TWI834705B - 用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋(baloxavir)、巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)或其醫藥學上可接受之鹽 - Google Patents
用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋(baloxavir)、巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)或其醫藥學上可接受之鹽 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI834705B TWI834705B TW108128743A TW108128743A TWI834705B TW I834705 B TWI834705 B TW I834705B TW 108128743 A TW108128743 A TW 108128743A TW 108128743 A TW108128743 A TW 108128743A TW I834705 B TWI834705 B TW I834705B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- patient
- influenza
- body weight
- less
- old
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 title description 71
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N baloxavir marboxil Chemical compound COC(=O)OCOc1c2C(=O)N3CCOC[C@H]3N([C@H]3c4ccc(F)c(F)c4CSc4ccccc34)n2ccc1=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 title description 35
- 229940008411 baloxavir marboxil Drugs 0.000 title description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 117
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 80
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 101
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 94
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 58
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 40
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 32
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 18
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 17
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000007485 viral shedding Effects 0.000 claims description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 claims description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 6
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 56
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 82
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 22
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 22
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 20
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 18
- -1 I38 amino acid Chemical group 0.000 description 17
- 108050000930 Polymerase acidic proteins Proteins 0.000 description 16
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 102200015461 rs28936072 Human genes 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 11
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 11
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 9
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 8
