UA103034C2

UA103034C2 - Picolinamide derivatives as kinase inhibitors

Info

Publication number: UA103034C2
Application number: UAA201101618A
Authority: UA
Inventors: Метью Т. Бюргер; Вусиок Хан; Джионг Лан; Жизель Нишигучи
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-08-31
Publication date: 2013-09-10
Also published as: AR073474A1; JO3055B1

Abstract

У заявці описані нові сполуки, композиції та способи інгібування активності провірусної інтеграції кінази Мелоні (кінази РІМ), пов'язані з онкогенезом у людини або тварини.У деяких варіантах здійснення сполуки і композиції ефективні для інгібування активності щонайменше однієї кінази РІМ.Нові сполуки і композиції можна використовувати окремо або у комбінації щонайменше з одним додатковим засобом, призначеним для лікування порушення, опосередковуваного серин/треонінкіназою або рецепторною тирозинкіназою, такого як рак.

Description

оїїдодеохуписіеоїідез їагдеїйпу Пе 5егіпелЛНгеопіпе Кіпазе Ріт-2 іппірітей ргоїїТегайоп ої 0О-145 сеїІв, "

Асіа Ріпаптасої біп 26(3):364-8 (2005); Еції еї а. 2005; її еї аЇ. 2006). Крім того, вважають, що мутаційна активація деяких добре відомих онкогенів при гематопоетичних злоякісних новотворах щонайменше частково виявляє свої впливи за допомогою кіназ Ріт. Наприклад, спрямована понижувальна регуляція експресування Ріт порушує життєдіяльність гематопоетичних клітин, трансформованих за допомогою РІЇЗ і ВСК/АВІ. (Адат еї аї. 2006). Таким чином, інгібітори Ріт!, 2 і З повинні бути застосовані для лікування цих злоякісних новотворів. На додаток до потенційної застосованості для лікування раку і мієлопроліферативних захворювань, такий інгібітор повинен бути корисний для регулювання поширення імунних клітин при інших патологічних станах, таких як аутоїмунні захворювання, алергійні реакції та синдроми при відторгненні трансплантатів органів. На користь такого висновку свідчать дані про те, що диференціація ТП1 хелперних Т-клітин за допомогою

І--12 їі ІЕМ-а приводить до індукції експресування обох Ріті і 2 (Ано Т еї аї., "Ехргезвіоп ої питап Ріт

Татіїу депез із зеІесіїмеІзу ир-геашаїєа Бу суїоКіпе5 ргоотоїйпа Т Пеїрег їуре 1, риї пої Т Пеїрег їуре 2, сеї айегепіайоп, " Іттипоіоду 116: 82-88 (2005)). Крім того, експресування кіназ Ріт придушується в обох типах клітин імуносупресорними ТОЕ- (Айо еї аІ. 2005). Ці результати показують, що кінази Ріт беруть участь у ранньому процесі диференціації хелперних Т-клітин, що координує імунні відповіді при аутоїмунних захворюваннях, алергійних реакціях і відторгненні трансплантатів тканин.

Зберігається необхідність у сполукух, які придушують проліферацію капілярів, придушують ріст пухлин, лікують рак, модулюють зупинку клітинного циклу і/або інгібують такі молекули, як Ріт!, Ріт2,

Ріт3, і у фармацевтичних препаратах і лікарських засобах, які містять такі сполуку. Також необхідні способи введення таких сполук, фармацевтичних препаратів і лікарських засобів пацієнтам або суб'єктам, які їх потребують.

Короткий виклад сутності винаходу

Даний винахід відноситься до нових сполук формули І і до їх стереоізомерів, таутомерів і фармацевтично прийнятних солей

Н5 у Нн р ї ї ай й: ? ше

Хз:х рах (в) Ву

Хо у якій,

Х1, Х2, Х3З і Х4 незалежно вибрані із групи, що включає СКЗ і М; за умови, що щонайменше один, але не більше двох з Х1, Х2, Х3З і Х4 позначають М;

У вибраний із групи, що включає циклоалкіл, частково ненасичений циклоалкіл і гетероциклоалкіл, де кожний представник зазначеної групи може містити до 4 замісників; 22 і 73 незалежно вибрані із групи, що включає СКТ12 і М; за умови, що не більше, ніж один з 22 і 273 може позначати М;

КІ вибраний із групи, що включає водень, МНЕКЗ, галоген, гідроксигрупу, алкіл, ціаногрупу та нітрогрупу;

К2 і Ки: у кожному випадку незалежно вибрані із групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, ЗОЗН і заміщений або незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, аміногрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і частково насичений циклоалкіл;

ЕЗ вибраний із групи, що включає водень, СОК» і заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил;

Ва вибраний із групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу і алкіламіногрупу; і

АВ5 позначає групу, обрану із групи, що включає заміщений або незаміщений арил, Сз-С7- циклоалкіл, гетероарил, частково ненасичений циклоалкіл і алкіл, у якій кожна зазначена заміщена група К5 може містити до 4 замісників, обраних із групи, що включає галоген, ціаногрупу, аміногрупу,

С1-Са-алкіл, Сз-С6-циклоалкіл, алкоксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, карбоніл, карбалкоксигрупу, амінокарбоксигрупу, заміщений амінокарбоніл, аміносульфоніл, заміщений аміносульфоніл і алкоксиалкіл.

Деякі варіанти здійснення відносяться до нових сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій Х2 позначає М і Хі, Хз і Хі. позначають СЕ».

Деякі варіанти здійснення відносяться до нових сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій В2 вибраний із групи, що включає водень, метил, етил,

галоген, ціаногрупу.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій 2» і 7з позначають СКі».

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій К:і2 вибраний із групи, що включає водень, галоген, метил, етил і ціаногрупу.

Інші варіанти здійснення відносяться до нових сполук і їх стереоізомерів, таутомерів і фармацевтично прийнятних солей формули ІЇ

Ав

Ву2 у Нн М й ! дЩ М Ж

Ву2

У о); В,

М я у якій,

У вибраний із групи, що включає циклогексил, частково ненасичений циклогексил і гетероцикло-

Св-алкіл, де кожний представник зазначеної групи може містити до 4 замісників;

К1 вибраний із групи, що включає водень, МНЕЗ, галоген, гідроксигрупу, алкіл, Сз-С4--циклоалкіл, ціаногрупу і нітрогрупу;

Віг у кожному випадку незалежно вибраний із групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, ЗОзЗН і заміщений або незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, аміногрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і частково насичений циклоалкіл;

В5 позначає групу, обрану із групи, що включає водень і заміщений або незаміщений алкіл, Св- циклоалкіл, арил і гетероарил, у якій кожна зазначена заміщена група Ко може містити до 4 замісників, обраних із групи, що включає галоген, ціаногрупу, аміногрупу, С--Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, алкоксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, карбоніл, карбалкоксигрупу, амінокарбоксигрупу, заміщений амінокарбоніл, аміносульфоніл, заміщений аміносульфоніл і алкоксиалкіл.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій М вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, піперидиніл і піперазиніл, де кожний представник зазначеної групи містить до 4 замісників. У деяких варіантах здійснення У містить до 4 замісників, обраних із групи, що включає, ціаногрупу, нітрогрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, алкоксигрупу, заміщену аміногрупу, С1-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл і Сз-С4--циклоалкіл. В інших варіантах здійснення У містить до 4 замісників, обраних із групи, що включає метил, пропіл, ізопропіл, етил, гідроксигрупу, аміногрупу, галоген, моногалоген-Сі-Сз-алкіл, тригалоген-С:-Сз-алкіл і дигалоген-С:1-Сз-алкіл.

Деякі варіанти здійснення відносяться до нових сполук формули ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій М вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений циклогексил, циклогексиніл, і піперидиніл, де кожний представник зазначеної групи містить до 4 замісників.

Деякі варіанти здійснення відносяться до нових сполук формули ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій У містить до 4 замісників, незалежно обраних із групи, що включає водень, ціаногрупу, нітрогрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, алкоксигрупу, заміщену аміногрупу, Сі-Са-алкіл, Сі-С.-галогеналкіл і Сз-С--циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення замісники незалежно вибрані із групи, що включає метил, пропіл, ізопропіл, етил, гідроксигрупу, аміногрупу, галоген, моногалоген-С1-Сз-алкіл, тригалоген-С1-Сз-алкіл і дигалоген-С1-Сз-алкіл.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули ЇЇ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій К:і2 вибраний із групи, що включає водень, галоген, метил, етил і ціаногрупу.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій М вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений циклогексил, циклогексеніл, піперидиніл, піперазиніл, у якій зазначена група М може містити до З замісників, обраних із групи, що включає метил, етил, гідроксигрупу, аміногрупу і метоксигрупу; КІ вибраний із групи, що включає водень, і аміногрупу; і К1І2 незалежно в кожному випадку позначає водень, галоген, або метил.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій М вибраний із групи, що включає заміщений циклогексил, циклогексеніл, піперидиніл, і піперазиніл; К1 вибраний із групи, що включає водень, -МНАІ, галоген, Сі1-

С4-алкіл, Сз-Сб4-циклоалкіл і СМ; К12 у кожному випадку незалежно вибраний із групи, що включає водень, галоген, Сі-С--алкіл і аміногрупу; і К5 вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений феніл, циклогексил, циклопентил, тіазол, піридил, піримідил і піразиніл, у якій група К5 може містити до З замісників, обраних із групи, що включає галоген, водень, метил, заміщений амінокарбоніл і алкоксигрупу.

У типовому варіанті здійснення сполуку формул І або Ії або їх стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятна сіль вибрані із групи, що включає М-(4-((18, ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-

Б-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід, М-(4-(1В8, 35, 55)-3-аміно-5- метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід. М-(4-(З3А8, 48, 55)-3-аміно-4- гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід, З-аміно-М-(4- (ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід, і М-(4-(18, 35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід, і З-аміно-М-(4-(18, 35)-З-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід.

В інших об'єктах даний винахід відноситься до способів лікування порушень, пов'язаних із провірусною інтеграцією кінази Мелоні (кінази РІМ), у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення зазначеному суб'єкту сполуки формули І! або ЇЇ у кількості, ефективній для інгібування активності РІМ у суб'єкта.

В інших об'єктах даний винахід відноситься до способів лікування порушень, пов'язаних з РІМ, у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення зазначеному суб'єкту сполуки формули І або Ії у кількості, ефективній для зменшення або попередження росту пухлини в суб'єкта.

В інших об'єктах даний винахід відноситься до способів лікування порушень, пов'язаних з РІМ, у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення зазначеному суб'єкту сполуки формули І або Ії у кількості, ефективній для зменшення або попередження росту пухлини в суб'єкта, у комбінації щонайменше з одним додатковим засобом, призначеним для лікування раку.

В інших об'єктах даний винахід відноситься до терапевтичної композиції, що містить щонайменше одне сполуку формули І або ІІ у комбінації з одним або більшою кількістю додаткових засобів, призначених для лікування раку, які звичайно використовуються для лікування раку.

Сполуки, запропоновані в цьому винаході, можна застосовувати для лікування раку, включаючи гематопоетичні злоякісні новотвори, карциноми (наприклад, легенів, печінки, підшлункової залози, яєчників, щитовидної залози, сечового міхура або товстої кишки), меланоми, мієлоїдні порушення (наприклад, мієлолейкозу, множинної мієломи та еритролейкозу), аденоми (наприклад, ворсинчастої аденоми товстої кишки), саркоми (наприклад, остеосаркоми), аутоїмунних захворювань, алергійних реакцій і синдромів відторгнення трансплантатів органів.

Даний винахід також відноситься до композицій, способів застосування і способів одержання, описаних у докладному описі винаходу.

Опис креслень

Зазначені вище об'єкти і багато інших переваг цього винаходу буде легше оцінити, коли вони будуть краще зрозумілі з наведеного нижче докладного опису разом з прикладеними кресленнями, на яких представлено наступне:

На фіг. 1 представлена залежність для ефективності сполуки прикладу 99 за даними моделі ксеротрансплантата КМ511-Інс, описаної в прикладі 144.

На фіг. 2 представлена залежність для ефективності сполуки прикладу 70 за даними моделі ксеротрансплантата КМ511-Інс, описаної в прикладі 144.

На фіг. З представлена залежність для ефективності сполуки прикладу 96 за даними моделі ксеротрансплантата КМ511-Інс, описаної в прикладі 144.

Докладний опис винаходу

Іншим об'єктом цього винаходу є нові сполуку та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі формули І:

АБ у Н М

М трете

Хзх рі Ві

Хо у якій,

КІ вибраний із групи, що включає водень, МНЕЗ, галоген, гідроксигрупу, алкіл, ціаногрупу та нітрогрупу;

Ва вибраний із групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу та алкіламіногрупу; і

Деякі варіанти здійснення відносяться до нових сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій Х2 позначає М і Хі, Хз і Х. позначають СК2.

Деякі варіанти здійснення відносяться до нових сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій К2 вибраний із групи, що включає водень, метил, етил, галоген, ціаногрупу.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули І або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій 2» і 7з позначають СК12.

Інші варіанти здійснення відносяться до нових сполук та їх стереоізомерів, таутомерів і фармацевтично прийнятних солей формули ЇЇ

В

Аг у Н М

І

М с

ОО | Ві» с В.

М я у якій,

К1 вибраний із групи, що включає водень, МНЕЗ, галоген, гідроксигрупу, алкіл, Сз-С4--циклоалкіл, ціаногрупу та нітрогрупу;

Віг у кожному випадку незалежно вибраний із групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, ЗОзЗН і заміщений або незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл,

алкоксигрупу, аміногрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і частково насичений циклоалкіл;

В5 позначає групу, обрану із групи, що включає водень і заміщений або незаміщений алкіл, Св- циклоалкіл, арил і гетероарил.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій М вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, піперидиніл і піперазиніл, де кожний представник зазначеної групи містить до 4 замісників. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій Х вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений циклогексил, циклогексиніл, і піперидиніл, де кожний представник зазначеної групи містить до 4 замісників. У деяких варіантах здійснення У містить до 4 замісників, обраних із групи, що включає водень, ціаногрупу, нітрогрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, алкоксигрупу, заміщену аміногрупу, С--Са-алкіл, Сі-С--галогеналкіл і Сз-С--циклоалкіл. В інших варіантах здійснення У містить до 4 замісників, обраних із групи, що включає метил, пропіл, ізопропіл, етил, гідроксигрупу, аміногрупу, галоген, моногалоген-С1-Сз-алкіл, тригалоген-С1-Сз-алкіл і дигалоген-

С.-Сз-алкіл.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул | або ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій ЕК: позначає водень, аміногрупу або фтор. Один варіант здійснення відноситься до сполук формули ІЇ, обраних з таблиці І або таблиці ЇЇ.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІІ або їх стереоіїзомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій К5 вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений арил, С5-Св-циклоалкіл, гетероарил, частково ненасичений С5-Св-циклоалкіл і С1-С4 алкіл, де кожна зазначена група може містити до 4 замісників, обраних із групи, що включає галоген, ціаногрупу, аміногрупу, Сі-Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, алкоксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, карбоніл, карбалкоксигрупу, амінокарбоксигрупу, заміщений амінокарбоніл, аміносульфоніл, заміщений аміносульфоніл і алкоксиалкіл. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІЇ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій К5 позначає заміщений або незаміщений феніл, де фенільна група може містити до 4 замісників, обраних із групи, що включає водень, ціаногрупу, нітрогрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, алкоксигрупу, заміщену аміногрупу, С1-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл і Сз-С4--циклоалкіл. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІЇ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій

АВ5 позначає 2,6-дифторфеніл.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій К:2 вибраний із групи, що включає водень, галоген, метил, етил і ціаногрупу. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формул І або Ії або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій Х вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений циклогексил, циклогексеніл, піперидиніл, піперазиніл, у якій зазначена група М може містити до 3 замісників, обраних із групи, що включає метил, етил, гідроксигрупу, аміногрупу і метоксигрупу; К1 вибраний із групи, що включає водень, і аміногрупу; і К1І2 незалежно в кожному випадку позначає водень, галоген, або метил.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули ІІ або їх стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій М вибраний із групи, що включає заміщений циклогексил, циклогексеніл, піперидиніл, і піперазиніл; К1 вибраний із групи, що включає водень, -МНа, галоген, Сі

С1-Са-алкіл, Сз-б4-циклоалкіл і СМ; К12 у кожному випадку незалежно вибраний із групи, що включає водень, галоген, Сі-С--алкіл і аміногрупу; і К5 вибраний із групи, що включає заміщений або незаміщений феніл, циклогексил, циклопентил, тіазол, піридил, піримідил і піразиніл, у якій група К5 може містити до З замісників, обраних із групи, що включає галоген, водень, метил, заміщений амінокарбоніл і алкоксигрупу.

Кращим варіантом здійснення цього винаходу є сполука формули (І), у якій М позначає циклогексил, що містить до З замісників, зазначені замісники краще вибрані із групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу, Сі-С4-алкіл або Сі-С.-галогеналкіл і ще краще вибрані із групи, що включає метил, гідроксигрупу, аміногрупу і СЕз, і найкраще із групи, що включає метил, аміногрупу і гідроксигрупу; К: позначає водень, МН» або галоген (краще, К: позначає водень, аміногрупу або фтор, ще краще Кі позначає водень); Кіг2 усі незалежно позначають водень або галоген (краще, якщо кожний Кі позначає водень, хлор або фтор); Ко позначає циклогексил, феніл, або піридил, де зазначений циклогексил, зазначений феніл і зазначений піридил усі незалежно містять до З замісників, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, Сі-Са-алкіл і Сі-С--алкоксигрупу (краще, якщо К5 позначає піридил або феніл, кожний з яких незалежно містить до З замісників, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, Сі-С--алкіл або Сі-С4-алкоксигрупу, ще краще,

якщо К5 позначає феніл, що містить до З замісників, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, Сі-С4-алкоксигрупу і Сі-С4-алкіл, найкраще феніл, що містить до З замісників, обраних із групи, що включає фтор, гідроксигрупу, метил, етил, метоксигрупу, або пропоксигрупу, найкраще, якщо К5 позначає 2,6-дифторфеніл.

В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули Ії, у якій У позначає піперидиніл, заміщений метилом, гідроксигрупою і аміногрупою; КІ! позначає водень, МН», або фтор; Кіг у кожному випадку незалежно вибраний із групи, що включає водень і галоген; і К5 позначає піридил, фтор піридил, циклогексил, або феніл, де зазначений феніл містить до З замісників, обраних із групи, що включає фтор, гідроксигрупу і метил, краще, якщо К5 позначає дифторфеніл. В іншому кращому варіанті здійснення У краще позначає З3-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл; Кі позначає водень і Ко позначає 2,6-дифторфеніл.

У типовому варіанті здійснення кращі сполуки формул І або ІІ або їх стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятна сіль вибрані з групи, що включає М-(4-(35, 55)-3-аміно-5- метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; З-аміно-М-(4-(18, ЗВ, 45, 55)-

З-аміно-4-гідрокси-5-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)піколінамід; М-(4-(З3А, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М- (4-(ЗВ, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід; З-аміно-М-(4-(З3А8, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- (2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(3А8, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1- іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифтор-З3-метилфеніл)-5-фторпіколінамід; З-аміно-М-(4-(18, 35)-3- аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-((35)-3- аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(18, ЗА, 48, 55)-3-аміно- 4-гідрокси-5--метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(18, 35, 55)-3-аміно-5-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід); М-(4-(З38, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М- (4-18, /35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; З-аміно-М-(4- (ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід; і З-аміно-М-(4-(18, 35)-З-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід.

В інших об'єктах даний винахід відноситься до способів лікування порушень, пов'язаних з провірусною інтеграцією кінази Мелоні (кінази РІМ), у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення зазначеному суб'єкту сполуки формули І або ЇЇ у кількості, ефективній для інгібування активності РІМ у суб'єкта. У кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування патологічного стану шляхом модуляції активності провірусної інтеграції кінази Мелоні (кінази РІМ), що включає введення пацієнтові, що потребує такого лікування, сполуки формули І в ефективній кількості.

В інших об'єктах даний винахід відноситься до способів лікування порушень, пов'язаних з РІМ, у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення зазначеному суб'єкту сполуки формули І або Ії у кількості, ефективній для зменшення або попередження росту пухлини в суб'єкта. В інших об'єктах даний винахід відноситься до способів лікування порушень, пов'язаних з

РІМ, у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення зазначеному суб'єкту сполуки формули І або ІІ у кількості, ефективній для зменшення або попередження росту пухлини у суб'єкта, у комбінації щонайменше з одним додатковим засобом, призначеним для лікування раку.

В іншому об'єкті даний винахід відноситься до терапевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули І або ІЇ у комбінації з одним або більшою кількістю додаткових засобів, призначених для лікування раку, які звичайно використовуються для лікування раку. Таким чином, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або формули

І. Кращий варіант здійснення цього об'єкта є фармацевтична композиція, що містить сполуку, обрану із групи, що включає М-(4-((35, 55)-3-аміно-5-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід; З-аміно-М-(4-(18, ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6- (2,6-дифторфеніл)піколінамід; М-(4-(З3А8, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; З-аміно-М-(4-(18, 35)-3З-аміноциклогексил)піридин-З-іл)-6- (2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-((35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(18, ЗВ, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5- метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(18, 35, 55)-3-аміно-5- метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід); М-(4-(ЗВ, 48, 55)-3-аміно-4- гідрокси-о-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(1А8, 35)-3- аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; З-аміно-М-(4-(3А8, 48, 55)-3- аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; З-аміно-

М-(4-(1В8, 35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; М-(4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід; 3-

аміно-М-(4-(ЗВ, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід; і М-(4-(3А8, 4В8, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5о-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2,6- дифтор-3-метилфеніл)-5-фторпіколінамід. Інший кращий варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції, що додатково містить додатковий засіб, призначений для лікування раку, причому кращий додатковий засіб вибраний із групи, що включає іринотекан, топотекан, гемцитабін, 5- фторурацил, лейковорин карбоплатин, цисплатин, таксани, тезацитабін, циклофосфамід, алкалоїди барвінку, іматиніб (глівек), антрацикліни, ритуксимаб і трастузумаб.

В іншому об'єкті даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І або формули ЇЇ для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану шляхом модуляції активності провірусної інтеграції кінази Мелоні (кінази РІМ). У кращому варіанті здійснення цього об'єкта цього винаходу патологічним станом є рак, вибраний із групи, що включає карциному легенів, підшлункової залози, щитовидної залози, яєчників, сечового міхура, молочної залози, передміхурової залози або товстої кишки, меланому, мієлолейкоз, множинну мієлому і еритролейкоз, ворсинчату аденому товстої кишки і остеосаркому.

В іншому об'єкті даний винахід відноситься до способів інгібування активності щонайменше однієї кінази, обраної із групи, що включає Ріт!, Ріт2 і Ріт3, у суб'єкта або лікування біологічного патологічного стану, опосередковуваного щонайменше однією з Ріт!, Ріт2 і Ріт3, у людини або тварини, що потребує такого лікування, що включають введення суб'єкту щонайменше одної сполуки формули І або ІІ у кількості, ефективній для інгібування кінази у суб'єкта. Терапевтичні сполуки можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потребують таких інгібіторів (наприклад, що страждають від раку, опосередковуваного аномальною передачею сигналів рецептора серин/греонінкінази).

Визначення "Інгібітор РІМ" використовується в цьому винаході для позначення сполуки, яка має значення ІСвзо для активності кінази РІМ, рівне не більше приблизно 100 мкМ, і частіше - не більше приблизно 50

МКМ, отриманим при дослідженнях витрачання при впливі РІМ, описаних нижче в цьому винаході.

Термін "алкіл" означає алкільні групи, які не містять гетероатоми. Цей термін включає алкільні групи з лінійним ланцюгом, такі як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил і т.п. Термін також включає ізомери, що мають розгалужений ланцюг, алкільні групи з лінійним ланцюгом, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, наступні, які наведені як приклад: -СН(СНз)», СН(ІСНз)(СНеСН»з), СН(ІСНеаСН»з)2, С(СНз)з, С(СНаСН»з)з, СНгСН(СНЗ)», снесн(СНз3)(СнНесСНзІ), СнНегсСнН(СНсСН»з)», СНеб(СНз)зї, СНгС(СНеСНз)з, СсН(СНзСнН(СНз)(СНеСНЗ),

СснНснсн(СНз), СНАСНСНн(СНІІСНегсСН»з»), СНЕСН.Н(СНеСН»)», СНгСНоС(СНЗз)з, СНСНС(СНСН з) з, сн(Сснза)снесн(СНзг:5,, СН(снНЗ3СнН(СНзЗІСНн(СНз), СН(СН.НзСнН(СНз)Сн(СНзуСНесСН») і ін. Таким чином, вираз алкільні групи включає первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи і третинні алкільні групи. Кращі алкільні групи включають алкільні групи, які мають лінійний і розгалужений ланцюг, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю. Краще визначення "алкілу" відноситься до С1і-С«-алкільних груп, що мають лінійний ланцюг, таких як метил, етил, н-пропіл і н-бутил. Краще визначення "алкілу" також включає розгалужені Сз-Св-алкільні групи, включаючи СН(СНз)г2, СНСН(СНз)», СН(СНз)СНесСнН 5,

С(СНнз)з, СН(ІСНз3ІСнН.Н»осН», СН(СНЗІСН(СНз)», СНЕСН(СНаіз)СНесСН», СНЕСНСН(СН З)», і СН(СНоСН з)» і т.п.

Термін "алкеніл" означає алкільні групи, визначені вище, у яких міститься щонайменше один ненасичений фрагмент, тобто в якому два сусідні атоми вуглецю зв'язані подвійним зв'язком. Термін "алкініл" означає алкільні групи, у яких два сусідні атоми вуглецю зв'язані потрійним зв'язком. Термін "алкоксигрупа" означає ОК, де К позначає алкіл.

При використанні в цьому винаході термін "галоген" означає хлоридну, бромідну, фторидну і йодидну групи. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. Таким чином, термін "галогеналкіл" включає моногалогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл і т.п. Типові моногалогеналкільні групи включають -СНеЕ, -СН2СІ, -СНеСН»еЕ, -

СНеСНеСІ, -СН(Р)СН», -СН(СІ)СН»; типові дигалогеналкільні групи включають СНСЇІг, -«СНЕ», -СС12СН», -

СН(С)СН2СІ, -СНа.СНСїІ», -СНоСНЕ»; типові тригалогеналкільні групи включають -ССіз, -СЕз, -

ССІ2СНоСІ, -«СР2СНоЕ, СН(ІС)СНОЇ», -СН(Е)СНЕ» і типові пергалогеналкільні групи включають -ССізв, -

СЕз, -ССІ2ССіз, -СЕ»2СЕз. "Аміногрупа" у цьому винаході означає групу -МН», яка може бути заміщена з утворенням -МАВ'.

Термін "алкіламіногрупа" у цьому винаході означає групу -МЕК, у якій К і КЕ усі незалежно вибрані із групи, що включає водень і нижч. алкіл. Термін "ариламіногрупа" у цьому винаході означає групу -

МЕ, у якій ЕК позначає арил і Е" позначає водень, нижче. алкіл або арил. Термін "арилалкіламіногрупа"

у цьому винаході означає групу -МКК", у якій К позначає нижч. арилалкіл і К' позначає водень, нижч. алкіл, арил або нижч. арилалкіл. Термін ціаногрупа означає групу -СМ. Термін нітрогрупа означає групу -МО».

Термін "алкоксиалкіл" означає групу -аїЇК:-О-аІК?, у якій аіїКі позначає алкіл або алкеніл і аїК» позначає алкіл або алкеніл. Термін "нижч. алкоксиалкіл" означає алкоксиалкіл, де аїЇК: позначає нижч. алкіл або нижч. алкеніл і аЇК»о позначає нижч. алкіл або нижч. алкеніл. Термін "арилоксиалкіл" означає групу - алкіл-о-арил. Термін "арилалкоксиалкіл" означає групу алкіленіл-о-арилалкіл, у якій арилалкіл означає нижч. арилалкіл.

Термін "амінокарбоніл" у цьому винаході означає групу -С(0)-МН». "Заміщений амінокарбоніл" у цьому винаході означає групу С(О)-МЕК, у якій Е позначає нижч. алкіл і Е" позначає водень або нижч. алкіл. У деяких варіантах здійснення К і КЕ разом із приєднаним до них атомом М можуть утворювати "гетероциклоалкілкарбонільну" групу. Термін "ариламінокарбоніл" у цьому винаході означає групу

С(О)-МАР, у якій ЖК позначає арил і ЕЕ позначає водень, нижч. оалкіл або арил. "арилалкіламінокарбоніл" у цьому винаході означає групу -С(О0)-МКЕК, у якій К позначає нижч. арилалкіл і ЕК позначає водень, нижч. алкіл, арил, або нижч. арилалкіл. "Аміносульфоніл" у цьому винаході означає групу -5(0)2-МНг. "Заміщений аміносульфоніл" у цьому винаході означає групу 5(0)2-МЕРЕ, у якій Е позначає нижч. алкіл і Е" позначає водень або нижч. алкіл. Термін "арилалкіламіносульфоніларил" у цьому винаході означає групу -арил-5(0)2-АМН- арилалкіл, у якій арилалкіл являє собою нижч. арилалкіл. "Карбоніл" означає двовалентну групу -С(О0). "Карбоксигрупа" означає-С(-0)-ОН. "Алкоксикарбоніл" означає складний ефір -С(-0)ОК, у якому К позначає алкіл. "Нижч. алкоксикарбоніл" означає складний ефір -С(-0)ОК, у якому КК позначає нижч. алкіл. "Циклоалкоксикарбоніл" означає -С(-0)-ОЕ, у якому Е позначає циклоалкіл. "Циклоалкіл" означає моно- або поліциклічний, гетероциклічний або карбоциклічний алкільний замісник. Карбоциклоалкільні групи є циклоалкільними групами, у яких усі кільцеві атоми є атомами вуглецю. Типові циклоалкільні замісники містять від З до 8 атомів, що входять у головний ланцюг (тобто в кільце), у яких кожний атом головного ланцюга є атомом вуглецю або гетероатомом. Термін "гетероциклоалкіл" у цьому винаході означає циклоалкільні замісники, які містять у кільцевій структурі від 1 до 5 і частіше - від 1 до 4 гетероатомов. Придатними гетероатомами, що використовуються в сполуках, запропонованих у цьому винаході, є азот, кисень і сірка. Типові гетероциклоалкільні фрагменти включають, наприклад, морфолінову групу, піперазиніл, опіперидиніл і "т.п.

Карбоциклоалкільні групи являють собою циклоалкільні групи, у яких усі кільцеві атоми є атомами вуглецю. При використанні у зв'язку з циклоалкільними замісниками термін "поліциклічний" у цьому винаході означає конденсовані та неконденсовані циклоалкільні структури. Терміни "частково ненасичений циклоалкіл", "частково насичений циклоалкіл" і "циклоалкеніл" всі означають циклоалкільну групу, у якій міститься щонайменше один ненасичений фрагмент, тобто в якій два сусідні атоми вуглецю зв'язані подвійним зв'язком або потрійним зв'язком. Ілюстративні приклади включають циклогексеніл, циклогексиніл, циклопропеніл, циклобутиніл, і т.п.

Терміни "заміщений гетероцикл" або "гетероциклічна група", або "гетероцикл" при використанні в цьому винаході означає кожне 3- або 4-членне кільце, що містить гетероатом, вибраний із групи, що включає азот, кисень і сірку, або 5- або 6б-членне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, обраних із групи, що включає азот, кисень і сірку; де 5-членне кільце містить 0-2 подвійних зв'язків і б--ленне кільце містить 0-3 подвійних зв'язків; де атоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окиснені; де атоми азоту і сірки необов'язково можуть кватернізовані; і включає будь-яку біциклічну групу, у якій кожне із зазначених вище гетероциклічних кілець сконденсоване з бензольним кільцем або іншим 5- або б-ч-ленним гетероциклічним кільцем, незалежно визначеним вище. Термін "гетероциклоалкіл" при використанні в цьому винаході означає 5- або б-ч-ленне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, обраних із групи, що включає азот, кисень і сірку, причому кільце не містить подвійних зв'язків.

Наприклад, термін гетероцикло-Св-алкіл означає б-ч-ленне кільце, що містить 5 атомів вуглецю і гетероатом, такий як М. Таким чином, термін "гетероцикл" включає кільця, у яких азот є гетероатомом, а також частково і повністю насичені кільця. Кращі гетероцикли включають, наприклад: диазепініл, пірил, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піперидиніл, піразиніл, піперазиніл, М-метилпіперазиніл, азетидиніл, М- метилазетидиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, триазоліл і бензотієніл.

Гетероциклічні фрагменти можуть бути незаміщеними або монозаміщеними або дизаміщеними різними замісниками, незалежно обраними із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, оксогрупу (С-О), алкіліміногрупу (КМ-, у якій К позначає нижч. алкіл або нижч. алкоксигрупу), аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламінсалкіл, алкоксигрупу, тіоалкоксигрупу, поліалкоксигрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл або галогеналкіл.

Гетероциклічні групи можуть бути приєднані в різних положеннях, як це повинно бути очевидно фахівцям в галузі органічної та медичної хімії у зв'язку з розкриттям у цьому винаході.

Типові гетероцикліли включають, наприклад, імідазоліл, піридил, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, тіазоліл, фураніл, триазоліл бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, індоліл, нафтпіридиніл, індазоліл, і хінолізиніл. "Арил" означає необов'язково заміщені моноциклічні і поліциклічні ароматичні групи, що містять у головному ланцюзі від З до 14 атомів вуглецю або гетероатомів і включають кабоциклічні арильні групи та гетероциклічні арильні групи. Карбоциклічні арильні групи являють собою арильні групи, у яких усі кільцеві атоми ароматичного кільця є атомами вуглецю. Термін "гетероарил" у цьому винаході означає арильні групи, що містять від 1 до 4 гетероатомів як кільцевих атомів ароматичного кільця, а інші кільцеві атоми є атомами вуглецю. При використанні у зв'язку з арильними замісниками термін "поліциклічний арил" у цьому винаході означає конденсовані та неконденсовані циклічні структури, у яких щонайменше одна циклічна структура є ароматичною, такою як, наприклад, бензодіоксозолова група (яка містить гетероциклічну структуру, сконденсовану з фенільною групою, тобто нафтил і т.п.

Типові арильні фрагменти, що використовуються як замісники у сполуках, запропонованих у цьому винаході, включають феніл, піридил, піримідиніл, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, оксадиазоліл, тетразоліл, піразиніл, триазоліл, тіофеніл, фураніл, хінолініл, пуриніл, нафтил, бензотіазоліл, бензопіридил і бензімідазоліл і т.п. "Необов'язково заміщений" або "заміщений" означає заміщення одного або більшої кількості атомів водню одновалентним або двовалентним радикалом. Придатні групи, що заміщають, включають, наприклад, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, іміногрупу, ціаногрупу, галоген, тіогрупу, сульфоніл, тіоамідну групу, амідинову групу, імідино, оксогрупу, оксамідинову групу, метоксамідинову групу, імідино, гуанідинову групу, сульфонамідну групу, карбоксигрупу, форміл, нижч. алкіл, галоген- нижч. алкіл, нижч. алкіламіногрупу, галоген-нижч. алкіламіногрупу, нижч. алкоксигрупу, галоген-нижч. алкоксигрупу, нижч. алкоксиалкіл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, арилкарбоніл, арилалкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилалкілкарбоніл, алкілтіогрупу, амінсалкіл, ціаноалкіл, арил і т.п.

Група, що заміщає, сама може бути заміщена. Замісником групи, що заміщає, може бути карбоксигрупа, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, ціаногрупа, гідроксигрупа, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупа, амінокарбоніл, -5Е, тіоамідна група, -5ОзН, -502К або циклоалкіл, у яких К звичайно позначає водень, гідроксигрупу або нижч. алкіл.

Якщо заміщений замісник включає групу, що має лінійний ланцюг, то заміщення може відбуватися всередині ланцюга (наприклад, 2-гідроксипропіл, 2-амінобутил і т.п.) або наприкінці ланцюга (наприклад, 2-гідроксиетил, З-ціанопропіл і т.п.). Заміщені замісники можуть являти собою розгалужене або циклічне угруповання ковалентно зв'язаних атомів вуглецю або гетероатомів, що має лінійний ланцюг. Слід розуміти, що наведені вище визначення не включають неприпустимі схеми заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторидними групами, або атом галогену, заміщений іншим атомом галогену). Такі неприпустимі схеми заміщення добре відомі фахівцеві в цій галузі техніки.

