TWI835374B - 水凝膠組成物 - Google Patents
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Abstract
一種水凝膠組成物，包含經交聯的膠原蛋白聚合物、羧甲基纖維素衍生物、氯化鈉水溶液、保濕劑及抗菌劑。該經交聯的膠原蛋白聚合物具有膠原蛋白、親水性聚醚及連接該膠原蛋白與該親水性聚醚的二胺基甲酸酯基團。該羧甲基纖維素衍生物是選自於羧甲基纖維素、其鹼金屬鹽、其銨鹽，或其組合。該保濕劑是選自於甘油、丙二醇，或其組合。該抗菌劑是甘胺酸甜菜鹼及聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽的組合。該水凝膠組成物有利於均勻吸收傷口滲出液並包覆傷口，具有較佳的抗發炎效果，且具有良好的抗微生物活性，進而有助於提高傷口癒合速度。
Description
本發明是有關於一種水凝膠組成物，特別是指一種包含經交聯的膠原蛋白聚合物、羧甲基纖維素衍生物、保濕劑及特定抗菌劑的水凝膠組成物。
現有用於促進傷口癒合的水凝膠通常包含親水性聚合物及保濕劑，可施用於皮膚傷口，以吸收傷口滲出液並提供傷口癒合所需的環境。
然而，上述水凝膠對於傷口抓覆性、對於傷口滲出液的吸收能力、抗發炎效果以及抗微生物活性仍有待提升。特別是，糖尿病患者容易遭遇各種外在因素，例如：傷口床的免疫細胞(如：中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞)失衡以及過度激化，當免疫細胞湧入傷口床，將導致強烈且長時間的發炎反應，並同時造成附帶性的損傷，增加了傷口癒合的困難性。此外，若傷口需要長時間的暴露則容易成為病菌滋生的溫床，傷患可能需要面臨反覆清創及換藥的痛楚。
因此，本發明之目的，即在提供一種水凝膠組成物，可以克服上述先前技術的缺點。
於是，本發明水凝膠組成物包含經交聯的膠原蛋白聚合物、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose, CMC)衍生物、氯化鈉水溶液、保濕劑及抗菌劑。該經交聯的膠原蛋白聚合物具有膠原蛋白、親水性聚醚及連接該膠原蛋白與該親水性聚醚的二胺基甲酸酯(dicarbamate)基團。該羧甲基纖維素衍生物是選自於羧甲基纖維素、其鹼金屬鹽、其銨鹽，或其組合。該保濕劑是選自於甘油、丙二醇，或其組合。該抗菌劑是甘胺酸甜菜鹼(glycine betaine)及聚六亞甲基雙胍(polyhexamethylene biguanide, PHMB)鹽酸鹽的組合。
本發明之功效在於：該水凝膠組成物有利於均勻吸收傷口滲出液並包覆傷口，具有較佳的抗發炎效果，且具有良好的抗微生物活性，進而有助於提高傷口癒合速度。
本發明水凝膠組成物包含經交聯的膠原蛋白聚合物、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose, CMC)衍生物、氯化鈉水溶液、保濕劑及抗菌劑。該經交聯的膠原蛋白聚合物具有膠原蛋白、親水性聚醚及連接該膠原蛋白與該親水性聚醚的二胺基甲酸酯(dicarbamate)基團。該羧甲基纖維素衍生物是選自於羧甲基纖維素、其鹼金屬鹽、其銨鹽，或其組合。該保濕劑是選自於甘油、丙二醇，或其組合。該抗菌劑是甘胺酸甜菜鹼(glycine betaine)及聚六亞甲基雙胍(polyhexamethylene biguanide, PHMB)鹽酸鹽的組合。
以下將就本發明內容進行詳細說明：
較佳地，該親水性聚醚是聚乙二醇。
較佳地，該二胺基甲酸酯基團是由以下步驟所形成：
(a) 使該親水性聚醚與一二異氰酸酯(diisocyanate)反應形成一親水性二異氰酸酯，其中，該二異氰酸酯是選自於六亞甲基二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate, HDI)、亞甲基二環己基二異氰酸酯(dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate, H
12MDI)、異佛酮二異氰酸酯(isophorone diisocyanate, IPDI)或其組合；及
(b) 使該膠原蛋白與該親水性二異氰酸酯反應。
