином МаНсо:З (5 мл), водою (2 х 5 мл) і соляним розчином (5 мл). Органічну фазу висушили за допомогою Ма»5О:, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію сумішшю

ЕОАсС/Меон/МчнАсн у співвідношенні 10:1:0,1 з одержанням необхідного продукту (65 мг, вихід 77 ув). М5 (арсі) т/2 - 429,2 (МНН). (00437 Етап р: Одержання (68,138)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|15,5,2,172571,026,02024, пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діону: до розчину метил 5-((Н)-2-(1-(Н)-3-аміно-2-метилпропіл)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)упіролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (65 мг, 0,15 ммоль) в ТНЕ/меОнН (6 мл/2 мл) додали гідроксид літію (455 мкл, 0,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 70 С протягом З год., потім реакцію зупинили за допомогою соляної кислоти (910 мкл, 0,91 ммоль).

Розчинник видалили при зниженому тиску і осад висушили під високим вакуумом. До одержаного в результаті неочищеного залишку додали ОМЕ (10 мл), НАТИи (115 мг, 0,30 ммоль) і М-етил -М-ізопропілпропан-2-амін (78 мг, 0,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом

З год., потім видалили розчинник при пониженому тиску. Залишок очистили із застосуванням 5О0 колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 10 95 Меон/ЕЮАс з одержанням зазначеного продукту (6,0 мг, вихід 10 95). М5 (арсі) т/72 - 397,3 (М-Н).

Приклад 35 М

С ще

М що о (8) й Ж кн шо. и М

Е

(68,135)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|15,5,2,1271,026,020,2ЯІпентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон 00438) Одержували відповідно до способу, описаного в прикладі 34, взявши (5)-2-(3-бромо- 2-метилпропіл)ізоіндолін-1,3-діон (одержаний у відповідності до способу, описаного в публікації

Его. У. Мед. Спет. 2000, 147-156) замість (Н)-2-(3-бромо-2- метилпропіл)ізоіндолін-1,3-діону на етапі В. М5 (арсі) т/2 - 397,3 (МАН).

Приклад 36 фа, х Кк:

ЕЛ М

(68)-9-фторо-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло| 1 7,5,2,026,0712,02226гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-он

Ї00439| Одержували відповідно до способу, описаного в прикладі 3, взявши З3-аміно-2,2- диметилпропан-1-ол замість З-амінопропан-1-олу на етапі А. М5 (арсі) т/2 - 411,2 (М.--Н).

Приклад 37 но, роз, (6) т М

І Н

Е ОМ

(628)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24- гексаазапентацикло|16,5,2,026,0712,021,25|)пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-1 7-он (00440) Етап А: Одержання (А)-метил 5-(2-(5-фторо-2-(трифторометил- сульфонілокси)піридин-3-іл)піролідин-1-іл) піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксилату: до розчину (А)-метил 5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло П1,5-а|піримідин-3- карбоксилату (одержаного відповідно до способу, описаного в прикладі 34, етап А; 2,31 г, 6,46 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додали 1,1,1-трифторо-М-феніл-М-(трифторометил- сульфоніл)метансульфонамід (2,54 г, 7,11 ммоль) і триетил амін (0,785 г, 7,76 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 33 95 ЕТОАс в гексанах з одержанням необхідного продукту (2,36 г, вихід 74,6 95). М5 (арсі) іт/2 -

Коо) 490,0 (М.Н).

ЇО0441| Етап В: Одержання (Н)- метил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутил)-5-фторопіридин-З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату. До розчину (Н)-метил 5-(2-(5-фторо-2-«трифторометил-сульфонілокси)піридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксилату (503 мг, 1,03 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додали трет- бутил 2-метилбут-3-ін-2-іл-карбамат (377 мг, 2,06 ммоль), йодид міді (І) (39,1 мг, 0,206 ммоль), ди-трифенілфосфін паладію (ІІ) хлорид (144 мг, 0,206 ммоль), диізопропіламін (260 мг, 2,57 ммоль). Реакційну суміш запакували і нагрівали за 65 "С протягом 8 год. Розчинник видаляли в атмосфері зниженого тиску. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 66 до ЕІОАс в гексанах з одержанням (Н)-метил 5-(2-(2-(3-(трет- бутоксикарбоніламіно)-З-метилбут-1-інил)-5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбоксилату в суміші з РізР, який одразу ж гідрогенізували за допомогою дигідроксипаладію на вугіллі (200 мг, 0,285 ммоль) в Меон (20 мл) при продувці Нег протягом15 год. Після фільтрування через вкладиш СеїйеФ і промивки за допомогою Меон фільтрат сконцентрували при зниженому тиску і очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 66 956 ЕОАс в гексанах з одержанням продукту (166 мг, вихід 30,7

Фе). М5 (арсі) т/2 - 527,1 (М--Н). (00442 Етап с. Одержання (68)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24- гексаазапентациклої|16,5,2,026,0712,02125| пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-ону: до розчину (НК)-метил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутил)-5-фторопіридин-3- іл)упіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (166 мг, 0,315 ммоль) в ТНЕ/меОн (3 мл/1 мл) додали гідроксид літію (946 мкл, 1,89 ммоль). Реакційну судину запакували і нагрівали за 70 "С протягом З год. Потім реакційну суміш висушили при зниженому тиску і додали НОЇ (4 мл, 4 М в диоксані). Реакційну суміш перемішували протягом однієї години, потім видалили розчинник і залишок висушили в умовах глибокого вакууму протягом двох годин. Потім до залишку додали ЮОМЕ (8 мл), НОВТ-НгО (96,5 мг, 0,630 ммоль), ЕОСІ (121 мг, 0,630 ммоль) і триєтил амін (159 мг, 1,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 45 "С протягом 18 год., потім сконцентрували в вакуумі. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 5 96 МеонлосмМ з одержанням зазначеної сполуки (60,0 мг, вихід 48,3 95). М5 (АРСіарсі) т/7 - 395,1 (Ма-Н).