Фахівцям у цій галузі техніки повинно бути зрозуміло, що сполуки, запропоновані в цьому винаході, або їх стереоіїзомери, а також фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, метаболіти і проліки кожної з них можуть зазнавати таутомерних перетворень і тому можуть існувати в різних таутомерних формах, у яких протон одного атома молекули переміщається до іншого атома і хімічні зв'язки між атомами молекули відповідним чином перебудовуються. Див., наприклад, Магсі, Адмапсей Огдапіс

Спетівзігу: ВНеасіїопв5, Меспапізтв апа зігисіигев, Бошпій Едйіоп, допп У/їеу б 5оп5, раде5 69-74 (1992).

При використанні в цьому винаході термін "таутомер" означає сполуки, утворені шляхом переміщення протона, і слід розуміти, що всі таутомерні форми, якщо вони можуть існувати, входять в обсяг цього винаходу.

Сполуки, запропоновані в цьому винаході, а також фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, метаболіти і проліки кожної з них, можуть містити асиметрично заміщені атоми вуглецю. Такі асиметрично заміщені атоми вуглецю можуть привести до сполук, запропонованих у цьому винаході, що існують в енантіомерних, диастереоізомерних та інших стереоїзомерних формах, які за допомогою позначень абсолютних стереохімічних конфігурацій можна позначити, як (К)- або (5)-форми. Тому всі такі можливі ізомери, окремі стереоізомери в їх оптично чистих формах, їх суміші, рацемічні суміші (або "рацемати"), суміші диастереоізомерів, а також окремі диастереоізомери сполук, запропонованих у цьому винаході, входять в обсяг цього винаходу. Терміни "5" і "КЕ" конфігурація при використанні в цьому винаході мають значення, визначені в публікації ІШРАС 1974 Кесоттепааїйоп5 ог бесійоп Е,

Еппдатенпіа! 5ієгеоспетівігу, Рите Аррі. Спет. 45:13-30 (1976). Позначення са і В використовуються для визначення положень циклів у циклічних сполуках. «-Положення в розглянутій площині є положенням, у якому кращий замісник розташований у положенні з меншим номером. Замісники, розташовані з протилежної сторони розглянутої площини, позначають символом В. Слід зазначити, що ці позначення відрізняються від позначень циклічних стереоізомерів, для яких "а" означає "нижче площини" і позначає абсолютну конфігурацію. Терміни а- і ВД-конфігурація при використанні в цьому винаході мають значення, визначені в публікації Спетіса! Арзігасі5 Іпдех Сціде-Аррепаїх ІМ (1987)

рагадгарі 203.

При використанні в цьому винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі нетоксичної кислоти або солі нетоксичного лужноземельного металу сполук формул І або ІІ. Ці солі можна одержати іп 5їйш при остаточному виділенні і очищенні сполук формул І або ІЇ або шляхом роздільних реакцій основних або кислотних груп з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою відповідно. Типові солі включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотінат, 2- нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоцианат, п-толуолсульфонат і ундеканоат. Крім того, основні групи, що містять азот, можна кватернізувати такими реагентами, як нижч. алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди; диалкілсульфати, такі як диметил-, диетила, дибутил- і диамілсульфати, галогеніди з довгими ланцюгами, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди та -йодиди, арилалкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та ін. У такий спосіб одержують продукти, що розчиняються або диспергуються у воді або олії.

Приклади кислот, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання з кислотами, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота. Солі приєднання з основами можна одержати іп 5йи при остаточному виділенні та очищенні сполук формули (І) або шляхом роздільних реакцій кислотних груп карбонових кислот з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, або з аміаком або з первинним, вторинним або третинним органічним аміном. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються тільки ними, солі, що містять катіони лужних і лужноземельних металів, такі як солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, алюмінію і т.п. а також нетоксичні солі амонію, четвертинного амонію та амінів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними солі амонію, тетраметиламонію, тетраєтиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну і т.п. Інші типові органічні аміни, що застосовуються для одержання солей приєднання з основами, включають диетиламін, етилендиамін, етаноламін, диетаноламін, піперазин і т.п.

При використанні в цьому винаході термін "фФрармацевтично прийнятний складний ефір" означає складні ефіри, які гідролізуються іп мімо, і включають такі, які легко руйнуються в організмі людини з вивільненням вихідної сполуки або її солі. Придатні складноефірні групи включають, наприклад, утворені з фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, краще алканкарбонових, алкенкарбонових, циклоалканкарбонових і алкандикарбонових, у яких кожний алкільний або алкенільний фрагмент краще містить не більше 6 атомів вуглецю. Типові приклади кращих складних ефірів включають, але не обмежуються тільки ними, форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати та етилсукцинати.

Термін "фармацевтично прийнятні проліки" при використанні в цьому винаході означає такі проліки сполук, запропонованих у цьому винаході, які з медичної точки зору можна застосовувати для взаємодії з тканинами людини і нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, подразнення, алергійної реакції і т.п., характеризуються розумним співвідношенням користь/ризик і ефективні для застосування за призначенням, а також, коли це можливо, цвітеріонні форми сполук, запропонованих у цьому винаході. Термін "проліки" означає сполуки, які швидко зазнають перетворення іп мімо і утворюють вихідні сполуки зазначеної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Докладне обговорення наведено в публікаціях Т. Нідиспі апа М. 5іеїЇІа, Рго-дпиде5 аз Момеї! ОєїЇїмегу Зузієтв, Мої. 14 "ЕЕ Ше А.С.5. 5утровзішт зЗегіе5, і Едулага В. Коспе, еа., Віогемегвіріе Саїгіег5 іп Огид ЮОезідп,

Атегісап РІПагтасецшіса! Авзосіайоп апа Регдатоп Рге55, 1987, які включені в даний винахід як посилання.

Будь-яка формула, наведена в цьому винаході, також характеризує немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, що описуються формулами, наведеними в цьому винаході, за винятком того, що один або більша кількість атомів замінена на атоми атомними масами, що мають зазначені, або масові числа. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки, запропоновані в цьому винаході, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 7196, 190, 19М, 8 тр, з2р, 855, 360, 125| відповідно. В обсяг цього винаходу входять різні ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в цьому винаході, наприклад, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 7зС, і 1460. Такі ізотопно-мічені сполуки можна застосовувати для вивчення метаболізму (що краще містять 77), кінетики реакцій (що містять, наприклад, гН або ЗН), у методологіях детектування і візуалізації, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи дослідження розподілу лікарського засобу або субстрату в тканинах або променеву терапію пацієнтів.

Зокрема, сполука, що містить "Є або мічена ним, може бути особливо кращою для досліджень за допомогою ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в цьому винаході, і їх проліки звичайно можна одержати за методиками, розкритими на схемах або в прикладах і синтезах, описаних нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить ізотоп, на легко доступний ізотопно-мічений реагент.

Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н або 0), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення іп мімо або можливістю використання менших доз, або поліпшенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що в цьому контексті дейтерій розглядається як замісник у з'єднанні формули (І). Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна визначити за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" при використанні в цьому винаході означає відношення вмісту ізотопу до вмісту конкретного ізотопу в природі. Якщо замісник у з'єднанні, запропонованому в цьому винаході, означає дейтерій, то така сполука характеризується коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атома дейтерію, рівним не менше 3500 (вміст дейтерію для кожного позначеного атома дейтерію рівний 52,5 95), не менше 4000 (вміст дейтерію рівний 60 95), не менше 4500 (вміст дейтерію рівний 67,5 95), не менше 5000 (вміст дейтерію рівний 75 95), не менше 5500 (вміст дейтерію рівний 82,5 95), не менше 6000 (вміст дейтерію рівний 90 95), не менше 6333,3 (вміст дейтерію рівний 95 9), не менше 6466,7 (вміст дейтерію рівний 97 95), не менше 6600 (вміст дейтерію рівний 99 95) або не менше 6633,3 (вміст дейтерію рівний 99,5 б).

Ізотопно-мічені сполуки формули (І) звичайно можна одержати за звичайними методиками, відомими фахівцям у цій галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним у прикладах, що додаються, і синтезах з використанням ізотопно-міченого реагенту замість неміченого реагенту, що використовувався раніше.

Фахівцям у цій галузі техніки повинно бути очевидно, що сполуки, запропоновані в цьому винаході, або їх таутомери, проліки і стереоіїзомери, а також фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри та проліки кожної з них, можуть піддатися перетворенням іп мімо шляхом метаболізму в організмі людини або тварини або в клітині з утворенням метаболітів. Термін "метаболіт" при використанні в цьому винаході означає будь-яке похідне, що утворилося в суб'єкті після введення вихідної сполуки. Похідні можуть утворюватися з вихідної сполуки за допомогою різних біохімічних перетворень, що відбуваються в суб'єкті, таких як, наприклад, окиснення, відновлення, гідроліз або кон'югація, і включають, наприклад, оксиди та деметильовані похідні. Метаболіти сполуки, запропонованої в цьому винаході, можна ідентифікувати за стандартними методиками, відомими у цій галузі техніки. Див., наприклад, Вепоїїпі, сх. еї аі., У. Мед. Спет. 40:2011-2016 (1997); Знап, 0. еї аї., 9). РНнагтт. 5сі. 86(7):765-767; Вад5паме К., Огид Оєм. Нев. 34:220-230 (1995); Водог, М., Адмапсез іп Огид Нев. 13:224- 331 (1984); Випддаат, Н., Оєвідп ої Ргодгцоз5 (ЕіІбземієг Рге55 1985); і І агзеп, І. К., Оєзідп апа Арріїсаєоп ої Ргодгидз, Огиа Оезідп апа ОємеІортепі (Ктодздаага-і агзеп сеї а!., ед5., Наглосй Асадетіс РибіївНетгв, 1991). Слід розуміти, що індивідуальні хімічні сполуки, які являють собою метаболіти сполук формул або ІЇ, або їх таутомери, проліки та стереоізомери, а також фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки кожної з них входять в обсяг цього винаходу.

Термін "рак" означає ракові захворювання, які можна ефективно лікувати шляхом інгібування кінази Ріт, включаючи, наприклад, солідні ракові захворювання, такі як карциноми (наприклад, легенів, підшлункової залози, щитовидної залози, яєчників, сечового міхура, молочної залози, передміхурової залози або товстої кишки), меланоми, мієлоїдні порушення (наприклад, мієлолейкоз, множинну мієлому і еритролейкоз), аденоми (наприклад, ворсинчасту аденому товстої кишки) і саркоми (наприклад, остеосаркому).

Методики синтезу

Сполуки, запропоновані в цьому винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, як показано на схемі, циклогександіони через монотрифлати можна перетворити у відповідні ефіри циклогексенонборонової кислоти, які при каталізі паладієм утворюють зв'язок з атомом вуглецю 4-хлор, З-нітропіридину з одержанням заміщених нітропіридином циклогексенонів І. Відновлення енонової групи може дати циклогексенол ІІ, який після захисту гідроксигрупи, відновлення нітрогрупи та алкену, реакції комбінації з утворенням аміду і видалення захисної групи може дати циклогексаноламіди ПІ. Циклогексенол І також можна ввести в реакцію

Міцунобу з фталімідом і одержати захищений аміноциклогексен ІМ. Після відновлення нітрогрупи та алкену аміноциклогексилпіридиланілін Ма, що містить фталімідну захисну групу, можна ввести в реакцію комбінації з утворенням аміду і вилучити захисну групу та одержати аміноциклогексанаміди

МІ. Відповідний аміноциклогексанпіридиланілін МО, що містить захисну групу Вос, також можна одержати із циклогексенолу ІІ у такий спосіб: захистити гідроксигрупу, відновити алкен і нітрогрупу, ввести в піридиламін захисну групу СбБ7, видалити силільну захисну групу, провести окиснення за

Дессом-Мартіном в циклогексанон, провести відновлювальне амінування бензиламіном, видалити захисні групи Сб? і Вп і видалити захисну групу Вос з первинного аліфатичного аміну. У випадку амідів

ШІ ї Мі, якщо К2 позначає галоген або трифлат, то аміди ПШ ії МІ можна додатково модифікувати за стандартними методиками модифікації шляхом введення заміщених арилів, алкілів і гетероарилів по

К2. Наприклад, якщо Ка2 позначає Вг, то за реакцією з бороновими кислотами або металоорганічними реагентами або шляхом перетворення у відповідний ефір боронової кислоти і реакції з арил/гетероарилгалогенідами або трифлатами можна виконати різні модифікації К2.

Схема 1. : і сі В іще в Насоя в коле, Ра аррй сь в Су чо, ;

Кат; щі БО Каті до діоксаю ВО "Спротягом Вар и | й о

С ле ру ох ня -- ---- ші Ко шшнхху . ше ле МО п оте вовь 0 гчарРОСЬь, | ня дісвсанісй МН азс мачо І мавн Код ее Аа оо В ан Кай «ЯР Кат. Мені сесіят НУО Ре; іВАЮ ТТ Гу

ЕН, чо. я фтапімід сце На Рос; асо Н т кільк, Вшад Ко Тге пес бу бу щх ГТ - ї: твеміосі, Ш 1.твомсі, М шо имидазол, ДІЯф лтідахопо, ДІМФ 2. На РИС. Мен. 2: На РКС, МеОН 1: левів; НОАТ, ЕДОЄ, ДМ

Зовислота, нот, / З. барви, ДМА, ДАМ | 2. Нам На; МеОН,

ЕД ДМ, Збтод. / 4 НС ЕЮН | вкас 4. НОСІ, ЕМІН НИ ! 8. Редгент Деса-Мартіна, дим у В. Вомна, ЧВН, х т. в: ко нний Ва й ей Ке М Ка МНВос Каторєт и МНа Ка . яв ! : НЕ: т ї лаги т-щ Ів) КБЖТАСНТЬ з й в, ба и чн но виш рулон у 0

ННЯ М й п

ПН НН збо МНН. В ча ЕЛЕН; Е або НН

Альтернативно, як показано на схемі 2, циклогексенол ІЇ можна дегідратувати і одержати циклогексадіен, який після епоксидування (шляхом утворення бромгідрину і відщеплення НВг або безпосередньо із МХПБК (м-хлорпероксибензойна кислота)) і розкриття епоксидного кільця азидом дає циклогексенілазидоспирт МІ. Циклогексенілазидоспирт МІ можна перетворити в транс-захищений аміногідроксианілін Ма шляхом відновлення азидної групи, захисту гідроксигрупи і відновлення алкену та нітрогрупи. Альтернативно, циклогексенілазидоспирт МІ можна перетворити в цис- захищений аміногідроксианілін Мр шляхом відновлення азидної групи і введення захисної групи Вос, мезилювання спирту і внутрішньомолекулярної циклізації в цис-циклічний карбамат, наступного введення захисної групи Вос і відновлення алкену та нітрогрупи. Отримані циклогексилпіридиланіліни

Міа і МІІБ можна перетворити у відповідні піридинаміди МПа і МІЬ за допомогою реакції комбінації з утворенням аміду, розщеплення ацетату або циклічного карбамату і видалення захисної групи Вос.

Якщо К2 позначає галоген або трифлат, то аміди МІШа і МБ можна додатково модифікувати за стандартними методиками модифікації шляхом введення заміщених арилів, алкілів і гетероарилів по

К2 після утворення амідного зв'язку і до повного видалення захисних груп. Наприклад, якщо К2 позначає Вг, то за реакцією з бороновими кислотами або металоорганічними реагентами або шляхом перетворення у відповідний ефір боронової кислоти і реакції з арил/гетероарилгалогенідами або трифлатами можна виконати різні модифікації К2.

Схема 2.

Ка в в Ве Еш ай

Кая он На сю, Ва тон шк

А птск С. ве; Най Т а й діоксан, 10 с Її тгФ КОНВи, ТГф на рум три

І. я І - Що т

М М в Іяй ре

Ії зо МХПЬК:ДХМ д-т ди АННИ

Оде он

І «МНВоє ку Ке

ТРУ що 11 Кислота; НОАТ, ЕД, ДМ щі Ка 2 боса т гі свасОз, Мас ЕН ну в. ОН вксо ле еМНа. ЗІ 25'яТФКСНаСЬ й че

Ва ко «з Я На рас щей нені: ан й «ла мита ВЕН, ог На вон у 1) еМе й дн т зо вуВосО ду «Вас ва хо На

ІМ код всі тек н 1) Киспота, нолткдю дме пе в пн н грві, Мен я Гхвсннаи ви

ФПіриднк пс 007 мн. Зо5жЖ ТеКИсНаСь В щ ее 00 ГТ яна ао тн зр в

МВ КАН, або МН.

У

Альтернативно, як показано на схемі З, можна одержати тризаміщені 5-алкіл-4-гідрокси-3- амінопіперидини і їх модифікувати та у такий спосіб одержати тризаміщені 5-алкіл-4-гідрокси-3- амінопіперидинілпіридинаміди ІХ. Реакція Гарнера альдегіду з (2)-4-бензил-З-пропіонілоксазолідин-2- оном, наступне введення захисної групи ТВ5 в отриманий спирт дає сполуку Х. Відновлення оксазолідинону, наступне ведення азидної групи дає проміжний продукт ХІ. Видалення захисної групи в кислому середовищі дає відповідний аміноспирт, який після введення захисної групи Вос і наступного мезилювання первинного спирту дає проміжний продукт ХІІ. Відновлення азиду дозволяє одержати піперидин, який потім вводять у реакцію з 4-хлор-З-нітропіридином, відновлюють в амін, вводять у реакцію комбінації з відповідною карбоновою кислотою і видаляють захисну групу та одержують тризаміщені 5-метил-4-гідрокси-3-амінопіперидинілпліридинаміди ЇХ. Якщо К1 позначає галоген або трифлат, то амід ЇХ можна додатково модифікувати за стандартними методиками модифікації шляхом введення заміщених арилів, алкілів і гетероарилів по К1! після утворення амідного зв'язку і до повного видалення захисних груп. Наприклад, якщо К1! позначає Вг, то за реакцією з бороновими кислотами або металоорганічними реагентами або шляхом перетворення у відповідний ефір боронової кислоти і реакції з арил/гетероарилгалогенідами або трифлатами можна виконати різні модифікації К1.

Схема 3.

до а 13 піст; диЗА а а ство З ШВН,, ЕКОН, т, лиш

Ку ну дам, ас Хр від ОС до со в рус о В пот но) Восія пот Восв й

Що воаср 21 ТЕ5О ТЕ, лутидин т. п 7) ДИАД, ЕРИ і - щі дхмовс я ДФФАТГ ! ха СУ х 1ЗЕКОН, ПТС ква ятння зі: ан зворотним холодипениксіте й ес, диИЗА, Мен Нам. зіВос; ДИЗА, ДХМ Сто а хлор-3- нітропіридни Ст и в. ча, РИ нт то ДИЗА, ЕРУЗН. ВСС вл Г й 7 ДМАН, ОС МНнво з Ра/с, мен г у

ЖІ «і Киспота, ЕД, наль Ддяф не я

ЯМ НСГЕ доксані А КІ1- Н.Е або МН

Іх

Альтернативно, як показано на схемі 4, можна одержати тризаміщені 5-метил-4-гідрокси-3- амінопіперидини і їх модифікувати і у такий спосіб одержати тризаміщені 5-метил-4-гідрокси-3- амінопіперидиніламіди Хі. Реакція кротилових ефірів боронової кислоти з альдегідом 5егоВп, наступне утворення циклічного карбамату, окисне відщеплення алкену і відновлення дає сполуку ХІМ, що містить гідроксигрупу. Видалення бензильної захисної групи, наступне бістозилювання і реакція з п-метоксибензиламіном, і видалення захисної групи аміну дає піперидин ХУ. Реакція заміщеного піперидину ХМ з галогеннітрозаміщеними аренами або гетероаренами, наступне введення карбаматної захисної групи, відновлення нітрогрупи, реакція комбінації з утворенням аміду, розкриття циклічного карбамату і видалення захисної групи дає тризаміщені 5-метил-4-гідрокси-3- амінопіперидиніламіди ХІЇ. Якщо КЗ позначає галоген або трифлат, то амід ХМ можна додатково модифікувати за стандартними методиками модифікації шляхом введення заміщених арилів, алкілів і гетероарилів по КЗ. Наприклад, якщо КЗ позначає Вг, то за реакцією з бороновими кислотами або металоорганічними реагентами або шляхом перетворення у відповідний ефір боронової кислоти і реакції з арил/гетероарилгалогенідами або трифлатами можна виконати різні модифікації КЗ.

Схема 4.

Ва СНІ, пн 5 й Г ц-ї о«МНВос ! ри Ман, лі Ф а

В Т са - ! - в я оВа ово ОВ й ше . Щи) о І. На Раю Мен о - 1. Маг ОвСуібмолу 00-50 8 ВОМ Приднн Вус

МОН, ЩО ц ге 3. МНОРМВ, ДЕ А ій

М

2:Мавн,, ЕН НС но ов МР. ТОМ, а Год. Н боб» стадії А нх и "Конні : і кт; МОН, 2 год. ху а а- в у 1. 1055 РАС, На МОН он

Іа. НеБСІ ДИКАСВСЬ . . | ей Не в. Воса, ДМАП м 8: вИСпота, НОБТ, ЕДХ, ДФ |. й -- | ("Ж 4 л ж 5 ' - - - -- «ьк ще МО, ж М н па о яр

М За Свсоз, МеОоН І Її дове

ЗОМ НО шокоан М х.

Сполуки, запропоновані в цьому винаході, можна застосовувати іп міїго або іп мімо для придушення росту ракових клітин. Сполуку можна застосовувати окремо або в композиціях разом з фармацевтично прийнятним носієм або інертним наповнювачем. Придатні фармацевтично прийнятні носії або інертні наповнювачі включають, наприклад, технологічні добавки і речовини, що модифікують і поліпшують доставку лікарського засобу, такі як, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, моносахариди, дисахариди, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, декстроза, гідроксипропіл-В-циклодекстрин, полівінілпіролідинон, воски з низькою температурою плавлення, іонообмінні смоли і т.п., а також комбінації будь-яких двох або більшої кількості з них. Інші придатні фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі описані в публікації "Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, " Маск Риб. Со., Мем дегхеу (1991), яка включена в даний винахід як посилання.

Ефективні кількості сполук запропонованих у цьому винаході, звичайно являють собою будь-які кількості достатні для інгібування активності Ріт, що реєструється, яке виявляється за допомогою кожної з методик дослідження, описаних у цьому винаході, за допомогою інших методик дослідження активності кінази Ріт, відомих фахівцям із загальною підготовкою в цій галузі техніки, або такого, що виявляється по придушенню або ослабленню симптомів раку. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носіями з одержанням разової дозованої форми, буде мінятися залежно від реципієнта, що зазнає лікування, і конкретного шляху введення. Однак слід розуміти, що точна доза для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від безлічі факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, шлях введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів і вагу конкретного захворювання, що зазнає лікування. У кожному випадку терапевтично ефективну кількість можна легке визначити за допомогою стандартних досліджень і на підставі своєї професійної підготовки рішення ухвалює лікар.

Для завдань цього винаходу терапевтично ефективна доза звичайно являє собою повну добову дозу, що вводиться реципієнтові у вигляді однієї або розділених доз у кількостях, які можуть становити, наприклад, від 0,001 до 1000 мг/(кг маси тіла) на добу і ще краще від 1,0 до 30 мг/кг маси тіла) на добу. Разова доза композиції може становити частку таких кількостей, так щоб у сумі вони утворювали добову дозу.

Сполуки, запропоновані в цьому винаході можна вводити перорально, парентерально, сублінгвально, за допомогою аерозолю або інгаляції спрея, ректально або місцево у вигляді разових доз композицій, що при необхідності містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії,

допоміжні речовини і розчинники. Місцеве введення також може включати застосування засобів крізьшкірного введення, таких як крізьшкірні пластири або обладнання для іонофорезу. Термін "парентерально" при використанні в цьому винаході включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, надчеревні ін'єкції та вливання.

Препарати для ін'єкції, наприклад, стерильні водні або олійні суспензії для ін'єкції можна приготувати з використанням відомих у цій галузі техніки придатних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкції також може являти собою стерильний розчин, суспензію або емульсію для ін'єкції в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-пропандіолі. У число прийнятних носіїв і розріджувачів, які можна використовувати, входять вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище звичайно використовують стерильні нелетучі олії. Для цієї мети можна використовувати будь-яку рідку нелетучу олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для приготування засобів для ін'єкції використовують жирні кислоти, такі як олеїнову кислоту.

Супозиторії для ректального введення лікарського засобу можна приготувати шляхом змішування лікарського засобу з придатним інертним наповнювачем, що не чинить подразнюючий вплив, таким як олія какао або поліетиленгліколі, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі прямої кишки і тому плавляться в прямій кишці та вивільняють лікарський засіб.

Тверді дозовані форми для перорального введення можуть включати капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах, активну сполуку можна змішати щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі тверді дозовані форми можуть включати, що є звичайною практикою, додаткові речовини, що не є інертними розріджувачами, наприклад агенти, що змазують, такі як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозовані форми також можуть включати буферні агенти. Таблетки і пігулки також можна виготовити з ентеросолюбільними покриттями. Рідкі дозовані форми для перорального введення можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, що містять інертні розріджувачі, що звичайно використовуються в цій галузі техніки, такі як воду. Такі композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, циклодекстрини і підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори.

Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також можна вводити у вигляді ліпосом. Як відомо в цій галузі техніки, ліпосоми звичайно одержують із фосфоліпідів або інших ліпідів. Ліпосоми формуються моно- або багатошаровими гідратованими рідкими кристалами, які дисперговані у водному середовищі. Можна використовувати будь-який нетоксичний фізіологічно прийнятний ліпід, що зазнає метаболізм, здатний утворювати ліпосоми. Композиції, запропоновані в цьому винаході, у ліпосомній формі на додаток до сполуки, запропонованої в цьому винаході, можуть містити стабілізатори, консерванти, інертні наповнювачі і т.п. Кращими ліпідами є фосфоліпіди і фосфатидилхоліни (лецитини), натуральні та синтетичні. Методики приготування ліпосом відомі в цій галузі техніки. Див., наприклад, публікацію Ргезсоїй, Еа., Меїйоа5 іп СеїІ Віоіоду, Моїште ХІМ, Асадетіс Ргев55, Мем/ Могк,

М.МУ., р. З3З вї зед. (1976).

Хоча сполуки, запропоновані в цьому винаході, можна вводити як єдиний лікарський засіб, їх також можна застосовувати в комбінації з одним або більшою кількістю інших засобів, що застосовуються для лікування раку. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також можна застосовувати в комбінації з відомими лікарськими засобами і протираковими засобами і комбінації сполук, запропонованих у цьому винаході, з іншими протираковими засобами або хіміотерапевтичними засобами входять в обсяг цього винаходу. Приклади таких засобів наведені в публікації Сапсег Ргіпсіріе5 апа Ргасіїсе ої

Опсоіоду, У. Т. Оєміга апа 5. НеїІтап (єайогв), бій еййіоп (Реб. 15, 2001), Гірріпсоїї МУШатв 8 УМіїЇКіп5

Рибіїхпег5. Фахівець із загальною підготовкою в цій галузі техніки повинен бути здатний визначити, які комбінації засобів будуть застосовувати відповідно до характеристик конкретних лікарських засобів і таких, що зазнають лікування раком. Такі протиракові засоби включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: модулятори естрогенного рецептора, модулятори андрогенного рецептора, модулятори ретиноїдного рецептора, цитотоксичні/цитостатичні засоби, антипроліферативні засоби, інгібітори пренілпротеїнтрансферази, інгібітори НМО-СоА редуктази та інші інгібітори ангіогенезу, інгібітори проліферації клітин і передачі сигналів життєздатності, засоби, що індукують апоптоз, і засоби, які впливають на ключових стадіях клітинного циклу. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також можна застосовувати разом з променевою терапією.

Тому, в одному варіанті здійснення цього винаходу сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються у комбінації з відомими протираковими засобами, включаючи, наприклад, модулятори естрогенного рецептора, модулятори андрогенного рецептора, модулятори ретиноїдного рецептора, цитотоксичні засоби, антипроліферативні засоби, інгібітори пренілпротеїнтрансферази, інгібітори НМО-СоА редуктази, інгібітори протеази ВІЛ (вірус імунодефіциту людину), інгібітори зворотної транскриптази та інші інгібітори ангіогенезу.

У деяких у цей час кращих варіантах здійснення цього винаходу типові засоби, можна застосовувати у комбінації зі сполуками, запропонованими в цьому винаході, для лікування раку включають, наприклад, іринотекан, топотекан, гемцитабін, 5-фторурацил, лейковорин карбоплатин, цисплатин, таксани, тезацитабін, циклофосфамід, алкалоїди барвінку, іматиніб (глівек), антрацикліни, ритуксимаб, трастузумаб, а також протиракові хіміотерапевтичні засоби.

Зазначені вище сполуки, що застосовуються у комбінації зі сполуками, запропонованими в цьому винаході, можна використовувати в терапевтичних кількостях, як це зазначено в публікації Рпузісіапе' резк Кетїегепсе (РОК) 471п Еайоп (1993), яка включена в даний винахід як посилання, або в таких терапевтично застосовних кількостях, які повинні бути відомі фахівцеві із загальною підготовкою в цій галузі техніки.

Сполуки, запропоновані в цьому винаході, та інші протиракові засоби можна вводити в рекомендованому максимальному клінічному дозуванні або в менших дозах. Величини доз активних сполук у композиціях, запропонованих у цьому винаході, можуть мінятися так, щоб забезпечити необхідний терапевтичний вплив відповідно до шляху введення, тяжкості захворювання та реакцією пацієнта. Комбінацію можна вводити у вигляді окремих композицій або у вигляді разової дозованої форми, що містить обидва засоби. При введенні у вигляді комбінації лікарські засоби можна приготувати у вигляді окремих композицій, які вводять одночасно або в різні моменти часу, або лікарські засоби можна вводити у вигляді однієї композиції.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу інгібування Ріт!, Ріт2 або

РітЗ3 у людини або тварини. Спосіб включає введення суб'єкту, що її потребує, сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, що відповідає кожному з варіантів здійснення сполук формули І або

ІЇ, в ефективній кількості.

Даний винахід буде легше зрозуміти з використанням наведених нижче прикладів, які представлені тільки для ілюстрації і не призначені для обмеження цього винаходу.

Приклади

У наведених нижче прикладах сполуки, що відповідають кращим варіантам здійснення, синтезували за методиками, описаними у цьому винаході, або за іншими методиками, які відомі в цій галузі техніки.

Сполуки і/або проміжні продукти характеризували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хроматографічної системи Умаїег5 МіШепішт з модулем поділу 2695 (Мінога, МА). Використовували аналітичні колонки зі зверненою фазою Рпепотепех Гипа С18-5 мкм, 4,6х50 мм, що випускаються фірмою АїШесп (Оеєепієїа, І). Використовували елюювання в градієнтному режимі (швидкість потоку 2,5 мл/хв), звичайно починаючи від суміші 5 95 ацетонітрил/95 956 вода і закінчуючи 100 95 ацетонітрилом, протягом 10 хв. Усі розчинники містили 0,1 96 трифтороцтової кислоти (ТФК). Сполуку детектували по поглинанню в ультрафіолетовій (УФ) області спектра при довжині хвилі 220 або 254 нм. Використовували розчинники для ВЕРХ, що випускаються фірмами ВигаїскК апа даскзоп (МизКедап, МІ) або Ріхпег Зсіепійіс (РІНбБригой, РА).

У деяких випадках чистоту визначали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) з використанням скляних або пластмасових пластин, покритих силікагелем, таких як, наприклад, гнучкі пластини ВакКег-Рієх 5іїса Се! 182-Р. Дані ТШХ легко одержували шляхом візуального детектування при ультрафіолетовому висвітленні або шляхом використання добре відомої методики фарбування парами йоду або різних інших методик фарбування.

Мас-спектрометричні дослідження проводили на одному з трьох приладів для РХМС (рідинна хроматографія-мас-спектроскопія): МУасег5 Зузіет (АйШапсе НТ НР'С і Місготав55 20) мас-спектрометр; колонка: Есіїрсе ХОВ-С18, 2,1х50 мм; градієнтний режим: 5-95 95 (або 35-95 95, або 65-95 95 або 95- 95 95) ацетонітрил у воді з додаванням 0,05 95 ТФК протягом 4 хв; швидкість потоку 0,8 мл/хв; діапазон молекулярних мас 200-1500; різниця потенціалів на конусі 20 В; температура колонки 40 С), іншого

Умаїет5 Зузіет (АСОШІТМ ОРІ С 5узіет і 20 2000 5зузіет; колонка: АСОШІТУ ОРІ С НЗЗ-С18, 1,8 мкм, 2,1х50 мм; градієнтний режим: 5-95 95 (або 35-95 95, або 65-95 95 або 95-95 95) ацетонітрил у воді з додаванням 0,05 95 ТФК протягом 1,3 хв; швидкість потоку 1,2 мл/хв; діапазон молекулярних мас 150- 850; потенціалів на конусі 20 В; температура колонки 50 "С) або Неулей РасКага Зуєїет (Зегіє5 1100

НРІС; колонка: Есіїрсе ХОВ-С18, 2,1х50 мм; градієнтний режим: 5-95 95 ацетонітрил у воді з додаванням 0,05 95 ТФК протягом 4 хв; швидкість потоку 0,8 мл/хв; діапазон молекулярних мас 150- 850; різниця потенціалів на конусі 50 В; температура колонки 30 "С). Усі наведені маси відносяться до протонованих вихідних іонів.

Дослідження за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР) проводили для деяких сполук на приладі Магіап 400 Мгц ЯМР (Раїо Акйо, СА). Як стандарт використовували ТМС (триметилсилан) або відоме хімічне зрушення розчинника.

Препаративні розділення проводили за допомогою хроматографічної системи Ріазп 40 ії Кроії, ОА (Віоїаде, Спапойцевмійе, МА) або за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням силікагелю (230-400 меш) як насадки, або за допомогою ВЕРХ з використанням Умаїег5 2767 Затріе

Мападег, С-18 колонки зі зверненою фазою, 30х50 мм, швидкість потоку 75 мл/хв. Типовими розчинниками, використаними для системи РіІазп 40 Віоїаде і колонкової флеш-хроматографії, були дихлорметан, метанол, етилацетат, гексан, ацетон, водний розчин аміаку (або гідроксид амонію) і триетиламін. Типовими розчинниками, використаними для ВЕРХ зі зверненою фазою, були ацетонітрил у різних концентраціях і вода з додаванням 0,1 95 трифтороцтової кислоти.

Слід розуміти, що органічні сполуки, які відповідають кращим варіантам здійснення, можуть мати таутомерію. Оскільки хімічні структури в цій заявці можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм, слід розуміти, що кращі варіанти здійснення включають будь-яку таутомерну форму зображеної структури.

Слід розуміти, що даний винахід не обмежується варіантами здійснення, представленими в цьому винаході для ілюстрації, а включає всі його форми, відповідні до обсягу наведеного вище опису.

У прикладах, наведених нижче, а також у всій цій заявці представлені нижче абревіатури мають зазначені значення. Терміни, для яких не наведені визначення, мають загальноприйняті значення.

Абревіатури

ДМФ 0 |М.оМ-диметилформамід.7/:/ о)

ДФФФО 0/1 -біс(ідифенілфосфіно)фероцен етилкарбодиімідгідрохлорид трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) адукт дихлор-(1,2- бісідифенілфосфіно)етан)-паладіюйії) з дихлорметаном

Синтез З-оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонату в дО

ОТ

До розчину циклогексан-1,3-діону (1 екв.) у ДХМ (0,4 М) додавали МагСОз (1,0 екв.) і охолоджували до 0 "С. По краплях протягом 1 год. при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали 1120 (1,0 екв.) у ДХМ (5 М). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 2 год. (темно-червоний розчин). Розчин фільтрували і до фільтрату додавали насичений розчин МансСоОз (обережно), потім екстрагували органічні речовини, промивали розсолом, потім сушили над Маг5Ох і концентрували.

Неочищену речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 3- оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонат одержували з виходом 67 95. Трифлат розкладає при зберіганні і його необхідно відразу використовувати в наступній реакції. РХ/МСОС-244,9/286,0 (МАН і

МАСНЗСМ); КІ-О,88 хв.

Синтез 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-2-енону в до

В.

АХ

До розчину 3-оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонату (1,0 екв.) у дегазованому діоксані (0,3

М) додавали біс(пінаколято)дибор (2,0 екв.), КОАс (3,0 екв.) і Ра(арр)СІ»-ДХМ (0,05 екв.). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 год., потім фільтрували. Розчин у діоксані використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС - 140,9 (МАН боронової кислоти).

Синтез 3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енону

Ф) ще

М

До розчину /3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-г-енону (1,0 екв.) у дегазованому діоксані і 2М МагжбОз додавали 4-хлор-3-нітропіридин (1,2 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,05 екв.). Реакційну суміш нагрівали на олійній бані при 110 "С протягом 2 год. Охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли за допомогою ЕОАс, додавали НгО - утворювався темний розчин, багато емульгованої речовини. Фільтрували для видалення твердих речовин, потім органічну фазу екстрагували, сушили над Ма»5О: і концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:11) і одержували 3-(3- нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енон (55 90, 2 стадії). РХ/МС « 219 (МАН), РХ :- 2,294 хв.