較佳地，該膠原蛋白是第Ⅰ型膠原蛋白。
較佳地，在該經交聯的膠原蛋白聚合物中，該膠原蛋白與該親水性聚醚的莫耳比例範圍為10：1~2：1。
較佳地，以該水凝膠組成物為100 wt%，該經交聯的膠原蛋白聚合物的含量範圍為0.5~5 wt%。更佳地，以該水凝膠組成物為100 wt%，該經交聯的膠原蛋白聚合物的含量範圍為2~4 wt%。
較佳地，以該水凝膠組成物為100 wt%，該保濕劑的含量範圍為1~47.5 wt%。
較佳地，以該水凝膠組成物為100 wt%，該羧甲基纖維素衍生物的含量範圍為1~10 wt%。
較佳地，該氯化鈉水溶液的濃度範圍為0.5~1.0 wt%。
本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
[
實施例]
本發明水凝膠組成物的實施例是由以下步驟所製得：
(a) 在密閉的氮氣環境中，將聚乙二醇(PEG 1000 diol)與HDI以莫耳比1：2的比例混合，並添加0.05 wt%三乙烯二胺(triethylenediamine, TEDA) (以PEG diol及HDI之總重為100 wt%)作為催化劑，在80℃中攪拌反應90 min，利用FT-IR監測波數在2270 cm
-1處之NCO特徵峰，以確認得到一親水性二異氰酸酯。
(b) 在密閉的氮氣環境中，將第Ⅰ型膠原蛋白(海洋膠原蛋白，購自於第一化粧品廠股份有限公司)與該親水性二異氰酸酯以莫耳比2：1的比例混合，並添加0.05 wt% TEDA (以膠原蛋白及親水性二異氰酸酯之總重為100 wt%)作為催化劑，在50℃中攪拌24 h以進行交聯反應，利用FT-IR監測波數在2270 cm
-1處之NCO特徵峰消失，以確認得到一經交聯的膠原蛋白聚合物。
(c) 將甘油、羧甲基纖維素、該經交聯的膠原蛋白聚合物依序混合，再與含有聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽(PHMB，購自於景星國際貿易股份有限公司)的0.9 wt%氯化鈉水溶液在40~45℃中混合2 h，最後加入甘胺酸甜菜鹼(購自於帝一化工原料股份有限公司)攪拌混合均勻，得到實施例的水凝膠組成物E。在本實施例中，甘油、羧甲基纖維素、該經交聯的膠原蛋白聚合物、PHMB、0.9 wt%氯化鈉水溶液、甘胺酸甜菜鹼的重量比例為40：4：3：0.1：52.88：0.02。
[
比較例1]
比較例1的水凝膠組成物CE1的製法如下：將甘油、羧甲基纖維素、第Ⅰ型膠原蛋白(海洋膠原蛋白，購自於第一化粧品廠股份有限公司)、PHMB、0.9 wt%氯化鈉水溶液、甘胺酸甜菜鹼以40：4：3：0.1：52.88：0.02的重量比例在40~45℃中攪拌混合均勻，得到比較例1的水凝膠組成物CE1。
[
比較例2]
比較例2的水凝膠組成物CE2為Smith & Nephew公司市售的清得佳凝膠(INTRASITE gel，已滅菌)。
〈模擬體液測試〉
分別取3 g上述實施例及比較例1、2的水凝膠組成物E、CE1、CE2置於培養皿中，並分別滴加1.5 mL經紅色食用色素染色的模擬體液(SBF)於各水凝膠組成物上。該模擬體液的組成如下表1所示。經過2 h後觀察各水凝膠組成物的外觀，分別如圖1(A)~圖1(C)所示。
【表1】
| 成分 | 用量 |
| NaCl | 7.996 g |
| NaHCO 3 | 0.350 g |
| KCl | 0.224 g |
| K 2HPO 4･3H 2O | 0.228 g |
| MgCl 2･6H 2O | 0.305 g |
| 1 M HCl (aq) | 40 mL |
| CaCl 2 | 0.278 g |
| Na 2SO 4 | 0.071 g |
| (CH 2OH) 3CNH 2 | 6.057 g |
由圖1(A)可以看出，經過2 h後，模擬體液在實施例的水凝膠組成物E中分布均勻，且實施例的水凝膠組成物E呈現出相當程度的可流動性，顯示其有利於均勻吸收傷口滲出液並包覆傷口。而由圖1(B)及圖1(C)可以看出，經過2 h後，模擬體液在比較例1、2的水凝膠組成物CE1、CE2中分布較不均勻，且比較例1、2的水凝膠組成物CE1、CE2則呈現固態凝膠狀。
〈傷口癒合測試〉
A.