Приклад 38

З ре що дк о МН

М -

Аеа

М--. (628)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29- октаазагексацикло(|(21,5,2,025,0712 01620 д2639Ітриаконта-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-нонаен- 22-он 00443) Етап А: Одержання 1-(2-(трет-бутил-дифенілсилілокси)етил)-1 Н-піразол-5-аміну: до суспензії. 2-(5-аміно-1Н-піразол-1-іл)етанолу (2,07 г, 16,0 ммоль) і 1Н-імідазолу (5,43 г, 79,8 ммоль) в ОМЕ (10 мл) по краплі додали трет-бутил-хлородифенілсилан (4,96 мл, 19,1 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 15 год. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок розвели в ОСМ (40 мл). Органічну фазу промили за допомогою 1 н НСІ (10 мл), води (10 мл) і соляного розчину (10 мл), потім сконцентрували з одержанням неочищеного необхідного продукту (5,62 г, вихід 96,4 95), який застосовували на наступному етапі без

Зо очистки. 00444) Етап В: Одержання (Н)-М-(1-(2-(трет-бутилдифенілсилілокси)етил)-1 Н-піразол-5-іл)- 5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: до суспензії (К)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбонової кислоти (220 мг, 0,16 ммоль) в ЮОМЕ (5 мл) по краплі додали 2,4,6- трихлоробензоїлхлорид (106 мкл, 0,677 ммоль) і триетил амін (81,0 мг, 0,800 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. і додали в реакційну суміш 1-(2-(трет-бутил- дифенілсилілокси)етил)-1 Н-піразол-5-амін (338 мг, 0,923 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом З год, а потім охолодили до температури навколишнього середовища.

Розчинник видалили при зниженому тиску, і залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту (201 мг, вихід 46,3 95). М5 (арсі) т/2 - 705,1 (М--Н). 00445) Етап С: Одержання (6К)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29-октаазагексацикло (21,5,2,026,0712,01620 д26,30Ітриаконту-1(29),7,9,11,17,19,23(30), 24,27-нонаен-22-ону: Суспензію (8)-М-(1-(2-(трет-бутилдифенілсилілокси)етил)-1 Н-піразол-5-іл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-

З-іл)піролідин-1-іл)піразоло (1,5-а|Іпіримідин-3З-карбоксаміду (201 мг, 0,285 ммоль) в 4 М НОСІ в диоксані (б мл) запакували і нагрівали до 100 "С протягом чотирьох годин. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і сконцентрували при пониженому тиску. Залишок розвели за допомогою ОСМ (20 мл) і промили насиченим розчином МанНсСоз (5 мл), водою (5 мл) і соляним розчином (5 мл). Органічну фазу сконцентрували з одержанням неочищеного /(Н)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-З-іл)піролідин-1-іл)-М-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- піразол-5-іл) піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду, до якому додали ТНЕ (20 мл), ОЕАО (53,9 мкл, 0,342 ммоль) і трифенілфосфін (89,8 мг, 0,342 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 г, потім сконцентрували в вакуумі. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 10 96 Меон/лОосСМ з одержанням зазначеного продукту (1,8 мг, вихід 1,5 90). М5 (арсі) т/72 - 435,3 (МАН).

Приклад 39 -М

СЮ се пол

М ко

ШУ о 9 і МН 7 М п- (68)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29-гептаазагексацикло (21,5,2,026,07и12,015.20 д2630Ігриаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-декаен-22-он

Ї00446| Етап А: Одержання 3-((трет-бутил-дифенілсилілокси)метил)піридин-2-аміну: до суспензії (2-амінопіридин-3-іл)метанолу (2,19 г, 17,6 ммоль) і 1Н-імідазолу (6,00 г, 868,2 ммоль) в

ОМЕ (10 мл) по краплі додали трет-бутилхлородифенілсилан (5,49 мл, 21,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 год. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок розвели в ОСМ (4,0 мл). Органічну фазу промили за допомогою 1 н НОСІ (10 мл), води (10 мл) і соляного розчину (10 мл), а потім сконцентрували з одержанням неочищеного продукту (6,03 г, вихід 94,3 90). М5 (арсі) т/2 - 363,1 (МНН).

І00447| Етап В: Одержання (6Н8)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29-гептаазагексацикло (21,5,2,026,07и12,015,20 д2630Ігриаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-декаен-22-ону: до суспензії (8)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбонової кислоти (303 мг, 0,848 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали триєтил амін (103 мг, 1,02 ммоль), після чого по краплі додали 2,4,б-трихлоробензоїлхлорид (227 мг, 0,933 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом двох годин. Додали 3-(трет- бутилдифенілсилілокси)метил)піридин-2-амін (369 мг, 1,02 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 60 "С протягом 5 год. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 10 96 МеЕОН/ОСМ з одержанням (8)-М-(3-«(трет-бутилдифенілсилілокси)метил)піридин-2-іл)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-3З-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду, до якого додали

ТНЕ (5 мл) і ТВАЕ (848 мкл, 0,848 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом однієї години, потім реакцію зупинили за допомогою насиченого розчину МНаСіІ (1 мл), після чого сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (Н)-5-(2-(5-фторо-2- метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)-М-(3-(гідрокси метил)піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду, до якого додали НОСІ (4 М в диоксані, 5 мл). Реакційну суміш запакували і

Зо нагрівали до 100 "С протягом чотирьох годин. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і сконцентрували при пониженому тиску. Залишок розвели за допомогою ЮСМ (20 мл) і промили органічну фазу насиченим розчином МанНсоз (5 мл), водою (5 мл) і соляним розчином (5 мл). Органічну фазу сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (Н)-М-(3-(хлорметил)піридин-2-іл)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-3- іл)упіролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду, до якого додали ЮОМЕ (10 мл) і

С52бОз (276 мг, 0,848 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 4 год., потім охолодили до температури навколишнього середовища і сконцентрували при пониженому тиску. Залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 10 96 МЕОН/ОСМ з одержанням зазначеного продукту (8,0 мг, вихід 2,2 95). М5 (арсі) т/7 - 432,3 (М.Н).