Синтез 3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-2-енолу

ОН зи МО» ще

М

До розчину 3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енону (1,0 екв.) додавали ЕН (0,2 М) і СеСіз-7НгО (1,3 екв.). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім порціями додавали МавВвВНа (1,3 екв.).

Перемішували протягом 2 год. при 0 "С, потім реакцію зупиняли шляхом додавання води, концентрували для видалення ЕЮН, додавали Е(ОАс, екстрагували органічні речовини, промивали розсолом, потім сушили над Маг50» і концентрували та одержували 3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс- 2-енол (99 95). РХ/МС - 221,1 (МН), РХ - 2,235 хв.

Синтез 2-(3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-діону (Ф)

М в) з МО» ще

М

До розчину 3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енолу (1,0 екв.), трифенілфосфін (1,5 екв.) і фталімід (1,5 екв.) у ТГФ (0,3 М) при 0"С по краплях додавали (Е)-ди-трет-бутилдиазен-1,2- дикарбоксилат (1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 год. Концентрували досуха у вакуумі, потім неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні за допомогою ЕОдАс і гексанів (111 з додаванням 5 95 метанолу) і одержували 2-(3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-дион (вихід 63 90). РХ/МС - 350,3 (МН), РХ - 3,936 хв.

Синтез 2-(3-(З-амінопіридин-4-іл)уциклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-дион (Ф)

М в) ще

М

До розчину 2-(3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-еніл)ізоіїндолін-1,3-діону (1,0 екв.) в АСОН (0,38 М) додавали Ре (6,0 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.

Фільтрували, потім промивали метанолом і фільтрат концентрували. До неочищеної речовини додавали етилацетат і насичений розчин МаНсСоОз, органічні речовини сушили над Ма»боОх і концентрували та одержували 2-(3-(З-амінопіридин-4-іл)циклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-дион у вигляді грузлої жовтої смоли з виходом 96 95. РХ/МС - 320,0 (МАН), РХ - 2,410 хв.

Синтез 2-(3-(3З-амінопіридин-4-іл)уциклогексил)ізоіїндолін-1,3-діону (Ф)

М в) ще

М

До розчину 2-(3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-2-еніл)ізоіндолін-ї,3-діону (1,0 екв.) в оцтовій кислоті (0,1 М) додавали 10 95 Ра/С (0,2 екв.) і реакційну суміш перемішували в атмосфері Не, що подається з балона. Через З дні реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали етилацетатом і метанолом, фільтрат розбавляли етилацетатом і двічі промивали 2М розчином МагСОз. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину розтирали з гексанами і етилацетатом та одержували 2-(3-(З-амінопіридин-4-іл)уциклогексил)ізоіндолін-1,3-дион з виходом 73 95. РХ/МС - 322,2 (МН), РЧ-0,64 хв.

Синтез 5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонату - - до

ОТ

В З-горлечковій круглодонній колбі 5,5-диметилциклогексан-1,3-діон (1,0 екв.) розчиняли в ДХМ (0,2 М). Додавали карбонат натрію (1,1 екв.) і суміш в атмосфері М» при перемішуванні магнітною мішалкою в бані лід/(розчин солі охолоджували до - -5 "Сб. Ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1,05 екв.), розведений за допомогою ДХМ, по краплях додавали крізь краплинну лійку протягом 90 хв. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при -- 0 "С протягом 1 год. За даними РХМС і 1Н ЯМР ще залишалася вихідна речовина. Додатково додавали карбонат натрію (0,51 екв.) і ангідрид трифторметансульфонової кислоти (0,50 екв.). Через 2 год. суміш фільтрували крізь лійку з грубим фільтром з пористого скла (осад на фільтрі промивали за допомогою

ДХМ), переносили в колбу Ерленмейера, реакційну суміш нейтралізовували до рН-7 шляхом обережного додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію при енергійному перемішуванні, переносили в ділильну лійку і шари розділяли. Органічний шар промивали розсолом, сушили над М95О»., фільтрували і концентрували та одержували 5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1- енілтрифторметансульфонат, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

РХ/МС (т/2): МНА-273,1, НІ-1,03.

Синтез 5,5-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-2-енону

Мой «В

Я

Усі реагенти: 5,5-диметил-З-оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонат (1,0 екв.), ацетат калію (3,0 екв.), і біс(пінаколято)дибор (2,0 екв.) додавали до 1,4-діоксану (0,2 М) у круглодонній колбі і дегазували шляхом пропущення Ме крізь суміш протягом 10 хв. Додавали адукт Расіг(аррі) - ДХМ (0,03 екв.) і реакційну суміш нагрівали в атмосфері М» протягом ночі при 80 2С на олійній бані в колбі, обладнаній зворотним холодильником. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь лійку з грубим фільтром з пористого скла, осад на фільтрі промивали 1,4-діоксаном і одержували 5,5-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-2-енон в 1,4-діоксані, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (т/27): МН"«(боронова кислота) -169,1, НІ-0,50.

Синтез 5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енону (в) д МО» ще

М

Ефір боронової кислоти 5,5-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-2- енону (1,0 екв.) розчиняли в 1,4-діоксані в круглодонній колбі і дегазували шляхом пропущення Ме2 крізь розчин протягом 30 хв. Додавали 4-хлор-З3-нітропіридин (1,3 екв.) і 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) і протягом 10 хв Ма пропускали і потім додавали Расіг(аррі) - ДХМ (0,05 екв.).

Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 год. Суміш додавали до ЕОАс і воді. Отриману суміш фільтрували крізь целіт, осад на фільтрі промивали за допомогою ЕОАс. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (евлюювали сумішшю ЕАс':гексани - від 1:10 до 2:1) і одержували 5,5- диметил-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогеко-2-енон (46,7 95 за три стадії). РХ/МС (т/2): МН:-247 2,

ВІ-0,79.

Синтез 5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енолу

ОН д МО» щ

М

До розчину 5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енону (1,0 екв.) і СеСівз-7Н2гО (1,2 екв.) в

Меон (0,2 М) при 0 "С додавали МавВнае (1,0 екв.). Розчин перемішували протягом 1 год. ії потім реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мл води. Летучі речовини видаляли у вакуумі і залишок піддавали розподілу між ЕАс ії Н2гО. Органічний шар відокремлювали та промивали розсолом.

Об'єднаний водний шар піддавали зворотній екстракції за допомогою ЕОАс і органічну речовину промивали розсолом. Об'єднані органічні речовини сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували.

Залишок очищали на колонці (5 96 метанолу в суміші 1:11 етилацетату і гексанів) і одержували 5,5- диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-2-енол (74 95). РХ/МС (т/2): МНА-249,2, НІ-0,76.

Синтез 2-(5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)- циклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-діону

(Ф)

М в) з МО» ще

М

До гомогенного розчину 5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-2-енолу (1,0 екв.) додавали трифенілфосфін (1,5 екв.) і фталімід (1,5 екв.) у ТГФ (0,2 М), охолоджені до 0 "С, до розчину додавали ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1,5 екв.) у ТГФ. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали на колонці (5 95 метанолу в суміші 1:1 етилацетату і гексанів) і одержували 2-(5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-еніл)ізоіндолін- 1,3-діон (99 95). РХ/МС (т/2): МН--378,2, НІ-1,10.

Синтез 2-(3-(3З-амінопіридин-4-іл)-5,5-диметилциклогекс-2-еніл)ізоіїндолін-1,3-діону (Ф)

М в) з МН» ще

М

Розчин 2-(5,5-диметил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-діону (1 екв.) в оцтовій кислоті (0,1 М) продували азотом протягом 10 хв. Потім додавали 10 95 Ра/С (0,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Тверді речовини видаляли фільтруванням крізь целіт, потім промивали за допомогою ЕЮАс і Меон. Фільтрат концентрували, розбавляли за допомогою ЕОАс і 2х промивали 2М водним розчином МаСоОз.

Органічний шар сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали на колонці (5 95 метанолу в суміші 1:11 етилацетату і гексанів) і одержували 2-(3-(З-амінопіридин-4-іл)-5,5- диметилциклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-діон (89 95). РХ/МС (т/2): МН--348,3, НІ-О,79.

Синтез 2-(5-(3-амінопіридин-4-іл)-3,3-диметилциклогексил)ізоіндолін-1,3-діону (Ф)

М в) д МН» що

М

Розчин 2-(3-(З-амінопіридин-4-іл)-5,5-диметилциклогекс-2-еніл)ізоіндолін-1,3-діону (1,0 екв.) в оцтовій кислоті (0,1 М) продували азотом протягом 10 хв. Потім 10 95 Ра/С (0,1 екв.) додавали.

Реакційну суміш перемішували при 45 "С при тиску водню, рівному 300 фунт-сила/дюйм", у сталевому автоклаві протягом ночі і при 65 "С при 300 фунт-силаудюйм" протягом 5 год. Тверді речовини видаляли фільтруванням крізь целіт, потім промивали за допомогою ЕЮАс і Меон. Фільтрат концентрували, розбавляли за допомогою ЕОАс і 2х промивали 2М водним розчином МаСоОз.

Органічний шар сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали на колонці (5 95 метанолу в суміші 1:11 етилацетату і гексанів) і одержували 2-(5-(3З-амінопіридин-4-іл)-3,3- диметилциклогексил)ізоіндолін-1,3-діон (53 96). РХ/МС (т/2): МН--350,3, НІ-0,78. Енантіомерно чисті 2-(18, 5Н8)-5-(З-амінопіридин-4-іл)-3,3-диметилциклогексил)ізоїндолін-1,3-діон і 2-(15, 55)-5-(3- амінопіридин-4-іл)-3,3-диметилциклогексил)ізоіндолін-1,3-діон виділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (для аналізу К-7,526 хв і 13,105 хв відповідно; гексани:етанол- 80:20 (об.:0б6.), СпігаІсе! 0О-Н 100х4,6 мм при 1 мл/хв. Для препаративного поділу, гексани:етанол - 80:20 (об.:об6.), СпігаІсеІ 0У-Н (250х20 мм при 20 мл/хв). "Н ЯМР (СОСІі»): 5 8,04 (в, 1Н), 8,00 (а, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,71 (т, 2Н), 7,06 (а, 1), 4,54 (т, 1Н), 3,71 (т, 2Н), 2,89 (т, 1Н), 2,23-2,44 (т, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,20-1,60 (т, ЗН), 1,18 (в, ЗН), 1,07 (5, ЗН).

Синтез 4-(циклогекса-1,3-диеніл)-3-нітропіридину хи МО» :

До розчину 3-(З-нітропіридин-4-іл)циклогекс-2-енолу (1,0 екв.) додавали діоксан (0,18 М) і п-ТОК (п- толуолсульфонова кислота) (1,1 екв.). Розчин нагрівали при 100 "С протягом 4 год. Охолоджували до кімнатної температури, обробляли насиченим розчином МанНсСоОз і етилацетатом, органічну фазу сушили над Маг5О: і концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні за допомогою 100 96 ДХМ і одержували 4-(циклогекса-1,3- диеніл)-З-нітропіридин у вигляді жовтої олії (вихід 27 95). РХМС (т/2): 203,1 (МНУ), РХ -3,53 хв, "Н-

ЯМР (СОСІ»з): 9,02 (5, 1Н), 8,70 (а, 9-5,3, 1Н), 7,30 (а, 9-5,3, 1Н), 6,15-6,17 (т, 1Н), 6,02-6,11 (т, 2Н), 2,35-2,38 (т, 4Н).

Синтез (ж/-)-2-азидо-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енолу

ОН

Мі зи МО» ще

М

До розчину 4-(циклогекса-1,3-диеніл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) у ДХМ (0,1 М) додавали МансСоОз (1,2 екв.) і одержували жовтий розчин. Охолоджували до 0 "С, потім до розчину однією порцією додавали МХПБК (1,0 екв.) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 3,5 год. За протіканням реакції стежили за допомогою ТШХ і РХ/МС. Продукт іонізується у вигляді МАН-237 (діол); КІ-0,41 хв в ОРІ С. Реакцію зупиняли насиченим розчином Мансо»з, потім екстрагували за допомогою ДХМ (3 рази). Органічну фазу додатково промивали розсолом, потім сушили над Маг5О».:, фільтрували і концентрували та одержували неочищений епоксид у вигляді жовтої олії, яку використовували без додаткового очищення.

До розчину отриманої вище неочищеної речовини в ЕН і воді (3:11) (мутний жовтий розчин) додавали МаМ»з (2,0 екв.) ії МНАСІ (2,0 екв.) ії одержували прозорий жовтогарячий розчин. Реакційну суміш перемішували протягом 16 год., потім концентрували. ЕІОАс і додавали воду, органічну фазу додатково сушили над Мд5оО» і концентрували та одержували коричневу олію. Олію завантажували в силікагель і очищали за допомогою колонкової хроматографії (ІЗСО, 0-50 90 ЕЮАсС) і одержували (/-)- 2-азидо-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-енол у вигляді жовтої олії (44 Фо за 2 стадії). РХМС (т/2) - 262 (МНУ), РХ Ке2,35 хв.

Синтез (17-)-4-(3-азидо-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогекс-1-еніл)-З-нітропіридину

Тв5

М ху МО ще

М

До розчину (17-)-2-азидо-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3З-енолу (1,0 екв.) у ДХМ (0,15 М) при кімнатній температурі додавали ТВЗСЇ (2,0 екв.), імідазол (2,0 екв.) і ДМАП (0,1 екв.). Через 18 год. додавали воду, органічні речовини промивали розсолом, потім сушили над Маг5Ох і концентрували.

Неочищену речовину завантажували в силікагель і очищали за допомогою колонкової хроматографії (ІЗСО) при елююванні етилацетатом і гексанами (20 95). (/-)-4-(3-Азидо-4-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогекс-1-еніл)-З3-нітропіридин одержували у вигляді жовтої олії з виходом 60 95. РХМС (т/зг): 376,3 (МНУ), РХ К-5,848 хв.

Синтез (1у-)-трет-бутил-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-2- енілкарбамату

Тв5

МНВоОс

З МО» ще

М

У круглодонну колбу додавали (/-)-4-(3-азидо-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогекс-1-еніл)-3- нітропіридин (1,0 екв.) і піридин (0,1 М) і одержували жовтий розчин. Додавали гідроксид амонію (10:1 піридин: гідроксид амонію), потім РМез (3,0 екв.). Через 10 хв реакційна суміш ставала темно- коричневою. Перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакцію зупиняли шляхом додавання ЕН і концентрували. Повторювали ще 2 рази. До неочищеної речовини додавали насичений розчин Мансо»з і діоксан (1:1, 0,1М). Додавали ВосгО (1,0 екв.). Перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Промивали за допомогою Н2гО і ЕІОАс, органічну фазу сушили над

М95О5», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ІЗСО, 5:11 Нех/Е(Ас). Чисті фракції збирали і концентрували та одержували (ч/-)-трет- бутил-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамат у вигляді спіненої речовини. РХМС (т/з2): 450,3 (МНУ), РХ КІ-5,83 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-3-(З-амінопіридин-4-іл)-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогекс-2- енілкарбамату тв5

МНВоОс з МН» ще

М

До розчину /((47-)-трет-бутил-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-2- енілкарбамату (1,0 екв.) в АСОН (0,18 М) додавали Ре (6,0 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 20 год. Обробляли шляхом розведення реакційної суміші метанолом, фільтрували і фільтрат концентрували. До неочищеної речовини додавали етилацетат і насичений розчин Мансо»з, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і концентрували та одержували (/-)-трет-бутил-3- (З-амінопіридин-4-іл)-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогекс-2-енілкарбамат у вигляді жовтої олії з виходом 94 95. РХМС (п/з): 420,3 (МНУ), РХ Е-3,88 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-2-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексилкарбамату тв5

МНВос ху МН ще

М

До розчину ((47-)-трет-бутил-3-(З-амінопіридин-4-іл)-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогекс-2- енілкарбамату (1,0 екв.) в МеОнН (0,1 М) додавали Ра/сС (20 мас. 95) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню, що подається з балону, протягом 18 год. РХ/МС реакційної суміші вказувала на наявність диастереоізомерів, реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою Е(ОАс і фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (у ДМСО - диметилсульфоксид) і чисті фракції поєднували, нейтралізовували твердим Мансо»з, екстрагували етилацетатом, промивали розсолом, сушили над Маг5О5 і концентрували та одержували продукт А (вихід 8 9о) і продукт В (вихід 51 Об).

Продукт А: РХМС (п/з): 422,4 (МНУ), РХ Кі-3,75 хв.

Продукт В: РХМС (п/з): 422,4 (МНУ), РХ Кі-3,94 хв.

Синтез 1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-в-ілтрифторметансульфонату гл ( й

ОТ

1,4-Діоксаспіро|4,5|декан-8-он (1,0 екв.) розчиняли в ефірі (0,1 М) і перемішували при -15 "С потім додавали 1М Манмоз (1,05 екв.) і перемішували протягом 70 хв, потім додавали ТО (1,05 екв.) і реакційній суміші давали повільно нагрітися до КТ. Суміш перемішували протягом 28 год., промивали насиченим водним розчином МанНсо»з і потім водою. Водні шари поєднували і екстрагували ефіром.

Органічні шари поєднували, сушили над Мод5О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці (етиловий ефір: о гексани - 1:4) їі одержували 1,4-діоксаспіроІ4,5|дец-7-ен-8- ілтрифторметансульфонат (65 95). РХ/МС (т/2): МН--289,0, Не0,97. ВЕРХ Кі-3,77.

Синтез 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл)-1,3,2-діоксаборолану тла (

ВХ о о

Розчин 1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-ілтрифторметансульфонату (1,0 екв.) у діоксані (0,5 М) продували азотом протягом 30 хв. Потім додавали 4,4,445,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (1,0 екв.), КОАс (3,0 екв.), Ра(арр)СІ.-ДХМ (0,2 екв.) і розчин перемішували в закритому автоклаві при 80 "С. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту, потім до фільтрату додавали етилацетат і промивали розсолом, сушили над Мо950О54, фільтрували та концентрували.

Залишок очищали на колонці (етилацетат: гексани - 1:1) і одержували 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4- діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл)-1,3,2-діоксаборолан (95 95). РХ/МС (т/27): МНА-267,1, В-0,95.

Синтез З-нітро-4-(1,4-діоксаспіро|(4,5|дец-7-ен-8-іл)піридину тла 94,0 д МО» щі

М

Розчин ДМЕ (0,2 М) і 2М водний розчин карбонату натрію (1,7 екв.) продували азотом протягом 20 хв. Потім додавали 4-хлор-3-нітропіридин (1,6 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен- 8-іл)-1,3,2-діоксаборолан (1,0 екв.), Ра(аррОСІ»--ДХМ (0,05 екв.) і перемішували в закритому автоклаві при 110 "С. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 3,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою, сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували.

Залишок очищали на колонці (етилацетат: гексани - 1:1 з додаванням 10 95 метанолу) і одержували 3- нітро-4-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл)піридин (83 905). РХ/МС (т/2): МН--263,2, НІ-О,71.

Синтез 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енону

Ф) д МО» щ

М

Суміш З-нітро-4-(1,4-діоксаспіро(|4,5|дец-7-ен-8-іл)піридину (1,0 екв.) в 20 95 ТФК в СНеосСі» (0,2 М) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видаляли при зниженому тиску.

Залишок розчиняли в етилацетаті (200 мл) і промивали насиченим розчином МанНсСоОз (30 мл) і насиченим розчином Мас! (30 мл). Органічні речовини сушили над МозоО»4, фільтрували і концентрували та одержували 4-(3З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-З-енон (85 90). Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (Іт/2): МН--218,9, В-0,60

Синтез 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енолу он дб МО» щ

М

До розчину 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3-енону (1,0 екв.) у метанолі (0,2 М) при 0 "С додавали борогідрид натрію (1,8 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Метанол видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (200 мл) і промивали насиченим розчином Масі (30 мл). Органічні речовини сушили над Мо950О5, фільтрували і концентрували та одержували 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3-енол (85 95). Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (т/7): МН--221,0, ВІ-0,55

Синтез 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-енілметансульфонату

ОМ5 й МО» щ

М

До розчину 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-енолу (1,0 екв.) і ДІПЕА (диіїзопропілетиламін) (2,5 екв.) в СНоСі» (0,15 М) при 0"С додавали метансульфонілхлорид (1,8 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали насиченим розчином Масі (30 мл). Органічні речовини сушили над Мо5О», фільтрували і концентрували та одержували 4-(З-нітропіридин-4-іл/уциклогеко-3-енілметансульфонат (93 95).

Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (т/2): МН--299,0,

ВІ-0,70

Синтез 4-(циклогекса-1,3-диеніл)-3-нітропіридину д МО» щ

М

До розчину 4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енілметансульфонату (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,1 М) при кімнатній температурі додавали ДБУ (1,8-диазабіцикло/5.4.О1ундец-7-ен) (1,8 екв.).

Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали насиченим розчином Масі (30 мл). Органічні речовини сушили над Мазох, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці (5 95 метанолу в суміші 1:1 етилацетату і гексанів) і одержували 4-(циклогекса-1,3-диеніл)-3-нітропіридин. РХ/МС (т/2): МНА-203,2, НІ-0,85.

Синтез (17-)-трет-бутил-6-гідрокси-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-2-енілкарбамату

Н

МНВос д МО» ще

М

До розчину (/-)-2-азидо-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3-енолу (1,0 екв.) у піридині ії МНАОН (871, 0,23 М) при кімнатній температурі додавали триметилфосфін (3,0 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розчинники видаляли. До залишку додавали етанол. Потім етанол видаляли у вакуумі для забезпечення повного видалення аміаку. Залишок розчиняли в 1,4- діоксані і до суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і потім ВосгО (1,0 екв.) у

ТГФ. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином Масі. Органічні речовини сушили над

Ма95О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці (5 95 метанолу в суміші 1:1 етилацетату і гексанів) і одержували (/-)-трет-бутил-б6-гідрокси-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-2- енілкарбамат (82 95). РХ/МС (т/2): МН--336,0, ВІ-0,71

Синтез (1У-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3- енілметансульфонату

М5

МНВос д МО» ще

М

До розчину (/-)-трет-бутил-б6-гідрокси-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-2-енілкарбамату (1,0 екв.) і триетиламіну (1,5 екв.) в СНоСі» (0,2 М) при 0 "С додавали метансульфонілхлорид (1,2 екв.). Суміш перемішували протягом 2 год. при цій температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином Масі. Органічні речовини сушили над МаоазО», фільтрували і концентрували та одержували (ч/-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-3- енілметансульфонат (85 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

РХ/МС (т/2): МНА-414,0, Н-0,82

Синтез (7/-)-5-(З-нітропіридин-4-іл)-3,За, 7,7а-тетрагідробензо|Ч|оксазол-2(6Н)-ону (в) 0-5

Мен д МО» щі

М

Суміш (7-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-3-енілметансульфонату (1,0 екв.) з піридином (0,21 М) перемішували в мікрохвильовій печі при 110 "С протягом 10 хв. Піридин видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим розчином масі. Органічні речовини сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували та одержували (-/-)-5-(3- нітропіридин-4-іл)-3,За, 7,7а-тетрагідробензо|Фоксазол-2(6Н)-он (8595), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (т/27): МН-А-262,1, В-0,49.

Синтез (-/-)-трет-бутил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, 6,7,7а-тетрагідробензо|Фоксазол-З(2Н)- карбоксилату (6) 0-4

Ме Вос д МО» щі

М

До розчину (ч7/-)-5-(З-нітропіридин-4-іл)-3,За, 7,7а-тетрагідробензо|Ч|оксазол-2(6Н)-ону (1,0 екв.),

ТЕА (1,8 екв.) і каталітичної кількості ДМАП в СНесСіг (0,19 М) при кімнатній температурі додавали ди- трет-бутилдикарбонат (1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) і промивали насиченим розчином Масі (30 мл). Органічні речовини сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці (5 о метанолу в суміші 1:11 етилацетату і гексанів) і одержували (/-)-трет-бутил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, 6,7,7а-тетрагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилат (98 95). РХ/МС (т/2): МН-А-306,0, Ве-0,75.

Синтез (1У-)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)- карбоксилату

0-4

М-Вос д МН» щі

М

До розчину (ч7/-)-трет-бутил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, 6,7,7а-тетрагідробензо|Ч|оксазол-

З(2Н)-карбоксилату (1,0 екв.) у метанолі і етилацетат (1:11, 0,1 М) додавали 1095 Ра/С (0,1 екв.).

Отриману суміш перемішували в атмосфері Но протягом б год. Тверду речовину видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і одержували (/-)-трет-бутил-5-(3- амінопіридин-4-іл)-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилат (87 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (т/2): МН--334,1, Н-0,51.

Синтез 5-метил-3-оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонату - Я

ОТ

До розчину 5-метилциклогексан-1,3-діону (1,0 екв.) у ДХМ (0,5М) додавали МажбОз (1,1 екв.) і охолоджували до 0 "С. Протягом 1 год. при 0 "С в атмосфері азоту по краплях додавали ТО (1,0 екв.) у ДХМ (5,0 М). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі (темно-ч-ервоний розчин). Розчин фільтрували і фільтрат нейтралізовували до рн-7 шляхом обережного додавання насиченого розчину МаНсСоОз при енергійному перемішуванні. Розчин переносили в ділильну лійку і шари розділяли. Органічний шар промивали розсолом, сушили над

Маг5О», фільтрували, концентрували у вакуумі та сушили у високому вакуумі протягом 15 хв і одержували 5-метил-3-оксоциклогеко-1-енілтрифторметансульфонат у вигляді ясно-жовтої олії з виходом 7895. Трифлат розкладається при зберіганні і його необхідно відразу використовувати в наступній реакції. РХ/МС-259,1/300,1 (МАН і МАСНзіСМ); МКІ-0,86 хв, РХ - 3,84 хв. "Н-ЯМР (400 МГц,

СОФІ») 6 част./млн: 6,05 (5, 1Н), 2,70 (да, 9-17,2, 4,3, 1Н), 2,53 (аа, 9У-16,6, 3,7, 1Н), 2,48-2,31 (т, 2Н), 2,16 (ад, У-16,4, 11,7, 1Н), 1,16 (а, 9-5,9, ЗН).

Синтез 5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-2-енону - в до «В її

До розчину 5-метил-3-оксоциклогекс-1-енілтрифторметансульфонату (1,0 екв.) у дегазованому діоксані (0,7 М) додавали біс(пінаколято)дибор (2,0 екв.), КОАс (3,0 екв.) і Ра(арр)СІ»-ДХМ (0,03 екв.).

Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 10 год. (сильне початкове нагрівання приводить до утворення жовтогарячої піни у верхній частині розчину з розігрівом, баню, що нагріває, слід видалити до осідання піни, повторно нагріти до 80 "С і при цій температурі піна не утворюється), потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь лійку з грубим фільтром з пористого скла.

Осад на фільтрі додатково промивали діоксаном і фільтрат використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС (рідинна хроматографія/мас-спектроскопія) - 155,1 (МАН боронової кислоти); К-О,41 хв, РХ - 1,37 хв.

Синтез 5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енону

Ф)

З МО»

М

До розчину 5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-2-енону (1,0 екв.) у дегазованому діоксані (0,5 М) і 2М Ма»жбОз (2 екв.) додавали 4-хлор-З-нітропіридин (1,3 екв.) і

Ра(аррі)Сі»-ДХМ (0,05 екв.). Реакційну суміш поміщали в колбу, обладнану зворотним холодильником, і нагрівали на олійній бані при 110 "С протягом 1 год. Охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар целіту, шар промивали етилацетатом і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок додатково випарювали при 80 "С у роторному випарнику протягом 1 год. для видалення проміжних продуктів (МАН-101), що містять бор, шляхом сублімації. Залишок піддавали розподілу між розсолом і етилацетатом і шари розділяли, водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (4х), органічні речовини поєднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.

Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі в ДХМ і при елююванні сумішшю 2-50 90 етилацетату та гексанів. Чисті фракції концентрували у вакуумі і одержували жовтогарячу олію. Олію витримували у високому вакуумі (7500 мторр) із запалювальними кристалами протягом ночі і одержували жовтогарячу тверду речовину. Тверду речовину додатково очищали шляхом розтирання з гексанами та одержували 5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл/уциклогекс-2-енон (48 95, 2 стадії). РХ/МС - 233,2 (МАН); ЕЧ-0,69 хв, РХ - 2,70 хв. "Н-ЯМР (400 МГц, Сасі»з) 6 част./млн: 9,31 (5, 1Н), 8,88 (а, 9-51, 1Н), 7,30 (а, У-5,1, 1Н), 6,00 (а, 9-24, 1Н), 2,62 (аа, 2-16,4, 3,5, 1Н), 2,53- 2,34 (т, ЗН), 2,23 (аа, 9-16,1, 11,7, 1Н), 1,16 (а, 9-6,3, ЗН).

Синтез цис-(-/-)-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енолу та, АОоНн дб МО» )

М

До розчину 5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-2-енону (1,0 екв.) в ЕН (0,3 М) додавали

Сесіз-7НгО (1,2 екв.). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім порціями додавали МавВна (1,2 екв.). Перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім реакцію зупиняли шляхом додавання води, концентрували для видалення ЕН, додавали ЕОАс, екстрагували органічні речовини, промивали розсолом, потім сушили над Маг250», фільтрували і концентрували та одержували цис-(-/-)-5-метил-3- (З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енол (94 905). РХ/МСО - 235,2 (М.Н), РХ - 2,62 хв.

Синтез 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5о-метилциклогекс-1-еніл)-З-нітропіридину 1, "о. т ! 9 д МО» що

М

До розчину 5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-2-енолу (1,0 екв.) у ДМФ (0,5 М) додавали імідазол (4,0 екв.) їі ТВОМЗСЇ (2,5 екв.). Після перемішування протягом 18 год. розчин піддавали розподілу між ЕТАс і НО і розділяли. Після додаткового промивання за допомогою НгО (Зх) і

МасСі(за», сушіння над МозО»:, фільтрування і видалення розчинників одержували 4-(3-(трет- бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-З-нітропіридин (85 95). РХ/МС - 349,2 (МН), РХ - 5,99 хв.

Синтез 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5о-метилциклогекс-1-еніл)/піридин-3-аміну і, "ОХ р ! 9 де МН» щі

М

Гетерогенний розчин 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) і залізо (6,0 екв.) в оцтовій кислоті при концентрації, рівній 0,4 М, енергійно перемішували протягом 2 год. Суміш потім пропускали крізь шар целіту, при елююванні за допомогою Меон. Після видалення летучих речовин у вакуумі залишок розчиняли в ЕІОАс, промивали за допомогою МагСОз (за), МаСі(зао, сушили над МазО5, фільтрували і летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували 4- (3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-3-амін (78 965). РХМС (т/2): 319,3 (МНУ; РХ 23,77 хв.

Синтез 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-о-метилциклогексил)піридин-3-аміну 1, кода

І 9

С Ге дйО МН»

ФІ

М

До розчину 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 15 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-З-амін, (9095). РХМС (т/2): 321,3 (МНУ); РХ КЧ-3,85 хв.

Синтез цис-(-/-)-бензил-4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-о-метилциклогексил)піридин-3- ілкарбамату пр

Ср щ

М

До розчину цис-(-/-)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-З-аміну в дихлорметані при концентрації, рівній 0,5 М, додавали бензил-2,5-діоксопіролідин-1-іл карбонат (1,1 екв.) і ДМАП (0,05 екв.). Після перемішування протягом 16 год. при КТ додавали ще бензил-2,5- діоксопіролідин-1-іл карбонат (0,55 екв.) і ДМАП (0,03 екв.). Після перемішування протягом ще 24 год. при КТ додавали ще бензил-2,5-діоксопіролідин-1-іл карбонат (0,1 екв.) і ДМАП (0,03 екв.). Після перемішування протягом ще 18 год. розчин піддавали розподілу між ЕЇОАс і МагСОз(за) і розділяли.

Після додаткового промивання за допомогою МагСОз(за) (2х) і МасСівза), сушіння над М4азох», фільтрування і видалення розчинників одержували цис-(-/-)-бензил-4-(3-(трет- бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-ілкарбамат. Неочищену речовину використовували без обробки. РХ/МС - 455,3 (МАН), РХ :- 4,39 хв.

Синтез цис-(-/-)бензил-4-(3-гідрокси-о-метилциклогексил)піридин-3-ілкарбамату пу

Сурл щ

М

Розчин цис-(-/-)-бензил-4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-о-метилциклогексил)піридин-3- ілкарбамату в суміші 1:2:1 6 н. НСІ/ТГФ/Меон при концентрації, рівній 0,1 М, перемішували при КТ протягом 6 год. Потім значення рН доводили до-/7/ шляхом додавання 6 н. Маон і летучі речовини видаляли у вакуумі. Водний шар екстрагували за допомогою ЕгОАс і органічну речовину промивали за допомогою МасСі(за), сушили над Ма5О5, фільтрували і після видалення летучих речовин у вакуумі одержували цис-(-/-)бензил-4-(3-гідрокси-5о-метилциклогексил)піридин-3-ілкарбамат. Неочищену речовину використовували без обробки. РХ/МС - 341,2 (М.Н), РХ - 2,38 хв.

Синтез цис-(-/-)-бензил-4-(3З-метил-5-оксоциклогексил)піридин-3-ілкарбамату ой дб МНОБ2

ФІ

М

При 0"С до розчину цис-(-/-)-бензил-4-(3-гідрокси-5-метилциклогексил)піридин-3-ілкарбамату у вологому СНеСі» при концентрації, рівній 0,16 М. додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,5 екв.) і розчин перемішували протягом 18 год., поки він нагрівався до КТ. Розчин піддавали розподілу між

ЕЮОАс ії 1:11 10 95 Ма»252Оз/МаНсСоОзі(за» і розділяли. Після додаткового промивання за допомогою 1:1

95 Маг252Оз3/МанНсСоОзвза) (2х) і МасСі(за), сушіння над Мд5О», фільтрування, видалення розчинників і очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (75-100 96 Е(ОАс/гексани) одержували цис-(-н/-)- бензил-4-(З-метил-5-оксоциклогексил)піридин-3-ілкарбамат у вигляді білої твердої речовини (53 95, 5 стадій). РХ/МС - 339,2 (М.Н).

Синтез цис-(-/-)-бензил-4-(-3-(бензиламіно)-5-метилциклогексил)піридин-3-ілкарбамату о дО МНОВ2

ФІ

М

Розчин // цис-(-/-)-бензил-4-(З-метил-5-оксоциклогексил)піридин-З-ілкарбамату (1,0 екв.) і бензиламіну (3,0 екв.) в МеоН при концентрації, рівній 0,25 М, перемішували при КТ протягом 2 год.

При охолодженні в бані до -78 "С додавали І іВНа (1,1 екв., 2,0 М у ТГФ) і розчину при перемішуванні давали нагріватися до КТ протягом 16 год. Розчин піддавали розподілу між ЕЮАСс і МаНсоОзіза), розділяли, додатково промивали за допомогою МанНсСоОз(за) і МасСі(за», сушили над Мазох», фільтрували і після видалення летучих речовин у вакуумі одержували цис-(-/-)- бензил-4-(-3- (бензиламіно)-5-метилциклогексил)піридин-З-ілкарбамат у вигляді 4:11 суміші ізомерів з перевагою повністю-цис ізомеру. РХ/МС - 430,3 (МН), РХ - 0,62 хв.

Синтез цис-(-/-)-трет-бутил-(-3-(З-амінопіридин-4-іл)-о-метилциклогексилкарбамату пу дйО МН»

ФІ

М

До розчину цис-(-/-)- бензил-4-(-3-(бензиламіно)-5-метилциклогексил)піридин-3-ілкарбамату (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,07 М, додавали 20 95 гідроксид паладія на вугіллі (0,2 екв.).

Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 14 год. Потім реакційну суміш продували за допомогою Аг, додавали ВосгО (1,0 екв.) і розчин перемішували протягом 8 год. Додавали ще ВосгО (1,0 екв.) і розчин перемішували протягом ще 16 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Після видалення летучих речовин у вакуумі очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (2,5-2,5 МеЕОН/СНеСІг з додаванням 0,1 95 ДІЕА) і перекристалізація з 1095 ЕЮАс/гексани давала цис-(-/-)-трет-бутил-(-3-(З-амінопіридин-4-іл)-5- метилциклогексилкарбамат (49 95). РХМС (т/г2): 306,3 (МНУ), РХ ч-2,59 хв. Чисті енантіомери можна було одержати за допомогою хіральної хроматографії.

Синтез (-/-)-4--(5-метилциклогекса-1,3-диеніл)-3-нітропіридину

З МО»

М

До розчину (ч/-)-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енолу (1,0 екв.) у діоксані (0,1М) додавали п-ТСК (1,0 екв.), і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, потім пропускали крізь шар нейтрального оксиду алюмінію при елююванні за допомогою Е(ОАс і одержували /(-/-)-4--5-метилциклогекса-1,3-диеніл)-3- нітропіридин у вигляді жовтої олії з виходом 68 95. РХ/МС - 217,1 (МАН), РХ - 3,908 хв.