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 7
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 7
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 6
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000012131 rapid influenza diagnostic test Methods 0.000 description 6
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 6
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 5
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 5
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 5
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 5
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 5
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 4
- 241000491226 Influenza A virus (A/WSN/1933(H1N1)) Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 4
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 4
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 4
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 4
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 3
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710102873 Polymerase basic protein 2 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710085035 RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 2
- 206010051998 Febrile infection Diseases 0.000 description 2
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 2
- 101000939535 Homo sapiens UDP-glucuronosyltransferase 2B10 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000012810 sudden onset of fever Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N traseolide Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C=C2C(C(C)C)C(C)C(C)(C)C2=C1 IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LTSFKYMMVSEWPP-BVFKYQGHSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O LTSFKYMMVSEWPP-BVFKYQGHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioctadecoxypropyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZFMHDDZRBTFH-CZEFNJPISA-N 2-[(e)-2-(5-carbamimidoyl-1-benzofuran-2-yl)ethenyl]-1-benzofuran-5-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C1=CC=C2OC(/C=C/C=3OC4=CC=C(C=C4C=3)C(=N)N)=CC2=C1 WFZFMHDDZRBTFH-CZEFNJPISA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101150116295 CAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100326920 Caenorhabditis elegans ctl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000146493 Cryptotaenia japonica Species 0.000 description 1