Приклад 40 но

М БУЄ -- (8) о х Ол ЛН щ-- М

Е

(628)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|15,5,2,1711,026,020,24|)пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон

Ї00448| Етап А: Одержання 3-бромо-2,2-диметилпропан-1-амін гідроброміду: Суміш 2-(3- бромо-2,2-диметилпропіл)ізоіндолін-1,3-діону (1,00 г, 3,38 ммоль) в 48 95 водному розчині НВг

(10 мл) нагрівали в судині зі зворотним холодильником протягом 18 год. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і відфільтрували утворений осад твердої речовини. Фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, до якого додали толуол (Зх) з утворенням азеотропної суміші, а потім - ацетонітрил до формування твердого осаду. Неочищений матеріал розтерли з диєтиловим ефіром і висушили при зниженому тиску з одержанням 3-бромо-2,2-диметилпропан-1-амінгідроброміду (0,816 г, 3,07 ммоль, вихід 91,0 95) (підтверждено "Н-ЯМР і розарсі-М5). Виділений продукт застосовували безпосередньо, без додаткового очищення. 00449) Етап В: Одержання (8)-М-(3-бромо-2,2-диметилпропіл)-5-(2-(5-фторо-2- гідроксипіридин-З-іл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: до розчину (Н)-5- (2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (спосіб одержання В; 150 мг, 0,420 ммоль), ЕОСІ (88,5 мг, 0,462 ммоль) і НОВТ-НгО (70,7 мг, 0,462 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додали 3-бромо-2,2-диметилпропан-1-амінгідробромід (124 мг, 0,504 ммоль), а потім - триетил амін (55,2 мг, 0,546 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі проводячи елюцію 50 95 ЕОАСс в гексанах з одержанням (Н)-М-(3-бромо-2,2-диметилпропіл)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-З-іл) піролідин- 1-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (180 мг), до якого додали НОСІЇ (5 мл, 4 М в диоксані). Реакційну суміш запакували і нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 20 95 гексанами/Е(ОАс з одержанням необхідного продукту (130 мг, вихід 63 965). 00450) Етап с. Одержання (6К)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло(|15,5,2,1711,026.,020,24|)пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діону: до розчину (8)-М-(3-бромо-2,2-диметилпропіл)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксипіридин-З-іл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (30 мг, 0,061 ммоль) в ТНЕ (5 мл) по краплі додали 2- метилпропан-2-олат калію (153 мкл, 0,15 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 50 "С протягом двох годин. Розчинник видалили при зниженому тиску, і залишок очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 10 96 МеонлосмМ з одержанням

Зо зазначеного продукту (15 мг, вихід 60 90). М5 (арсі) т/2 - 411,0 (М.Н).

Приклад 41 но се

М-к- -

М

М 9; й -йВ 9 ен (48,68,155)-9-фторо-4,15-дигідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло|17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-он 00451 Етап А: Одержання М-((5)-3-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-((А)-2-(5-фторо-2- гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду: до суспензії (8!)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а) піримідин-3- карбонової кислоти (спосіб одержання 0; 0,0339 г, 0,0946 ммоль) і НАТИ (0,0540 г, 0,142 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) за 0 "С додали (5)-1-аміно-З-хлоропропан-2-ол-гідрохлорид (приклад 19, етап А; 0,0155 г, 0,142 ммоль; одержаний відповідно до способу, описаного в публікації Огуд. Ргосе55

Вез. Оеєм. 2003, мої. 7, р. 533) і М,М-диїзопропілетил амін (0,0494 мл, 0,284 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розвели за допомогою ЕЮАс (10 мл), промили соляним розчином, висушили над Ма50О:5, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-20 95 Меон/лосм з одержанням М-((5)-3-хлоро-2- гідроксипропіл)-5-((А)-2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів, 0,0407 г, вихід 82,2 95, чистота 86 95). | С/М5 (ЕЗ-арсі) т/7 - 448,1 (М-Н).

Ї00452| Етап В: Одержання (4Н,68,155)-9-фторо-4,15-дигідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!|17,5,2,026,0712 02226Ігексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону:

Суміш /М-(5)-З-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-(Н)-2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин- 1-іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (0,0407 г, 0,0778 ммоль) і Св2бОз (0,127 г, 0,389 ммоль) в ЮОМЕ (3,6 мл) нагрівали за 85 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і профільтрували. Фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-20 96 МеОонН/ЕОАс з одержанням неочищеного продукту. Неочищений матеріал очистили із застосуванням хіральної колоночної хроматографії (колонка Спіга!І Тесп О0О-Н, 20 906 ЕН в гексанах). Виділення матеріалу, що має час утримання приблизно 21,8 хв., дозволило одержати зазначену сполуку (0,0052 г, вихід 16,2

Фо). Стереохімія зазначеного в заголовку сполука була підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОБ. І С/М5 (ЕзЗ-карсі) т/2 - 414,1 (М--Н).

Приклад 41-8 но но о го ід ї как»

У В о - он (48,65,155)-9-фторо-4,15-дигідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло|17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-он

Ї00453| Зазначену в заголовку сполуку виділяли при хіральному розділенні, описаному в прикладі 41, з фракцій, що мали час утримання приблизно 30,6 хв., з одержанням 5,4 мг (вихід 16,8 95) сполуки, яка, можливо, було виділена сумісно з енантіомером і/або одним або декількома більше діастереомерами. Стереохімія зазначеної в заголовку сполуки била підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОЕ, І С/М5 (Еб-карсі) т/2 - 414,1 (МАН).

Приклад 42 но не м св

М (6)

Е ри о (48,62)-9-фторо-4-гідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло|1 7,5,2,026,07712 02226Ігексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-он

Ї00454| Зазначену в заголовку сполуку одержували відповідно до способу, описанного в прикладі 41, взявши З-хлоропропан-1-амінгідрохлорид замість (5)-1-аміно-3-хлоропропан-2-ол- гідрохлориду на етапі А: 13,8 мг (вихід 16 905; колонка Спіга! Тесп О0-Н, 20 95 ЕН в гексанах, час утримування приблизно 17,2 хв.) Стереохімія зазначеної в заголовку сполуки була підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОБ. І С/М5 (Ебхжарсі) т/72 - 398,1 (МА-Н).

Приклад 42-8 но НО

Се - М ї мо (в) (48,65)-9-фторо-4-гідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло|1 7,5,2,026,07712 02226Ігексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-он 00455) Зазначену в заголовку сполуку одержували при хіральному розділенні, описаному в прикладі 42, відбираючі фракції, що мали час утримування приблизно 26,2 хв. (21,1 мг, вихід 24,5 95), сполука, можливо, була виділена сумісно з енантіомером і/або одним або більше діастереомерами. Стереохімія зазначеної в заголовку сполуки була підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОБ. І С/М5 (Ез-нарсі) т/2 - 398,1 (М--Н).