實驗動物：
下面實驗中使用雄性Wistar大鼠(6~8週大，體重＞300 g)做為動物傷口模型。所有的實驗動物被飼養於一個室溫維持在22±3℃以及相對濕度維持在30~70%的獨立空調的動物房內，水分與飼料被充分地供給且自由取用。在實驗之前，利用鏈佐黴素(streptozotocin, STZ)誘導成患有糖尿病的Wistar大鼠，並挑選出血糖值＞300 mg/dL的個體，且被隨機分成實驗組、對照組1及對照組2。
B.
水凝膠組成物的滅菌
(sterilization)
：
將在上面實施例中所得到的水凝膠組成物E及在上面比較例1中所得到的水凝膠組成物CE1以γ射線(劑量為35 kGy)予以滅菌，繼而將之拿來進行下面的實驗。
C.
皮膚傷口
(skin wound)
的形成：
將患有糖尿病的Wistar大鼠的背側部分(dorsal part)進行剃毛(shaving)，然後以75%酒精予以消毒(disinfected)。之後，以異氟醚(isoflurane)進行麻醉後，使用無菌手術剪及刀片於患有糖尿病的Wistar大鼠的背部兩側對稱處各自切出一個具有約為2 cm × 2 cm的面積大小的皮膚傷口。
D.
水凝膠組成物的施用：
對於實驗組、對照組1及對照組2的患有糖尿病的Wistar大鼠(n=5)的皮膚傷口分別施用依據上面第B項所製得之經滅菌的水凝膠組成物E、CE1及上述比較例2的水凝膠組成物CE2 (各約3 g)，並以3M公司市售Tegaderm™防水透氣敷料(商品號為1622W)覆蓋後，再以透氣彈性繃帶固定。實驗被進行總共歷時21天，在施用各水凝膠組成物之前(第0天)及在施用各水凝膠組成物之後的第7、14及21天之時，分別對於各組別的Wistar大鼠的其中一側的皮膚傷口進行拍照，並對於各組別的Wistar大鼠的皮膚傷口再次施用對應的水凝膠組成物及更換新的防水透氣敷料、透氣彈性繃帶，以ImageJ軟體計算傷口面積，並以下列數學式1計算施用後第7、14及21天的傷口面積殘留率，平均結果分別如下表2所示。
【數學式1】
【表2】
| 實驗組 | 對照組1 | 對照組2 | |
| 水凝膠組成物 | E | CE1 | CE2 |
| 施用後第7天的 傷口面積殘留率(%) | 52.23±9.03 | 60.19±8.16 | 63.57±10.34 |
| 施用後第14天的 傷口面積殘留率(%) | 11.12±2.85 | 22.30±7.52 | 29.74±9.45 |
| 施用後第21天的 傷口面積殘留率(%) | 7.58±0.71 | 10.76±1.13 | 13.69±3.08 |
由表2可以看出，無論在施用各水凝膠組成物後第7、14或21天，施用本發明實施例的水凝膠組成物E的患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口面積殘留率皆明顯小於施用比較例1的水凝膠組成物CE1及施用市售清得佳凝膠的患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口面積殘留率，顯示本發明實施例的水凝膠組成物E有助於提高傷口癒合速度。
〈炎性浸潤
(Inflammatory infiltration)
觀察〉
依據上面〈傷口癒合測試〉第D項，在施用各水凝膠組成物之後的第7天之時，分別對於各組別的Wistar大鼠的另外一側的皮膚傷口進行活體組織取樣(biopsy)(包括皮膚傷口邊緣內的新生皮膚及邊緣外的原始皮膚)，並將取樣的細胞組織依序進行包埋(embedding)、切片(sectioning)、H&E染色(hematoxylin and eosin staining, H&E staining)後，透過顯微鏡拍照觀察，分別如圖2(A)~圖2(C)所示。
由圖2(A)~圖2(C)可以看出，在施用各水凝膠組成物後第7天，施用本發明實施例的水凝膠組成物E的患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口的發炎細胞(如藍紫色染色處所示)明顯少於施用比較例1的水凝膠組成物CE1及施用市售清得佳凝膠的患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口的發炎細胞，顯示本發明實施例的水凝膠組成物E具有較佳的降低炎性浸潤(抗發炎)效果。
〈膠原蛋白密度測試〉
採用與上面〈炎性浸潤觀察〉同一批組織切片進行Masson氏三色染色(Masson's trichrome staining)後，透過顯微鏡拍照觀察，以ImageJ軟體計算膠原蛋白密度，並以下列數學式2計算施用後(第7天)的皮膚傷口的膠原蛋白密度恢復率，平均結果分別如下表3所示。