- 235000004035 Cryptotaenia japonica Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100126846 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) katG gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001610364 Ovula Species 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 241000711899 Phocine morbillivirus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029634 UDP-glucuronosyltransferase 2B10 Human genes 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCXYSRPMBQONT-UHFFFAOYSA-N acetamide;phenol Chemical compound CC(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OUCXYSRPMBQONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940095686 granule product Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004244 laninamivir Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010946 mechanistic model Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012755 real-time RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037436 splice-site mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
本發明係關於一種用於治療流感病毒感染之方法,其中該方法包含向患有流感病毒感染之病人投與有效量之化合物,其中該化合物具有式I及式II中之一者或為其醫藥學上可接受之鹽,且其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若該病人年齡小於4週,則該有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若該病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則該有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若該病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則該有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若該病人體重小於20kg,則該有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若該病人體重為20kg或更重,則該有效量為35-45mg,較佳約40mg。
Description
本發明係關於一種用於治療流感病毒感染之方法,其中該方法包含向患有流感病毒感染之病人投與有效量之化合物,其中該化合物具有式I及式II中之一者或為其醫藥學上可接受之鹽,且其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
流感為由正黏液病毒科之病毒所引起之急性呼吸道感染性疾病。已知兩種感染人類之形式,A型及B型流感。此等病毒在1至4天之潛伏期之後引起呼吸道之急性發熱性感染,其特徵在於發熱、咳嗽、疲
勞、頭痛及肌痛之突然發作。據認為,每年的流感傳染導致全世界每年300至500萬例嚴重疾病,以及250,000至500,000例死亡(WHO fact sheet 211:influenza(seasonal).2018)。
儘管健康成人之病況通常為自限性的,但其可與兒童、老年人及免疫功能降低者之高發病率及偶發性死亡率相關(Paules,Subbarao.Lancet 2017;390:697-708)。兒童由於其相對血清易感性及因此較高疾病發作率,而在社區中傳播流感方面發揮核心作用。除了急性疾病之外,幼兒尤其具有繼發性細菌感染之風險。此類繼發性細菌感染引起不良預後,尤其在兒童中。亦可出現其他嚴重併發症,包括心臟及神經併發症。與成人相比,兒童出現更嚴重疾病,其中尤其年齡<5歲之兒童的住院率較高(Rotrosen,Neuzil.Pediatr Clin North Am 2017;64:911-36)。儘管NA抑制劑,諸如奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)及帕拉米韋(peramivir)目前可用於治療小兒科病人,但出於以下原因而需要在無使用限制之情況下更方便且更有效的抗流感病毒藥物:1)由於在此群組(取決於國家,年齡<5或7歲)中之吸入困難,紮那米韋未經許可用於治療非常幼小兒童之流感,2)帕拉米韋需要經靜脈內投與,及3)奧司他韋需要每天兩次(BID)經口給藥5天。另外,尚未證實目前出售之抗病毒劑對預防小兒科病人之併發症的功效。
巴羅沙韋瑪波西酯(Baloxavir marboxil)為由Shionogi & Co.,Ltd發現之對流感發揮抗病毒效果之化合物。巴羅沙韋瑪波西酯(亦稱為S-033188,Shionogi化合物標識號)為經由稱為水解之代謝過程在血液、肝臟及小腸中轉化成活性形式巴羅沙韋(亦稱為S-033447,Shionogi化合物標識號)的前藥。巴羅沙韋瑪波西酯作用於帽依賴性核酸內切酶(一
種對流感病毒具有特異性之酶),且抑制病毒戴帽,藉此抑制流感病毒生長。
已在若干臨床試驗中測試巴羅沙韋瑪波西酯。然而,通常已知給定臨床試驗之結果無法簡單地轉移至任何病人對醫藥化合物之反應。更特定言之,存在可顯著影響臨床試驗之結果的若干因素,諸如病人群體(例如成人、小兒科、老人、種族)及給藥方案。