Приклад 43 но не

М по зм о (о)

МН

Е

(48,62)-9-фторо-4-гідрокси-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентациклої|16,5,2,026,07и12,021.25|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєен-17-он

Ї00456| Зазначену в заголовку сполуку одержували відповідно до способу, описаного в прикладі 41, взявши 2-хлороетил аміну гідрохлорид замість (5)-1-аміно-З-хлоропропан-2- олгідрохлориду на етап іА. Зазначену в заголовку сполуку очистили на колонці Спіга! Тесп 0-Н, 20 95 ЕН в гексанах, відбираючи фракції з часом утримування приблизно 15,7 хв. (10,7 мг, вихід 14,2 95). Стереохімія зазначеної в заголовку сполуки була підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОБ. І С/М5 (ЕзЗ-карсі) т/2 - 384,1 (М.Н).

Приклад 43-В но но

МА и ое- и (9)

Е

(48,65)-9-фторо-4-гідрокси-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентациклої|16,5,2,026,07и12,021.25|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєен-17-он

Ї00457| Зазначену в заголовку сполуку виділяли при хіральному розділенні, описаному в прикладі 43, відбираючи фракції, що мали час утримання приблизно 21,3 хв. (15,9 мг, вихід 21,1

Фо), сполука, можливо, була виділена спільно з енантіомером і/або одним або більше діастереомерами. Стереохімія зазначеної в заголовку сполуки була підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОЕ, І С/М5 (ЕзЗ карсі) т/2 - 384,1 (М.Н).

Приклад 44 но не

М до

М в) он (48,6Н,15Н8)-9-фторо-4,15-дигідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло|1 7,5,2,026,07712 02226Ігексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-он

Ї00458| Зазначену в заголовку сполуку одержували відповідно до способу, описаного в прикладі 41, взявши (НА)-1-аміно-3-хлоропропан-2-ол гідрохлорид (одержаний у відповідності до способу, описаного в прикладі 19, етап А, із застосуванням (Н)-2-(хлорметил)оксирану) замість (5)-1-аміно-З3-хлоропропан-2-олгідрохлориду на етапі А. Неочищений матеріал очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію від СНоСі» до

МНаОН:Меон:сСнНесі» (0,5:5:95) (4 прогони). Фракції, що містили сполуку, що елюювалась раніше всіх, зібрали з одержанням 12 мг (вихід 10,9 95) необхідного матеріалу. Стереохімія зазначеної в

Зо заголовку сполуки була підтверджена за допомогою експерименту "Н-ЯМР МОБ. ІС/М5 (Еб--арсі) т/2 - 414,0 (МАН).

Приклад 44-В но не г до

Іо; о

Її М о и он

(48,65,158)-9-фторо-4,15-дигідрокси-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло|17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-он 00459) Зазначену в заголовку сполуку виділяли під час очищення, описаного в прикладі 44.

Фракції, що містили сполуку, що елюювалась на більш пізньому етапі, зібрали з одержанням 15 мг (вихід 13,6 95) зазначеної в заголовку сполуки, яка, можливо, була виділена сумісно з енантіомером і/або одним або більше діастереомерами. Стереохімія зазначеної в заголовку сполуки була підтверджена за допомогою експерименту "Н-'ЯМР МОЕ, ГС/М5 (Ебжарсі) т/2 - 4141 (М.Н).

Приклад 45

К св сн

М. рани Зми у - В ин й 0 ши 7 ВН

Діастереомер 1 і діастереомер 2 (155)-4,4,9-трифторо-15-гідрокси-13-окса-2,17,21,22, 25- пентаазапентацикло!|17,5,2,026,0712 02226Ігексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-ону 00460) Етап А: Одержання (К)-5-(5-фторо-2-метоксифеніл) піролідин-3З-ол-гідрохлориду: до розчину (К)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл) піролідин- 1-карбоксилату (1,01 г, 2,37 ммоль) в СНесСі» (10 мл) за 0 "С додали 4 М НС в диоксані (5,93 мл, 23,7 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 8 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який розтерли з диетиловим ефіром. Одержані в результаті тверді речовини відфільтрували і висушили при зниженому тиску з одержанням (К)- 5-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-3-ол-гідрохлориду (0,577 г, 2,33 ммоль, вихід 98,2 90). М5 (АРСІарсі) т/2 - 212,0 (М--Н).

І00461| Етап В: Одержання (К)-етил5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1- ілупіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбоксилату: до суспензії етил-5-гідроксипіразоло|1,5- а|піримідин-З-карбоксилату (0,541 г, 2,61 ммоль) і ВОР-реагенту (1,57 г, 3,56 ммоль) в

ОМЕ/СНеаСІ» (3 мл/З мл) за 0"С додали (К)-5-(5-фторо-2-метоксифеніл) піролідин-3-ол- гідрохлорид (0,588 г, 2,37 ммоль), а потім - ОІЕА (1,66 мл, 9,50 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год.

Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який ще раз розбавили за допомогою ЕОАс (30 мл). Органічну фазу промили за допомогою насиченого водного розчину МаНСОз, потім - соляного розчину, висушили над Ма5ох, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від СНеСіг2 до 5 95 МеоН в СНоСі» з одержанням (К)-етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4- гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (0,735 г, 1,84 ммоль, вихід 77,3

Ув). Ї С/МИ5 (ЕЗ-карсі) т/2 - 401,1 (М.--Н).

І00462| Етап С: Одержання етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-оксопіролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: до суспензії Десо-Мартин перйодинану (0,233 г, 0,549 ммоль) в СНесСі» (2,2 мл) за 0 "С додали розчин (НВ)-етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4- гідроксипіролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (0,200 г, 0,499 ммоль) в СНеСіг (1,5 мл). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолодили до 0 "С і зупинили реакцію насиченим водним розчином МанНсоз (5 мл), що містив Маг52Оз (0,608 г, 3,85 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 10 хв. Органічну фазу відділили, промили насиченим водним розчином Мансоз (10 мл), потім - соляним розчином (10 мл), висушили над Мд50О5», профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил-5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-оксопіролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (0,164 г, вихід 82,4 95). | С/М5 (ЕбБнарсі) т/2 - 399,1 (МАН).

І00463| Етап 0: Одержання етил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату: до розчину етил-5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4- оксопіролідин-1-іл)піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (0,162 г, 0,407 ммоль) в СНесСіг (З мл) додали розчин трифториду біс-(2-метоксиетил)аміносірки (0,134 мл, 0,691 ммоль), а потім -

ЕЮН (0,00475 мл, 0,0813 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 18 год. Реакційну суміш вилили в насичений водний розчин МаНСОз (б мл) і провели екстракцію за допомогою СНоСі» (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази висушили над М950», профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-50 906 Е(ЮАс/гексанами з одержанням етил-5-(4,4-дифторо-2- (5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксилату (0,126 г, вихід 65,6 95). М5 (арсі) т/2 - 420,9 (М.Н).