Синтез (ж/-)-2-азидо-б-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енолу

ОН

М зх МО» ще

М

До розчину (/-)-4-(5-метилциклогекса-1,3-диеніл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) у ДХМ (0,1 М) при 0 "С додавали МХПБК (1,1 екв.) і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через З год. реакцію зупиняли насиченим розчином Мансо», екстрагували за допомогою ДХМ і органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували та одержували жовту олію. Неочищену речовину розчиняли в етанолі і воді (3:1, 0,1 М) і додавали азид натрію (2,0 екв.) і хлорид амонію (2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год., потім концентрували у вакуумі. До неочищеної речовини додавали етилацетат і воду, органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:1) і одержували (/-)-2-азидо- б-метил-4-(З-нітропіридин-4-ілуциклогеко-3-енол у вигляді олії з виходом 49 95. РХ/МС - 276,1 (МН), 0,71 хв.

Синтез трет-бутил-(-/-)-6-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамату

ОН оМНВос зх МО» ще

М

До розчину (17-)-2-азидо-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-енолу (1,0 екв.) у піридині та гідроксиді амонію (8:1, 0,08 М) додавали триметилфосфін (3,0 екв.) і коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали етанол і розчин концентрували у вакуумі (2х). Потім неочищену суміш розчиняли в діоксані і додавали насичений розчин МанНсоз (171, 0,08 М) ї ВосгО (1,0 екв.). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:1) і одержували трет-бутил- (я/-)-6-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогекс-2-енілкарбамат з виходом 6995. РХ/МС - 350,1 (МАН), -0,76 хв.

Синтез (1У-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3- енілметансульфонату (ФІ «МНВос зу МО» ще

М

До розчину трет-бутил-(-/-)-6-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамату (1,0 екв.) у ДХМ (0,09 М) додавали триеєетиламін (1,5 екв.). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і до реакційної суміші додавали М5СЇІ (1,2 екв.) і перемішували протягом З год. До розчину додавали воду, органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (111) ії одержували /(ч/-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4- іл/уциклогекс-3-енілметансульфонат у вигляді білої спіненої речовини з виходом 65 95. РХ/МС - 428,2 (МН), Ч-0,88 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, б,7,7а- тетрагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилату о 0-5

М МВос с МО»

М

Розчин (1У-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3- енілметансульфонат (1,0 екв.) у піридині (0,2 М) у посудині для мікрохвильової печі нагрівали при 110 С протягом 10 хв. Потім жовтогарячий розчин концентрували досуха і обробляли шляхом розподілу між етилацетатом і водою. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину розчиняли в ДХМ (0,2 М) ії до реакційної суміші додавали триетиламін (1,8 екв.), потім ВосгО (1,2 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 40 хв реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:1) ії одержували (/-)-трет- бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, 6,7,7а-тетрагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилат у вигляді білої спіненої речовини з виходом 66 95. РХ/МС - 376,0 (МАН), КІ-0,87 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-5-(3-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідробензо|чЧ|оксазол-З(2Н)- карбоксилату (в) 0-Х х МВос с МН»

М

До розчину (1У-)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, 6,7,7а- тетрагідробензо|Ч|Іоксазол-З(2Н)-карбоксилату (1,0 екв.) в Меон і етилацетаті (11, 0,07 М) додавали 95 Ра/С (0,1 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню.

Після завершення реакції розчин фільтрували крізь шар целіту, промивали за допомогою Меон і етилацетатом, фільтрат концентрували досуха у вакуумі і одержували (ч/-)-трет-бутил-5-(3- амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-З3(2Н)-карбоксилат у вигляді суміші диастереоізомерів з виходом 299 95. РХ/МС - 348,2 (МАН), К-0,50 хв.

Синтез (17-)-6-бром-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енолу

Вг

АН хх МО» це

М

До розчину 4-(5-метилциклогекса-1,3-диеніл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) у ТГФ і воді (1:1, 0,13 М) додавали МВ5 (1,5 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.

Після завершення реакції до реакційної суміші додавали етилацетат і воду, органічну фазу промивали розсолом, потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:1) і одержували (/-)-6-бром-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енол у вигляді жовтої олії з виходом 80 95. РХ/МС - 315,0/313,0 (МАН), РХ - 2,966 хв.

Синтез (ж/-)-2-азидо-б-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енолу он : М зи МО» ще

М

До розчину (ч7/-)-6-бром-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-ілуциклогексо-2-енолу (1,0 екв.) у ТГФ (0,1 М) додавали трет-бутоксид калію (1,5 екв.). Реакційна суміш майже відразу з жовтогарячої ставала чорною. За даними ТШХ через 30 хв утворення продукту завершувалося. Реакцію зупиняли шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію та етилацетату. Органічну фазу промивали розсолом, потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт розчиняли в етанолі і воді (3:11, 0,1 М) і додавали хлорид амонію (2,0 екв.) і азид натрію (2,0 екв.). Темно- жовтогарячу реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. За даними

РХ/МС перетворення в продукт завершувалося. Реакційну суміш концентрували для видалення етанолу, додавали етилацетат і воду і органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:1) і одержували (ч/-)-2-азидо-б-метил-4-(З-нітропіридин-4- іл)уциклогеко-3-енол з виходом 55 95. РХ/МС - 276,0 (МА-Н), РХ - 2,803 хв.

Синтез (17-)-трет-бутил-6-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамату он " МНВОос жи МО» ще

М

До розчину (17-)-2-азидо-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-енолу (1,0 екв.) у піридині та гідроксиді амонію (8:1, 0,08 М) додавали триметилфосфін (3,0 екв.) і коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції додавали ЕН і розчин концентрували у вакуумі. Додавали ще етанол і реакційну суміш повторно концентрували. До неочищеної речовини додавали діоксан і насичений розчин МанНсСоОз (1:1, 0,08 М), потім ВосгО (1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали воду і етилацетат. Органічну фазу сушили над Мд5оО5х і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1-1) і одержували (1У-)-трет-бутил-б-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамат (59 95). РХ/МС - 350,1 (МАН), КЕ 0,76 хв.

Синтез (17-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-б-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-енілацетату

ОАс а МНВОос

Зх МО» ще

М

До розчину (/-)-трет-бутил-6-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамату (1,0 екв.) у піридині (0,1 М) додавали АсгО (2,0 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували досуха, потім обробляли етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали розсолом, потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували та одержували (/-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6б-метил-4-(3- нітропіридин-4-іл)уциклогеко-3-енілацетат з виходом 94 95. РХ/МС - 392,2 (МН), Ч-0,94 хв.

Синтез (17-)-4-(З-амінопіридин-4-іл)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-б-метилциклогексилацетату

ОАс - МНВос хи МН» ще

М

До дегазованого розчину (1У-)-2-«трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4- іл)уциклогеко-3-енілацетату (1,0 екв.) в МеоН і ЕАс (1:1, 0,1 М) додавали 10 95 Ра/С (0,1 екв.) і реакційну суміш протягом З днів перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню, що подавався з балону. Після завершення реакції розчин фільтрували крізь шар целіту, шар промивали етилацетатом і фільтрат концентрували. Неочищена речовина містила приблизно 10 95 небажаного ізомеру. Неочищену речовину розчиняли в етилацетаті (20 95) і гексанах і нагрівали до розчинення всіх речовин. Розчин витримували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Потім осад збирали і одержували (/-)-4-(З-амінопіридин-4-іл)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метилциклогексилацетат у вигляді чистого продукту з виходом 59 95. РХ/МС - 364,3 (МН), КІ-0,63 хв.

Синтез 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3- енілметансульфонату

ОМ5 - ж МНВОс чи МО» ще

М

До розчину трет-бутил-6-гідрокси-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енілкарбамату (1,0 екв.) У ДХМ (0,09 М) додавали триетиламін (1,5 екв.) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До реакційної суміші додавали М5СІ (1,2 екв.) і перемішували протягом З год. До реакційної суміші додавали ще 1,0 екв. М5СІ і перемішували протягом ще 2 год. Реакційну суміш обробляли шляхом додавання води, органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували.

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:1) і одержували 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин- 4-ілуциклогекс-3-енілметансульфонат у вигляді білої спіненої речовини з виходом 65 95. РХ/МС - 428,2 (МН), РХ: 3,542 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, б,7,7а- тетрагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилату (в; 0-5

МВос у МО» ще

М

Розчин (1У-)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3- енілметансульфонату (1,0 екв.) у піридині (0,2 М) нагрівали в мікрохвильовій печі при 110 "С протягом хв. Потім жовтогарячу реакційну суміш концентрували у вакуумі, неочищену речовину розчиняли в етилацетаті і воді, органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.

Неочищену речовину розчиняли в ДХМ (0,2 М), додавали триетиламін (1,8 екв.), потім ВосгО (1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 40 хв, потім концентрували досуха. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю гексану та етилацетату (1:71) і одержували (/-)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За,

6,7,7а-тетрагідробензо|чЧ|оксазол-З(2Н)-карбоксилат у вигляді білої спіненої речовини з виходом 66 95.

РХ/МС - 376,0 (МАН), РУХ: 3,424 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-5-(3-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідробензо|чЧ|оксазол-З(2Н)- карбоксилату 0-4

МВос ще

М

До дегазованого розчину /(17-)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксо-За, 6,7,7а- тетрагідробензо|Ч|Іоксазол-З(2Н)-карбоксилату (1,0 екв.) в МеОнН і ЕІЮАс (1:1, 0,1 М) додавали 10 95

Ра/С (0,1 екв.). Реакційну суміш протягом ночі перемішували в атмосфері водню, що подається з балону. Після завершення реакції розчин фільтрували крізь шар целіту і шар промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та одержували (/)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4- іл)у-7-метил-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилат як шуканий продукт у вигляді жовтої спіненої речовини з виходом 93 95. РХ/МС - 348,1 (МАН), ЕЧ-055 хв.

Синтез ((147-)-(18, 28, 65)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-ен-1,2-діолу і (ж/-)-(18, 25, 65)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-3-ен-1 2-діолу)

ОН ОН тп, «он т, Фін! їн щі хи МО з МО»

Ан.) | А.)

М М

До розчину (/-)-(15, 55, 65)-6-бром-5-метил-3-(З-нітропіридин-4-іл)уциклогекс-2-енолу (1,0 екв.) у

ТГФ (0,1М) при кімнатній температурі додавали трет-бутоксид калію (1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. Реакцію зупиняли розчином МНАСІ і обробляли за допомогою ЕОАс і промивали водою та розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і сушили у вакуумі. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. КЧ-0,5 (50 95 ЕОАс/гексани). РХМС: МН.251,2 (у вигляді діолу), Еч-0,49 хв. До розчину неочищеного (/-)-4-((15, 55)-о-метил-7-оксабіцикло|4.1.0|гепт-2-ен-3-іл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) у суміші 2:11 СНІСМ/НгО (0,1 М) при кімнатній температурі додавали оцтову кислоту (0,3 екв.).

Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Потім реакцію зупиняли розчином Мансоз, реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини СНзЗСМ і залишок піддавали розподілу між ЕЇОАс і водою. Об'єднаний органічний шар промивали водою та розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Суміш діолів ((/- )-1в8, 28, 65)-6-метил-4-(З-нітропіридин-4-ілуциклогексо-3-ен-1,2-діолу і (/-)-(18, 25, 65)-6-метил-4-(3- нітропіридин-4-іл)уциклогексо-3-ен-1,2-діолу) одержували за допомогою колонкової флеш-хроматографії у вигляді білої твердої речовини з виходом 33,1 95. Не-0,3 (100 95 ЕІЮАс; діоли не розділялися за допомогою ТШХ). РХМС: МНЯ251,2, Рі-0,49 хв.

Синтез (з/-)-4-((35, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-3- нітропіридину ії (ж/-)-4-((3А8, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-3- нітропіридину

ОотТвомМ5 ОотТвомМ5 п, ОотТвомМ5 /п,, «ОотТвоМ5 їн щі ій і

М

(н/-) (н/-)

До розчину суміші діолів (1,0 екв.) у ДМФ (0,3 М) при кімнатній температурі додавали ТВОМЗСЇІ (7,0 екв.) та імідазол (9 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.

Потім реакцію зупиняли насиченим розчином Мансоз. Реакційну суміш екстрагували за допомогою

ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Суміш послідовно очищали за допомогою автоматичної колонкової хроматографії на діоксиді кремнію (градієнтний режим при елююванні за допомогою ЕОАс і гексанів) і препаративної ВЕРХ зі зверненою фазою (55 95-95 95 ацетонітрилу у воді, потім 5995-9595 ацетонітрилу у воді) і одержували (/-)-4-((35, 48, 55)-3,4-біс(трет- бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-З-нітропіридин (27,2 95) і (ж/-)-4-((3А8, 48, 55)-3,4- біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-З-нітропіридин (50,2 965). РХМС: МНя479,2,

Ві-1,60 і 1,63 хв.

Синтез 4-(15, 35, 45, 5Н8)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3- аміну і 4-18, ЗВ, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-аміну атом ОотвоМме оду оТвоМе ні птустме но, - тах оотсжтя ще -- -ї як ш- м хіральний М кіральний

До розчину (-/-)-4-((3А8, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-3- нітропіридину (1,0 екв.) у суміші етанол/ЕОАс при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 14 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні за допомогою ЕЮАс.

Летучі речовини видаляли у вакуумі і неочищену речовину очищали за допомогою автоматичної колонкової хроматографії на діоксиді кремнію (К-0,2, 40 956 ЕОАс у гептані) і одержували чистий рацемічний продукт. РХМОС: МН-я451,3, КІ-1,35 хв. Рацемічну сполуку розділяли за допомогою хіральної хроматографії (колонка ІС, 1 мл/хв, 5 95 ІПС (ізопропіловий спирт) у гептані) і одержували 4- (15, 35, 45, 58)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-амін (6,01 хв) і 4- (18, ЗА, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-амін (8,34 хв).

Синтез 4-(18, ЗА, 45, 5Н8)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3- аміну і 4-((15, 35, 4Н, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-аміну

ОЗ тесмМО ОотвОомМо пес но Як. Мото Ме

Де Тл, МН; вне

М жральний М кіральний

До розчину (-/-)-4-((35, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)-3- нітропіридину (1,0 екв.) в етанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 14 год.

Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні етанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі і неочищену речовину очищали за допомогою автоматичної колонкової хроматографії на діоксиді кремнію (К-0,2, 40 906 ЕЮАс у гептані) і одержували чистий рацемічний продукт (50,4 95).

РХМС: МНя451,3, Е-1,35 хв. Рацемічну сполуку розділяли за допомогою хіральної хроматографії (колонка ІС, 1 мл/хв, 595 ІПС у гептані) і одержували 4-(18, ЗА, 45, 5Н)-3,4-біс(трет- бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-амін (6,98 хв) і 4-(15, 35, 48, 55)-3,4-біс(трет- бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3-амін (8,67 хв).

Синтез 6-(метоксикарбоніл)-3-оксо-5-(трифторметил)циклогекс-1-еноляту натрію

Свв 07 ва; (в) ОМа

До свіжоприготовленого розчину натрію (1,0 екв.) в І1-ВЧОН (1 М) по краплях додавали етилацетоацетат (1,0 екв.) і суміш перемішували в бані з льодом протягом ще 15 хв. По краплях додавали етил-4,4,4-трифторкротонат (1,0 екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 30 хв. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 год. суміш охолоджували і додавали сгексани. Осад відфільтровували і без додаткового очищення одержували 6- (метоксикарбоніл)-3-оксо-5-(трифторметил)циклогекс-1-енолят натрію (4695). РХ/МС (т/27): МН: - 253,1, ЕЧ-0,70 хв.

Синтез 5-(трифторметил)циклогексан-1,3-діону шої в) 6-(Метоксикарбоніл)-3-оксо-5-(трифторметил)циклогекс-1-енолят (1,0 екв.) натрію розчиняли в 1М

Маон (1,0 екв.) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш підкисляли за допомогою 5 М сарною кислоти. Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАСс. Після промивання водою органічний шар сушили над сульфатом магнію, розчинник видаляли при зниженому тиску і одержували 5-(трифторметил)циклогексан-1,3-діон, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення (98 95). РХ/МС (т/27): МН" -1811,

Е-0,55 хв.

Синтез 3-оксо-5-(трифторметил)циклогекс-1-енілтрифторметансульфонату щої

ОТ

До суспензії 5-«трифторметил)циклогексан-1,3-діону (1,0 екв.) у ДХМ (0,23 М) додавали ТЕА (1,2 екв.) і одержували прозорий розчин. Суміш охолоджували до 0 "С. Потім по краплях додавали 20 (1,05 екв.) у ДХМ. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ і промивали водою, водним розчином Мансоз, розсолом і сушили над

МаБО:, фільтрували і концентрували та одержували 3-оксо-5-(трифторметил)циклогекс-1- енілтрифторметансульфонат, який відразу використовували на наступній стадії. РХ/МС (т/г2): МН" - 313,0, 1,02 хв.

Синтез 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5-(трифторметил)циклогекс-2-енон

ЕзбУ Ж «В о о

Усі реагенти: 3-оксо-5-(трифторметил)циклогекс-1-енілтрифторметансульфонат (1,0 екв.), Масас (3,0 екв.) і біс(пінаколято)дибор (2,0 екв.) додавали до 1,4-діоксану (0,23 М) у круглодонній колбі і дегазували шляхом пропущення Ме» крізь суміш протягом 10 хв. Додавали адукт Расіхаррі).СНесі» (0,1 екв.) і реакційну суміш нагрівали в атмосфері М2 протягом 2 год. при 80 "С на олійній бані в колбі, обладнаній зворотним холодильником. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь лійку з грубим фільтром з пористого скла, осад на фільтрі промивали за допомогою «10 мл 1,4- діоксану і одержували 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5-(трифторметил)циклогекс-2- енон в 1,4-діоксані, який відразу використовували на наступній стадії. РХ/МС (т/27): МН - 209,1 (боронова кислота), КІ-0,60 хв.

Синтез 3-(З-нітропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)циклогекс-2-енону

Ес Ф) д МО» ;

М

Ефір боронової кислоти 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- (трифторметил)циклогекс-2-енону (1,0 екв.) розчиняли в 1,4-діоксані (0,14 М) у круглодонній колбі дегазували шляхом пропущення Ме»г крізь розчин протягом 30 хв. Додавали 4-хлор-3-нітропіридин (1,3 екв.) і водний розчин МагСОз (2М, 2,0 екв.) і Ме пропускали протягом 10 хв і потім додавали адукт

Расіх(аррі).СНесСіь (0,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. До суміші додавали ЕАс і розсіл. Отриману суміш фільтрували крізь целіт, осад на фільтрі промивали за допомогою ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали та промивали розсолом, сушили над Мо5ох і фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (вевлюювали сумішшю Е(ОАс':гексани - від 1:10 до 2:1) і одержували 3-(З-нітропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)циклогекс-2-енон (73 95 з дикетону за три стадії). РХ/МС (т/2): МН - 287,1, Ч-0,85 хв.

Синтез цис-3-(З-нітропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)циклогекс-2-енолу

ЕзС,, хоНн зу МО»

Мо 3-(3-Нітропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)циклогексо-2-енон (1,0 екв.) змішували з гептагідратом хлориду церію(ІІ) (1,0 екв.) і додавали абсолютний етанол (0,17). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до розчинення всіх твердих речовин. Суміш охолоджували в бані з льодом і порціями додавали Мавн» (1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували в бані з льодом протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс, промивали водою, сушили над Ма5оха, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці (1:11 етилацетат і гексани) і одержували цис-3-(З-нітропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)циклогексо-2-енол (66 96). РХ/МС (т/2): МН - 289,2, -0,72 хв.

Синтез цис-4-(3-азидо-5-(трифторметил)циклогекс-1-еніл)-З-нітропіридину

ЕзС,,, ММЗ з МО»

Коса

До розчину цис-3-(З-нітропіридин-4-іл)-5-«"трифторметил)циклогекс-2-енолу (1,0 екв.) у ДХМ (0,14

М) при кімнатній температурі додавали ТЕА (2,5 екв.) і потім М5СІ (1,8 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник видаляли. Залишок розчиняли в

ДМФ (0,19 М) ї потім у суміш додавали азид натрію (1,2 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали ще 1,2 екв. азиду натрію. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і гептаном і промивали насиченим розчином Масі. Органічні речовини сушили над М95О»., фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці (1:1 етилацетат і гексани) і одержували цис-4-(3-азидо-5- (трифторметил)циклогекс-1-еніл)-З-нітропіридин (58 95). РХ/МС (т/2): МН - 314,1, Ч-0,96 хв.

Синтез трет-бутил-(18, ЗА, 55)-3-(3З-амінопіридин-4-іл)-5-(трифторметил)циклогексилкарбамату тло з МН»

С

М

Розчин цис-4-(3-азидо-5-(трифторметил)циклогекс-1-еніл)-З-нітропіридину (1,0 екв.) в етанолі (0,13

М) продували за допомогою М» протягом 20 хв. Потім до реакційної суміші додавали Вос-ангідрид (1,5 екв.) ії Ра/С (0,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не протягом ночі. Тверду речовину видаляли фільтруванням крізь целіт і промивали за допомогою ЕН.

Залишок очищали на колонці (595 метанолу в суміші 1:11 етилацетату і гексанів) і одержували рацемічний цис-3-(3-амінопіридин-4-іл)-5-(трифторметил)циклогексилкарбамат (57 95). РХ/МС (ті/лг):

МН. - 360,2, -0,72 хв. Енантіомерно чисті трет-бутил-(1А8, ЗА, 55)-3-(З-амінопіридин-4-іл)-5- (трифторметил)циклогексилкарбамат і М-(4-((15, 35, 5А)-3-аміно-5- (трифторметил)циклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід виділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (для аналізу Ке-8,14 хв і 10,59 хв відповідно; гептан:ізопропанол-- 90:10 (об.:06.), СпігаІсе! ІС 100(4,6 мм при 1 мл/хв. Для препаративного поділу, гептан:ізопропанол - 90:10 (об.:06.), СпігаісеІ ІС 250(20 мм при 15 мл/хв).

Синтез (К)-4-бензил-3-(2В, 3Н)-3-(Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-3-гідрокси-2- метилпропаноил)оксазолідин-2-ону оч

М

(Ф) ІФ)

М не (8)-4-бензил-3-(2В, 3Н)-3-(Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-3-гідрокси-2- метилпропаноїл)оксазолідин-2-он одержували за методикою (Ргос.Маї.Асай.Бсієепсе5, 101, 33, 2004, стор. 12042-12047), описаною для енантіомерної сполуки з використанням як вихідної речовини (К)-4- бензил-З-пропіонілоксазолідин-2-ону і ацетоніду Е-гліцеринового альдегіду.

Синтез (К)-4-бензил-3-(28, З3А)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-(Н)-2,2-диметил-1 ,З-діоксолан- 4-іл)у-2-метилпропаноїл)оксазолідин-2-ону

Х Хе

М

(Ф) |в)

МА, о. (8)-4-бензил-3-(28, З3НА)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-(Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-2- метилпропаноїл)оксазолідин-2-он одержували за методикою (Ргос.Маї.Асай.Бсієепсе5, 101, 33, 2004, стор. 12042-12047), описаною для енантіомерної сполуки з використанням як вихідної речовини (К)-4- бензил-3-(28, 3Н)-3-(В)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-3-гідрокси-2-метилпропаноїл)оксазолідин-2- ону.

Синтез (25, 3К)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-((В)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-2- метилпропан-1-олу

Отв5 нуту не

До розчину /(К)-4-бензил-3-(28, З3В)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-((В8)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)-2-метилпропаноїл)оксазолідин-2-ону (1,0 екв.) і етанолу (3,0 екв.) у ТГФ (0,09 М) при - 40 "С додавали І ІВНа (1,0 екв.). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до КТ і перемішували при цій температурі протягом 12 год. Розчин повторно охолоджували до -40 "С і додавали ще ГіІВНа (0,3 екв.). Після повторного нагрівання до КТ і перемішування протягом 2 год. розчин розбавляли діетиловим ефіром і додавали 1 н. Маон). Отриману суміш екстрагували етилацетатом, органічний шар відокремлювали, промивали за допомогою Масі(за, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-30 Фо

ЕМТОАс/ н-гептани) і одержували (25, З3К)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-((В)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)-2-метилпропан-1-ол в (75 95). РХ/МС - 2471 (МаН-кеталь-НгО), Не-0,64 хв.

Синтез (Кк, 25)-3-азидо-1-((Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-2-метилпропокси)(трет- бутил)диметилсилану

ОтТв5 тую о,

До розчину (25, 3К)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-((В)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-2- метилпропан-1-олу (1,0 екв.), ДІАД (диїзопропілазодикарбоксилат) (2,0 екв.) і РРИз (2,0 екв.) у ТГФ (0,18 М) додавали ДФФА (дифенілфосфорилазид) (1,0 екв., 1М розчин у ТГФ). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення летучих речовин у вакуумі залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2-3-5 96 ЕОАСс/ н-гептани) і одержували (Кк, 25)-3-азидо-1-((Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-2-метилпропокси)(трет- бутил)диметилсилан (62 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз): 5 4,04-4,10 (т, 1Н), 3,94 (аа, 9У-8,0, 6,4, 1Н), 3,72 (а, у-7,2, 1Н), 3,53 (І, 9У-8,0, 1Н), 3,36 (аа, У-12, 8,0, 1Н), 3,19 (аа, 9У-12,0, 6,7, 1Н), 1,52-1,60 (т, 1Н), 1,41 (5, ЗН), 1,34 (5, ЗН), 0,92 (9, 9-72, ЗН), 0,90 (5, 9 Н), 0,12 (5, ЗН), 0,09 (5, ЗН).

Синтез (2Е,, ЗК, 45)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-метилпентан-1 2-діолу

ОтТв5 трон он

До розчину ((1К, 25)-3-азидо-1-(Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-2-метилпропокси)(трет- бутил)диметилсилану (1,0 екв.) в МеоН (0,1 М) додавали ППТС (піридиний-п-толуолсульфонат) (1,0 екв.) і суміш перемішували при КТ протягом 14 год., при 50 "С протягом 2 год. і при 80 "С протягом 1 год. Летучі речовини видаляли у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-2595 ЕТОАс/ н-гептани) і одержували (2К, ЗК, 45)-5-азидо-3-(трет- бутилдиметилсилілокси)-4-метилпентан-1,2-діол (40 Об).

Синтез (2К, ЗК, 45)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-гідрокси-4-метилпентил /-4- метилбензолсульфонату

ОтТв5 чтртртота он

До розчину трет-бутил-(28, ЗВ, 45)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-гідрокси-4- метилпентан-2-ілкарбамату (1,0 екв.) у піридині (0,2 М) додавали рт5сіІ (1,3 екв.) при 0 "С. Суміш витримували при цій же температурі протягом 16 год. Летучі речовини видаляли у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-15 2095 ЕЮАбс/ н-гептани) і одержували (2, ЗК, 45)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-гідрокси-4-метилпентил /-4- метилбензолсульфонат.

Синтез (2К, ЗЕ, 45)-5-азидо-2,3-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-метилпентил 4- метилбензолсульфонату

ОтТв5 тр тртоть отв

До розчину (2, ЗК, 45)-5-азидо-3-«(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-гідрокси-4-метилпентил 4- метилбензолсульфонату (1,0 екв.) і 2,6-лутидину (3,4 екв.) при 0 "С додавали ТВОМ5ОТІ (1,7 екв.).

Розчин перемішували протягом 7 год., поки він нагрівався до КТ. Розчин розбавляли за допомогою

ЕТЮАс, промивали за допомогою 1095 Си5О», Н2О, Ма»жСОз(за), МасСівзау, сушили над М4оазоа, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2,5-5-10-20 95 ЕТОАс/ н-гептани) і одержували (2, ЗК, 45)-5-азидо-2,3-біс(трет- бутилдиметилсилілокси)-4-метилпентил 4-метилбензолсульфонат (75 9).

Синтез 4-(ЗВ, АВ, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин- 1-іл)-3- нітропіридину

Отв5 бСру

М що

М

Розчин (2к, ЗЕ, 45)-5-азидо-2,3-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-метилпентил 4- метилбензолсульфонату в ЕН (0,05 М) дегазували аргоном. Додавали ДІЕА (1,5 екв.), потім 10 95

Ра/С (0,1 екв.). Реакційну суміш протягом З год. перемішували в атмосфері водню, що подається з балону. Розчин дегазували і продували аргоном, і потім додавали 4-хлор-3-нітропіридин (1,5 екв.) і ще

ДІЕА (1,5 екв.). Після перемішування при КТ протягом 15 год. розчин фільтрували для видалення Ра/С і летучі речовини видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом і промивали за допомогою

МагСОз(заю, МасСіза», сушили над Мо9ЗзО»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-15 96 Е(ОАс/ н-гептани) і одержували 4-((ЗВ,

АВ, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-о-метилпіперидин-1-іл)-З-нітропіридин (40 95). РХ/МС - 482,4 (МАН), Не1,26 хв.

Синтез 4-(ЗНВ, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-аміну

Отв5 ту

М

Су ще

М

До розчину 4-(З3А8, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин-1-іл)-3- нітропіридину (1,0 екв.) в етанолі при концентрації, рівній 0,05 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 14 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні етанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували 4-(З3В8, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-амін. РХ/МС - 452,4 (МН), К-1,31 хв.

Синтез (К)-трет-бутил-4-((1В8, 2Н8)-3-((Н)-4-бензил-2-оксооксазилідин-3-іл)-1-гідрокси-2-метил-3- оксопропіл)-2,2-диметилоксазилідин-3-карбоксилату шах

М

М, воск-

До розчину (К)-4-бензил-З-пропіонілоксазолідин-2-ону (1,0 екв.) у ДХМ (0,13 М) при -407С додавали ТісСії (1,0 екв.). Суміш перемішували при -40 "С протягом 10 хв (жовта суспензія), потім додавали ДІПЕА (2,5 екв.) (темно-червоний розчин) і перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Потім по краплях додавали (К)-трет-бутил-4-форміл-2,2-диметилоксазилідин-З-карбоксилат (1,0 екв.) у ДХМ (0,5 М) і отриману суміш перемішували протягом 1,5 год. Реакцію зупиняли шляхом додавання водного розчину хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії при елююванні етилацетатом і сгексанами (1:4) і одержували (К)-трет-бутил-4-((18, 28)-3-(В)-4-бензил-2- оксооксазилідин-3-іл)-1-гідрокси-2-метил-3-оксопропіл)-2,2-диметилоксазилідин-З-карбоксилат як основний продукт (5:2) з виходом 58 95. РХ/МС - 363,3 (Ма-Н-Вос), КЧ-1,09 хв.

Синтез (Б)-трет-бутил-4-(1В, 28)-3-((8)-4-бензил-2-оксооксазилідин-3-іл)-1-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-метил-3-оксопропіл)-2,2-диметилоксазилідин-3-карбоксилату

У о ОотТв5

М

ІФ) ру

МА Вес,

До розчину (К)-трет-бутил-4-(1В8, 2Н8)-3-(В8)-4-бензил-2-оксооксазилідин-3-іл)-1-гідрокси-2-метил-

З-оксопропіл)-2,2-диметилоксазилідин-3-карбоксилату (1,0 екв.) і лутидину (1,8 екв.) у ДХМ (0,1М) при -40 "С додавали ТВ5ОТІ (1,4 екв.). Реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 2 год. Розчин розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином МансСоОз, насиченим розчином Масі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:4) і одержували (В)-трет-бутил-4-(18, 28)-3-((8)-4-бензил-2-оксооксазилідин-3-іл)-1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2- метил-3-оксопропіл)-2,2-диметилоксазилідин-3-карбоксилат як основний продукт (5:2) з виходом 83 95.

РХ/МС - 577,3 (МН), ЕЧ-1,33 хв (методика з відбором фракцій 65-95 95).

Синтез (К)-трет-бутил-4-((18А, 25)-1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-гідрокси-2-метилпропіл)-2,2- диметилоксазилідин-З-карбоксилату

ОтТв5 нут

Вес,

До розчину (К)-трет-бутил-4-(1В, 2І8)-3-((8)-4-бензил-2-оксооксазилідин-З-іл)-1-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-метил-3-оксопропіл)-2,2-диметилоксазилідин-З-карбоксилату (1,0 екв.) і етанолу (3,0 екв.) у ТГФ (0,09 М) при -30 "С додавали ГіВНа (3,0 екв.). Реакційній суміші давали нагрітися до 0 С і перемішували при цій температурі протягом З год. Потім розчин розбавляли діетиловим ефіром і додавали 1 н. Маон. Отриману суміш екстрагували етилацетатом, органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином МасСі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:4) і одержували (К)-трет-бутил-4-(1В, 25)-1- (трет-бутилдиметилсилілокси)-3-гідрокси-2-метилпропіл)-2,2-диметилоксазилідин-3-карбоксилат як основний продукт (співвідношення 5:22) з виходом 7195. РХ/МС - 304,3 (Мае-Н-Вос), К-0,95 хв (методика з відбором фракцій 65-95 9).

Синтез (К)-трет-бутил-4-(18, 25)-3-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропіл)-2,2- диметилоксазилідин-З-карбоксилату

ОтТв5 тут

Вес,

До розчину (К)-трет-бутил-4-(18, 25)-1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-гідрокси-2-метилпропіл)- 2,2-диметилоксазилідин-3-карбоксилату (1,0 екв.), ДІАД (2,0 екв.) і РРАз (2,0 екв.) у ТГФ (0,18 М) додавали ДФФА (2,0 екв., 1М розчин у ТГФ). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення летучих речовин у вакуумі залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:6) і одержували (К)-трет- бутил-4-(1А8, 25)-3-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропіл)-2,2-диметилоксазилідин-3- карбоксилат як основний продукт (5:2) з виходом 8695. РХ/МС - 329,3 (Ма-Н-Вос), Н-1,40 хв (методика з відбором фракцій 65-95 9).

Синтез трет-бутил-(28, ЗА, 45)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-гідрокси-4- метилпентан-2-ілкарбамату

ОтТв5 пана

МНВос

До розчину (К)-трет-бутил-4-((18, 25)-3-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропіл)-2,2- диметилоксазилідин-З-карбоксилату (1,0 екв.) в ЕН (0,1 М) додавали ППТС (1,3 екв.) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Летучі речовини видаляли у вакуумі залишок розчиняли в ДХМ (0,1 М) і ДІЕА (1,5 екв.) і до реакційної суміші додавали ВосгО (1,0 екв.). Розчин перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Розчинники видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли етилацетатом, промивали водою, водним розчином Манзо», водним розчином

Мансо», насиченим розчином Масі, Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:3) і одержували трет-бутил-(2А8, ЗА, 45)-5-азидо-3-(трет- бутилдиметилсилілокси)-1-гідрокси-4-метилпентан-2-ілкарбамат як основний ізомер (5:2) з виходом 70 95. РХ/МС - 289,3 (МаН-Вос), ЕЧ-0,76 хв (методика з відбором фракцій 65-95 Об).

Синтез (2К, ЗК, 45)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4- метилпентилметансульфонату

ОтТв5 пана

МНВос

До розчину трет-бутил-(28, ЗВ, 45)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-гідрокси-4- метилпентан-2-ілкарбамату (1,0 екв.) у піридині (0,2 М) при 0 "С додавали М5СЇІ (1,3 екв.), потім ДМАП (каталітична кількість). Суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. Розчин розбавляли ефіром і етилацетатом (4:11), промивали водним розчином МанзоО»х, насиченим розчином Мансоз, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (13) і одержували (2К, ЗК, 45)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-«(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-

метилпентилметансульфонат як основний ізомер (5:2) з виходом 90 90. РХ/МС - 367,3 (Ма-Н-Вос),

К-О,81 хв (методика з відбором фракцій 65-95 9).

Синтез трет-бутил-(ЗВ, 48, 55)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин-3-ілкарбамату

Оотв5 -тбєу ї

Розчин (2К, ЗК, 45)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-«трет-бутилдиметилсилілокси)-4- метилпентилметансульфонату в Меон (0,09 М) дегазували азотом протягом 20 хв. Додавали ДІЕА (2,5 екв.), потім 10 95 Ра/С (0,1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. в атмосфері водню, що подається з балону. Розчин фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі та одержували трет-бутил-(ЗВ, 48, 55)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин-3-ілкарбамат як основний ізомер (5:2) з виходом 299 95. РХ/МС - 345,2 (Ма-Н-Вос), КІ-0,95 і 0,99 хв.

Синтез трет-бутил-(ЗА, 48, 55)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метил-1-(З-нітропіридин-4- ілупіперидин-3-ілкарбамату

Оотв5 -тєу

М

ЗМО» ще

М

До розчину трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилпіперидин-3- ілкарбамату (1,0 екв.) в Іі-РГОН (0,09 М) додавали ДІЕА (2,5 екв.) і 4-хлор-З-нітропіридин (1,5 екв.).

Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Летучі речовини видаляли у вакуумі, залишок розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:2) і одержували трет-бутил-(ЗА8, 48, 55)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метил-1-(З-нітропіридин-4-іл)піперидин-3- ілкарбамат з виходом 76 95. РХ/МС - 467,3 (МАН), К-1,09 хв.

Синтез трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-1-(3-амінопіридин-4-іл)-4--трет-бутилдиметилсилілокси)-5- метилпіперидин-3-ілкарбамату

Оотв5 -тйєу

М з МН» ще

М

Розчин трет-бутил-(ЗА, 48, 55)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метил-1-(З-нітропіридин-4- ілупіперидин-3-ілкарбамату (1,0 екв.) в МеоН (0,05 М) дегазували азотом протягом 20 хв. До суміші додавали 1095 Ра/С (0,2 екв.) і розчин протягом З год. перемішували в атмосфері водню, що подається з балону. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску та одержували трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-1-(З-амінопіридин-4-іл)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5- метилпіперидин-3-ілкарбамат як шуканий продукт з виходом 94 95. РХ/МС - 437,4 (МАН), Ч-1,08 хв. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС»): 6 8,01 (в, 1Н), 7,95 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 6,76 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 4,44 (г 5, 1Н), 3,74 (ріг 5, 2Н), 3,59-3,55 (т, 1Н), 3,25-3,13 (т, 2Н), 2,47-2,35 (т, 2Н), 1,89 (рег 5, 2Н), 1,44 (5, 9Н), 1,04 (а, 9-6,0, ЗН), 0,92 (5, 9Н), 0,13 (а, 9У-9,0, 6Н).

Синтез трет-бутил-(28)-1-(бензилокси)-3-гідрокси-4-метилгекс-5-ен-2-ілкарбамату

Н Н

М у й сов

До розчину М-Вос-О-бензил-Ю-серинового альдегіду (1,0 екв.) у ДХМ (0,1 М) при -78"7С в атмосфері Аг додавали (72)-2-(бут-2-еніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,1 екв.) і прозорий розчин перемішували протягом 16 год., поки він нагрівався до КТ. Розчин додавали до ЕЮАсС і промивали за допомогою НгО (Зх) і МаСіза)», сушили над Мо9а5О4 і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (15 95 ЕАс/гексани) і за даними "Н ЯМР одержували трет-бутил-(28)-1- (бензилокси)-3-гідрокси-4-метилгекс-5-ен-2-ілкарбамат (54 95) у вигляді суміші ізомерів складу 3:1.

РХМС (т/г2): 236,3 (МН"-Вос); РХ Кі-4,37 і 4,51 хв.

Синтез (4К)-4-(бензилоксиметил)-5-(бут-3-ен-2-іл)уоксазолідин-2-ону в) 2-4 - ОВп

До розчину (2Н8)-1-(бензилокси)-3-гідрокси-4-метилгекс-5-ен-2- у ТГФ (0,1 М) додавали 60 95 гідрид натрію в мінеральній олії (1,5 екв.). Після перемішування протягом З днів реакцію зупиняли шляхом додавання МНаСі(за) і розчин розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали за допомогою МНасСі|за)) і

МасСі(за», сушили над Мо95О5 і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50 95

ЕЮАс/гексани) і одержували (4НВ)-4-(бензилоксиметил)-5-(бут-3-ен-2-іл)уоксазолідин-2-он (89 95)..-у вигляді суміші складу 3:1. РХМС (т/2): 262,2 (МНУ); РХ Ке3,47 хв.

Синтез (48)-4-(бензилоксиметил)-5-(1-гідроксипропан-2-іл)уоксазолідин-2-ону в) 24 но ОВп

До розчину (4Н8)-4-(бензилоксиметил)-5-(бут-3-ен-2-іл)уоксазолідин-2-ону (1,0 екв.) у суміші 2:1

Меон/ Но (0,04 М) додавали 4 95 тетраоксид осмію в НгО (0,07 екв.) і перйодат натрію (3,0 екв.).

Після перемішування протягом З год. білий осад відфільтровували і промивали за допомогою ЕТОАс.

Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в ЕІОАс, промивали за допомогою

Масі(за), сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували. Неочищений альдегід розчиняли в ЕЮН (0,08 М) і при охолодженні до 0 "С додавали борогідрид натрію (2,0 екв.). Після перемішування протягом 15 год. і нагрівання до кімнатної температури реакцію зупиняли шляхом додавання Нго.

Після перемішування протягом 20 хв ЕН видаляли у вакуумі, додавали ЕІОАс і розчин промивали за допомогою 1 н. НСІ, МаНСОз(заз і МаСіза), сушили над МдоЗО», фільтрували та концентрували і після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі одержували (4Н)-4-(бензилоксиметил)-5-(1- гідроксипропан-2-іл)уоксазолідин-2-он у вигляді суміші ізомерів складу 3:1 (60 95). РХМС (т/г2): 266,1 (МНУ); РХ 22,28 хв.

Синтез (4Н8)-4-(гідроксиметил)-5-(1-гідроксипропан-2-іл)уоксазолідин-2-ону в) о-4 но ОН

До розчину (4Н)-4-(бензилоксиметил)-5-(1-гідроксипропан-2-іл)уоксазолідин-2-ону (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 15 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували (4Н)-4-(гідроксиметил)-5-(1-гідроксипропан-2-іл)уоксазолідин-2-он (9995). РХМС (т/г): 176,1 (МНУ).

Синтез 2-(48)-2-оксо-4-(тозилоксиметил)оксазолідин-5-іл)-пропіл 4-метилбензолсульфонату в) 2-4 тво От

До розчину (4Н)-4-(гідроксиметил)-5-(1-гідроксипропан-2-іл)уоксазолідин-2-ону (1,0 екв.) у піридині

(0,15 М) при 0 "С додавали п-толуолсульфонілхлорид (2,1 екв.). Розчину давали нагрітися до КТ при перемішуванні протягом 14 год. і потім додавали Е(Ас і розчин промивали за допомогою НгО (Зх),

СибОдвац (2х), НгО, МагСОзі(за» і МаСі(зао, сушили над Мд5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (75 90ЕОАс/гексани елюент) і одержували 2-((4Н)-2-оксо-4- (тозилоксиметил)оксазолідин-5-іл/упропіл 4-метилбензолсульфонат (68 95). РХМС (т/г): 4841 (МНУ);

РХ Г-4,06 хв.

Синтез (Зав, 7В, 7аб)-5-(4-метоксибензил)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону і (Зав, 75, 7ан)-5-(4-метоксибензил)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону (в) 0-4 0-Х й й

РМВ РМВ

Розчин 2-((48)-2-оксо-4-(тозилоксиметил)оксазолідин-5-ілупропіл. 4-метилбензолсульфонату (1,0 екв.), диїізопропілетиламіну (3,0 екв.) і пара-метоксибензиламіну (1,5 екв.) в ММР (0,05 М) нагрівали при 100 "С протягом 14 год. Розчин відразу очищали за допомогою ЗФ (звернена фаза) ВЕРХ. Фракції продукту знесолювали шляхом додавання до ЕІОАс і МагСОз(ег), додатково промивали за допомогою

МасСі(за), сушили над Ма5оО» і концентрували та одержували 2 окремих ізомери, (Зак, 7К, 7аз)-5-(4- метоксибензил)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он і (зак, 15, татк)-5-(4- метоксибензил)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он (27 95 і 895). РХМС (т/2): 277,2 (МНУ) при 0,40 і 0,42 хв.

Синтез (Зав, 7В, 7а5)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону 0-4 щу

М

Н

До розчину (Зарй, 7В, 7аб5)-5-(4-метоксибензил)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (0,3 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 2 год.

Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі і одержували (Зав, 7В, 7авб5)-7-метилгексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он (99 95). РХМС (т/2): 157,1 (МНУ) при 0,16 хв.

Синтез (Зак, 7К, 7авз)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксогексагідрооксазоло|4,5- сІпіридин-З(2Н)-карбоксилату (в) 9-Х ру

М д МО» щі

М

Розчин 4-хлор-3-нітропіридину (1,3 екв.) і (Зав, 7В, 7аб5)-7-метилгексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-ону (1,5 екв.) в СНоСі» при концентрації, рівній 0,1 М, перемішували при КТ протягом 48 год. і потім додавали піперидин (0,4 екв.) для витрачання надлишку 4-хлор-З-нітропіридину. Після перемішування протягом ще 2 год. додавали ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 екв.) і диметиламінопіридин (0,1 екв.). Після перемішування протягом 4 год. розчин піддавали розподілу між

ЕЮАс і Мансоз (за, додатково промивали за допомогою Мансоз (за) і МаСівао, СУШИЛИ над Мао, фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі та одержували (Зав, 7В, 7а5)-трет- бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксогексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-3(2Н)карбоксилат (62 Об).

РХМС (т/г2): 379,0 (МНУ) при 0,58 хв.

Синтез (Зай, 7В, 7аб)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідрооксазоло|4,5-

сІпіридин-З(2Н)-карбоксилату в) 9-5 ру

М щі

М

До розчину (зан, 7В, Ттав5)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2- оксогексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилату (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 14 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі і одержували (Зав, 7В, 7аб5)-трет-бутил-5- (З-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат. РХМС (т/г): 3491 (МНУ); РХ ч-2,06 хв.

Синтез (зак, 75, 7ак)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону 0-6 "су

М

Н

До розчину (Зан, 75, 7ан)-5-(4-метоксибензил)-7-метилгексагідрооксазоло|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (0,3 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 2 год.

Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували (Зан, 75, 7ан)-7-метилгексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он (99 95). РХМС (т/2): 157,1 (МНУ) при 0,17 хв.

Синтез (Зак, 75, 7ак)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксогексагідрооксазоло|4,5- сІпіридин-З(2Н)-карбоксилату (в) 2-4 "ух

М щі

М

Розчин 4-хлор-3-нітропіридину (1,3 екв.) і (Зав, 75, 7ан)-7-метилгексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-ону (1,5 екв.) в СНоСі» при концентрації, рівній 0,1 М, перемішували при КТ протягом 48 год., потім додавали піперидин (0,4 екв.) для витрачання надлишку 4-хлор-З-нітропіридину. Після перемішування протягом ще 2 год. додавали ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 екв.) і диметиламінопіридин (0,1 екв.). Після перемішування протягом 4 год. розчин піддавали розподілу між

ЕЮАс і Мансоз (за, додатково промивали за допомогою Мансоз (за) і МаСівао, СУШИЛИ над Мао, фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент 75 95 ЕОАс/гексани) і одержували (Зай, 75, 7ан)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2-оксогексагідрооксазоло|4,5- сІпіридин-З(2Н)-карбоксилат (35 95). РХМС (т/2): 379,0 (МНУ). РХ Ке2,42 хв.

Синтез (Зак, 7К, 7аз)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідрооксазоло|4,5- сІпіридин-З(2Н)-карбоксилату в) 2-4 "ух

М щі

М

До розчину (зан, 75, тав)-трет-бутил-7-метил-5-(З-нітропіридин-4-іл)-2- оксогексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилату (1,0 екв.) у метанолі при концентрації, рівній 0,1 М, додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,1 екв.). Отриманий гетерогенний розчин поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 14 год. Потім суміш фільтрували крізь шар целіту при елююванні метанолом. Летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували (Зан, 75, 7ан)-трет-бутил- 5-(3З-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідрооксазоло!|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат. РХМС (т/2): 349,1 (МНУ; РХ Ч-2,18 хв.

Методика 1

Синтез метил-3З-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)піколінату

Е Е ро, Ж

МН»

Розчин метил-З-аміно-6-бромпіколінату (1,0 екв.), 2,6-дифторфенілборонової кислоти (3,0 екв.) і

Ра(аррі)СІ--ДХМ (0,1 екв.) у суміші 31 ДМЕ/2М Маг2бОз (0,5 М) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С з 15-хвилинними інтервалами. Реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЕОАс. Органічні речовини піддавали розподілу з НгО (25 мл), додатково промивали за допомогою МасСівза. (25 мл), сушили над Мд5О»., і летучі речовини видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли за допомогою ЕОАс і пропускали крізь шар силікагелю і летучі речовини видаляли у вакуумі та одержували метил-3-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)піколінат (47 90). РХМС (т/2): 265,1 (МНУ);

РХ е-2,70 хв

Синтез 6-(2,3-дифторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е

Е ми щі) | - в)

До розчину б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) у ДМЕ і 2М МагСОз (3:1, 0,25 М) у посудині для мікрохвильової печі додавали 2,3-дифторфенілборонову кислоту (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ»--ДХМ (0,05 екв.). Посудину нагрівали в мікрохвильовій печі при 120 "С протягом 30 хв. Суміш розбавляли етилацетатом і додавали 1 н. Маон. Органічну фазу відокремлювали і ще З рази екстрагували за допомогою 1 н. МаоОнН і 1 раз за допомогою б н. МаонН. Об'єднані водні фази фільтрували та підкисляли до рН 1 шляхом додавання концентрованого НС і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували та одержували 6-(2,3-дифторфеніл)-

Б-фторпіколінову кислоту з виходом 78 95. РХ/МСО - 254,1 (МАН), Ч-0,75 хв.

Методика 2

Синтез З-аміно-6-(-2,6-дифторфеніл)піколінової кислоти

Е Е

М но ж

МН»

До розчину метил-3-аміно-6-(-2,6-дифторфеніл)піколінату (1,0 екв.) у ТГФ (0,5 М) додавали 1М

ПОН (4,0 екв.). Після перемішування протягом 4 год. при 60 "С, додавали 1 н. НСІ (4,0 екв.) і ТГФ видаляли у вакуумі. Отримана тверду речовину фільтрували та промивали холодною НгО (З3х20 мол) і одержували З3-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)піколінову кислоту (90 95). РХМС (т/2): 251,1 (МНУ); РХ Ке-2,1

ХВ.

Синтез 3-аміно-6-(2-фтор-5-пропоксифеніл)піколінової кислоти ра о,

Е

МО щі) т о Мне»

За методикою 1 з використанням 3З-аміно-6-бромпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2-фтор-5- пропоксифенілборонової кислоти (1,5 екв.) і Ра(аррОСІ-А-ДХМ (0,05 екв.) одержували З-аміно-6-(2- фтор-5-пропоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 75 90. РХ/МС «- 291,0 (МН), К-0,81 хв.

Синтез 3-аміно-5-фтор-6-(2-фтор-5-пропоксифеніл)піколінової кислоти

От

Е ми щі) -7б о Мн,

За методикою 1 з використанням З3-аміно-6-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2-фтор-5- пропоксифенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ»--ДХМ (0,05 екв.) одержували 3-аміно-5-фтор-6- (2-фтор-5-пропоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 28 90. РХ/МС - 309,1 (Ма-Н), К-1,00 хв.

Синтез метил-3-аміно-5-фтор-6-(2-фторфеніл)піколінату

Е шк і в) - о Мне,

За методикою 1 з використанням метил-З3-аміно-6-бром-5-фторпіколінату (1,0 екв.) ії 2- фторфенілборонової кислоти (1,5 екв.) і Ра(аррОСІ-і-ДХМ (0,05 екв.) одержували метил-3-аміно-5- фтор-6-(2-фторфеніл)піколінат з виходом 299 95. РХ/МС - 265,0 (МН), Ч-0,77 хв.

Синтез 3-аміно-5-фтор-6-(2-фторфеніл)піколінової кислоти

Е ми щі) -д о Мн.

За методикою 2 з використанням 3-аміно-5-фтор-6-(2-фторфеніл)піколінату (1,0 екв.) ії ПОН (5,0 екв.) одержували 3-аміно-5-фтор-6-(2-фторфеніл)піколінову кислоту з виходом 90 95. РХ/МС - 251,1 (Ман), Ч-0,80 хв.

Синтез метил-3-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінату

Е Е шк і в) -й о Мне,

За методикою 1 з використанням метил-3-аміно-6-бром-5-фторпіколінату (1,0 екв.) ії 2,6- дифторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,05 екв.) одержували 3-аміно-6-(2,6- дифторфеніл)-5-фторпіколінат з виходом 94 95. РХ/МСО - 283,0 (МАН), Ч-0,76 хв.

Синтез 3-аміно-6-(-2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е Е кидай щі) | -

ОМ Ннь

За методикою 2 з використанням 3-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінату (1,0 екв.) ії (ОН (1,0 екв.) одержували З3-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 79 95. РХ/МО - 269,0 (МН), КЕ-О,79 хв.

Синтез 5-фтор-6-(2-фторфеніл)піколінової кислоти

Е в: «ай но -Х7-б в)

За методикою 1 з використанням б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв) і 2- фторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,05 екв.) одержували 5-фтор-6-(2- фторфеніл)піколінову кислоту з виходом 43 95. РХ/МС - 236,1 (Ма-Н), 0,72 хв.

Синтез 6-(3,4-дифторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е

Е ки: й щі) 7 в)

За методикою 1 з використанням 6-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 3,4- дифторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,05 екв.) одержували 6-(3,4- дифторфеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 70 95. РХ/МСО - 254,1 (МАН), К-0,81 хв.

Синтез 6-(2,5-дифторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е

Е ми щі) - в)

За методикою 1 з використанням 6-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2,5- дифторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,05 екв.) одержували 6-(2,5- дифторфеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 80 95. РХ/МСО - 254,1 (МАН), К-0,74 хв.

Синтез 6-(2,4-дифторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е

Е и: й но - )

За методикою 1 з використанням 6-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2,4- дифторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,05 екв.) одержували 6-(2,4- дифторфеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 79 95. РХ/МСО - 254,1 (МАН), К-О,75 хв.

Синтез 5-фтор-6-(2-фтор-5-пропоксифеніл)піколінової кислоти тн юнО

Е де: й щі) - в)

За методикою 1 з використанням б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) ї 2-фтор-5- пропоксифенілборонової кислоти (1,5 екв.) і Ра(арр)СіІ2-ДХМ (0,05 екв.) одержували 5-фтор-6-(2-фтор-

Б-пропоксифеніл)піколінову кислоту. РХ/МС - 294,2 (МН), КІ-0,95 хв.

Синтез 6-(2-фторфеніл)піколінової кислоти

Е

МО щі) -б в)

За методикою 1 з використанням б-бромпіколінової кислоти (1,0 екв.) їі 2-фторфенілборонової кислоти (1,5 екв.) їі Ра(арр)СІ--ДХМ (0,05 екв.) одержували 6-(2-фторфеніл)піколінову кислоту з виходом 93 95. РХ/МС - 218,0 (Ма-Н), Ч-0,66 хв.

Синтез 6-(2,6-дифторфеніл)піколінової кислоти

Е Е

МО щі) - в)

За методикою 1 з використанням б-бромпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2,6-дифторфенілборонової кислоти (1,5 екв.) і Ра(аррОСІ»-А-ДХМ (0,05 екв.) одержували 6-(2,6-дифторфеніл)піколінову кислоту з виходом 38 95. РХ/МС - 236,0 (МН), ЕЧ-0,87 хв.

Синтез 6-(2-фтор-5-метоксифеніл)піколінової кислоти ро,

Е

М ос щі) - в)

За методикою 1 з використанням б-бромпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2-фтор-5- метоксифенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 6-(2-фтор-5- метоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 95 95. РХ/МС - 248,2 (МАН), КІ-0,78 хв.

Синтез 6-(2-фтор-5-пропоксифеніл)піколінової кислоти ра о)

Е

МО щі) - в)

За методикою 1 з використанням б-бромпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2-фтор-5- пропоксифенілборонової кислоти (1,5 екв.) і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 6-(2-фтор-5- пропоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 20 95. РХ/МС - 276,0 (МАН), ЕЧ-0,87 хв.

Синтез 6-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)піколінової кислоти ра

Е Е

Мо щі) -д в)

За методикою 1 з використанням б-бромпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2,6б-дифтор-4- метоксифенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 6-(2,6-дифтор-4- метоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 42 95. РХ/МС - 266,1 (МАН), К-0,75 хв.

Синтез З3-фтор-6-(2-фторфеніл)піколінової кислоти

Е

Мо щі) ! - в) Е

За методикою 1 з використанням б-бром-З-фторпіколінової кислоти (1,0 екв) і 2- фторфенілборонової кислоти (1,5 екв.) і Ра(арр)СІ--ДхХМ (0,05 екв.) одержували 3-фтор-6-(2- фторфеніл)піколінову кислоту з виходом 81 95. РХ/МС - 236,1 (Ма-Н), 0,72 хв.

Синтез З3-фтор-6-(2-фтор-5-метоксифеніл)піколінової кислоти в)

Е щі) - в) Е

За методикою 1 з використанням б-бром-3-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2-фтор-5-

метоксифенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ»-ДХМ (0,15 екв.) одержували 3-фтор-6-(2-фтор-

Б-метоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 89 95. РХ/МС - 266,1 (МН), Ч-0,79 хв.

Синтез 5-фтор-6-(2-фтор-5-метоксифеніл)піколінової кислоти ро,

Е и: й щі) | - в)

За методикою 1 з використанням б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) ї 2-фтор-5- метоксифенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 5-фтор-6-(2-фтор-

Б-метоксифеніл)піколінову кислоту з виходом 86 95. РХ/МСО - 266,1 (МН), Ч-0,79 хв.

Синтез 6-(4-(бензилокси)-2-фторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е ки: й щі) | - в)

За методикою 1 з використанням б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 4-(бензилокси)-2- фторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 6-(4-(бензилокси)-2- фторфеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 28 95. РХ/МС - 342,1 (МН), К-1,05 хв.

Синтез 6-(4-(бензилокси)-2-фторфеніл)-3-фторпіколінової кислоти

Е

Мо щі) -дй

О Б

За методикою 1 з використанням б-бром-3-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 4-(бензилокси)-2- фторфенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 6-(4-(бензилокси)-2- фторфеніл)-3-фторпіколінову кислоту з виходом 41 95. РХ/МС - 342,1 (МН), К-1,06 хв.

Синтез 6-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-3-фторпіколінової кислоти -

Е Е

Мо щі) | -дйб в) Е

За методикою 1 з використанням 6-бром-3-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 2,6-дифтор-4- метоксифенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,15 екв.) одержували 6-(2,6-дифтор-4- метоксифеніл)-3-фторпіколінову кислоту з виходом 9 95. РХ/МСО - 284,0 (МАН), Ч-0,74 хв.

Синтез 6б-циклогексеніл-5-фторпіколінової кислоти и: ай щі) - в)

За методикою 1 з використанням б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і циклогексенілборонової кислоти (1,3 екв.) і Ра(аррОСІ»-ДХМ (0,15 екв.) одержували 6б-циклогексеніл-5- фторпіколінову кислоту з виходом 61 95. РХ/МС - 222,0 (МН), К-0,52 хв.

Методика З

Синтез 6б-циклогексил-5-фторпіколінової кислоти де: ай щі) -дб в)

До дегазованого розчину б-циклогексеніл-5--фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) в МеоН (0,07М) додавали 10 95 Ра/С (0,1 екв.) і реакційну суміш протягом ночі перемішували в атмосфері водню, що подається з балону. Потім розчин фільтрували, промивали за допомогою МеоН і фільтрат концентрували та одержували б-циклогексил-5-фторпіколінову кислоту з виходом 6595. РХ/МС - 224,2 (М--Н), ЕЧ-0,95 хв.

Синтез 5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл)піколінової кислоти 04,0 ие: й щі) - в)

За методикою 1 з використанням б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) і 4,4,5,5-тетраметил- 2-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл)-1,3,2-діоксаборолану (2,0 екв.) і Ра(арр)СІ-ДХМ (0,2 екв.) одержували 5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро(4,5|дец-7-ен-в8-іл)піколінову кислоту. РХ/МС ї- 280,2 (МН), -0,66 хв.

Синтез метил-5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро(|4,5|дец-7-ен-в8-іл)піколінату до) ша в) -й в)

До розчину 5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл)піколінової кислоти (1,0 екв.) у ДХМ (0,3 М) додавали ЕДХ-НСЇІ (1,0 екв.), ДМАП (1,0 екв.), і МеОнН (10 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів, потім розбавляли етилацетатом, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні за допомогою 25-50 90 етилацетату в гексанах і одержували метил-5-фтор-6-(1,4-діоксаспіроІ(4,5|дец-7-ен-8-іл)упіколінат як шуканий продукт з виходом 35 95. РХ/МС - 294,2 (МеН), 0,79 хв.

Синтез метил-5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-іл)піколінату од)

Е шк: в) й в)

До дегазованого розчину метил-5-фтор-6-(1,4-діоксаспіроІ4,5|дец-7-ен-8-іл)піколінату (1,0 екв.) в

Меон (0,07М) додавали 1095 Ра/С (0,1 екв.) і реакційну суміш протягом ночі перемішували в атмосфері водню, що подається з балону. Потім розчин фільтрували, промивали за допомогою МеОН і фільтрат концентрували та одержували метил-5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-іл)піколінат з виходом 91 95. РХ/МС - 296,2 (МН), Ч-0,83 хв.

Синтез метил-5-фтор-6-(4-оксоциклогексил)піколінату

Е шк В в) - в)

До розчину метил-5-фтор-6-(1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-іл)піколінату (1,0 екв.) в ацетоні і воді (1:1, 0,04 М) додавали зневоднену щавлеву кислоту (2,0 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом З днів. Потім розчин нейтралізовували шляхом додавання твердого МанНсСоОз, суміш додавали до етилацетату і розсолу, органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.

Метил-5-фтор-6-(4-оксоциклогексил)піколінат одержували з виходом 9895. РХ/МС ї- 252,1 (МН), -0,68 хв.

Синтез метил-5-фтор-6-(4-гідроксициклогексил)піколінату

Н ши в) -- в)

При 0"С до розчину метил-5-фтор-6-(4-оксоциклогексил)піколінату (1,0 екв.) в Ммеон (0,08 М) додавали Мавна». Розчину давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі потім піддавали розподілу між етилацетатом і розсолом, органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували та одержували метил-5-фтор-6-(4-гідроксициклогексил)піколінат у вигляді суміші двох ізомерів (5:1). РХ/МС - 254,2 (МН), КІ-0,63 хв.

Синтез метил-6-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-5-фторпіколінату тв5

Е ши Щ в) - в)

До розчину метил-5-фтор-6-(4-гідроксициклогексил)піколінату (1,0 екв.) у ДМФ (0,15 М) додавали імідазол (4,0 екв.) і ТВОМ5ЗСЇ (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, потім додавали до етилацетату, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували та одержували метил-6-(4-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-5-фторпіколінат з виходом 97 95 у вигляді суміші ізомерів (3:1).

РХ/МС - 368,3 (МН), Ч-Т1,4 і 1,42 хв.

Синтез 6-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-5-фторпіколінової кислоти

Тв5 и: ай щі) - в)

До розчину метил-6-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-5-фторпіколінату (1,0 екв.) у тТГФ/Меон (2:1, 0,09 М) додавали ГІОН (1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім додавали 1 н. НСІ і етилацетат, органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували та одержували 6-(4-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-5-фторпіколінову кислоту у вигляді суміші ізомерів (3:1) з виходом 82 95. РХ/МС - 354,2 (МН), ЕЧ-1,38 і 1,41 хв.

Синтез б'бром-5-фторпіколінової кислоти г

М Й щі) У

До 2-бром-3-фтор-6-метилпіридин (1,0 екв.) в НгО (30 мл) додавали перманганат калію (1,0 екв.).

Розчин нагрівали при 100 "С протягом 5 год. і потім додавали ще перманганат калію (1,0 екв.). Після нагрівання протягом ще 48 год. речовину фільтрували крізь целіт (4 смх2 дюйма) і промивали за допомогою НгО (150 мл). Об'єднаний водний розчин підкисляли за допомогою 1 н. НСІ до рн-4, екстрагували етилацетатом (200 мл), промивали за допомогою МасСі(заю, сушили над Мазох, фільтрували і концентрували та одержували б-бром-5фторпіколінову кислоту (17 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (п/2): 221,9 (МН); РХ КІ-2,05 хв.

Методика 4

Синтез 2-(2,6-дифторфеніл)-3-фтор-6-метилпіридину

Е Е ей -

До розчину 2-бром-3-фтор-6-метилпіридину (1,0 екв.) у ТГФ ії воді (10:11, 0,2 М) додавали 2,6- дифторфенілборонову кислоту (2,0 екв.) і фторид калію (3,3 екв.). Реакційну суміш дегазували протягом 10 хв, потім додавали Раз(аба)з (0,05 екв.), потім три-трет-бутилфосфін (0,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год., потім за даними РХ/МС усі вихідні речовини були витрачені. Реакційній суміші давали остудитися до кімнатної температури, її піддавали розподілу між етилацетатом і водою, органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.

Неочищену речовину розбавляли в ЕН до 0,1 М, і додавали 0,5 екв. МаВНа для видалення аБа.

Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, потім реакцію зупиняли водою і концентрували у вакуумі для видалення етанолу. Продукт екстрагували в ефірі, промивали розсолом, органічні речовини сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.

Неочищену речовину завантажували в силікагель і очищали за допомогою колонкової хроматографії (І5СО) при елююванні сумішшю гексанів і етилацетату (0595-1095 етилацетату). Чисті фракції поєднували і концентрували та одержували 2-(2,6-дифторфеніл)-3-фтор-6-метилпіридин у вигляді ясно-жовтої олії з виходом 86 95. РХ/МС - 224,0 (МАН), Ч-0,84 хв.

Методика 5

Синтез 6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е Е з й но - )

До розчину 2-(2,6-дифторфеніл)-3-фтор-б-метилпіридину (1,0 екв.) у воді (0,05 М) додавали КМпО4 (2,0 екв.) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Додавали ще 2,0 екв.

КМпОї і перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ще 8 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь целіт і промивали водою. Фільтрат підкисляли за допомогою б н. НСІ до рнН-З, білий осад відфільтровували. Фільтрат додатково підкисляли до рН-1 і повторно фільтрували. Фільтрат екстрагували етилацетатом, поки з водного шару не видалявся весь продукт. Органічну фазу промивали розсолом і сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали за допомогою 1 н. Маон, водний шар підкисляли до рн. і білі кристали відфільтровували. Продукти поєднували і одержували 6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 32 95 у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС - 254,0 (МАН), ЕКЧ-О,71 хв.

Синтез 6-(2,6-дифторфеніл)-3-фтор-2-метилпіридину

Е Е

М 'ос -д

Е

До розчину 6-бром-3-фтор-2-метилпіридину (1,0 екв.) в етанолі і толуолі (1:1, 0,2 М) додавали 2,6- дифторфенілборонову кислоту, ДІЕА (5 екв.) і РаА(РрНз)« (0,2 екв.). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 120 "С протягом 30 хв. Розчин фільтрували і промивали етилацетатом. Летучі речовини видаляли у вакуумі і неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (2,5-20 96 етилацетат). Після концентрування чистих фракцій виділяли 6-(2,6-дифторфеніл)-3-фтор-2-метилпіридин з виходом 88 95. РХ/МСО - 224,1 (Ман), Ч-0,87 хв.

Синтез 6-(2,6-дифторфеніл)-3-фторпіколінової кислоти

Е Е м 'ос но - ) Е

За методикою 5 з використанням 6-(2,6-дифторфеніл)-3-фтор-2-метилпіридину (1,0 екв.) і перманганату калію (6,0 екв.) одержували 6-(2,6-дифторфеніл)-3З-фторпіколінову кислоту з виходом

ЗО до. РХ/МСО - 254,1 (МАН), КІ-О,70 хв.

Синтез 2-(2,6-дифтор-3-метоксифеніл)-3-фтор-б-метилпіридину

Ф)

Е Е де: й -

За методикою 4 з використанням 2-бром-3-фтор-6-метилпіридину (1,0 екв.) ї 2,6-дифтор-3- метоксифенілборонової кислоти (2,0 екв.) одержували 2-(2,6-дифтор-З-метоксифеніл)-3-фтор-6- метилпіридин з виходом 60 95. РХ/МСО - 254,1 (Ма-Н), К-0,85 хв.

Синтез 6-(2,6-дифтор-3-метоксифеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Ф)

Е Е и: ай щі) | -д в)

За методикою 5 з використанням 2-(2,6-дифтор-3-метоксифеніл)-3-фтор-6-метилпіридину (1,0 екв.) і перманганату калію (4,0 екв.) одержували 6-(2,6-дифтор-З-метоксифеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 27 95. РХ/МС - 284,1 (МН), ЕЧ-0,75 хв.

Синтез З3-фтор-6б-метил-2-(2,3,5-трифторфеніл)піридину

Е Е

Е кидай й

До розчину 2-бром-3-фтор-б6-метилпіридину (1,0 екв.) у діоксані (0,2 М) додавали 2,3,5- трифторфенілборонову кислоту і Ра(арр)СІ--ДХМ (0,1 екв.). Додавали водний розчин карбонату натрію (2М розчин, 2,0 екв.) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 120 "С протягом 15 хв. Розчин піддавали розподілу між етилацетатом і насиченим розчином Мансо»з, органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами (1:3) і одержували 3-фтор-6б-метил-2-(2,3,5-трифторфеніл)піридин з виходом 87 95. РХ/МС - 242,1 (МН), ЕЧ-0,98 хв.

Синтез 5-фтор-6-(2,3,5-трифторфеніл)піколінової кислоти

Е Е

Е и: й щі) - в)

До розчину 3-фтор-6-метил-2-(2,3,5-трифторфеніл)піридину (1,0 екв.) у воді і 1-ВиИОН (2:1, 0,06 М) додавали перманганат калію (10 екв.) і розчин нагрівали при 90 "С протягом 5 год. При охолодженні до кімнатної температури, розчин фільтрували й фільтрат концентрували при зниженому тиску і одержували 5-фтор-6-(2,3,5-трифторфеніл)піколінову кислоту з виходом 89 95. РХ/МС - 272,0 (МН),

Е-0,80 хв.

Синтез метил-6-бром-5-фторпіколінату

Вг ти: «ай ро, - )

До розчину 6б-бром-5-фторпіколінової кислоти (1,0 екв.) у метанолі (0,2 М) додавали Но5Ох (42 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції за даними РХ/МС реакційну суміш розбавляли етилацетатом і реакцію повільно зупиняли насиченим водним розчином МанНсСоОз. Реакційну суміш виливали в ділильну лійку і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували метил-6-бром-5-фторпіколінат у вигляді білої твердої речовини (299 95). РХ/МС - 233,9/235,9 (МН), Ч-0,69 хв.

Методика 6

Синтез метил-6-(3-(бензилокси)-2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінату о

Е Е й ро) -д в)

До розчину метил-6-бром-5-фторпіколінату (1,0 екв.) у ТГФ і воді (10:1, 01 М) додавали 3- (бензилокси)-2,6-дифторфенілборонову кислоту (2,5 екв.) і фторид калію (3,3 екв.). Реакційну суміш дегазували азотом, потім додавали Раз(аба)з (0,25 екв.) і три-трет-бутилфосфін (0,5 екв.) і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Аналіз за допомогою РХ/МС указував на повне перетворення вихідної речовини в продукт. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували у вакуумі і завантажували в силікагель. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії ІБЄСО при елююванні етилацетатом і гексанами (від О бо до 30 95 етилацетату) і одержували метил-6-(3-(бензилокси)-2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінат як шуканий продукт у вигляді ясно-жовтої олії з виходом 96 95. РХ/МСО - 374,0 (Ме-Н), К-1,07 хв.

Синтез метил-6-(3-(бензилокси)-2,6-дифторфеніл)піколінату о.

Е Е

МО рио, - в)

За методикою б з використанням метил-б-бромпіколінату (1,0 екв.) ії З-(бензилокси)-2,6- дифторфенілборонової кислоти (2,5 екв.) одержували метил-6-(3-(бензилокси)-2,6- дифторфеніл)піколінат у вигляді ясно-жовтої твердої речовини з виходом 95 95. РХ/МС - 356,2 (МН),

МКЕ1,03 хв.

Синтез метил-6-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-5-фторпіколінату -

Е Е и: й в)

За методикою б з використанням метил-б-бромпіколінату (1,0 екв.) і 2,6-дифтор-4- метоксифенілборонової кислоти (2,5 екв.) одержували метил-6-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-5- фторпіколінат у вигляді білої твердої речовини з виходом 85 95. РХ/МС - 298,0 (МН), РІ-0,89 хв.

Синтез 6-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-5-фторпіколінової кислоти -

Е Е ки: й щі) -б в)

До розчину метил-6-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-5-фторпіколінату (1,0 екв.) у ТГФ/МеОнН (2:11, 0,09 М) додавали ГІОН (1,5 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакцію зупиняли за допомогою 1 н. НС, екстрагували етилацетатом, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували та одержували 6-(2,6-дифтор-4- метоксифеніл)-5-фторпіколінову кислоту з виходом 84 95. РХ/МС - 284,1 (МН), КІ-0,76 хв.