【數學式2】
【表3】
| 實驗組 | 對照組1 | 對照組2 | |
| 水凝膠組成物 | E | CE1 | CE2 |
| 施用後第7天的皮膚傷口的 膠原蛋白密度恢復率(%) | 35.84±5.32 | 26.30±6.21 | 8.94±1.69 |
由表3可以看出，在施用各水凝膠組成物後第7天，施用本發明實施例的水凝膠組成物E的患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口的膠原蛋白密度恢復率明顯大於施用比較例1的水凝膠組成物CE1及施用市售清得佳凝膠的患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口的膠原蛋白密度恢復率，顯示本發明實施例的水凝膠組成物E較有助於傷口癒合。
〈抗微生物活性
(Antimicrobial activity)
測試〉
取10 g上述實施例的水凝膠組成物E依據ASTM E2315-16對於大腸桿菌ATCC 8739、金黃色葡萄球菌ATCC 6538、綠膿桿菌ATCC 9027、白色念珠菌ATCC 10231及巴西麴菌ATCC 16404執行使用時間-殺菌法評估抗微生物活性(assessment of antimicrobial activity using a time-kill procedure) (n=3)，在作用48 h後的微生物群體減少率平均結果分別如下表4所示。
【表4】
| 微生物種類 | 群體減少率(%) |
| 大腸桿菌 | ＞99.99 |
| 金黃色葡萄球菌 | 99.97 |
| 綠膿桿菌 | ＞99.99 |
| 白色念珠菌 | 99.14 |
| 巴西麴菌 | ＞99.99 |
由表4可以看出，本發明實施例的水凝膠組成物E對於大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、白色念珠菌及巴西麴菌皆呈現出極高的減少群體數量的效果，顯示本發明實施例的水凝膠組成物E具有良好的抗微生物活性。
綜上所述，本發明水凝膠組成物包含該經交聯的膠原蛋白聚合物、羧甲基纖維素衍生物、保濕劑、甘胺酸甜菜鹼及聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽，有利於均勻吸收傷口滲出液並包覆傷口，具有較佳的抗發炎效果，且具有良好的抗微生物活性，進而有助於提高傷口癒合速度，故確實能達成本發明之目的。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：
［圖1］是(A)本發明實施例及(B)比較例1、(C)比較例2的水凝膠組成物分別滴加經色素染色的模擬體液的照片；及
［圖2］是誘導成患有糖尿病的Wistar大鼠的皮膚傷口經分別施用(A)本發明實施例及(B)比較例1、(C)比較例2的水凝膠組成物後的細胞組織切片的H&E染色照片。
Claims (5)
- 一種水凝膠組成物，包含：經交聯的膠原蛋白聚合物，其具有膠原蛋白、親水性聚醚及連接該膠原蛋白與該親水性聚醚的二胺基甲酸酯基團，該親水性聚醚是聚乙二醇，在該經交聯的膠原蛋白聚合物中，該膠原蛋白與該親水性聚醚的莫耳比例範圍為10：1~2：1，以該水凝膠組成物為100wt%，該經交聯的膠原蛋白聚合物的含量範圍為0.5~5wt%；羧甲基纖維素衍生物，其是選自於羧甲基纖維素、其鹼金屬鹽、其銨鹽，或其組合，以該水凝膠組成物為100wt%，該羧甲基纖維素衍生物的含量範圍為1~10wt%；氯化鈉水溶液；保濕劑，其是選自於甘油、丙二醇，或其組合，以該水凝膠組成物為100wt%，該保濕劑的含量範圍為1~47.5wt%；及抗菌劑，其是甘胺酸甜菜鹼及聚六亞甲基雙脈鹽酸鹽的組合。
- 如請求項1所述的水凝膠組成物，其中，該二胺基甲酸酯基團是由以下步驟所形成：(a)使該親水性聚醚與一二異氰酸酯反應形成一親水性二異氰酸酯，其中，該二異氰酸酯是選自於六亞甲基二異氰酸酯、亞甲基二環己基二異氰酸酯、異佛酮二異氰酸酯或其組合；及(b)使該膠原蛋白與該親水性二異氰酸酯反應。
- 如請求項1所述的水凝膠組成物，其中，該膠原蛋白是第I型膠原蛋白。
- 如請求項1所述的水凝膠組成物，其中，以該水凝膠組成物為100wt%，該經交聯的膠原蛋白聚合物的含量範圍為2~4wt%。
- 如請求項1所述的水凝膠組成物，其中，該氯化鈉水溶液的濃度範圍為0.5~1.0wt%。
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