ІЇ00464| ЕЄтап ЕЕ: Одержання 5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти: до розчину етил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2- метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбоксилату (0,126 г, 0,267 ммоль) в

СНеосі» (1,3 мл) за 0 "С додали 1 М ВВгз в СНгсСі» (1,50 мл, 1,50 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год.

Реакційну суміш розвели за допомогою СНеоСі» (5 мл) і вилили в суміш льоду і насиченого водного розчину МаНсСоО: (3 мл). Потім водну фазу підкислили приблизно до рНЗ3 за допомогою 1 н водного розчину НС. Провели екстракцію водної фази за допомогою СНесСі» (З х 10 мл).

Об'єднані органічні фази висушили над Мо5О:, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску З одержанням суміші етил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2- гідроксифеніл)піролідин-1-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату і 5-(4,4-дифторо-2-(5- фторо-2-гідроксифеніл) піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти. Цю суміш розчинили в Меон-ТНЕ (0,25 мл/0,75 мл) за температури навколишнього середовища і додали 2 н водний розчин ГІОН (0,667 мл, 1,33 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали за 50 "С протягом 24 год. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і сконцентрували при зниженому тиску для видалення органічних розчинників. Залишок розбавили за допомогою 5 мл ЕОАс і підкислили до рН3З3-4 за допомогою 6 н водного розчину

НОЇ при перемішуванні. Органічну фазу відділили і провели екстракцію кислою водної фази за допомогою ЕОАс (2 х 5мл). Об'єднані органічні фази висушили над Мд50О»5, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням / 5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2- гідроксифеніл)піролідин- 1 -іл)піразоло (1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (0,094 г, вихід 93,1

Фе). М5 (арсі) т/2 - 378,9 (М--Н).

Ї00465| Етап ЕР: Одержання М-((5)-З-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-

Зо гідроксифеніл) піролідин-1-іл)/піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду: до суміші 5-(4,4-дифторо- 2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (0,047 г, 0,124 ммоль) ії НОВТ (0,0252 г, 0,186 ммоль) в ОМЕ (1 мл) за температури навколишнього середовища додали ЕОСІ (0,0357 г, 0,186 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували протягом! год. До цієї суміші додали (5)-1-аміно-3-хлоропропан-2-ол гідрохлорид (приклад 19, етап А; 0,0218 г, 0,149 ммоль), а потім - СІЕА (0,0656 мл, 0,373 ммоль) за температури навколишнього середовища. Одержану в результаті суміш перемішували протягом 48 год.

Реакційну суміш розбавили за допомогою ЕТОАс (10 мл), і органічну фазу промили за допомогою суміші 1:1 соляного розчину і води. Провели відділення водної фази і її екстракцію за допомогою ЕАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промили за допомогою суміші 1:1 соляного розчину і води (15 мл) і об'єднали з органічною фазою, одержаною раніше. Органічну фазу висушили над Ма95О»:, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням М-((5)-3-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2- гідроксифеніл)піролідин-1-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (0,061 г, вихід 105 905).

Ї С/М5 (Еб-нарсі) т/2 - 468,1 (М-Н). 00466) Етап с: Одержання діастереомерів 1 їі 2 (155)-4,4,9-трифторо-15-гідрокси-13-окса- 2,17,21,22,25-пентаазапентацикло|17,5,2,026,07и12,02226|гексакоза-1(25),7 (12),8,10,19(26),20,23- гептаєн-18-ону: Суміш М-((5)-3-хлоро-2-гідроксипропіл)-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2- гідроксифеніл)піролідин-1-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (0,060 г, 0,128 ммоль) і

С52бОз (0,208 г, 0,639 ммоль) в ОМЕ (6,4 мл) нагрівали за 85 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і профільтрували. Фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від (СНоСі» до

МНаОН:Меон:снНесІ» - 0,5:5:95) з одержанням суміші діастереомерів. Виділенні діастереомери додатково очистили із застосуванням хіральної колоночної хроматографії (колонка Спіга! Тесп

О0Б-Н, 20 95 ЕН в гексанах). Фракції, що мали час утримання приблизно 17,1 хв., відділили з одержанням зазначеної в назві сполуки, позначеної як діастереомер 1 (11 мг, вихід 20 90; М5 (арсі) т/2 - 434,2 (Ма-Н). Фракції, що мали час утримання приблизно 21,0 хв., відділили з одержанням зазначеної в назві сполуки, позначеної як діастереомер 2 (13 мг, вихід 24 95); М5 (арсі) т/2 - 434,2 (М.Н). (510)

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука загальної формули І рай мА їх с с Од ва в" 7 з

ММ. ра - т Ева З Кк або її фармацевтично прийнятні солі, де кільце А вибране з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури: 2 дО й | у ОО -ЩО Ї М х - ри М " у 2 7 У 2 в" В в' А-1 А-2 А-3 де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до кільця В, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; Х є М або СН; У є Н або Е; В' є Н, (1-3С)алкілом, (1-3С)алкоксигрупою або галогеном; кільце В вибране з кілець В-1 і В-2, що мають структури: в? в) в? сн ц - 4 / ух - 4 Ї йи З ; З в-1 в-2 де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло|1,5-а|Іпіримідинового кільця формули Ї; МУ є О, МН або Сн», при цьому, коли кільце А є А-2, то М є СН»; тєо,1 абог2; ОР є вуглецем, Б: і 22 незалежно є Н, Е, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що КЗ: і 822 не є одночасно ОН), і ЕЗ ї КЗа незалежно є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом, або р є вуглецем або азотом, ЕЗ: і ВЗ відсутні, а 22 і За разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми кільця; 2 в -Ммнлаб(-О)-, "-ОМНО(-О)-, "-МАСН»е- або 7-ОС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 7 до КЗ, що містить вуглець; Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом) або дигідроксі(2-бСалкілом); В є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом), дигідроксі(2-бСалкілом), (1-6Салкіл)С(0)-, (3-бСциклоалкіл)С(0)-, АгСФ(0)-, НнНОСНгФ(О)-, (1-6Салкіл)усульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)усульфонілом, Аг7(502)-, Коо) НОжСН»- або (1-6Салкіл/МН(СО)-;

Аг є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи; Аг? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи; і Во ї КЕ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідроксі(1-6С)алкілом.

2. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу: в А-М ОК Кк - п-. М М ра в? 2 СУА т в або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце А вибране з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури: ' в ' 2 (в) дО | ь рай Ї Х М У ч р ви У ГЕ в" , Я , в А-1 А-2 А-3 де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує на точку приєднання кільця А до МУ; Х є М або СН; У є Н або Е; В" є Н, (1-3С)алкоксигрупою або галогеном; МУ є О, МН або Сн», при цьому, коли кільце А є А-2, то М є СН»; тєо,1 абог2; В? ї 22 незалежно є Н, Е або ОН, за умови, що КЗ: і Кг не є одночасно ОН; ВЗ є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом;

20.7 є -МНлаФ(-0)-, "-ОМНО(-О)-, "-МА?СН»- або 7-ОС(0)-, де зірочка вказує точку приєднання 7 до КЗ, що містить вуглець; Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом) або дигідроксі(2-бСалкілом); А є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6бСалкілом), дигідроксі(2-бСалкілом), (1-6Салкіл)С(0)-, (3-бСциклоалкіл)С(0)-, АгФ(0)-, НОСНоС(О)-, (1-6Салкіл)усульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)усульфонілом, Аг(50О2)-, НОжСН»- або (1-6Салкіл/МН(СО)-; Аг є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи; Ко) Аг? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи; і В? ї ЕХ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідроксі(1-6С)алкілом.

3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де кільце А є кільцем А-1, що має структуру: бо да 2 і х У в' А-1

4. Сполука зап. 3, де Х є СН.

5. Сполуказап. З, дех є М.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де кільце А є кільцем А-3, що має структуру: 1 едччуч г у У 2 в'

З

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де МУ є 0.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де УМ є МН.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де УМ є СН».

10. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де кільце А є кільцем А-2, що має структуру: 1 да (в) сх М Я, на, у 2 ве лог

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де У є КЕ.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де М є Н.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де В" є Н.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де В" є (1-3С)алкілом або (1-3С)алкоксигрупою.

15. Сполука за п. 14, де В! є метилом або метоксигрупою.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де В" є галогеном.

17. Сполука за п. 16, де В' є фтором.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де 2 є "-МАлаб(-0)-.

19. Сполука за п. 18, де ІН"а є воднем.

20. Сполука за п. 18, де Ва є (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-б6Салкілом) або дигідроксі(2-бСалкілом).

21. Сполука за п. 20, де ІЗ"а є (1-6С)алкілом.

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де 27 є "-ЮОМНО(-О).-.

23. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де 7 є -МА?СН»-.

24. Сполука за п. 23, де 2 є Н.

25. Сполука за п. 23, де В? вибраний з (1-6С)алкілу, фторо(1-6С)алкілу, дифторо(1-6С)алкілу і трифторо(1-6С)алкілу.

26. Сполука за п. 25, де В? є (1-6С)алкілом.

27. Сполука за п. 23, де В"? вибраний з (1-6Салкіл)С(0)-, (3-вСциклоалкіл)С(0)-, Аг С(О).- і Коо) нОосНнеС(О)-.

28. Сполука за п. 27, де В» є (1-6Салкіл)С(0)-.

29. Сполука за п. 23, де В"? вибраний з (1-6Салкіл)усульфонілу, (3-ЄСциклоалкіл)сульфонілу і АгІ(505)-.

30. Сполука за п. 29, де В» є (1-6Салкіл)усульфонілом.

31. Сполука за п. 23, де В? є НОг2ССН»-.

32. Сполука за п. 23, де В? є (1-6Салкіл/МН(СО)-.

33. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-32, де Ю є вуглецем, БК? і Ка незалежно є Н, Е, (1- ЗС)алкілом або ОН (за умови, що КВК: і 22 не є одночасно ОН), і БЕЗ і Ка незалежно є Н, (1- ЗС)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом.

34. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де ВЗ? і К2а кожний є воднем.

35. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де В? і К72 кожний є фтором.

36. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де В2 є воднем і К2а є фтором.

37. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де В: є воднем і Кга є ОН.

38. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-33, де В: є Н і Ка є метилом, або КЗ: і К2а обидва є метилом.

39. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-33, де: ВЗ ії вза є Н; або Вза є метилом і ЕЗ є Н; або Дзаг ії ЕЗ обидва є метилом.

40. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-32, де О є вуглецем або азотом, Р: і ЕЗ відсутні, а 22 і за разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці;

41. Сполука за будь-яким з пп. 1-40, де кільце В є кільцем В-1: в? в? і-й 4 Маса тая З в-1 «і Во ії Е5 незалежно є Н, Е, ОН, метилом, етилом, НОСН»е- або НОСНоСН»е-.

42. Сполука за п. 41, де ІВ: є воднем і Ке є Н, Е, ОН, метилом, етилом, НОСН»- або НОСНоСН-»-.

43. Сполука за п. 42, де Ве є Н.

44. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-40, де кільце В є кільцем В-2: (в) 5-4 их А, З в-2

45. Сполука за будь-яким з пп. 1-44, детє0б.

46. Сполука за будь-яким з пп. 1-44, де т є 1.

47. Сполука за будь-яким з пп. 1-44, де т є 2.

48. Сполука за будь-яким з пп. 1-47, що має абсолютну конфігурацію, як на Фіг. 1-а:

М в дощ й іх М М га в? мМ и ра шк т вза в 1-а

49. Сполука за будь-яким з пп. 1-47, що має абсолютну конфігурацію, як на Фіг. 1-р: М в? от й іх М М : ла в? І М Х/ 2 а ве т за в 1-р

50. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-49 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розчинник або носій.

51. Спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Ттурапозота сгит?і, у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-49 або її фармацевтично прийнятної солі.

52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є болем.

53. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-49 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Ттгурапозота сги?і.