Методика 7

Синтез метил-6-(2,6-дифтор-3-гідроксифеніл)-5-фторпіколінату

Фін!

Е Е

С ро, - в)

До розчину метил-6-(3-(бензилокси)-2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінату (1,0 екв.) у метанолі (0,1

М) додавали 1095 Ра/С (0,1 екв.) в етилацетаті. Реакційну суміш поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом 2 год. Після завершення реакції розчин фільтрували крізь шар целіту, шар промивали метанолом, фільтрат концентрували у вакуумі і одержували метил-6-(2,6-дифтор-3- гідроксифеніл)-5-фторпіколінат у вигляді сірої олії з виходом 86 95. РХ/МС - 284,0 (МН), Ч-0,90 хв.

Синтез метил-6-(2,6-дифтор-3-гідроксифеніл)піколінату он

Е Е

МО ие, - в)

За методикою 7 з використанням метил-6-(3-(бензилокси)-2,6-дифторфеніл)піколінату (1,0 екв.) одержували метил-6-(2,6-дифтор-3-гідроксифеніл)піколінат у вигляді яЯясно-коричневої твердої речовини з виходом 96 95. РХ/МС - 266,0 (МАН), ЕЧ-0,68 хв.

Синтез метил-6-(2-фтор-5-формілфеніл)піколінату

Н

Е

І: ро, - в)

До розчину метил-б6-бромпіколінату (1,0 екв.) у ДМЕ (0,03 М) у посудині для мікрохвильової печі додавали Ра(аррі)СІі--ДХМ (0,05 екв.), 2-фтор-5-формілфенілборонову кислоту (1,5 екв.) і 2М МажбОз (2 екв.). Реагенти нагрівали при 120 "С протягом 20 хв. За допомогою РХ/МС виявляли суміш шуканого продукту і відповідної карбонової кислоти, реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали за допомогою НСЇІ (рН.-5), кислу фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували ясно-коричневу тверду речовину. Тверду речовину розчиняли в Меон і при кімнатній температурі обробляли за допомогою З екв. ТМСО-диазометана. Після повного перетворення карбонової кислоти у відповідний метиловий ефір реакційну суміш концентрували у вакуумі і неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ІЗСО) при елююванні за допомогою 30 95 етилацетату в гексанах і одержували метил-6-(2-фтор-5-формілфеніл)піколінат у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 58 95. РХ/МС - 260,0 (МАН), 0,70 хв.

Синтез (Е)-метил-6-(2-фтор-5-(проп-1-енілуфеніл)піколінату

Ж

Е

М'с д-О -д в)

До розчину метил-6-(2-фтор-5-формілфеніл)піколінату (1,0 екв.) в МеоН (0,17 М) додавали етилтрифенілфосфонійбромід (1,0 екв.), потім метоксид натрію (1,5 екв.). Реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом 5 год., потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі.

Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ІЗСО) при елююванні за допомогою 50 9о етилацетату в гексанах і одержували (Е)-метил-6-(2-фтор-5-(проп-1- еніл)феніл)піколінат у вигляді білої твердої речовини з виходом 81 95. РХ/МС - 272,0 (МН), -0,73

ХВ.

Синтез метил-6-(2-фтор-5-пропілфеніл)піколінату

Е

М осх

Ї в)

До розчину (Е)-метил-6-(2-фтор-5-(проп-1-еніл)/феніл)піколінату (1,0 екв.) в меон (0,04 М) додавали 1095 Ра/С (0,5 екв.) і реакційну суміш поміщали в атмосферу водню і перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали за допомогою Меон. Фільтрат концентрували у вакуумі та одержували метил-6-(2-фтор-5-пропілфеніл)піколінат у вигляді ясно-сірої олії з виходом 97 95. РХ/МС - 274,2 (МН), К-0,61 хв.

Синтез 6-(2-фтор-5-пропілфеніл)піколінової кислоти

Е

Ше: но -д )

До розчину метил-6-(2-фтор-5-пропілфеніл)піколінату (1,0 екв.) у ТГФ додавали гідроксид літію (10 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. ТГФ видаляли у вакуумі і лужну фазу, що залишилася, підкисляли за допомогою концентрованої НСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х), органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували та одержували 6-(2-фтор-5-пропілфеніл)піколінову кислоту з виходом 35 95. РХ/МО - 260,2 (МН), КЕ-0,36 хв.

Методика 8

Синтез метил-6-(2,6-дифтор-3-«(трифторметилсульфонілокси)феніл)-5-фторпіколінату

ОТ

Е Е

«й ро) -д в)

До розчину метил-6-(2,6-дифтор-3-гідроксифеніл)-5-фторпіколінату (1,0 екв.) у ДХМ (0,2 М) додавали ДІЕА (2,0 екв.) і 1,1,1-трифтор-М-феніл-М-(трифторметилсульфоніл)метансульфонамід (1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли водою, органічну фазу сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії ІЗСО при елююванні етилацетатом і гексанами (0-30 95 етилацетату).

Чисті фракції концентрували та одержували метил-6-(2,6-дифтор-3-

(трифторметилсульфонілокси)феніл)-5-фторпіколінат як шуканий продукт у вигляді прозорої олії з виходом 68 95. РХ/МС - 416,1 (МАН), Ч-1,08 хв.

Синтез метил-6-(2,6-дифтор-3-«(трифторметилсульфонілокси)-феніл)піколінату

ОТ

Е Е

Мо ро, - в)

За методикою 8 з використанням метил-6-(2,6-дифтор-3-«трифторметилсульфонілокси)феніл)-5- фторпіколінату (1,0 екв.) одержували метил-6-(2,6-дифтор-3- (трифторметилсульфонілокси)феніл)піколінат у вигляді безбарвної олії з виходом 299 95. РХ/МСО - 397,9 (МАН), Ч-1,03 хв.

Синтез 6-(2,6-дифтор-3-метилфеніл)-5-фторпіколінової кислоти

Е Е

Су но т в)

До розчину метил-6-(2,6-дифтор-3-«трифторметилсульфонілокси) феніл)-5-фторпіколінату (1,0 екв.) у діоксані та воді (10:11, 0,15 М) додавали метилборонову кислоту (3,0 екв.) і карбонат калію (3,0 екв.). Реакційну суміш дегазували азотом протягом 10 хв, потім до розчину додавали Ра(РрНЗз)а (0,1 екв.) і нагрівали при 100 "С протягом З год. У цей момент РХ/МС реакційної суміші вказувала на повне перетворення в карбонову кислоту (МА-Н-268). Охолоджували до кімнатної температури і додавали воду та етилацетат. Ці два шари розділяли, водну фазу підкисляли за допомогою концентрованої НСІ до рН і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували 6-(2,6-дифтор-3-метилфеніл)-5-фторпіколінову кислоту у вигляді прозорої олії з виходом 97 95. РХ/МС - 268,1 (МеН), -0,82 хв.

Синтез метил-6-(2,6-дифтор-З-метилфеніл)піколінату

Е Е

Мос рио, -д в)

До розчину метил-6-(2,6-дифтор-3-«-«трифторметилсульфонілокси)-феніл)піколінату (1,0 екв.) у толуолі додавали Ра(аррОСІ--ДХМ (0,1 екв.), потім диметилцинк (3,0 екв.). Розчин з помаранчевого переходив у яскраво-жовтий. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 год. і потім аналіз за допомогою РХ/МС вказував на повне перетворення в продукт. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували метил-6-(2,6-дифтор-3- метилфеніл)піколінат у вигляді коричневої олії з кількісним виходом. РХ/МС - 264,0 (МАН), К-0,90 хв.

Синтез 6-(2,6-дифтор-3-метилфеніл)піколінової кислоти

Е Е

МО щі) ! -дй в)

До розчину метил-6-(2,6-дифтор-3-метилфеніл)піколінату (1,0 екв.) у ТГФ додавали гідроксид натрію (10 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Розчин розбавляли етилацетатом і промивали за допомогою 1 н. Маон (2х). Водні лужні промивні розчини поєднували і підкисляли за допомогою концентрованої НСІ. Кислу водну фазу екстрагували етилацетатом (2х), об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували 6-(2,6- дифтор-3З-метилфеніл)піколінову кислоту у вигляді білої твердої речовини з виходом 85 95. РХ/МС - 250,0 (МН), КЕ-О,76 хв.

Синтез 6-(3-етил-2,6-дифторфеніл)піколінової кислоти

Е Е

МО щі) -7б в)

До розчину метил-6-(2,6-дифтор-3-«-«трифторметилсульфонілокси)-феніл)піколінату (1,0 екв.) у толуолі (0,15 М) додавали Ра(арр)СІ.--ДХМ (0,1 екв.), потім диетилцинк (3,0 екв.). Розчин з помаранчевого переходив у яскраво-жовтий. Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 год. і потім аналіз за допомогою РХ/МС показував наявність суміші складу 1:3:1 гідролізованого продукту, шуканого продукту і невідомого побічного продукту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали за допомогою 1 н. Маон (2х). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували коричневу олію.

Олію повторно розчиняли в ТГФ і обробляли за допомогою 1 н. Маон протягом 1 год. Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали за допомогою 1 н. Маон (2х). Лужні промивні розчини поєднували, підкисляли за допомогою концентрованої НС! і екстрагували етилацетатом (Зх).

Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі і одержували 6-(З-етил-2,6б-дифторфеніл)піколінову кислоту у вигляді ясно-коричневої олії з виходом 299 95. РХ/МС - 264,1 (Ма-Н), Ч-0,88 хв.

Методика 9

Гомогенний розчин 1 екв. кожного аміну, карбонової кислоти, НОАТ і ЕДХ у ДМФ при концентрації, рівній 0,5 М, витримували протягом 24 год. і потім додавали воду та етилацетат. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом і гексанами та одержували шуканий захищений амід. Альтернативно, неочищену реакційну суміш відразу очищали за допомогою ВЕРХ. Після ліофілізації одержували сіль захищеного аміду із ТФК. Альтернативно, отримані за допомогою ВЕРХ фракції можна було додати до

ЕЮАс і твердого Маг2СОз, розділити та промити за допомогою МасСі(за). Після сушіння над Мдзоха, фільтрування і видалення летучих речовин у вакуумі одержували захищений амід у вигляді вільної основи. Альтернативно, неочищену реакційну суміш використовували на стадії видалення захисної групи без додаткового очищення.

Якщо містився захищений за допомогою М-Вос амін, його видаляли шляхом обробки надлишком суміші 4М НСІ/ діоксан протягом 14 год. або шляхом обробки за допомогою 25 956 ТФК/СНеосСі» протягом 2 год. Після видалення летучих речовин у вакуумі речовину очищали за допомогою ЗФ ВЕРХ і після ліофілізації одержували амід у вигляді солі із ТФК. Альтернативно, отримані за допомогою ВЕРХ фракції можна було додати до ЕІОАс і твердого МагСОз, розділити і промити за допомогою Маса).

Після сушіння над Ма5О5, фільтрування і видалення летучих речовин у вакуумі одержували вільну основу. Після розчинення в суміші МеСМ/Н2гО, додавання 1 екв. 1 н. НОЇ і ліофілізації одержували сіль аміду з НОЇ.

Якщо містився М-рос-1,2-аміногідроксициклічний карбамат, то до видалення захисної групи Вос циклічний карбамат можна було розщепити шляхом обробки за допомогою С52СОз (0,5 екв.) в етанолі при концентрації, рівній 0,1 М, протягом З год. Після видалення летучих речовин у вакуумі захисну групу Вос аміногрупи видаляли, як описано вище.

Якщо містилася група М-Вос, ОАс, то до видалення захисної групи Вос ацетатну групу можна було відщеплювати шляхом обробки за допомогою КгСОз (2,0 екв.) в етанолі при концентрації, рівній 0,1 М, протягом 24 год.

Якщо містилася М-фталімідна група, то захисну групу аміногрупи видаляли шляхом обробки гідразином в МеОН при 65 "С протягом З год. Після охолодження і відфільтрування білого осаду фільтрат концентрували і очищали за допомогою ЗФ ВЕРХ і одержували аміноамід.

Якщо містився ТВОМ5 ефір, то захисну групу видаляли до видалення захисної групи Вос шляхом обробки за допомогою суміші 6 н. НСІ, ТГФ, метанолу (1:2:1) при кімнатній температурі протягом 12 год. Після видалення летучих речовин у вакуумі захисну групу Вос аміногрупи видаляли, як описано вище. Альтернативно, ТВОМ5 ефір і групу Вос можна було видалити за допомогою суміші 6 н. НОЇ,

ТГФ, метанолу (1:2:1) шляхом витримування при КТ протягом 24 год. або нагрівання при 60 С протягом З год.

Якщо містилася група ОМе, то цю захисну групу видаляли шляхом обробки за допомогою 1 М ВВгз у ДХМ (2,0 екв.) протягом 24 год. По краплях додавали воду і летучі речовини видаляли у вакуумі.

Речовину очищали за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою, як описано вище.

Якщо містилася група ОВп, то цю захисну групу видаляли шляхом обробки за допомогою 10 95

Ра/С (0,2 екв.) в атмосфері водню в етилацетаті і метанолі (1:2). Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали метанолом, і фільтрат концентрували у вакуумі.

Синтез (жу-)-3-аміно-М-(4-(3-аміно-4-гідроксициклогекс-1-еніл)піридин-З-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)піколінаміду

Н

Нам Е Е й но зи М Кх

М в) МН»

За методикою 9 (17-)-трет-бутил-3-(3З-амінопіридин-4-іл)-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогекс- 2-енілкарбамат і З-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)піколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і видаляли захисну групу та одержували (/-)-3-аміно-М-(4-(3-аміно-4-гідроксициклогекс-1-еніл)піридин-

З-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)піколінамід у вигляді солі із ТФК. РХМС (т/л2): 438,2 (МНУ), РХ Ке2,00 хв.

Синтез (1у/-)-3-аміно-М-(4-(3-аміно-4-гідроксициклогексил)-піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)піколінаміду

Н

НАМ

? Е Е й но - в) МН

М 2

За методикою 9 (17-)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-2-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексилкарбамат і /З-аміно-6-(2,6-дифторфеніл)піколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і видаляли захисну групу та одержували (/-)-3-аміно-М-(4-(З-аміно-4- гідроксициклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)піколінамід у вигляді солі із ТФК з виходом 18 95. РХМС (т/2): 440,3 (МНУ), РХ ч-2,04 хв.

За методикою 9 одержували наступні сполуки:

Таблиця 1

Приклад | Структура РХ/МС РХМС Хімічна назва Й

ШУ (МАН при | (КГ при

ОРСІ) ПРСІ)

Що 7 Й Жіральний ! 6-(2,6-дифторфеніл)-5- но СН Е і ! фтор-М-(4-41К,35,55)-3- сля !

І | їі 442,2 0,75 гідрокси-5- і Же : і | мо ! метилциклогексил пирид мн-3-ілнколінамід й ОН Хввльний М-(4-(3К4К,553-3- і т і не в в ! аміно-4-гідрокси-5- кі ку ВИ | метилпіперидин-1- 2 С 5 474,3 0,52 і ілупридин-з-іл)-6-(2,6- дифтор-4- ! | гідроксифеніл)-5- і ! ! ' фторпіколінамід

ШИ Сон пу хіратний нини З-аміно-М-(4- мн, не Й є Е (КАК, 55)-3-аміно-4- ! Е м м : НИ : , сб щи : гідрокси-5- в! | я о м 473,3 0,55 метилпіперидин-1- іл іридин-3-і1л)-6-(2,6- ! дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

ОН Хральний М-(44(В3К4К,553-3- бу | : аміно-4-гідрокси-5- : «в нут | метилциклогексил) 4 с бу 473,3 0,52 І шк

С 4 піридин-3-іл)-6-(2,6- дифтор-4- відроксифеніл)-5- ! --

Приклад )| Структура РХ/МС РХ/МС Хімічна назва

Ко (МАН при | (КІ при

ОРСІ) ОРСІ) он Окхіральний М-(4-(18,3К,48,55)-3- еру аміно-4-гідрокси-5-

Е І тон ! метилциклогексил)

І І І ц

За М ШО

С о 455,3 0,55 піридин-3-1л)-5-фтор-б- (2-фтор-5- гідроксифеніл) піколінамід

Н Хіральний М-(4-(18К,35)-3- ся нм і я в аміноциклогексил) і мит) 407,2 0,52 піридин-3-іл)-6-(2-фтор- що ! І р о 4-гідроксифеніл)

І М І піколінамід

ЩІ но Хральний М-А(4-(Ц18,35)-3- н. - ! ше КЕ аміноциклогексил) 7 "і 407,2 0,53 піридин-3-іл)-6-(2-фтор-

Ше а І мо 5-гідроксифеніл) піколінамід

НО Хіральний М-А4-(1К,35)-3- нн Е в аміноциклогексил) м піридин-3-іл)-6-(2,6- 8 х А. А 425,2 0,54 й мех

І о дифтор-4- гідроксифеніл) піколінамід

І ОН о Хіральмий М-(44(1К,35)-3- нм Е аміноциклогексил)

Е а « що» піридин-3-іл)-5-фтор-о- (9 х я я 425,2 0,53 й у 5-ртор щ в (2-фтор-4- гідроксифеніл) ! піколінамід

"Приклад | Структура Що РХЛМС ГРХ/МС Хімічна назва

Хо | (МАН при | (ВЕ при і ІЗ

ШРСІ) | ОРСІ)

ОН Хральний | ШО! ОСТ МАВ) 5саміво-

Ж еру" Ї я в 3, З-диметяяцикло- чи г Й ! гексил)ніридин-З-ія)-5-. джен 453,3 і 0,58 і і

Її. рій 3 | і фтор-б-(2-фтор-4-

М і гідроксифеніл) ! | піколінамід н з СН укральний | СМ444(1К,5К)-5-аміно-

СНУ мн ! нефиче ше шк: | і 3,3-диметилцикло- в я і Й | зпі н-3-іл)-6 : гексил)піридин-3-іл)-6-

ВІ й а й 459,2 0,7 ' | мо (2,6-дифтор-3- метилфеніл)-5- і і, ! і фторпіколінамід

Щі ШИ шк СНужхіральний ЩІ І М44-(1К.5К)-5-аміно- сн МН Н "у лк: 3,З-диметилцикло-

ЕК я | Й І гексил)піридин-3-іл)-о» 12 ! й зл 451,1 0,65 Шо і 8 Щ (2,6-дифтор-3- метилфеніл) і ! і о ! і піколінамід тт пи о ііі уві лі пет вт он з «ОН Хральний і МА4-4(3К4К,55)-3-

С ака ! аміноциклогексил) ! й | й щи 14 ре н жа | 445,2 0,62 піридин-3-іл)-5-фтор-6- те !

СЯ ї | (2,3,5-трифторфеніл) піколінамід

ЩІ он ше: х сн ратьний Що МАВ К4К,58)-3- і Не, «МН, дер Н - - і є : аміно-4-гідрокен-З-

І ї чи Й | у с15 : щук і 457,5 0,63 і метилниклогексил)

ФІ о піридин-3-іл)-6-(3-етил-

ШИ шо | 2,6-дифторфеніл)

Приклад | Структура.Г ВРХ/МС ОО РХ/МС Хімічна назва) 00000. и (МЕН при |(КГпри

ОРСІ) МРС піколінамід І т шини. и М-(4-4384К,55)-3 - пк М | | аміно-4-гідрокси-5- 16 ЕЕ й метилпіперидин-і-

М МІ 428,2 0,03 ши ше іл)піридин-З-іл)-6-

Зак М се о циклогексил-5- -

М фторпіколінамід

ШИ оно о фбртсниваннй | ШИ М-(4-(1К3845,55)-3- не, к Кн; | Ен І Є | . и ІФ се аміно-д-гідрокси-5- м . 2 В | метилциклогексил) (17 в: з 4673 0,64 зв о піридин-З-іл)-6-4(3-етил- 2.6-дифторфеніл) піколінамід вно ето маків х.оМН, І Й , й

Ф Е Е аміно-4-гідроксицикло- - в . , їн | гексил)ніридин-З-1л)-6 не: С ха 453,2 0,66 Щ зо (З-етия-2,0- дифторфеніл) піколінамід ме є з | аміноциклогексил) 19 у. щи 437,2 0,67 піридин-3-іл)-6-(3-етнл- зи Її 5 2.6-дифторфеніл) піколінамід

ИМЖБ-Ш2Ш25 сни пак не Е | -ЕЕ Е . аміноциклогексилі

Ав

Я й | 441,2 0,64 : піридни-3-іл)-6-(2,6-

Ж, чиї в! дифтор-3-метилфеніл )- 5-фторпіколінамід

Приклад | Структура і РХ/МСО РХЮ/МС Хімічна назва

Ме (МаН при | (ВЕ при

ВСІ ШРСІ) - . яд г снкальния | М-(4-(1К,35,55)-3- ; «МН, ! . що | | аміно-5- - м | !

Еш | ! метилциклогексил) ! 21 бу 4512 0,7 с Ге | піридин-3-4я)-6-(3-етил- і 2,6-дифторфеніл) піколінамід он З СН кралений Мав, 55) осу й | аміно-4-гідрокси-5- дн ! вн І | метилпіперидин-і- 22 збу 472,3 0.59 і. ! ме | іл)піридин-3-іл)-6-(2,6- дифтор-3З-метилфеніл)» 5З-фторпіколінамід тк шт КЛЕЮ ЗЮЗ еру й аміно-4-гідрокси-5- 23 їе н і і 429.3 0,53 метилпіперидин-і1- с

Су о іл)піридин-3-1л)-6-(2- фторфеніл)піколін-амід он зи Мральний МАЗКА, 5)3-

Нам сн, де . .

Ст Е аміно-4-гідрокси-3- м МУ | й н | метилпіперидин-1- 24 ви 458,3 0,51 шк шо зу ЇЇ ве іл)піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-3- і І фторпіколінамід о 25 ральний | М-(4-(3К.4В,55)-3- ру й | аміно-4-гідрокси-5-

М мети ! . н її | метилпіперидин-1- ака 440,3 0,54 2, ,

ФІ о іл)піридин-3-1л)-5-фтор- 6-2-фторфеніл) піколінамід он г Мральний М-(4-(38,48.,55)-3- перу Як: | аміно-4-гідрокси-5- 26 м МУ | 440,2 0,53 і бу ЩІ | , , метилпіперидин-1- щі ї | іп)піридин-3-іл)-6-(2,6-

Приклад ) Структура РХ/МС 0 РХ/МС Хімічна назва Що

М (МАН при | (КЕпри '

ШРСІ) усі пт СН оральний М-(4-(18,35,55)-3- пк щі й аміно-95- ра: "Ж Щі метилцниклогексил) 27 зару 455,3 0,06 й , мо піридин-3-іл)-6-(2,6- дифтор-3-метилфеніл )»- 5-фторпіколінамід й-й е Е аміноциклогексил) 28 н 423,2 0,61 піридин-3-іл)-6-(2,6-

ЕКО ОМ : с / о дифтор-3-метилфеніл) піколінамід

СІ Ст ухіральний 1 м-4-(18,35,55)-3- еру ве те аміно-5- тон метилниклогексил) 29 дани Ми ть 437,2 0,64 | І

ФІ піридин-3-1л)-6-(2,6- дифтор-3-метилфеніл) піколінамід он С ВИ М-(4-(1 КК, АК,55)-3- мн чо чи аміно-4-гідрокси-5- тн ЇЇ метилциклогексил) ск ан й 453,2 0,59 , І сі / в піридин-3-іл)-6-42,6- дифтор-3-метилфеніл) піколінамід "он СНкіральний МАЯ18,3К45,55)-3- пору Е аміно-4-гідрокси-5- тн метиліликлогексил) 3 С се 453,2 0,6 й , з | о піридин-3-іл)-6-(2,6- дифтор-3-метияфеніл) піколінамід

Приклад / Структура ГРХ/МС РХ/МС | Хімічна назва м (МеНпри (ВГпри

ОРСІ) форс

Е

ЧУ | | - м н Ї | | тшридин-3-іл)-3-фтор-6- 34 хо Щ 425,2 0,52 Щі Р фтор

Мов | | (2-фтор-5- : гідроксифеніл) піколінамід

Як М. ж з6 що. а 439,2 0,57 піридин-3-іл)-6-(2,6- дифтор-4- гідроксифеніл) : піколінамід

Приклад Структура ПТ РХМС РХ/МС Хімічна назва ши

М (МАН при | (КЕ при !

БРСІ) ОСІ)

ОН хХіральний М-(4-(41К,35,55)-3- нал сн, СХ, аміно-5- м метилциклогексил) 37 я А, 4 0,56 Щі щі 5 піридин-3-іл)-6-(2-фтор- 4-гідроксифеніл) піколінамід

ГТ ООН Хірвленнй ШИ 1 М-(44(1838,55)-3-

Ве н, сн, о аміно-3- во метилциклогексил) дея М Зони 38 зни р. 439,2 0,57 піридин-З3-іл)-5-фтор-6- (2-фтор-4- гідроксифеніл) піколінамід і

НО жіральний М-(4-41К,35,55)-3- нм сн, Е аміно-5- но метилциклогексил)

М ву і 39 4 Ї 5 к 439,2 0,55 піридин-3-іл)-3-фтор-б- (2-фтор-4- гідроксифеніл) піколінамід он «ЕН фкральний Шо ТМА440К3В,45,55)33-

Неси ие МН; Е - .

С Е аміно-4-гідрокси-5- вн "і метилциклогексил)

Су й: 471,2 0,62 й ши що піридин-3-1л)-6-4(2,6- І дифтор-3-метияфеніл)- 5-фторпіколінамід он СНеовральний І М-44(1К,3К,453-3- кімн, Д . с Е Е аміно-4- тн "її гідроксициклогексил) 41 7 сх 439,2 0,57 ! зу К 5 піридин-3-і1л)-6-(2,6- дифтор-3-метилфеніл) піколінамід

(Приклад |Єтруктура 0000000 РЖ/МС ІРХЖ/МС -|Хімічна назва ім (МН при | (КГ при

ОРСІЗ ОРСІА

ШИ Ж жвальнй 00010000 | ТМ К35,55)-3- нал ої аміно-5- по метилциклогексил) 42 во: 4572 0,6 піридин-3-іл)-6-(2,6- й дифтор-4- ! гідроксифеніл)-3- фторптіколізамід і и ши НО. о Хральний ни ОТМЯ4401К35,585)3-. й: що аміно-3- рих метилциклогексил) 43 и о 439,2 0,56 піридин-3-іл)-3-фтор-6- (2-фтор-5- гідроксифеніл)птіколінамід он Студвальний МАК Е4К,55)-3- в; і в ак: аміно-4-гідроксн-5- ре метилциклогексил) 44 ай -4 471,2 0,62 ! - ще о | піридин-3-17л)-6-(2,6- ' дифтор-3-метилфеніл)- 5-фторпіколінамід нок СН, Е | аміно-5- ря ій Її ! 4531 0.в1 метилцнклогексил)пірил щі А о ин-3-іл)-5-фтор-6-(2- фтор-5-метоксифеніл) піколінамід но г Хіралений М-а-(К35,55)-3- в, сн, Е аміно-5- 16 й | Ь і зві 0.56 метилциклогексил)пірид ще о | нн-3-іл)-5-фтор-6-(2- фтор-5-гідроксифеніл) піколінамід

Приклад | Структура РХ/МС РХ/МС Хімічна назва

Ме (МеН при (КІ при

ОРСІ) РСІ) у од бо сціатений Мак КЯК,55)-3- не. що й й й с ї: й аміно-4-гідрокси-5- ; т МУ

Су щ | метилциклогексил) 47 мо 487,1 піридин-3-і1л)-6-(2,6- дифтор-3- метоксифеніл)-5- фторпіколінамід в: Бра | | М-(4-(41К,35)-3- ном 54 аміноциклогексил)

Гай в Ж Е

А. вия 4272 0,59 піридин-3-іл)-6-(2,3,5-

Це І. трифторфеніл) піколінамід

Хідальний М-4-(1К,5К)-5-аміно- он чн нас оте Е 3,3- ав ай

І нн | диметилциклогексил) 49 Сг зе 455,2 0,63 , й !

І о піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

Що он Кірапений Щ М-(4-401К,38,4К,55)-3-

Мн ес І: Е аміно-4-гідроксн-5-

А

ЕН м) метилциклогексил)

СТ зр 457,2 0,58 , , мо піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

Хіральний що З-аміно-М-(4- на сне Е (18,35,55)-3-аміно-5-

А ні метилциклогексил) 51 и 456,1 0,58 , , що о кн, піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

Приклад | Структура РХ/МС РХ/МС Хімічна назва х (МаеНопри | (Вбпри : ПИРСІІ ОРСІ) н Хіраліьний М-(4-415.35,45,5К)-3- доАя аміно-4-гідрокси-3- 52 тн метилциклогексил) зу и 439,1 0,68 в о піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл) піколінамід й ОН Хфральний що Й МА44И1В,353-3-

Пк аміноциклогексил) 53 да ї й 4133 055 піридин-3-іл)-5-фтор-6-

С ((18,45)-4- гідроксициклогексил) тнколінамід ши Я Хіральний | ши М-(4-(1К35,55)-3- І

Начкит та Сн, | | аміно-5- ди 5, | | метилциклогексил) 54 Фе З (427,3 | 0,59 піридин-3-іл)-3-фтор-6- ((15,45)-4- гідроксициклогексил) піколінамід що ОН бальний т | М-(4-41К,35,55)-3- нм тю аміно-5- м жа й метилцнклогексил) р і: 427,3 0,55 піридин-3-іл)-5-фтор-6- й (1г,4г)-4- гідроксициклогексил) піколінамід

ОН Хіралений | М-(4-4(ІК,35)-3- ня аміноцдиклогексил) 56 ре КЗ Й 4133 48 піридин-3-іл)-5-фтор-6- зи я 8 ((1г,4г)-4- гідроксициклогексил) піколінамід

Приклад / Структура РХ/МС РХ/МС Хімічна назва (зе (МАН при | (КІ при

ПРСО 0 ОРС)

Пр чу Жральний и М-(4-(18,35,55)-3- нал що аміно-5- 57 и і | й із3а 0,4 метилциклогексил) чи І 6 піридин-3-іл)-5-фтор-6- (2-фторфеніл) піколінамід ши не Хірапьний о М-(44(018,35,553-3- ної сн, | се аміно-5- 58 р іі | 419,3 0,67 метилциклогексил) ек ї й півидин-3-іл)-6-(2-фтор- 5-метилфеніл) піколінамід не Хіпальний М-(4-(1К,35,55)-3- нм сн, Е аміно-5- зо р їй і і 4373 0,67 метилцниклогексил) зи І в піридин-3-іл)-5-фтор-6- (2-фтор-5-метилфеніл) піколінамід

ЕЮрапьний М-(34-(1К,35,55)-3- п сн, Е аміно-5- р у Ї і метилциклогексил)

Ж 441,2 0,70 зн / в піридин-3-іл)-6-(2,3- дифторфеніл)-5- ! фторпіколінамід

Е хіралений М-(4-(18,35,55)-3- н; Сн, Е аміно-5- ві р / | й 44172 0,68 метилциклогексил) зм б піридин-3-іл)-6-(2,5- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

Приклад Структура СТ ВХМС ОО ТРХУМС С Хімічна назва

Ме (МАН при | (КЕ при

ОРСІ) ОРСІ)

Гу бікс М-(4-ЦІК,15,55)-3- н, СН аміно-5- ще н Ї метилциклогексил) 62 пан 405,2 0,67 щі шу піридин-3-і1л)-6-(2- фторфеніл) піколінамід ши ру нене М-(4-(1К,35,55)-3-

Нам мів а: аміно-5- нє метилциклогексил) 63 са: 423,2 0,65 | ши зи | о піридин-З-іл)-6-(2,0- ! жфальний дифторфеніял) піколінамід оно рон МА ЦІВ, К45)-3-

КОМ я

ФІ Ек аміно-4- боно й І. Що би ха | гідроксициклогексил) 64 Са о 483,2 0,66 | піридин-3-1л)-5-фтор-6-

О-фтор-5- пропоксифеніл) піколінамід он, я ви

С Е у | | ЩІ8,38,45)-3-аміно-4-

І і «МН, І дУ- з і Ф в ((18,38,45)-3-аміно-4-

Е до й й Ен |і гідроксициклогексил) 6б | С й 440,1 0,55 | І ем 5 мн, піридин-З-іл)-5-фтор-в» (2-фторфеніл) піколінамід

Приклад | Структурад 00000000 |РХ/УМС | РХ/МС | Хімічна назва.

Ме (МАН при | (Кі при

СРС) ПРОС)

ЗД (а В,38.45)-3-аміно-4- їн іш Е гідроксициклогексил) 67 ФІ о Мн, 498,2 0,66 піридин-3-іл)-5-фтор-6- (2-фтор-5- пропоксифеніл) піколінамід оно оч й ГГ З-аміно-М-(4- Щі

С Р (18,3К,453-3-аміно-4-

ЕН 7 | | гідроксициклогексил) щ С В тво 0,5 піридин-3-іл)-65-(2-фтор- м о мн, рид Р 5-пропоксифеніл) піколінамід хратний М44(к35,55)-3- (нм сн, Е аміно-5- 69 и 'щ Ї 4414 0.67 метилциклогексил) о 0 СЕ піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-3»- фторпіколінамід

Хіральний М-(4-41К,35,55)-3- пом ще аміно-5- он Її Й метилциклогексил) 70 ря ке 441,3 0,70 й 43-64 ,6- с о піридин-3-1л)-6-(2,6 дифторфеніл)-5- фторпіколінамід т Мельник 1 ОТ М44(8,385К)33 тот | аміно-5-

Еш у і | метилциклогексил) п С 7 З піри ин-3-іл)-6-(2,6-

М ге шш рид ? дифторфеніл)-3- фторпіколінамід

Ле (МеАН при |((КЕ при

МОРСІ) ОРСІ) оральний | СМАКОВОЇ тру Е | аміно-5-

І - Е і і тв | і метилциклогексил) і 72 ' б Б. 441,3 0,70 : с ї о піридин-3-і1л)-6-2,6- і дифторфеніл)-5- фторпіколінамід он 5 Жвалнй 1 М-4-(1К,3К.45,55)-3-

Му ин я ММ, ЕЕ. не !

С Е | | аміно-4-гідрокеи-5- І са Е | Н т М Н Н Н

ЕН | р. і метилициклогексил) і 73 ау 453, 07 Щі і ! мо | і піридин-3-іл)-5-фтор-бе (2-фтор-5-метилфеніл) і | ! і піколінамід оно Мб их, жоесннн Ії "МАЯК 5,55)-3- сне, т ММ, Е | : Н а-гі г 5

С і аміно-4-гідрокси»3- тов | метилииклогексия) 74 Е Сг і: 435,0 0,6 І , і | мо піридин-3-іл)-6-(2-фтор- 5-метилфенія) піколінамід он ; ШІ М(4-(1К38,45,55)-3- і ож ММ, й . . ! тру ше а аміно-4-гідрокси-5- і ден і кн метилиинклогексил) 75 ! ЗерМои т 439,2 0,57 ,

І о піридин-3-іл)-5-фтор-6- (2-фторфеніл) ніколінамід он С ее по В МА4-(1В3Ка5,55)-3-

Над МН, Го, й т Е Е Ї аміно-4-гідрокси-5- ! я Гай І і

Ше Ї І ії метилциклогексил) 76 бул 439,2 0,55 й мо | : піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл) ! піколінамід !

Їли лляну Й Н

Приклад о Структура ГРХ/МС | РХ/МС Хімічна назва. / 00000000,

Ме (МАН при | (К при

ОРСІ) ВСІ т дит М-(4-(418,35,55)-3- і Ше: нуту як | вміно-5- ' ц бу й метилциклогексил) 77 и 441,35 0,62 , о ща В | тридин-3-л-о-(2,4. дифторфеніл)-5- і | | фторпіколінамід й Щи Хратений т ІМЯ су Е аміно-4-

І І н Й гі оксипиклогексил іт зи у 425,2 0,52 що Й )

С о піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл) ліколінамід рек кральний М-4-(18,385)-3- їй С

Е аміноциклогексил!

АК

79 її 4272 0,58 піридин-3-іл)-6-(2,3- р. - й | Т дифторфеніл)-5- фторпіколінамід з пи нин А То ЕК

НМ т фі : 2 но Е Е | аміноциклогексил) і 7,2 І пі -3-ілу-6-(2,6- р. | 427,2 0,54 пірндин-3-іл)-6-(2,6

ФІ бе дифторфеніл)-3- ' фторпіколінамід

ЕП пращ М-(44К,353-3- : На і з | й : з Е аміноциклогексил) дюни 81 рУве 427.2 0,57 піридин-3-і1л)-6442,5- ще - се й зн / 5 | дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

Я Хральний | ОМА35)3- нм З з | аміноциклогексил) (82 бод у 427,2 0,58 піридин-3-іл)-6-(2,4- ї Аж А

ФІ К дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

Приклад | Структура РХ/МС СРХЮМО Хімічна назва. !