舉例而言,已知對成人的臨床試驗之結果無法轉移至小兒科病人。為發現產生所需治療效果且無副作用發生之劑量,即使已知成人之適合劑量,也必須在未成年人中單獨確定。發現尤其適合於未成年人之劑量極其重要,因為幼齡生物體處理藥物與成人極其不同。舉例而言,新生兒僅緩慢降解藥物,因為肝臟及腎臟尚未成熟。另一方面,超過兩歲之兒童具有更快代謝且其身體有時更快速地排出物質。此外,成人中通常無害之藥劑對兒童可能為危險的。舉例而言,通常由罹患疼痛或發熱之成人所使用的化合物乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid,ASS)可引發危及兒童生命的雷耶症候群(Reye syndrome),其可嚴重損害大腦及肝臟。因此,對成人之臨床試驗無法用於確定給定化合物是否可用於未成年人,甚至更少用於在未成年人、兒童及新生兒中發現藥劑之適合劑量。
實際上,巴羅沙韋之口服清除率(CL/F)受體重影響。體重愈低,CL/F愈高。此關係表明CL/F將隨著年齡而增加。在基於日本小兒科試驗(1618T0822)之群體藥物動力學(pharmacokinetic,PK)分析中,CL/F關係定義如下:CL/F=3.05*(體重/24.3)0.632。觀測到體重對巴羅沙韋表觀分佈體積之類似影響。類似地,在具有較低體重之病人中觀測到較低的中心分佈體積(Vc=105*(體重/24.3)1.03)。由於體重對巴羅沙韋之PK
的此影響,無法簡單地依據在血漿濃度-時間曲線下之總面積(AUC)中及給藥72小時之後的血漿濃度(C72)外推用於成人中之劑量,獲得與成人之藥物暴露相匹配之小兒科病人之最佳藥物暴露。
已進行兩項III期臨床試驗以在日本之6個月至12歲之小兒科病人中測試巴羅沙韋瑪波西酯(研究1618T0822及1705T0833)。此等研究之所有參與者皆具有亞洲遺傳(日本)且所投與之最高劑量為40mg。在第一項研究1618T0822(亦稱為T0822)中,使用10mg及20mg之錠劑。病人根據體重如下給藥:40kg:40mg劑量(n=8),20kg-40kg:20mg劑量(n=66),10kg-20kg:10mg劑量(n=31),5kg-<10kg:5mg(n=2)。在日本病人之第二項小兒科研究1705T0833(亦稱為T0833)中,向稱重小於20kg且小於12歲之小兒科個體投與巴羅沙韋瑪波西酯2%顆粒。在此研究中包括年齡在0與6歲之間的33名病人。6名小於1歲,13名在1與3歲之間,以及14名為3歲或大於3歲。12名個體之體重低於10kg,且21名個體之體重低於20kg。
種族差異可影響藥物在新地區的安全性、功效、劑量及之給藥方案的擔憂限制依賴於外國臨床資料之意願。實際上,已知具有不同種族之人員在代謝方面之變化與藥物的藥物動力學之種族間變化相關聯(Kim,The Journal of Clinical Pharmacology 44.10(2004):1083-1105)。亦已知此類種族間變化特別地存在於亞洲人(諸如日本人)與白人(例如高加索人)之間,且可引起給定藥物之功效及毒性差異(Kim,The Journal of Clinical Pharmacology 44.10(2004):1083-1105)。ICH(國際人用藥品技術需求協調委員會)指南E5(R1)定義種族因素及其包括於多區域臨床試驗中(參見1998年2月5日之IHC指南E5(R1),包括1998年3月11
日之更正)。舉例而言,ICH指南E5清楚地表明,用具有特定遺傳之病人獲得之臨床資料無法簡單地轉移至具有不同遺傳之病人。原因為若干醫學化合物對種族因素敏感,此意謂種族因素(諸如遺傳多形現象)對化合物之安全性、功效或劑量反應具有顯著影響。存在若干實例,其中種族遺傳顯著影響對藥物之反應(Bjornsson,The Journal of Clinical Pharmacology 43.9(2003):943-967)。實際上,藥物動力學之種族間變化可引起出人意料之結果,諸如在經歷醫療治療之不同種族來源之個體中的治療失效、不良效果及毒性(Kim,The Journal of Clinical Pharmacology 44.10(2004):1083-1105)。舉例而言,此項技術中已知,在非洲群體中常見的酶UGT2B10中之特定剪接多形現象可大大增加藥物暴露(Fowler,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 352.2(2015):358-367)。此UGT2B10剪接位點突變幾乎未呈現於高加索人中(Fowler,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 352.2(2015):358-367)。類似地,使用貝伐單抗(bevacizumab)對治療胃癌之臨床研究展示功效結果之區域性差異(Ohtsu,J Clin Oncol 29.30(2011):3968-3976)。
在流感之治療中,使用適當劑量之抗流感藥物非常重要。舉例而言,劑量過低可引起耐治療性病毒(例如具有I38胺基酸取代之病毒)之出現。劑量過低可進一步引起病毒滴度反彈或雙峰值發熱。因此,在流感之治療中,使用一定劑量之抗流感藥物非常重要,該劑量與藉由避免過度劑量獲得快速治療反應所必需的一樣高。
如上文所描述,已在成人之各種臨床研究中以及亞洲人小兒科病人之少數臨床研究中測試巴羅沙韋瑪波西酯。然而,亦如在上文解釋,此等資料無法簡單地轉移至非亞洲人小兒科病人。另外,亦如在上文
所解釋,使用正確劑量在治療流感中非常重要。
因此,本發明潛在之技術問題係為小兒科病人提供改良劑量之巴羅沙韋瑪波西酯。
技術問題藉由提供申請專利範圍中所表徵之實施例來解決。
因此,本發明係關於一種用於治療流感病毒感染之方法,其中該方法包含向患有流感病毒感染之病人投與有效量之化合物,其中該化合物具有下式I及式II中之一者:
或為其醫藥學上可接受之鹽,且其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為
1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
圖式展示:
圖1:在小兒科(非亞洲人,年齡1-12歲)中之三種不同給藥方案之模擬總藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖2:在小兒科(非亞洲人,年齡1-12歲)中之三種不同給藥方案之模擬峰值藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖3:在小兒科(非亞洲人,年齡:1-12歲)中之三種不同給藥方案之給藥後24小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖4:在小兒科(非亞洲人,年齡:1-12歲)中之三種不同給藥方案之給藥後72小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖5:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之模擬總藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。具有圓形邊緣之灰色框指示與此模型中之成人暴露幾乎相同匹配。
圖6:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之模擬峰值藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。
圖7:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之給藥後24小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。
圖8:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之給藥後72小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。
圖9:加拿大急性呼吸道疾病及流感量表(CARIFS)調查表。
圖10:實例6之化合物I之晶體的粉末X射線繞射圖。
如上文所提及,在流感之治療中,劑量過低可影響耐治療性病毒(例如具有I38胺基酸取代之病毒)之出現,且可進一步引起病毒滴度反彈及雙峰值發熱。與先前技術之小兒科巴羅沙韋瑪波西酯的劑量相比,本發明之劑量較佳減少耐治療性病毒(例如具有I38胺基酸取代之病毒)之出現。另外,與先前技術之小兒科巴羅沙韋瑪波西酯劑量相比,本發明之劑量較佳減少病毒反彈之出現。如本文所用,術語「病毒反彈」意謂:對於在投與化合物之後的觀測時間點而言,在某一時間點流感病毒滴度[log10(TCID50/mL)]等於0.6或比剛好在時間點之前大0.6。此外,與先前技術之小兒科巴羅沙韋瑪波西酯劑量相比,本發明之劑量較佳減少雙峰值發熱之出現。與先前技術之小兒科巴羅沙韋瑪波西酯劑量相比,本發明之劑量可進一步縮短緩解流感疾病及/或發熱消退之時間。
如隨附實例中所示,巴羅沙韋(24小時)與奧司他韋(76小時)之間病毒排出停止的中位時間存在明顯差異。此等資料指示經巴羅沙韋治療之病人在約1天之中位時間之後不再具有感染性,相較於經奧司他韋治療之病人中約3天。因此,本發明之劑量有利地減少流感之傳播。更具體言之,與接受奧司他韋之病人相比,本發明之劑量較佳減少接受本發明之劑量的病人之流感病毒的傳播。病人為新生兒或年齡更大但小於12歲,例如1歲或大於1歲但小於12歲之小兒科病人。
如上文所論述,在流感之治療中,使用適當劑量之抗流感藥物非常重要,該劑量與預防耐治療性病毒或病毒反彈之出現所必需的一樣高,但避免過度劑量。預測用於所需病人群組之藥物的適合劑量為用於確保藥物以足夠劑量投與病人,以獲得所需治療效果同時避免過度劑量之
重要措施。此類預測可藉由使用適合之描述性或機理性模型電子雜交進行。當然,模型化技術無法完全確定給定病人展示對所測試藥物之所需反應。然而,同樣適用於每一臨床測試。來自測試藥物效果之生物化學或基於細胞之分析以及動物實驗或甚至涉及病人之臨床試驗之有利結果僅可增加藥物在隨後經治療病人中展示所需治療效果之可能性。舉例而言,早期研究通常樣本量小或可能出於未知原因而存在偏差,其會引起對所討論藥物之生理效果的不正確評估。幾乎不可能絕對證明藥劑將(始終)顯示預期病人群組中所需之治療效果,而不引起任何非所需副作用。如所提及,用於證實藥物之生理效果之所有可能方法僅可增加藥物將在隨後經治療之病人中引起此特定生理效果之可能性。如上文所解釋,藉由電子雜交模型化預測藥物之適合劑量為此等模型中之一者,其對於確立新病人群組之適合劑量特別有用。
在本發明之上下文中,已執行預測小兒科病人(較佳非亞洲小兒科病人)中之巴羅沙韋瑪波西酯的適合劑量之綜合模型模擬。用於模擬之模型係藉由考慮先前在日本小兒科病人中進行之研究而開發。模型整合所研究之群體中病人的人口統計資料特徵及藥物PK特徵。接著可基於病人特徵(諸如年齡或體重)在小兒科病人中模擬在各種給藥方案之後之巴羅沙韋血漿濃度。因此,此模型有利地提供用於小兒科病人,較佳非亞洲人(諸如白人)小兒科病人中巴羅沙韋瑪波西酯之適合劑量之基礎,其在所有可能性中確保與成年病人中之暴露相當之巴羅沙韋血漿暴露,以及藉由避免潛在副作用治療流感之適當藥理學效果。
更具體言之,在本發明之上下文中,使用模型化及模擬方法確定非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科病人之適合劑量。基於