54. Спосіб одержання сполуки за п. 1, за яким здійснюють: (а) у разі сполуки формули І, де 2 є 7-МНО(-О)- і кільце А, кільце В, МУ, О, Кг, Вга, ВЗ, за Її т - як зазначено для формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу ІІ: о м- іх с пн М (в) ра в? Х/ ОР! М р Одних т в ЕЗа І де Р" є Н або групою, що захищає карбоксигрупу, в присутності реагенту, що сприяє реакції конденсації, і основи; або (6) у разі сполуки формули І, де МУ є О, кільце А має формулу А-1:

ад ди 2 і хХ У в' А-1 Х Є М, їі кільце В, 0, 27, М, КК", г, ІВга, ІВЗ, Іза ї т - як зазначено для формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу ІЇЇ хо. мА іх Од М й о й 2 га Її 5 щ М з в Іл ді, й Ш депеє1,2,Забо4, а 1" є групою або атомом, що відходить, в присутності основи; або (в) у разі сполуки формули І, де М/ є СН», кільце А має формулу А-2: 1 аа а (в) й М ре ї у; в' А-2 і кільце В, 2, 0, М, ЕЕ", ІН, ІЗга, ІВ, Вза і т - як зазначено для формули Ї, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу ІМ: дк -мж Ох Ош М й о в 2 вра М з а вза хо МН р дл ох І? т ІМ ! де 12 є групою або атомом, що відходить, в присутності основи; або (г) у разі сполуки формули І, де 2 є "-МНО(-О)-, а кільце А, кільце В, МУ, О, Ве, га, ВУ, Аза і т - як зазначено для формули Ї, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу У:

7О/ м-ї іх чо ні М (ві он (в) ва в? м М т в' В За У в присутності основи і реагенту, що сприяє реакції конденсації; або (д) у разі сполуки формули І, де 2 є "-МНСОН»-, а кільце А, кільце В, МУ, Ю, 2, Інга, ІЗ, Вза і т - як зазначено для формули Ї, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу МІ: ду м- іх ще нні М (в) Н ра в? МІ М (ху Я гіч т в В За МІ в присутності відновлюючого агента; або (є) у разі сполуки формули І, де 7 є "-МНСОН»»-, а кільце А, кільце В, МУ, ОЮ, К2, Ве, ВЗ, Дза і т - як зазначено для формули Ї, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу МІ!: Дт їх ще нано М он Е2а в? мМ оди т в вза МІ в присутності трифенілфосфіну; або (ж) у разі сполуки формули І, де кільце А, кільце В, УМ, О, т, В, Інга, ВЗ і їрза - як зазначено для формули І, 2 є -МА"СНе-, і В» є (1-6Салкіл)С(0)-, (3-6Сциклоалкіл)С(0)-, Аг С(О)-,

НОСНС(О)-, (1-6Салкіл)сульфонілом, (3-бСциклоалкіл)усульфонілом, (1-6Салкіл)сульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)усульфонілом або Аг-(502)-, конденсацію відповідної сполуки, що має формулу МИ:

й м-7 їх ще нан М га в? х/ МН Од т це Е За МИ з реагентом, що має формулу (1-6Салкіл)/С(0)-ІЗ, (3-6Сциклоалкіл)/С(0)-15, АгС(О)-І3, НОСНеС(О)-1І3, (1-6Салкіл) (5052)-І3, (3-в6Сциклоалкіл) (5052)-ІЗ або Аг7(505)-Із3, відповідно, де ІЗ є атомом, що відходить, у присутності основи; або (3) у разі сполуки формули І, де кільце А, кільце В, МУ, О, К2, ФІЗ, ВЗ, Ідза і т - як зазначено для формули І, 2 є -МА"СНе-, і В» є (1-6Салкіл/МН(СО)-, проведення реакції сполуки, що має формулу МІ: Дт йх ще с М ра в? Х/ МН Один з т це Е За МИ з реагентом, що має формулу (1-6Салкіл)/М-С-О, у присутності основи; або () у разі сполуки формули І, де КЗ є Е, Кгае є Н, а кільце А, кільце В, 7, МУ, О, КЗ, ФЩчаї т - як зазначено для формули Ї, проведення реакції відповідної сполуки, що має формулу ІХ: й м-7 їх с ж М НОоН 7 Х/ А р т вза в ІХ з фторуючим реагентом; (к) у випадку сполуки формули І, де МУ є О, кільце А має формулу А-1:

ад ди 2 і хХ У в' А-1 ХеЕСН,М, и, 0, кільце В, 7, НК, ІЗга, ВЗ і т - як зазначено для формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу Х 0 мА іх (8) М он я 7 га А за У в щі в3 Іл п х депеє1,2,Забо4, а" є групою або атомом, що відходить, в присутності основи; і, необов'язково, видалення будь-яких захисних груп і, необов'язково, одержання солей цих сполук.

55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що: кільце В є кільцем В-1, що має структуру: в? в? і-й 4 Маса тая З В О є вуглецем; В? ї 22 незалежно є Н, Е, (1-3С)алкілом або ОН, за умови, що Р: і 222 не є одночасно ОН; і ВЗ ї за незалежно є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом.

56. Сполука, вибрана з (68)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15.5.2.1711.026.02024|Іпентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68)-12-окса-2,16,20,21,24 26-гексаазапентацикло|16.5.2.1711.026.02129Ігексакоза- 1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентациклої|17.5.2.0256.0712.02226Ігексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (628)-9-фторо-15-гідроксі-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло!|17.5.2.026.0712,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68,135)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-

(15.5.2.1711.0256,02024|Іпентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (628)-9-фторо-15-гідроксі-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-

І17.5.2.026.0712,022,26|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (6А,158)-9-фторо-15-гідроксі-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-

І17.5.2.026.0712,022,26|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;