Ме : (МАН при | (КЕпри і : і і ! : ГО ОРСІ) МРС ни ши, з хіввлени | "МИ 345)-3-

ОА мн і о.

ФІ ше | і аміно-4-

В І | Й гідроксициклогексил) 53 ва а 407,1 0,51 | ШИ м в піридин-3-іл)-6-(2- ! : ! і фторфеніл) : | : піколінамід

Сон суртают ши О7М-4чИ 345) і до. .МмН - «

С Е аміно-4- ні гідроксициклогексил) ти М у. ; : огексил) 84 Су ни 465,2 0,62 | Шо м | піридин-3-іл)-6-(2-фтор- 5-пропоксифеніл) піколінамід

Пн даний ОБЕМЯ4К3КЯ555)-3- ! кора ЧА Х ек. | о. . ! і С Е в. | | аміно-4-тідрокси-5-

Я Сай Е | і . ' нн її | метилциклогексил) 85 Сулем 457,2 0,56 | Щ мо | піридин-3-1л)-6-(2,6»- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід сон шо КЗ Хральний т М-(4-18,3Б,45,55)-3- нс МН, А о - : . з Т І: во: аміно-4-гідрокси-5- : в : : вт : метилниклогексил) 86 гум 457,0 0,56 мо | піридин-3-іл)-6-(2,6- ! : : й ' : : дифторфеніл)-5- і ' фтортиколінамід

ОН ВИ | М-(4-(іВ3К,451-3- шві ОА ТЕ : аміно-4- і с меня ! | :

В | НД гідроксициклогексил) ( 87 Ен 425,1 0,52 | | щ- ки о ! тіридин-3-іл)-5-фтор-б- : (2-фторфеніл) ніколінамід

Приклад | Структура | ех/МС РХ/МС Хімічна назва ме (МЕН при | (ВЕ при

Ре) ОРСІ) он у Хральний ! М-(4А-(15,25,4К)Д-3-

Су" Е | аміно-4- - еЕ | й

Н Ч ій Ї | гідроксициклогексил) 88 с х | 443,0 0,53 , , с Її 5 | піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід он | М-(4-(3-аміно-4-

Нама ис, . гідрокси-5-

А нн ї й метилциклогексил) 89 З о Ь 427,3 0,63 І , ! мо піридин-3-їл)-6-

І

! циклогексил-5- фторпіколінамід ан АТХ | З-аміно-М-(4-(З-аміно-4-

І Ну сн, НИ : гідрокси-5- но І! метилциклогексил) 90 : би Мои 424,3 мб о м, піридин-3-іл)-6- циклогексилпіколін-

М-(4-(3-аміно-5- нм сн, | :

КОД | | аміно-4- 93 но М | 438,3 0,51 й щи М их | гідроксициклогекс-1-

Мо М, / еніл)піридин-3-їл)-6-

Приклад Структура. ТРЮМО ЇРЮМС Хімічна назва

Хе | (МАН при | (КЕ при

ОРСІ) ОРСІ) ! (2,6-дифторфеніл) піколінамід он 3-аміно-М-(4-(3-аміно-4- насе и МН -

С Е Е | гідрокси-5» : Н с Ї | метилциклогексил) 94 СУ т 454.1 0,54 й , - ! мо Мн, піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл) піколінамід

Щ вно 71 З-аміно-М-(44(3-аміно-4-. еру Е гідрокси-5- тон метилциклогексил) 95 Сг й 454,3 0,54 й ше ! мо пн, піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфенія) піколінамід мн ші Е Е аміно-4-гідрокси-5-

Е

М й | і н | метилпіперидин-1- бр ча 458,1 0,54 Пт с Й 5 ілупіридин-3-1я)-6-(2,6- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід тон май 1 З вміно-КіДЯЗ аміно-4-

НС ин . і ій Е гідрокси-5- я ч ж

А ий - метилциклогексил) 97 р 454,1 0,55 й ,

М Мн, піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)

Ш | піколінамід

Приклад | Структура РХ/МС 01 вХ/МС Хімічна назва м (МАН при )(КЕпри

ПОРСІ) ОРСІ) он Хіральний 3-аміно-М-(4-(3-аміно-4- перу Е гідрокси-5-

Є тони метилциклогексиял)

М М 454,1 0,54 , І й піридин-3-1л)-6-(2,6- 54 о Мн, м дифторфеніл) піколінамід

Хірельний -(4-(1К,35)-3-

ПУФИ й М-(4-((1К,35)-3

Й я и: аміноциклогексил) 99 г М пе 427,2 0,55 піридин-3-іл)-6-(2,6- "и дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

І Хіральний З-аміно-М-(4-(1К,353-3- су" СИ аміноциклогексил)

І Е

100 що 442,2 0,59 піридин-3-іл)-6-(2,6- я | | | і

ФІ Мн, | дифторфеніл)-5- фторпіколінамід о | 2-аміно-4-4(3-(3-аміно-6- моенн, Де | 2,6-дифторфеніл)

МН Дж | (2,6-дифторфеніл 101 С шо 482,2 0,56 Пи ні | піколінамідо)піридин-4- я

С о кв, | іл)уциклогексиланетат он З т З-аміно-М(4-3-аміно-ї- й ач і

С Е Е гідроксицикло- 102 де щі ій | 440,3 0,52 гексилинридин-3-іл)-6-

ФІ мн, (2,6-дифторфеніл) піколінамід он харапьний | З-аміно-М-(4- еру в | ((3К.48,55)-3-аміно-4-

Се Ії р | гідрокси-5- 103 | ми о мн, 455,3 0,53 метилпіперидин-1- іл)піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)

Піколінамід

Прикляд / Структура РЮ/МС РХ/МС Хімічна назва в (МАН при |((КЯ при

ИРСІ) ПРСІ) он в | З-аміно-М-(4- й ря ((18,35,485)-3-аміно-4- 104 ух ТЕ. | дав 0.52 гідроксициклогексил) го м, піридин-3-іл)-6-62,6-... дифторфеніл) піколінамід ! 3-аміно-6-(2,6- не я дифторфеніл)-М-(4-(3- ре / гідрокси-5- 105 іх: ни й й 438,2 2,92 фо м, | метилциклогекс-1- еніл)піридин-3- іл)піколінамід

З-аміно-М-(4-((1К,35)-3- хв, аміноцикло- 106 Ха Ії р 394,3 0,74 гексил)піридин-3-іл)-6- з о Мн, никлогексилпіколін- амід ми, Е аміноциклогекс-1- 107 Я у 421,9 0,59 еніл)піридин-3-іл)-6- іа б м, (2,6-дифторфенія) ! Піколінаяамід що НЕЗИ М-А(4-(1В,3,55)-3-

Ї і аміно-5- 105 й В . А , | (трифторметил)циклогек

С 47343 0,67 що ' м сил)ніридин-3-іл)-6-(2- фтор-5-метилфеніл)

Піколівнамід о ажевальний | М-(44(1К3К,55)-3- в. ЩО Її |аміно-5- 109 й Ф й Е 507.2. 0,65 І (трифторметил)цикло- с Я чу | гексил)піридин-3-1л)-6-

ФІ о | (2,6-дифтор-4- и ШИ Шо ШИ метоксифеніл) !

Приклад | Структура РХ/МС РХ/МС | Хімічна назва

Ме (МАН при |((К при вс) МРСІ)

І ЩІ

Зду, Жральний З-аміно-М-(4-.

ЕХ МН, | я і я Й ї

Р ті Е Е (1К.УК,55)-3-аміно-5- по нії І 510,2 0,64 (трифторметилцикло-

У с зе з . . . й: ; і гексил)піридин-Зл1л)-б-

Ї о мн,

Ін, - г

М (2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід й Хіряльний М-(4-(18,38,55)-3-

К.І Мн, 7 ї аміно-5-

Ф !

ПІ Н М (трифторметил)цикло- хо. ик 465,3 0,72

СТ | | гексил)піридин-3-1л)-6- й | диклогексил-5- фторпіколінамід

Щі; г Жерапьний З-аміно-М-(4-

Ми що Ще Е | (1К.3К,55)-3-аміно-5- 12 тн | (трифто метилуцикло-

С т 4922 0,2 | "Р ? й чо п, гексил)піридин-3-іл)-6- (2,6-дифторфеніл)

Піколінамід он ге Херальний | М-(4-(435,45,583-3- еру й й | амінео-4-гідрокси-5- 113 ї Я й ! ще | метилпіперидин-1-

Су 458,2 0,55 ШИ пн шо іл)піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5- фторпіколінамід он жтялнй | М-(4-(38.48,583-3,4- 4 че он Е | дигідрокси-5-

М" ц ч- Е 44 0,61 метилпіперидин- 1 - бул іл)піридин-3-іл)-5-фтор- з о 6-(2-фторфеніл)

Приклад | Структура РХх/МС РХ/МС Хімічна назва

Ме (МАН при | (ЕК при !

ОРСІ) ОВС) он Хіральний | 6-(2,6-дифторфеніл)-М- нься сут Е (4-(3К,4К,55)-3,4- 115 дигідрокси-5-

М нм 441 Ро г ж метилпіперидин-1- зм | о іл)піридин-3- іл)піколінамід он Жіральний 6-42,6-дифторфеніл)-М- ут Е (4-((38,48,55)-3,4-

Е

М й ч | дигідрокси-5- г та 459,1 0,61 й ся о метилпіперидин-1- іл)піридин-3-іл)-5- фторпіколінамід он тон о 0/ Обралений | | 6-(2,6-Дифторфеніл)-М- есутя ак (444183 В,48,55)-3,4- 117 ц ЕМ Ї й дигідрокси-5- чу 458,2 0,62

Су метилциклогексил) нся о

М піридин-3-іл)-5- фторпіколінамід с Фнортня М-(4-(3В4К,55)-3- неруя де аміно-4-гідрокси-5-

Е

118 М й , метилпіперидин-1- в мила 423,2 0,32 МеТИТИРях -1 8 іл)піридин-3-іл)-3-фтор- м : 2,3-біпіриди н-6- карбоксамід

І. ОО М(4-(38,4Б,55)3-3-. теке «М в Е . -

Е аміно-4-гідрокси-5- 119 М М Ї су" Б 441,2 0,46 метилпіперидин-1- мо іл)піридин-3-іл)-3,3'» дифтор-2,4-біпіридин-б-

Приклад | Структура /РХх/МСо РХ/Мо Хімічна назва

Ме (МН при | (ВЕ при

ОРСІ) ОРСІ) о 2 | М-(4-4(384К,55)-3. ту й аміно-4-гідрокси-5- 120 М М й | метилпіперидин-1- и Му аз 0,3 ши о

ЩІ 2 | іл)упіридин-3-іл)-3-фтор- й 2.4-біпіриди н-6- карбоксамід я и Жіральний 3 -аМмі но-6-(2 «б- нас, х ОН Е дифторфеніл)-М-(4.- тов Й ЦІВ,ЗК,48,55)-3,4-

І21 зи Мих

С 473, 0,68 дигідрокси-5-

М о нн, метилциклогексил) піридин-3-іл)-5- фторпіколінамід

Синтез 6-бром-М-(4-(3-«трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-З3-іл)-5- фторпіколінаміду твоМ5о

Вг

Е

М

Ч д М хх «Л о

М

За методикою 9 4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-3З-амін і 6- бром-5фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕОАс і промивання за допомогою Н2гО, МаСівза)» ії сушіння над о Мо9505 одержували б6-бром-М-(4-(3-(трет- бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-3-іл)-о-фторпіколінамід. РХМС (т/;): 455,3 (МНУ; РХ Ке2,09 хв.

Синтез 6-бром-М-(4-(1В, 35)-3-(1,3-діоксоїзоіндолін-2-іл)у-циклогексил)піридин-3-іл)-5- фторпіколінаміду чт

М

Вг є); Е й

НО

У в)

М

За методикою 9 2-(3-(3З-амінопіридин-4-іл)уциклогексил)ізоіндолін-1,3-діон і б-бром-5фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕЮАс і промивання за допомогою Нео,

МаСізах і сушіння над Мо95О45 одержували 6-бром-М-(4-(18, 35)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2- іл)уциклогексил)піридин-3-іл)-5-фторпіколінамід. РХМС (т/лг2): 523,2/525,2 (МНУ); РХ 3,31 хв.

Синтез З-аміно-6-бром-М-(4-((18, 35)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-ілуциклогексил)піридин-3-іл)-5- фторпіколінаміду і і л

Вг є); Е й

НО

У о Мн

М 2

За методикою 9 2-(3-(З-амінопіридин-4-іл)уциклогексил)ізоіїндолін-1,3-діон і З-аміно-6-бром-5- фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕАс і промивання за допомогою НгО, МаСі(за) і сушіння над М9505 одержували 3-аміно-6-бром-М-(4-(18, 35)-3-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)уциклогексил)піридин-3-іл)-5-фторпіколінамід. РХМС (т/г2): 538,1/540,1 (МНУ; РХ

Ве3,46 хв.

Синтез трет-бутил-(15, ЗА, 55)-3-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)-піридин-4-іл)-5- метилциклогексилкарбамату

Воснм

Вг

Е й но де М Ж -75

М

За методикою 9 трет-бутил-(15, ЗА, 55)-3-(З-амінопіридин-4-іл)-о-метилциклогексилкарбамат і 6- бром-5-фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕОАс і промивання за допомогою НгО, МасСівад і сушіння над М95Ох одержували трет-бутил-(15, ЗА, 55)-3-(3-(6-бром-5- фторпіколінамідо)піридин-4-іл)у-5-метилциклогексилкарбамат. РХМС (т/2): 5071/5091 (МНУ), В-0,90

ХВ.

Синтез (Кк, 2К, Ак, 65)-4-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-б-метилциклогексилацетату

ОАс

Воснм Ве д Е но до М Ж зу / о

За методикою 9 (1, 2К, 4, 65)-4-(З-амінопіридин-4-іл)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6- метилциклогексилацетат і б-бром-5-фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕОАс і промивання за допомогою НгО, Масі(за) і сушіння над МаЗО»х одержували (18, 2В,

АВ, 65)-4-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6- метилциклогексилацетат. РХМС (т/2): 567,2 (МНУ), НеО,82 хв.

Синтез (1У-)-трет-бутил-5-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-7-метил-2- оксогексагідробензо|Ф|оксазол-З(2Н)-карбоксилату

Ф)

Хо

ВосМ

Вг д Е ні до | М сх до в)

М

За методикою 9 (ч/-)-трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідробензо|4|оксазол-

З(2Н)-карбоксилат і 6-бром-5-фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання

ЕЮОАс і промивання за допомогою НгО, МасСізаз і сушіння над М95О»х одержували (-/-)-трет-бутил-5- (3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-7-метил-2-оксогексагідробензо|чЧ|оксазол-З(2Н)- карбоксилат. РХМС (т/лг): 5492/5512 (МНУ), Не0,78 хв.

Синтез трет-бутил-5-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-2-оксогексагідробензо|чЧ|оксазол-

З(2Н)-карбоксилату в) 0-Х

М-Вос

Вг ай Е ні -/75

М

За методикою 9 трет-бутил-5-(З-амінопіридин-4-іл)-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)- карбоксилат і 6-бром-5фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕЮАс і промивання за допомогою НгО, МасСі(гзао і сушіння над МоазОх одержували трет-бутил-5-(3-(6-бром-5- фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-З(2Н)-карбоксилат. РХМС (т/лг): 537,1 (МНУ; РХМС К-0,71 хв.

Синтез 6-бром-М-(4-(18, 5Н8)-5-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-3,3-диметилциклогексил)піридин-3-іл)-5- фторпіколінаміду і і й

Вг о Е й но о

За методикою 9 2-(1Н, 5Н8)-5-(З-амінопіридин-4-іл)-3,3-диметилциклогексил)ізоіндолін-1,3-діон і 6- бром-5-фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕОАс і промивання за допомогою Н2гО, МаСіва» і сушіння над МозОї одержували б-бром-М-(4-(18, 5Н8)-5-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)-3,3-диметилциклогексил)піридин-3-іл)-5-фторпіколінамід.ї РХМС (т/г2): 551/553 (МНУ), Віе0,95 хв.

Синтез М-(4-(1НВ, ЗВ, 45, 58)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3- іл)-6-бром-5-фторпіколінаміду

Отв5 тв5о ам

Вг

Е й но)

А

М

За методикою 9 4-(18, ЗА, 45, 58)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5- метилциклогексил)піридин-3-амін і б6-бром-5фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕОАс і промивання за допомогою НгО, МасСі(зао і сушіння над МоаЗОх одержували М- (4-18, ЗВ, 45, 58)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5о-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-бром-5- фторпіколінамід. РХМС (т/г): 652,5, 652,4 (МНУ); РХ К-5,82 Хв.

Синтез М-(4-(15, 35, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогексил)піридин-3- іл)-6-бром-5-фторпіколінамід

ОтТв5 т, ОтТв5 Ве

Е й ні

ЗМ Ж і 5

М

За методикою 9 4-(15, 35, АВ, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5- метилциклогексил)піридин-3-амін і 6-бром-5фторпіколінову кислоту вводили в реакцію комбінації і після додавання ЕОАс і промивання за допомогою НгО, МасСі(зао і сушіння над МоаЗОх одержували М- (4-(15, 35, 48, 55)-3,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)-5о-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-бром-5- фторпіколінамід. РХМС (т/г): 652,5, 652,4 (МНУ); РХ Ке5,83 хв.

Методика 10

Синтез 6-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-М-(4-(3-гідрокси-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-3- іл)упіколінаміду но

Е Е

Е й но

У в)

М

Розчин б-бром-М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-З-іл)-5- фторпіколінаміду (1,0 екв.), 2,6-дифторфенілборонової кислоти (3,0 екв.), тетракістрифенілфосфіну (0,2 екв.) і триетиламін (3,0 екв.) у суміші 1:11 ЕФН/толуол (0,1 М) нагрівали при 120 С мікрохвильовим випромінюванням протягом 1200 с. При охолодженні летучі речовини видаляли у вакуумі, продукт реакції Судзуки відразу очищали за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою. Фракцію, що містить продукт, ліофілізували і з отриманого ТВОМ5 ефіру видаляли захисну групу, як описано в методиці 9, і після очищення за допомогою ЗФ ВЕРХ і ліофілізації одержували 6-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-М-(4-(3З-гідрокси-5-метилциклогекс-1-еніл)піридин-3-іл)піколінамід у вигляді солі із ТФК. РХМС (т/2): 438,2 (МН; РХ Кі-2,00 хв.

Синтез М-(4-((1В, 35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінаміду

НьЬМ 7 Е Е

Е й ні д М ХУ -/Л 5

М

Розчин б-бром-М-(4-((18, 35)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-ілуциклогексил)піридин-3-іл)-5- фторпіколінаміду (1,0 екв.), 2,6-дифторфенілборонової кислоти (3,0 екв.), тетракістрифенілфосфіну (0,2 екв.) і триетиламіну (3,0 екв.) у суміші 1:11 ЕТН/толуол (0,1 М) нагрівали при 120 С мікрохвильовим випромінюванням протягом 1200 с. При охолодженні летучі речовини видаляли у вакуумі, продукт реакції Судзуки відразу очищали за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою. Фракцію, що містить продукт, ліофілізували і захисну групу отриманого фталіміду видаляли, як описано в методиці 9 і після очищення за допомогою ЗФ ВЕРХ і ліофілізації одержували М-(4-(18, 35)-3- аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід у вигляді солі із ТФК. РХМС (т/2): 427,2 (МН); РХ К-2,26 хв.

Синтез З-аміно-М-(4-(18, 35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід

НьЬМ 7 Е Е

Е

М

Ч що о Мн

М 2

Розчин З-аміно-6-бром-М-(4-((18, 35)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-ілуциклогексил)піридин-3-іл)-5- фторпіколінаміду (1,0 екв.), 2,6-дифторфенілборонової кислоти (3,0 екв.), тетракістрифенілфосфіну (0,2 екв.) і триетиламіну (3,0 екв.) у суміші 1:11 ЕТН/толуол (0,1 М) нагрівали при 120 С мікрохвильовим випромінюванням протягом 1200 с. При охолодженні летучі речовини видаляли у вакуумі, продукт реакції Судзукі відразу очищали за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою. Фракцію, що містить продукт, ліофілізували і захисну групу отриманого фталіміду видаляли, як описано в методиці 9 і після очищення за допомогою ЗФф ВЕРХ і ліофілізації одержували 3-аміно-М-(4-(1В, 35)-3- аміноциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід у вигляді солі із ТФК. РХМС (т/2): 442,2 (МН); РХ -2,24 хв.

Синтез М-(4-(3З-аміно-4-гідроксициклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінаміду

Н

НьЬМ 7 Е Е

Е

М ї хх в)

М

Розчин трет-бутил-5-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-2-оксогексагідробензо|Ч|оксазол-

З(2Н)-карбоксилату (1,0 екв.), 2,6-дифторфенілборонової кислоти (3,0 екв.), тетракістрифенілфосфіну (0,2 екв.) і триетиламіну (3,0 екв.) у суміші 1:11 ЕТН/толуол (0,1 М) нагрівали при 120 С мікрохвильовим випромінюванням протягом 1200 с. При охолодженні летучі речовини видаляли у вакуумі, продукт реакції Судзуки відразу очищали за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою. Фракцію, що містить продукт, ліофілізували і з отриманого циклічного карбамату видаляли захисні групи Вос, як описано в методиці 9, і після очищення за допомогою ЗФ ВЕРХ і ліофілізації одержували М-(4-(3- аміно-4-гідроксициклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамід у вигляді солі із

ТФК. РХМС (ті/): 443,2 (МНЮ); РХ Г-2,11 хв.

Синтез Б-аміно-М-(4-(18, 35)-3-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-3,3'-дифтор-2,4-біпіридин-6б- карбоксаміду

М

З

НьЬМ -д Е

Е ай но хе о МН

М 2

Розчин З-аміно-6-бром-М-(4-((18, 35)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-ілуциклогексил)піридин-3-іл)-5- фторпіколінаміду (1,0 екв.), 3-фторпіридин-4-ілборонової кислоти (3,0 екв.), тетракістрифенілфосфіну (0,2 екв.) і триетиламіну (3,0 екв.) у суміші 1:11 ЕЮН/толуол (0,1 М) нагрівали при 120 "С мікрохвильовим випромінюванням протягом 1200 с. При охолодженні летучі речовини видаляли у вакуумі, продукт реакції Судзуки відразу очищали за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою. Фракцію, що містить продукт, ліофілізували і захисну групу отриманого фталіміду видаляли, як описано в методиці 9, і після очищення за допомогою ЗФ ВЕРХ і ліофілізації одержували 5-аміно-М-(4-(18, 35)-

З-аміноциклогексил)піридин-3-іл)-3,3'--дифтор-2,4-біпіридин-6-карбоксамід у вигляді солі із ТФК. РХМС (т/2): 425,1 (МН); РХ К-2,08 хв.

Синтез М-(4-Ч18, З5, 55)-3-аміно-5-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифтор-3- гідроксифеніл)-5-фторпіколінаміду он

Нам Е Е

Е но с М й р

М в)

До розчину трет-бутил-(15, ЗА, 55)-3-(3-(6-бром-5-фторпіколінамідо)піридин-4-іл)-5- метилциклогексилкарбамату (1,0 екв.) у посудині для мікрохвильової печі додавали 2,6-дифтор-3- гідроксифенілборонову кислоту (5,0 екв.), КЕ (5,5 екв.) і Раг(аба)з (0,2 екв.), потім ТГФф і воду (10:1, 0,03

М). До цієї суміші додавали Р(І-Ви)з (0,4 екв.) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 30 хв. Потім органічну фазу відокремлювали, водний шар промивали етилацетатом і органічні речовини поєднували та концентрували у вакуумі. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, фракції продукту ліофілізували і захисну групу ВОС видаляли, як описано в методиці 9, і після очищення за допомогою ЗФ ВЕРХ і ліофілізації одержували М-(4-(18, 35, 55)-3- аміно-5-метилциклогексил)піридин-3-іл)-6-(2,6-дифтор-3-гідроксифеніл)-5-фторпіколінамід У вигляді солі із ТФК. РХМС (тп/2): 457,2 (МН); РХ 2,17 хв.

Наступні сполуку одержували за методикою 10:

Таблиця 2

Приклад М Структура ТРХМО ТРХМС | Хімічна назва іденти» (МН (КГпри

І фікаційниниї при вс

Ме МУР ОРСІ)

ОН. хіральний М-4-(1К058У5-аміно- пере са : : 3. 3-пиметилцикло- і си ! і : г щит Н : ск тутузчї Кг

Й ! є ч Еї | ! тексил)піридин-3-іл)-6- 122 буря але б кине | (2,б-дифтор-4- ; Е : тідроксифеніл)-5» фторпіколінамід

КУЄ у Жральня М-(4-41К,58)-5-аміно- рі | і 3.3-диметилцикло- ни кл о | | щ н ве 5 ШИ Б. гексилпридин-З-п)-б-

І23 | тоном 4852065

Яру (2,6-дифтор-4- зм І метоксифеніл)-5-

З ГУ ї ї і фторпіколінамід об кою ЗНхральний МА4-(1К,35)-3- :

Й І нк /ф | | ( ( » 3

Нв че вл зе ; Н захгетутяя к : К | Її ! змінопиклогексил) ! Зв й та : нище піридин-3-іл)-6-(2,6- 24 | Су В 443,2 0,54 умо дифтор-3- гідвоксифеній)-5- фторпіколінамідСх рбаннкн МІК 5У-

Аа . - : Т аміно-5-метилникле-

Н й гі 3-іп)-6 ' | А М я гексилініридин-3-іл)-6- 125 ши фе 457,2 0,57 ! з (2.б-лифтор-3- гідроксифенія)-3-

Н ї

"Нриклад Ме/ | Структура РХ/МС РХ/МС Хімічна назва ! іденти- | (МНО 0 (Вгпрн) фікаційнний | при ПРСІ) | :

Хо МУР | МРС свинини нин нн ви Що но ; ДМ ден нення зн з» Же МАЯ ВК К55)53 : ) Е я еВ АН А Н . Я Н

Ще г З КЕ аміно-4-гідрокси-5-ре а Мметилинклогексня) І

С й жі 7 ! 126 а 507, 0,65 піридин-3-іл)-5-фтор-б» !

О-фтор-5- : : ((хтрифторметилфенія) : піколінамій

Й Н Н

ТЕ А З пит ТТ вн пе СЕ торегени і М-(4-ці К.ЗЕЯК,55)-3- не, , «МН, | и к х ! и шк: аміно-і-гідрокси-5- и н "ша дин ! і СІ ори метилциклогексня) ї27 мо 507.1 10,65 піридин-З-ід 1-5 фур

О-фтор-3- ! : | "(трифторметиліфеніл) ! піколінамід ! й вин нн нн щі птн ре МА41В,35,55)-3- : Що с, ери, аміно-5- ! ! і шо що ! і Х що М | метнлциклогекснл) й І 4 і п жо | і тні 125 зр о 457,2 10,58 шіридин-З-іл)-б-(2,6е ! дифтор-4- гідроксифеніл)-3- товпіколінамід ! | ! р ! КС ! М4-і К.35,55)-3- ни СЕН ох і ; тт в Во й | аміно-5-

Н кс й Мч же

Ам | мМметилциклогексил) 1729 АХ Ло 459.2 0,62 | и. зм о і шіридин-2-йру- 5-Ффтор-б- ! ! 2,3 блтрифторфеніл) (піколінамід

Приклад Л/ | Структура Вж/Ме 1РХ/МС | Хімічна назва іденти- Ман ІК при фікаційнний ліри .РСЕ

Ме МУР СРС т пе у ши шш ту саміно- Ма саміної ов пут й | 4-гідрокси-5- 130 плуку 4731 0,56 Метт т

М з тшридин-3-111-60-45,0- : длифторфеніл)-5- фторпіколінамід ник ши 77 З-аміно-М-(4-(3-аміно-

С Ї є ві ій 4-тідроксицикло- і 131 . КАХ 458,0 (0,57 тексил)пірилине3511)-0- і а М, | (2б-дифторфеніл)-5- фторпіколінамід. то Що у» 4-гідрокси»5- о | я й А | | | метилниклогексил)

І32 шия 473 Ш те

Ге 2 | піридин-з-1л)-0-5,0» дифторфеніл)-5- фторніколінамід

Її | о" фторпіколінамід: - роз от ш саса 134 ! вшш п акти 057 метилциклогексия) ий | піридин-3-іл)-6-2,6- дифторфеніл)-5- ш | фтовпіколінамід Ще

Ї; риклад Ме/ | Структува | РХ/Ме І РХМе | Хімічна назва. шЩ піденти- ІМЕН ЯКЕ при

Вікапійнний | не ува

ПМ МУув | ПОРСІ) п в пенннрннннтня ножу дж нич у ан : он І | М-4-13-аміно-4- с у | тідрокси-5- нн | | і рих ефкі тиру жук жі си и ! метилинклогексил) 135 їх «7 457,1 10,55 НИ і ! з : піридин-3-1л)-6-(2,65 ! дифторфеніл)-а-фтормніколінаміл

ОН, ж , щ ре й ! | З-вміноцикло- вне НИ шаенй . Е

АД. ДТ | гексиліпіридин-З-ілін оС

ІЗ6 | С ГМО М дз 046 вк ОМ, ! 3, з "дифтор-2 - ! ; ! : | бівіридин-б» ' карбоксамід сіра нні нн а а нн а і щі 6-2, в-дифторфетілі-я»

Пд ОНребоя кр ! як шо дее: 00 деермочідюкон ! ди Я 440,2 0,75 і 5-метийпциклогекс-1- ! з | | еніл)іпіридин-3- : с ілупіколінамід ' он Ві Мрельня | 6-2 ,б-дифторфеніл)є Ме

Но СН ять ! і; що пре ши і (4418538.45,58)-3,4- ше не

ІЗ8 р, ЇЇ дигідрокен-я» обу» 458,2 |0,64 з З : :метилниклогексиял) ! пірилин-Я-л р я- і не ! і ! фторпіколінамід

Приклад 139

Синтез М-(4-(18, ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-фтор-5-метилциклогексил)-піридин-3-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5-фторпіколінаміду

Е

НьЬМ 7 Е Е ака

Ч ху М - 6)

М

До розчину трет-бутил-(18, 28, 35, 58)-5-(3-(6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіколінамідо)піридин-4-

іл)-2-гідрокси-3-метилциклогексилкарбамату (1,0 екв.) у ДХМ (0,04 М) при 0 "С додавали ДАТС (1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. при 0 "С, потім до реакційної суміші додавали

ТФК (10 екв.). Через 2 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ і одержували М-(4-(1В, ЗВ, 45, 55)-3-аміно-4-фтор-5-метилциклогексил)піридин-

З-іл)-6-(2,6- дифторфеніл)-5-фторпіколінамід у вигляді солі із ТФК. РХМС (т/г2): 459,3 (МНя); РХ -2,39 хв.

На додаток до визначення характеристик за допомогою РХ/МС і РХ типові сполуку аналізували за допомогою "Н-ЯМР. Нижче наведені типові спектри сполук, запропонованих у цьому винаході.

Приклад 4

Сіль з НСІ, 1Н-ЯМР (400 МГЦ, дмМсо-аб): а 10,54 (р, 1Н), 8,80 (Б5, 1Н), 8,55 (й, 1Н), 8,34 (аа, 1Н),

БО 8,20 (І, 1Н), 8,00 (65, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,56 (а, 1), 7,34 (ї, 2Н), 3,10- 3,0 (т, 2Н), 2,83 (т, 1Н), 2,03 (й, 1Н), 1,76-1,59 (т, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,31-1,21 (т, 1Н), 0,92 (й, ЗН).

Сіль з НСІ, ІН-ЯМР (ДМСОСО-а6): Аа 10,4 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 8,14-8,20 (т, 2Н), 7,94 (р5, 2Н), 7,86-7,88 (т, 2Н), 7,54-7,58 52 (т, 1Н), 7,30 (а, 1Н), 7,22-7,26 (т, 2Н), 2,09-3,02 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 1,96-1,99 (т, 1Н), 1,68-1,71 (т, 1Н), 1,60 (д, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 1,15- 1,24 (т, 1Н), 0,88 (й, ЗН

Сіль з НСІ, 1Н ЯМР (400 МГЦ, дмМеоо-аб): а 10,59 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,62 (а, 1Н), 8,37 (да, 1Н), 8,23 (, 1Н), 8,19 (р, 2Н), 7,68-7,71 (т, 70 2Н), 7,36-7,40 (т, 2Н),3,01-3,10 (т, 2Н), 2,01-2,05 (т, 1Н), 1,94-1,97 (т, 1Н), 1,72-1,76 (т, 1Н), 1,46- 1,53 (т, 2Н), 1,01-1,13 (т, 2Н), 0,89 а, ЗН

Сіль з НСІ, ІН ЯМР (ДМСОСО-а6): Аа 10,37 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,41 (а, 1Н), 8,29 (да, 1н), 8,13 (, 1Н), 7,8 85 (б5, 2Н), 7,69-7,61 (т, 1Н), 7,34- 7,28 (т, ЗН), 3,061 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 1,76-1,63 (т, 2Н), 1,53-1,47 (т, 1Н), 1,4-1,34 (т, 2Н), 0,82 (й,

ЗН).

Сіль з НСІ, ІН ЯМР (ДМСОСО-а6): Аа 10,42 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,46 (т, 88 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,18 (1, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,35 (т, ЗН), 5,33 (бів, 1Н), 3,108 (т, 2Н), 2,88 т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,48 (т, ЗН).

Сіль з НСІ, 1Н ЯМР (400 МГЦ,

СОЗ3О0): а 9,09 (5, 1 Н), 8,46 (ад, 1

Н), 8,39 (аа, 1 Н), 8,05 (її, 1 Н), 7,57- 7,67 (т, 1 Н), 7,53 (9, 1 Н), 7,16- 7,25 (т, 2 Н), 4,03-4,12 (т, 1 Н), 3,85-3,94 (т, 1 Н), 3,20 (5, З Н), 2,70-2,80 (т, 1 Н), 1,67-1,79 (т, 1

Н), 0,83 (9, З Н). бе ТЕУКИМЕ МН 9,93(5, 1Н), 9,38(5, 1Н), 8,40-

8,45(т, 1Н), 8,40(а9, 1Н), 7,74- 7,80(т, 1Н), 7,47-7,55(т, 1Н), 7,.19(а, 1н), 7,06-7,13(т, 2Н), 2,68- 2,83(т, 2Н), 1,97-2,05(т, 1Н), 1,65- 1,95(т, 5Н), 1,22-1,40(т, ЗН), 1,04- 1,15(т, 1Н).

Сіль з НСІ, ІН ЯМР (ДМСОСО-а6): Аа 10,13(5, 1Н), 8,825, 1Н), 8,41 (а, 100 1Н), 7,94(р5, 2Н), 7,52-7,62(т, 1Н), 7,36(а, 1Н), 7,36 (р, 2Н), 7,20- 7,31(т, ЗН), 2,78-2,88(т, 2Н), 1,70- 2,02(т, 4Н), 1,16-1,54(т, 4Н).

Сіль з НОСІ, ІН ЯМР (400 МГц, дмМеоо-аб): а 10,59 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 8,54 (а, 1Н) 8,08 (ріг 5, ЗН), 102 7,755а, 1), 7,65 (а, 1Н), 7,60-7,56 (т, 1Н), 7,49 (а, 1Н), 7,33 (ї, 2Н), 4,04 (ріг 5, 1Н), 3,16(рг 5, 2Н) 3,05 ри, 1Н), 1,98-1,20 (т, 7Н

Сіль з НСІ, 1Н-ЯМР (400, аб-

ДМС): а 10,47 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,33 (аа, 1Н), 8,26 (аа, 1), 116 8,20 (Б 1Н), 7,62-7,72 (т, 1Н), 7,30- 7,35 (т, ЗН), 3,82-3,92 (т, 2Н), 3,18-3,22 (т, 1Н), 2,84-2,91 (т, 1Н), 2,69 (ї, 9-13,2, 1Н), 1,38-1,46 т, 1Н), 0,69 (а, ЗН).

Сіль з НСІ, 1Н-ЯМР (400, аб-

ДМС): а 11,00 (5, 1Н), 10,46 (5, 1Н), 8,55 (а, 1Н), 8,29 (аа, 1Н), 8,15 128 (, 1Н), 8,05 (65, 2Н), 7,54 (а, 1Н), 6,72 (9, 2Н), 3,04-3,10 (т, 1Н), 2,92-3,04 (т, 1Н), 2,01 (9, 1Н), 1,95 (9, 1Н), 1,74 (Од, 1Н), 1,42-1,52 (т, 2), 0,97-1,08 (т, 2 Н), 0,88 (а, ЗН).

Приклад 140

Дослідження витрати АТФ при впливі Ріт!

Активність РІМІ1 визначають з використанням заснованого на люциферазі-люциферині реагенту для кількісного визначення витрати АТФ (аденозинтрифосфат), обумовленого переносом фосфориту, що каталізується кіназою, до пептидного субстрату. Досліджувані сполуки розчиняють в 100 95 ДМСО і безпосередньо поміщають в 384-ямкові планшети по 0,5 мкл/лунка. Для ініціювання реакції в кожну лунку додають 10 мкл 5 нМ кінази Ріт! і 80 мкМ пептиду ВАЮ (КЕЗЕНЗЗУРАСТ-ОН) у буфері для аналізу (50 мМ НЕРЕЗ (М-2-гідроксиетилпіперазин-М-2-етансульфонова кислота) рН 7,5, 5 мМ Масі», 1 мм ДТТ (дитіотреїтол), 0,05 95 БСА (бичачий сироватковий альбумін)). Через 15 хв додають 10 мкл мкМ АТФ у буфері для аналізу. Кінцеві концентрації при аналізі рівнялися 2,5 нМ РІМ'ІЇ, 20 мкм

АТФ, 40 мкМ пептиду ВАО і 2,5 95 ДМСО. Реакцію проводять, поки не витратиться приблизно 50 95

АТФ, потім її зупиняють шляхом додавання 20 мкл розчину Кіпазедіо Рійи5 (Рготеда Согрогайоп).

Суміш при зупиненій реакції інкубують протягом 10 хв і АТФ, що залишився, визначають по люмінесценції за допомогою приладу Місіог2 (РегКіп ЕІтег). Сполуки наведених вище прикладів вивчають за допомогою дослідження витрати АТФ при впливі Ріт! і виявляють, що вони характеризуються значеннями ІСв5о, наведеними нижче в таблиці 3. ІСво, половинна максимальна інгібуюча концентрація, означає концентрацію досліджуваної сполуки, яка необхідна для 50 95 інгібування її мішені іп міго.

Приклад 141

Дослідження витрати АТФ при впливі Ріт2

Активність РІМ2 визначають з використанням заснованого на люциферазі-люциферині реагенту для кількісного визначення витрати АТФ, обумовленого переносом фосфориту, що каталізується кіназою, до пептидного субстрату. Досліджувані сполуку розчиняють в 100 95 ДМСО і безпосередньо поміщають у білі 384-ямкові планшети по 0,5 мкл/лунка. Для ініціювання реакції в кожну лунку додають мкл 10 нМ кінази Ріт2 і 20 мкМ пептиду ВАО (КЗКНОЗУРАСТ-ОН) у буфері для аналізу (50 мМ

НЕРЕЗ рН 7,5, 5 мм Масі», 1 мм ДТТ, 0,05 95 БСА). Через 15 хв додають 10 мкл 8 мкМ АТФ у буфері для аналізу. Кінцеві концентрації при аналізі рівнялися 5 НМ РІМ2, 4 мкМ АТФ, 10 мкМ пептиду ВАЮО і 2,595 ДМСО. Реакцію проводять, поки не витратиться приблизно 50 95 АТФ, потім її зупиняють шляхом додавання 20 мкл розчину Кіпазедіо Ріи5 (Рготеда Согрогайоп). Суміш при зупиненій реакції інкубують протягом 10 хв і АТФ, що залишився, визначають по люмінесценції за допомогою приладу

Місюг2 (РегКіп ЕІтег). Сполуки наведених вище прикладів вивчають за допомогою дослідження витрати АТФ при впливі Ріта і виявляють, що вони характеризуються значеннями ІСво, наведеними нижче в таблиці 3.

Приклад 142

Дослідження витрати АТФ при впливі РітЗ3

Активність РІМЗ визначають з використанням заснованого на люциферазі-люциферині реагенту для кількісного визначення витрати АТФ, обумовленої переносом фосфориту, що каталізується кіназою, до пептидного субстрату. Досліджувані сполуку розчиняють в 100 95 ДМСО і безпосередньо поміщають у білі 384-ямкові планшети по 0,5 мкл/лунка. Для ініціювання реакції в кожну лунку додають 10 мкл 10 нМ кінази РітЗ ї 200 мкМ пептиду ВАО (К5КНЗЗУРАСТ-ОН) у буфері для аналізу (50 мМ

НЕРЕЗ рН 7,5, 5 мм Масі», 1 мм ДТТ, 0,05 95 БСА). Через 15 хв додають 10 мкл 80 мкМ АТФ у буфері для аналізу. Кінцеві концентрації при аналізі рівнялися 5 НМ РІМ'І, 40 мкМ АТФ, 100 мкМ пептиду ВАЮ і 2,595 ДМСО. Реакцію проводять, поки не витратиться приблизно 50 95 АТФ, потім її зупиняють шляхом додавання 20 мкл розчину Кіпазедіо Ріи5 (Рготеда Согрогайоп). Суміш при зупиненій реакції інкубують протягом 10 хв і АТФ, що залишився, визначають по люмінесценції за допомогою приладу

Місюг2 (РегКіп ЕІтег). Сполуки наведених вище прикладів вивчають за допомогою дослідження витрати АТФ при впливі РітЗ і виявляють, що вони характеризуються значеннями ІСво, наведеними нижче в таблиці 3.

Приклад 143

Дослідження проліферації клітин

Клітини КМ511 (лінії мієломи людини) вирощували в середовищі ІМОМ (модифіковане Іглом середовище Дульбекко), до якого додавали 10 95 ФБС (фетальна бичача сироватка), піруват натрію та антибіотики. У день проведення дослідження клітини в тому ж середовищі при щільності, рівній 2000 клітин/лунка, поміщали в лунки в 9б6-ямкових культуральних планшетів для тканин, так що зовнішні лунки були порожніми. Клітини ММТІ.5 (лінії мієломи людини) вирощували в середовищі КРМІ1640, до якого додавали 10 95 ФБС, піруват натрію та антибіотики. У день проведення дослідження клітини в тому ж середовищі при щільності, рівній 5000 клітин/лунка, поміщали в лунки в 96б-ямкових культуральних планшетів для тканин, так що зовнішні лунки були порожніми.

Досліджувані сполуки, отримані в ДМСО, розводили в ДМСО в 500 разів до необхідних кінцевих концентрацій і потім розводили в культуральному середовищі в 2 рази до кінцевих концентрацій.

Однакові об'єми 2х сполук додавали в лунки 96-ямкових планшетів та інкубували при 37 "С протягом З днів.

Через З дні планшети приводили в рівновагу при кімнатній температурі і у лунки з культурами додавали такі ж об'єми реагенту СейПТйег-Сіом/ (Рготеда). Планшети короткочасно перемішували і за допомогою люмінометра визначали сигнал люмінесценції. За сигналами для клітин, обробленими за допомогою тільки ДМСО, і клітин, оброблених за допомогою досліджуваної сполуки, розраховували інгібування у відсотках і ці значення використовували для визначення значень ЕСво (тобто концентрацій досліджуваної сполуки, яка необхідна для забезпечення в клітинах ефекту, рівного 50 95 від максимального) для досліджуваних сполук, які наведені нижче в таблиці 3.

За методиками, описаними у прикладах 140 (дослідження витрати АТФ при впливі Ріт!), 141 (дослідження витрати АТФ при впливі Ріт2) і 142 (дослідження витрати АТФ при впливі Рітуд), описаних вище, визначали концентрації ІСсо для сполук наведених вище прикладів, які наведено в таблиці 3.

За методиками, описаними у прикладі 143 (дослідження проліферації клітин), визначали концентрації ЕСво для сполук наведених вище прикладів для клітин КМ511, які наведено в таблиці 3.

Таблиця З

Приклад Ме) | Структура ще Ріті Рі? (Рів КМ Ї ідентификанійний | | ІСгв | ЇС-о | 1схо | -Їїше м МУР | | МКМ | МКМ | мкм | ЕСху

МКМ.

Н | | Н р Уує І нВтьтчТтиннншнн на а т дл ни а а а о п ан п п а а а и І и винне НИМ т р Хіральний | | - ! Ше снаи ("7 ї ше у 00010018 0,006 17,6 обр ши ше їз нини шина кни нн и и опор вс, вв, 2 | | | ! . і ше 7 гр ! що | с доп і В і 2 КИ ох 0001 0,001 0,001 0,07

Шон нин ши ши я пити ен сере оо ши пи п М МО

З М в Вей М0,001. 0,001 |/0о00ї пло ШИ ! що; і ! : нач ши шини

М їх Н : нн ж ная аа а п ие ен нини нн ШИ вин

Й й ї. храпсний ! неон А, 4 Я Ж оооі 0003 бю 3

ОО | ! ! ! і ве : : | !

Н і | і ши Пон е ием ми ння В ! нен

Е ри 0003 0,020 0009 48 лани ши ї Н с о Н

М Н

ОБО реальний шо я

Не Й я й 6 ще г що 02 біз 000034 ую ши

Бе Й

"Приклад Ме/ 000 Структура 00001 |Ріт2 Рівз КМ і , ідентификаційний | ЇС«єо Сб пе «Де

М МУР МКМ МКМ МЕМ б.

І

МКМ

НВО рання шИ ся р т шо ох вв

ІВ | іє ра і боб (0,04 (0,02 ові

Щ ів А Н ій Ешеня й шиМ пня пп тт НН пт / пог и м о

СА о ки пи Е і АК ! и нини ни нин а т не МН ва 19 г ще босі обі» оооб 29 шваши

Ш | наб Мн. СС І ! ' кв гу З ве Ї Е 14 Н ре ше чики : шия н зу в. й | ці в С 0,01 0005 004 2.0 ши елІ нин нн нин нн пн нин чер ЛА

ІЗ в бої 0,010 0,004 24 ! Один

СТ ши | | І киш ие а не НН НИК А НН нн

Н ги СН Хіральняй і | | т нок н ГХ, і : | Го ! ! ! !

ІЗ а о обі 10004 |0,003 0,67 отче

М | і чик ше ШИ

Приклад Мо/ | Структура СТР іт! м й ідентификаційний | | ІСзо І їСза ІСхзе | «ще

М МУР | МЕМ МКМ мкм | ЕСхо і мкм тт план, пон петнятфретютнтняя робо шш ши

І Е

114 | С ц бр пов 0-4о | 0012 | 8.5 ! ож М и їн Н Н

Тож ши шщ па п В ВО ПИ ! і ой ппирия із дральний ! і Ї т Й оно. Фі мн; мА, | | ! і Е і Н Й ша (003 0027 /олов 55 обр ! ! | !

СА а ! | І пн нн нн пон пн нн нн а ше 0,001 00003 00003 117

Іі, Зк ки 16 оту ги ши шк ! | | : у рення Щ я | ! т нс реа «М (Й ябсчр ! і 17 в бебі 0,013 (0005 13,5 ! СГ і : і пед керу КІБИЛЬНИЙ ут ЕХ, Шо

Е

18 | й Вк (0,003 0,062 000763 ! обу Ж сг й - і у Е ге 7 І

І Е ШИ ! 19 | г В її 10003 10054 0,007 14,5

ВИ ши ше пиши пок сні НИ о о В і ві ! л -х | і з ! '

І ЗИ водою бю (20 ! я б 0,001 0007 0,003 1,5 ! : как Ай су ше,

ПОН ОП КО ЗАВ А КОН В ПОВ ВВ ідентификаційний й о | Мшю | роиз | КМ5И х мур сю сю (ся во мкм мкм мкм ВСЮ ши ши ше м ! сонних : ША пса и ши -- 21 | С Ж, і

С у | 0006 353

Я з о Н Е і ння їй | нути,

Ф г ри | Й !

Бош | 0,001 | 0,002 0,003 02

М вн нан | Ї Н Н поши ни ши шин і на А і Ж | і 23 | Ід Я "Й 0,002 0,005 0,003 І ра: нин о о і Їгі і ! м одини ни и 001 0,002 Кз

А А | ; 0,001 042 шепешни он спору ральних й | чу і й ! Я кн о 001 Оп ко Ку 0,001 0,002 6062 0,37 с шщ ши б ит | і 26 пу я

Ве н З бою! (0,002 0,002 ого

СЯ 8 " | у Е Кг | поп | 0003 0002 І сук» ши ми ан аа шк ше

(Прикладв/ 00 Структура 00 біт! Рів? офРіту |КМБП ідентификашійний | | ІЇСхо | ІСхо св «ее

Ве» гй | !

І Е

. | ту и У боб: 10011 0000335 ій. перуть : щ а ння т сл ДСН вальний | | ер

Но гу ХА,

І 29 ше 000: 0004 0003114 кі і і ми ий ВВ і Н Е с нин ши ши

Пт до ОН няття т шини нини нин нет, 14, і Е і Н і | ща о 0,002 | 0012 10004 зи жу

М | ІЙ й п в не х ча, Ї р пені т р м БУ ЗИ е

Зі | в і 2, 0,002 0007 0004 |і

Я я ат Мор Ї ше ши ши рент рт вд р | | -- сет з ше се ки дини 32 | у би 0001 Ф004 0003 |039

В А со : А : В ! оди | | ' що о вчи шини пиши п ни: і тре Хіральний и ак я зе | Н і ! ! ! й о й нот /0.001 (05009 (0.03 4

Дух | | ! ке | ! шани нн ан и п и ПН НІ т НО. С Хіральний пишеш за | ша (0004 0067 000669

М ик | ! ; ! шосе і ШША- .х АЄЮШЮШЩВКА-Ш ЗШ 0 5 юю 00001 ШІ

Но жор і ! й У, ве | 0,001 0,006 ооо бе коли М й | : не | ши пиши ши -- пиши ; ОМ Хралвний і : Н ях С г, Шини й в шк Рада іпндя 185 36 | У ше 0,001 |0,093 | 0,005 я шва ши ши ши ши ше | ши нннишив: ж жи і Всю, | А. | | | і є; | ІФ ве і0,002 |0,007 | 0,005 | р бури : НІ Я. ; Я м св) | і ак ст

Нм СН, Ї в 38 | у нок 0001 10004 0,003 1073

ЖОВ ож сг ше пи тт он хХірапокий І І Й | пр

НМ сн, п 39 ні ве І а,007 (оз 001266

У їх ше й і пи п с В ня т че мн, рон (40 ше и «у (ооо (0,003 0002 0,99

Я С Були ! | | | | і ше ше ше у нн оо рот от

Ген і: ши и ен ни ин ни 4 | - нах 0,002 10.027 0,005. ре ше ши ше

Ше п ш

Приклад Структура Сіті ГРіта (Рішу (КМ ідентификаційний | ІСха ІСео ІСев |-Їче

Ме МУР МЕМ о мем | МЕМ ЕСзо

МЕМ і І і Сан хральняй пи а

КОскло . еру кад дддя Ада і, 42 ше неча 0001 0,002 10002 13 шив ши ше що нн сини ши нини ! ном са: сн, с зе 43 | І й 2 (0001 0,006 |0,002 (22

М жи : Н і С пил пори он ди ИКВВЛЕНИЙ переннтруеття нку, (44 вам а ФОбі 0,002 0002 19

А Си Моя

Су ши й г и вшн пи и ру сив 45 ну 0001 10002 0002 /13

Н в У Н :

Х нам 7 ---- р ведеру Що (46 ше "и г (оо 0,002 10002 0,76 ! | Сай ; З Н ! | Н су 1 ни пн и т НН ван но НИ

НУ, АХ МВ : | ях Й 47 тат 0,001 0,004 0,003 з спи и дит і і

Се врутню нини нин пн подо я 18 ши 0,007 0,076 | 0,009 ! їх Ки Н

Я о

Приклад Ми 00 Структура З Рітші |Ріт? о Ріші |КМ5 що Г. ши ідентификаційний | ЇСяв ІЄє6 5 | «с

Ме МУР | і мкм | МЕМ | мкм | ЕЄго мкм дов шини

І веду ув 49 ше у не 0001 0,003 10002 1,8

СЯ а і Е рен Сан кірапьний шин ни ! не тв ше бу обої 10003 10002112 сл и ши п до тт нкр й. 7 ше меч 0001 06002 00010 51 ще: у і 01 о ст

Шо Щ ря ро и а ншшнши ннаи на пон не, Х ; А, 52 що ня 0001 10,003 0003 |0,83 7 в В ові Ї й гу чи о ! й пи нин и нин нн що С

І Вк є (53 ще «Кох (0,010 0,149 0,065 о 9 ! 4 птннтфрентят няння с

Вжити | й ши щ за (о) в (0,003 (0,026 | 0,024 | А

ЯН | Ї с ни ши ши ше нини нин тн ни нин пня по ще ро Новина би | І | | ! і 55 шош: бю 0011 3003049.

Ж з 9 : : ! Н на А а а ПО МАВ МИ

Приклад в 7 бруюура о й | Структура Твіт: ГРий? Вищі КМ. ідентификаційний / Щі ше іш3 КМУ

М МУР Со | Се С ре

МЕМ | МЕМ о | мкм | ЕСго

Кс ш. | ! І

ШИ нин ше ! нм

Що ще З ши нн 56 ря Ів Ї доби дет бові 0и02 в щі ві оо

Її р боб о

А М. й |, з з 0,005 що 003 Ї К бу в | хи а ! зм о ! каш ши ! ше меч я нин пивна пн геї З Т ф і бод | Ії ді ; ;

Худ ВІ лют 0006 0004. 12

ШИ зе ге)

І! | | | МКМ

Сх | ще «А, 0001 0,003 0,002. | 0,53 ше ши щі Іще (64 ша 9,002 0,076 10005556.

М ; і

Н Н Н | ! он ше: | : ! ! Ко А МН; І як :

ІЗ с "А | | ! 65 И Ї 0001 0004 0093 0.16 бух і !

І : М х ши

З а пі ж кг Ї і 2 Е в В г ооо ооо 0,004 14 каш шя : | Б с ще,

МУР | | МЕМ о ГмКМ см ЕС

І Ш | | | МЕМ і ! нак Хівайьний І ! ; . я ! со Ж (9,003 0007 00061 і ! | ско Куапький. Й - і

Е ' накриє АК, | : тю | Х ГИ 0,001 0,002 | 0,002 048 нам Фі си ЗЕ ' : : Н детеу КІрапьнИЙ : ять пут ЩІ

Ки ва Я і (72 | гру 0,095 | 0,522 0,369 побут Кфапмний 73 Ай С 0,001 (0008 000414 чату в

Н тя ме і шк й й і 74 АЙ АА 0001 60017 10004 129 ст | | ше

Я і чеиутя С : Н 75 ! вер ОО 0,005 0,003 12,4 ше

М МУР | МЕМ | МЕМ | МЕМ | ЕСхоа ; | | ММ нн ПИНИННННН нія оо ши 76 ше а |о001 |0,00 (0002 (0,83 лиш

Ва СВ с. " | У, бу (ооо! (013 (000339 нн и ан То. дн мий ря

У | -к Е Н : 79 | г . г чі (0,002 | 0,020 (0003 пи М - Н Н ши ши;

Кен ни шини ши ши що | ця 000 0044 000775 вени сут ши ше ше соя КідВльний А : Ї т 7 Та, ві | де ц и (0,002 /0,025 0,005 5,940

Ст Н : і; ЗИ і і й ге ще 0,003 0.0800,009 о оби дея З ! І ! щі ї

ІПриклад Мб/ 000 Структура Віті ! Ріт? | Ріт3 | КМ ідентификаційння | і їСев со ІЇСхв -Ме

М МУР | І мкМ | чкМ МЕМ ЕсС:о: ! і і МЕМ

І і І і пен и НН: Ж Ше ШО ШИ ШИ у МН, А Е | ! 83 А, ве 0,004 (оз 0,005 210 об вдриМо очляЇ Я і

Ї я о і рення п ровождн ТТ в і на Ж Я нанще ля І п М і 84 тв обода 10163 0007 16,9

Сх" і т | он | пу утралений Й ше нин ни пошооні ДО 85 : меч 0,001 0,003 0,002. б

А А

ЯМИ нн Ин З а нини нин мин моде ав і ' й і І іде меня дозі 10124 0106 ви

Ода ми змизнзю ! ГА

Ї ро нин Во ня Вин пн он ин

І- он ще Хфапений | і г

Її | р х МН, : і. ї !пОощше (87 пе ачи ак М0б,002 10035 0,005 77 пиши ишии п В сіння і : он зву райнний Ї ! і б ять / 88 Є в бу (0,001 001 10005 0,79 і дн Мой щи і іМ шк ше ; і он (Й З ; | іШе ко асн, М Г | | | !

І І ; І : 89 Н | ме - | Кк й М 029 і Ії 89 | по (оо 0021 10029.Сеше ши ши нн нн шина шини ши

І Нриклад М 000 Структура Ріті ба фа ЛЕМБНО ідентификаційний | Іо | ЇСзо ІС | «не

Ме Мур | мкм | МЕМ МЕМ ЕС мкм он т З у пис, Ве 90 у ко по 0010 ме і св КІ Фо і і шов | ше

Ше с я г я | не т мух 0003: 0012 ооо 2,9

Н сан чи ще і і сг є

Н п ен ох . нн ни Що : вм А І І т г Е: 4,92 ше (Фоо2 10009 0,005.дини тий ! ! | ; : лиш ! ІхЯ х і ню р і : ще : А, | | | : з ре я 0,001 0,008 0,005 си ! С о нн, : р со до ши ши 94 | в н У свй 0,003 ооо 029

Е бе Ми й | і ша : зн о | ! клен Кк, (95 ви ва бі 10005 00060537 ее ши ще і ме 5 МВ, ! ! о ШИ | Щк | щ ння т - 96 жи ку 0,001. 0,001. /0,001 (оз оеррУ : зв і і

МеМУР | ЕМ о імкМо мкм ЕС ! МЕМ ре не со ваших - ---ї72 я

Е шен !

Ще кН ІА Е ! (97 ШЕ 0,002 0010 0,007. 133 и Мр Уж я, ів, : о оч

ІФ й І 98 щи; цо 0,002 0,005 0,005 ФВ овен 09 Ме, ш-к ШИ сб Коральний пер

Но Ж А.

Н я я ; ; ; 99 Х пн 0,001 0,005 0,003. |0,93 плесо ом | ! опвонни 100 од ж Ф001 10,001 0,001 в.г її

Я шин и и с ї ! ОН. мак ; обом; ДО,

ЩІ А, 102. он 0,001 10,004 0,004 0,87 щи у

С о МН ак і 2

Приклад Ме 000 Структура 00 |Ріті Ріт? |Рішу ОО КМБИ ідентификаційний | Іо Сто Со | «ше

М МУуР | | МКМ | МЕМ | МЕМ | ЕСхо он ТК І !

Е | Я ! : ! неуен й че | ! го3 с бе 0,002 |0,008 | 0,004

Зди М що :

С о. на, і

Й 5-х !

Н пло Е7 де Е Е ; ! то4 у ва СОЮЗ 0,013 0,005 яви вшщи

Н «в оо Мн. і В

Неси ер г05 | Ф . ве 001 | 0,006 (соя і те Ми Е і обу м м

І Е й що Мей ї І

СЯ 6 в, в Мн. нфї зле веди ОАЕ 5 1о8 щ 0001 10,007 0,003. ; Ку» ! шоп ше "и оо ще С" р» оо! 0,002 0,002

Ї

: "в Іа ! : сим ет і сен

"Пряклад Ле/ | о НИ па из 1КМ51 ЩІ ідентификаційний : 159 ! ЇС«в ЇСхе -Ще

Ме МУР | | мкМ о мМ |мкМо |ЕСю

МЕМ

! еЕ ве че, Х А ! со | шив ще 0001 (0001. 0,001 : би М т. хв 9. мая І. лх

Ї 4 ї Мн; | : о дет, Хоалнних й нн нн

В! м ши ни 0,002 10005 |09и

Е чн Ган й чи

Сх ння ПИ ідвнонний - й птн тт оптоннннннкиь 5 сили Хіральний : Н

Кк. , мн, АЖ 2 й І бр 0001 10001 Фо хАЙИ пи Й ов З шк | тртют ШІ

МобаклтчвМН Мшт ше . і і п тру во. о 0,089 0,028 і че щУ Е

ОА ши В зу о : | і он ве хіральний | : нак ОН Мах, ! Ше 114 С ще Х в | 0,001 Фд,003 | 0,091 | ба.

Я ин щі | : х | : пн пн нн ши ен яю Жуалених : І ; мох, Ж А, | ; | у Ві | ще 115 С 0001 6002 00011059 яв 7 і од М ей гуд» он СОУ ! ев доти ! ка Я 116 | ЩІ лу 0001. 0,001 ові 0.29 і он

КМ й су здо

ГПриклад М 000 Структура З 0000 | Фіті Віт? о Рівз КМ ідентификаційний | со ЇСхв ЇЄхо | -Інс

Мо МУР і МКМ мкм МЕМ ЕСМКМ

ТЯ ббідю / Мральнай І Ї Я ї Ї пен Х он, Я й | Й Е и? С Ж 0,001 0,006 0,002 27,5 б ! Я чні 9) ! н.с оЯооамн; ! о ; й 18 | С ЯК 0,004 0,029 0,009 4,6 ую по С «би боб обоє бою вич де о ! ухил кккккькккиккк ютер хи -- І й М. роллю кю нок фс о сь ох солити і лкхкккл «й М й у 120 ше Ї 0,003. 10018 | 0007 185 шик Ши я і І ж Ай !

Її У З : хі 0 ! : он сб Хіральмий ! г нддахо А я121 | Си т Ві х ! о. - | ! с Кї Фо01 0001 10009.ож й:нако як, ши й 122 зе и | 0,001 0,002 0,002. 0,23 н Ід Я Н

С

З 18. І ! ши ши ше с Н Н дн ян сля в що 3 | же ? «у 0001 00004 000,002 049 ї І : ; : ї і

З

! їх і !

ЗБ 5-5 (4 Я 5 здо Онраральний Но і ши су з 6 який КиКа з З а (125 жк Бо. о001 10001 10001041

В х Й ; я - Е, гральний не «ВН, Ї У

ГО т ро вич 0,002 0068 10017 і - с М. СХ Ї

С

ЗИ і Ї кининннннннн нин Пон М пани п

НЕ й о 127 - н «и 001 у 01 31 0,027 І р чу " :

СК

! м ! р рин нн ши ш

Ж і Ї вжи зн шо ! 128 в, | па и; 0001 0001 0,001 026 і ні УЗН ет т р о : нн, шо й : Ї

Ї чу Н них 0,001 0,003 ооо? | 12

СО

(Приклад Ме шт у на Віт ЕМ ! і ідентификаційний | | ІЇСхо Шк | ЇСхе | -їас

МИ МО а МОН НОЯ НО НОЯ

АХ тУви ше 131 и Бр (0,002 0007 0,006 ваз

С шо ІЙ -к ;

Не, Ху й,

Із2 ще М ва 0,001 | 0,005 (боб 0,38 во Ко

Що і. мн, й | Ше ; сеї Я, 7 | | :

ІЗЗ | Ли 0,001 0,004 0,007. 024 шини

Ей вне ЩІ ше ов дв а і же ! си Е : : Я Е ЩЕ у і

Іза | хе в (0002 | 0,016 | 0,008 | і, м яп ши пит дит : ------- : нні , пе «Кон КА, із | щ | мя 0,023 0,088 0,036 лу м | ши ие

Е Ну ко А : | Е : 136 | ОО и 0002 (0,024 й 6,4 щи не, ; | і

С Ї 0 хн, | :

І і : Н ж КУг | | мкм | МКМ о |мкМ | КСві ; : ! | МКМ

М ие А, 137 ши 0001 0,020 | 0,007

С ннше нн ши Он

Н ов ис хіральний і ! ; ! 138 | нок св як ко : Н й А оон у 9,002 | 0,045 0,006

КУ й

Е іс Хімальний

ІЗО | «о, | | Й ве т му | 0,001 0,005 0,004 19 :

Н сбнюя І. ни В і Є о і : ! і М : Я 1

Приклад 144

Біологічна методика: Модулювання фармакологічної мішені і дослідження ефективності для моделі ксеротрансплантата множинної мієломи

Ракові клітини множинної мієломи КМ511-Іис, узяті в Зи7аппе Тгиаеї (пімегейу Неаййп Мейогк,

Тогопіо, Сапада), яким за допомогою ретровірусної трансфекції додана здатність стабільно експресувати люциферазу, зберігали в модифікованому за методикою Дульбекко середовищі Голка з додаванням 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки і 1 95 глутаміну (Іпмйгодеп,

Іпс.). Для всіх фармакологічних досліджень іп мімо використовували самок мишей ЗСІЮ/ба (у віці 8-12 тижнів, 20-25 г, Спапев Кімег). Мишей поміщали в клітини і з ними поводилися відповідно до вимог керівництв штату і федеральних керівництв по лікуванню людей і поводженню з лабораторними тваринами і їм у необмеженій кількості надавали їжу та воду. Ракові клітини збирали з культур у середині фази логарифмічного росту, кількість життєздатних клітин визначали за допомогою обладнання для автоматичного підрахунку клітин (Мі-СЕЇ ЇЇ, ВесКтап-СоиНег) і клітини повторно суспендували в рівних частинах збалансованого сольового розчину Хенкса і Маїгіде! (Іпмийгодеп, Іпс.).

У правий бік кожної миші підшкірно вводили по 10 млн клітин. Лікування сполуками починали, коли об'єм пухлини ставав рівним 250-350 мм3 при дослідженнях РК/РО і 150-250 мм3 при дослідженнях ефективності, і об'єми пухлин визначали за допомогою програмного забезпечення 5ішаубігесіог (еішауод бузіетв, Іпс.). При лікуванні всі сполуки вводили перорально.

При дослідженні іп мімо модуляції мішені у випадку вивчення залежності від часу для РК/РО мишам з пухлинами перорально вводили одну дозу розріджувача або сполуку в різних концентраціях.

Через 1, 8 і 24 год. після введення в окремих мишей брали проби тканини пухлини та крові. Висічені тканини пухлини швидко заморожували та подрібнювали за допомогою охолодженої рідким азотом криогенної ступки та маточки. Проби крові відбирали за допомогою пункції серця і плазму відокремлювали з використанням пробірок для центрифуги, що містять гепарин літію, у сепараторі плазми (ВО Місгоїаіпег). Заморожені проби плазми відповідно до інструкцій виробника піддавали лізису в холодному буфері (Мезо 5саїе різсомегу), до якого доданий інгібітор протеази (Коспе), що не містить етилендиамінтетраоцтову кислоту, інгібітори фосфатази 1 і 2 і їм Маг (Зідта). Після гомогенізації в апараті Даунса або апараті для лізису МаомаА ГГ узег (Коспе) і після центрифугування при З00хд протягом 30 хв при 4 "С одержували прозору надосадову рідину і концентрацію білка визначали за допомогою ВСА (Віогаа). Модулювання мішені оцінювали за допомогою подвійного набору Мезо Зсаіє фосфо-Ваазеп!2/загальний Вай відповідно до інструкцій виробника. Коротко, методика полягала в наступному: однакові кількості білюа поміщали в кожну лунку подвійного 96- ямкового планшета Мезо Зсаіе фосфо-5егіпе!!?7/загальний Вай (Мезо Бсаїіе Оізхсомегу) і проби при струшуванні інкубували протягом 30 хв при кімнатній температурі або протягом ночі при 46.

Планшети промивали їх М5О промивним буфером і в лунки додавали детектуючі антитіла З!иМо-Тад і при струшуванні інкубували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Планшети ще раз промивали і вміст зв'язаної речовини, що досліджується, визначали після додавання в лунки буфера для зчитування Т. Планшети зчитували за допомогою приладу ЗЕСТОК Ітадег 6000 (Мезо зЗсаїе

Оібзсомегу). Відношення сигналу рВай до сигналу загального Ва використовували для корекції виживаності для різних проб. Дані, наведені в представленій нижче таблиці, характеризують інгібування типовими сполуками, запропонованими в цьому винаході, і являють собою виражене у відсотках відношення ступеня фосфорилювання рВайдзег!!2 до ступеня фосфорилювання загального

Вад, нормоване на тварин контрольної групи, яким вводили розріджувач. Ступінь модулювання виражали у відсотках у порівнянні з тваринами контрольної групи, яким вводили розріджувач (НУ, не встановлено). 11111111 990бб0мую) 777 77711740 | 1755 Щ | 0 71111111 .99000муу 77 | 77717162 | 66 2 | 24 11111111 7о0бОомукюу 777777 77711728 | 762 | щ 0 г Ф 11111111 т7о0(йббмужу 7777 77771175 | 67 | 68 гФ 11111111 96о5мі)у 7 | 77717011 24 | НУ 11111111 9в(ббмую) 77 | 7771744 | 771769 | щ 16

Для дослідження ефективності мишей з пухлинами рандомізували в групи з еквівалентними коливаннями об'ємів пухлин у діапазоні 150-250 мм3 з використанням програмного забезпечення зщмаубігесіог (Зіцау! од Зузіетв, Іпс.). Після рандомизації мишам 1 або 2 рази на добу перорально вводили сполуку в 200 мкл розріджувача в різних концентраціях. Ріст пухлини і масу тіла тварини визначали щонайменше 2 рази на тиждень і щодня проводили клінічний огляд для вивчення можливої токсичності препарату. Тварин виключали з дослідження, якщо об'єм пухлини перевищував 2500 мм або зменшення маси тіла перевищувало 20 95 від початкового значення.

Ефективність сполуки прикладу 99 оцінювали за допомогою моделі ксенотрансплантату КМ511-

Іс, коли мишам перорально вводили сполуку прикладу 99 два рази на добу по 50 і 100 мг/кг і один раз на добу по 100 мг/кг протягом 14 днів. Введення починали, коли об'єми пухлин ставали рівними приблизно 250 мм3. Як показано на фіг. 1, сполука прикладу 99 виявляє залежний від дози вплив іп мімо і придушення росту пухлини спостерігається при введенні 50 мг/кг два рази на добу (92 95) і 100 мг/кг два рази на добу (регресія 4 95). Введення один раз на добу по 100 мг/кг було менш ефективним (6595), ніж введення два рази на добу. Ці результати корелюють зі ступенем і величиною модулювання рВайдзег"!2 і показують, що для забезпечення максимальної ефективності необхідно значне і тривале модулювання мішені.

Ефективність сполуки прикладу 70 оцінювали за допомогою моделі ксенотрансплантату КМ511-

Іс, коли мишам перорально вводили сполуку прикладу 80 два рази на добу по 25 і 50 мг/кг і один раз на добу по 100 мг/кг протягом 14 днів. Введення починали, коли об'єми пухлин ставали рівними приблизно 225 мм3. Як показано на фіг. 2, сполука прикладу 70 виявляє залежний від дози вплив іп мімо і придушення росту пухлини спостерігалося при введенні 25 мг/кг (65 905) і 50 мг/кг (100 95). Значне придушення росту пухлини також спостерігалося при введенні 100 мг/кг один раз на добу (84 9б).

Ефективність сполуки прикладу 96 оцінювали за допомогою моделі ксенотрансплантату КМ511-

Іс, коли мишам перорально вводили сполуку прикладу 96 два рази на добу по 25 і 50 мг/кг, і один раз на добу по 100 мг/кг протягом 14 днів. Введення починали, коли об'єми пухлин ставали рівними приблизно 225 мм3. Як показано на фіг. 3, сполуку прикладу 96 виявляє залежний від дози вплив іп мімо і придушення росту пухлини спостерігається при введенні 25 мг/кг (67 905) і 50 мг/кг (96 95). Значне придушення росту пухлини також спостерігалося при введенні 100 мг/кг один раз на добу (88 9б).

Хоча представлені та описані ілюстративні варіанти здійснення, слід розуміти, що без відхилення від сутності та обсягу цього винаходу в нього можуть бути внесені різні зміни.

Приклад 99 (пероральне введення) --- Розріджувач 700 -й- ЗОмг/кг2 рази на добу, приклад 989 -- 100 мг/кг 2 рази на добу, приклад 99 -У- 100 мг/кг З рази ма добу, приклад 99 600

ІФ. ц т 500 7

Її . ж 400

М г є - є З 7 б

Гея

Кк г 200 р) а

Ф о о 0 20922 74 26 28 30 32 М

Днів після імплантації

Фіг. 1

Приклад 70 (пероральне введення) 7000 «Фф- Розріджувач 900 ей 25 мгкг2 рази на добу, приклад 70 «щу БО мг/кг 2 рази на добу, приклад 70 о 800 -9- 100 мг/кг 1 рази на добу, приклад 70 о щ- 700 г. х 500 т х-

Я во

Є ке

Е 400

Геї а. бе 300 ч й щк 8 290 100 о « 17 19 21 23 25 297 29 Д (3

Днів після імплантації

Фіг.2

Приклад 96 (пербральне введення) 10004, ен. Розріджувач 900 -й- 25 мкг 2 рази на добу, приклад 98 -- БО микг2 рази на добу, приклад 96 о 8004 --100 мг/кг 1 рази на добу, прихлад 96 о й д- 700

Ж. і х 600

Ге

Зх 500 й в 400 а а й -еО 300 ч ой в 200 100 о 17 19Д Б 23 25.27 щ293 Д 3

Днів після імплантації

Фіг.3