(6А,138)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-

І15.5.2.1711.026.020,24|)пентакоза-1(23),7, 9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло|16.5.2.026,0712.02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло|18.5.2.026,0712.0232Лгептакоза- 1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептаєн-19-ону; (68)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло|16.5.2.1711,026,02125)гексакоза- 1(24),7,9,18(25),19,22-гексаєн-17,26-діону; (68)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентацикло|16.5.2.026.0712.02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло|1 7.5.2.026.0712.02226|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68)-9-фторо-13,16-діокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло|16.5.2.026.07.12,021.25|-пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-14-окса-2,11,18,19,22-пентаазапентацикло|14.5.2.17711.026.019,23Ігетракоза- 1(22),7,9,16(23),17,20-гексаєн-15,24-діону; (68)-9-фторо-13,16-діокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло!|17.5.2.026.0712.02226|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68,138)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15.5.2.1711,026.02024|дентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68)-9-фторо-17-метил-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло|1 7.5.2.0256.0712.022,26|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло|1 7.5.2.0256.0712.022,26|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло|17.5.2.026.0712.02226|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16.5.2.026.07.12,021,25|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєну; 1-К(68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16.5.2.026,0712.02125|пентакоза- Зо 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-іл|етан-1-ону; 1-К(68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16.5.2.026,0712.02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-іл|-2-гідроксіетан-1-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло|17.5.2.026.0712.02226|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєну; (68)-9-фторо-16-метансульфоніл-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентацикло|16.5.2.026.07.12,021.25|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19 22-гептаєну; 2-К68)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло|16.5.2.026.0712.02125|)пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-іл|оцтової кислоти; (628)-9-фторо-17-метансульфоніл-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!|17.5.2.026.0712,02226І|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєну; (68)-М-етил-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло!|17.5.2.026.0712.022,26|гексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-17-карбоксаміду; (68)-М-етил-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-(|16.5.2.026.0712.02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-карбоксаміду; (65)-9-фторо-4,13-діокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентациклої|17.5.2.0256.0712,02226|гексакоза- 1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-3,18-діону; (65)-9-фторо-4,13-діокса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло(|16.5.2.0256.0712,02125|пентакоза- 1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаєн-3,17-діону; (68)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло|16.5.2.026,0712.02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло|16.5.2.026.0712,021,25|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68,138)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентациклої|15.5.2.17711,026.020,24|)дентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68,135)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15.5.2.1711.026.020.24|пентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; ІЄН)-9-фторо-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло|1 7.5.2.0256.0712.022,26|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24- 60 гексаазапентацикло|16.5.2.0256.0712.,021,25|)пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;

(628)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29- октаазагексацикло|21.5.2.026.07.12.016,20.026,39)гриаконта-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-нонаєн- 22-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29- гептаазагексацикло|21.5.2.0256,0712,01520.026,39Ігриаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27- декаєн-22-ону; (628)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|1 5.5.2.1711.026,020,2ЯІпдентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (48,68,155)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!ї17.5.2.026.07.12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (48,65,155)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!| 1 7.5.2.026.07.12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (48,62)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!ї17.5.2.026.07.12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (48,65)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!|17.5.2.026.0712,02226І|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (48,62)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентацикло|16.5.2.026.0712.02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (48,65)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,16,20,21,24- пентаазапентацикло|16.5.2.026.0712.02125|пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (48,68,158)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!ї17.5.2.026.07.12,02226|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (48,65,158)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!ї17.5.2.026.07.12,02226|Ігексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону та діастереомерів 1 та 2 (155)-4,4,9-трифторо-15-гідроксі-13-окса-2,17,21,22,25- пентаазапентацикло!|17.5.2.026.0712,02226І|гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону.

57. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є онкологічним захворюванням. Зо 58. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (ТК).

59. Спосіб за п. 58, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим ТІК онкологічним захворюванням.

60. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.

61. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є болем.

62. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (ТК).

63. Сполука за п. 62, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим ТІК онкологічним захворюванням.

64. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу: в А-М ОК М М ра в? 7 СУА т в або її фармацевтично прийнятні солі, де: кільце А вибране з кілець А-1, А-2, що мають структури:

1 пд оон 2 о де | 5 М х - У у г. 2 в в А 1 Аг ' де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; Х ЕМ; М є Е; А! є Н; МІ є СНго або 0; тєо або 1; В2 ії К2а незалежно є Н, Е, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що КЗ і 22 не є одночасно ОН); ВЗ є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом; 2 є -МАлаС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 2 до КЗ, що містить вуглець; Ва є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-б6Салкілом) або дигідроксі(2-бСалкілом); і В? ї ЕХ незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідроксі(1-6С)алкілом.

65. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу: в? й мА й іх к - ш-. М М вга в? 2

ММ. м т в або її фармацевтично прийнятні солі, де: кільце А має структуру: 1 алі 2 й х У в' А , де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; Х ЕМ; М є Е; В'є НН; МІ є СНго або 0; тєо або 1; В? ї 22 незалежно є Н, Е, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що КЕ: і Кг не є одночасно ОН); ВЗ є Н або (1-3С)алкілом; 2 є -МАлаС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 2 до КЗ, що містить вуглець; Коо) даеаєнН;і Во ї КУ незалежно є Н, галогеном, ОН або (1-6С)алкілом.

66. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу: в А-М ува ВЕ - пе М М ра в? ура Ні т в або її фармацевтично прийнятні солі, де: кільце А має структуру:

кл. (в) су М У / ту ? А-2 , де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до МУ; М є Е; А! є Н; УМ є СН»; тєо або 1; В2 ії К2а незалежно є Н, Е, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що КЗ і 22 не є одночасно ОН); ВЗ є Н або метилом; 2 є -МАлаС(-0)-, де зірочка вказує точку приєднання 2 до КЗ, що містить вуглець; В'ає Н;і В? ї ЕХ незалежно є Н, галогеном, ОН або (1-6С)алкілом.

67. Сполука за п. 64, вибрана з: (68)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15.5.2.1711,026.02024|дентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68,138)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15.5.2.1711.026.020,24|)пентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68,138)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло|15.5.2.1711.02,6.020,24|)пентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68,135)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентациклої|15.5.2.1711,026.02024|дпентакоза- 1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону; (68)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23- гексаазапентацикло|1 5.5.2.1711.026,020,2ЯІпдентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону.

68. Сполука за п. 64, вибрана з: (68)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентациклої|16.5.2.026.0712.021,25|)пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19 22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло|16.5.2.026.0712,02125|пентакоза- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24- гексаазапентацикло|16.5.2.0256.0712.,021,25|)пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону; (68)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентациклої|17.5.2.0256.0712.02226Ігексакоза- 1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону; (68)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25- гексаазапентацикло| 1 7.5.2.026.0712,02226|гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону.

69. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 64-68 або її фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятні розчинник та носій.

70. Спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Ттурапозота сгит?і, у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 64-68 або її фармацевтично прийнятної солі.

71. Спосіб за п. 70, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є болем.

72. Спосіб за п. 70, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.

73. Спосіб за п. 70, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (ТК).

74. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим ТІК онкологічним захворюванням.

75. Сполука формули І за будь-яким з пп. 64-68 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Ттурапозота сги?і.

76. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.

71. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є болем.

78. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (ТК).

79. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є спричиненим ТІК онкологічним захворюванням.