在日本小兒科病人中開發之模型,針對不同給藥方案模擬非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科群體中巴羅沙韋(S-033447)藥物動力學之血漿濃度。更特定言之,藉由使用涉及日本小兒科病人之III期研究(1618T0822)中獲得的未公開藥物動力學資料,已對日本小兒科群體進行群體藥物動力學分析;隨後藉由在若干不同給藥方案之後模擬非亞洲人小兒科藥物暴露,獲得非亞洲人小兒科病人之巴羅沙韋瑪波西酯之適合劑量,隨後選擇與最佳成人暴露相匹配之給藥方案。詳言之,小兒科藥物暴露之模擬如下文中所描述進行:
關於年齡小於1歲之非亞洲人小兒科病人,對<2歲的嬰兒按各月齡1,000名病人(總計26,000名病人)進行模擬。因此,進行若干組1000名病人。舉例而言,1000名在0個月與1個月之間,1000名在1個月與2個月之間……,總計26000名模擬者(亦即,26×1000名)。對於年齡在1歲與12歲之間的病人,對10kg至60kg小兒科病人以每5kg體重1,000名病人(總計26,000名病人)進行非亞洲人小兒科藥物暴露之模擬。
在兩種情況下,依據在血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)、給藥之後24小時(C24;可接受之時間窗口:20至28小時)及給藥之後72小時(C72)的血漿濃度,相對於匹配成人藥物暴露之能力評估各種給藥方案。最佳劑量及適當年齡及體重截止係基於模擬藥物暴露與在III期研究(1601T0831)中獲得之接受40mg巴羅沙韋瑪波西酯之病人(體重<80kg)及接受80mg巴羅沙韋瑪波西酯之病人(體重80kg)之彼等藥物暴露、在小兒科III期研究(1618T0822)中獲得之彼等藥物暴露及在I期深入校正QT間隔(QTc)研究(1527T0816)中獲得之接受80mg巴羅沙韋瑪波西酯之病人之彼等藥物暴露的比較。
關於年齡小於1歲之病人,模擬展示,對於3個月及以上之嬰兒的2mg/kg及較年幼嬰兒(4週-3個月)以及針對新生兒(0-4週)的1mg/kg達成依據總(AUC)及持續(C72)藥物暴露與成人相匹配之最佳暴露。因此,對於年齡小於1歲的病人,可根據在病人被診斷為患有流感病毒感染的時間點記錄的嬰兒年齡來投與巴羅沙韋瑪波西酯(亦即,2mg/kg3個月,1mg/kg<3個月)以獲得與在III期及日本小兒科III期研究中向成人投與40mg或80mg巴羅沙韋瑪波西酯(基於病人體重)引起之類似巴羅沙韋(S-033447)暴露。
關於1至12歲之病人,模擬展示,在稱重小於20kg之兒童中的2mg/kg及在稱重20kg之兒童中的40mg之均一劑量,達成依據總(AUC)及持續(C72)藥物暴露與成人相匹配之最佳暴露。因此,可基於在病人診斷為患有流感病毒感染之時間點時所記錄之體重向1至12歲之病人投與巴羅沙韋瑪波西酯(亦即,對於稱重<20kg之病人,2mg/kg,或對於稱重20kg之病人,40mg),以獲得與在III期及日本小兒科III期研究中向成人投與40mg或80mg巴羅沙韋瑪波西酯(基於體重)引起之類似巴羅沙韋(S-033447)暴露。
如上文所解釋,已使用巴羅沙韋瑪波西酯及亞洲人小兒科病人進行之臨床研究無法簡單地轉移至非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科病人。因此,且為了向年齡小於12歲之兒童提供最佳劑量(且以此改良此等年輕病人自流感病毒感染恢復之幾率),已根據本發明開發非亞洲(例如白人)小兒科病人之改良的劑量時程。因此,根據本發明,待治療之病人可具有種族名稱非亞洲人,例如「白人」。因此,本發明係關於本文提供之方法,其中病人為白人。術語「白人」係指具有在歐洲、中東
或北非之原住民中任一者之來源的人。(參見例如美國食品及藥物管理局.「Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff.」發佈於10月26日(2016))。舉例而言,白人小兒科病人可為高加索人。
如上文所描述,ICH指南清楚地表明,用具有特定遺傳之病人獲得之臨床資料無法簡單地轉移至具有不同遺傳之病人。根據ICH指南,已在一個區域(如日本)中進行之臨床試驗無法轉移至另一區域(諸如歐洲或美國)。舉例而言,評價與ICH區域最相關之三個主要種族群組(亞洲人、黑人及高加索人)中之藥物動力學對ICH區域中之藥物的註冊至關重要。關於巴羅沙韋瑪波西酯,在日本已用小兒科病人進行臨床試驗。本發明係基於非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科病人尋找最佳巴羅沙韋瑪波西酯劑量。因此,根據本發明,病人較佳具有非亞洲遺傳且不在亞洲生活。因此,在本發明中,病人可能不具有亞洲種族。術語「亞洲人」係指具有在遠東、東南亞或印度次大陸之原住民中任一者之來源的人,包括例如柬埔寨、中國、印度、日本、韓國、馬來西亞、巴基斯坦、菲律賓群島、泰國及越南。(參見例如美國食品及藥物管理局.「Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff.」發佈於10月26日(2016))。舉例而言,病人可能不為日本人。
因此,較佳地,病人不具有亞洲(例如日本)種族且不在亞洲(例如日本)生活。如上文所提及,已對日本小兒科病人進行用巴羅沙韋瑪波西酯之臨床試驗(研究1618T0822及1705T0833)。然而,在此等研究中,在年齡6個月至<12歲之病人中使用最大1mg/kg體重之巴羅沙韋瑪波
西酯之功效。因此,此等日本臨床試驗顯著不同於本文所提供之劑量,因為在本發明之上下文中,病人可小於6個月及/或接受2mg/kg體重之巴羅沙韋瑪波西酯。另外,如上文所解釋,臨床試驗之結果無法自一個種族直接轉移至另一種族。因此,在日本已進行之對亞洲人小兒科病人之臨床試驗(研究1618T0822及1705T0833)無法直接轉移至非亞洲人(例如,白人,諸如高加索人)小兒科病人。如上文所提及,本發明提供之劑量為非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科病人之最佳化劑量。因此,在本發明中,較佳地,小兒科病人為白人,例如高加索人。歐洲人及「白人」美國人通常稱為「高加索人」(Bjornsson,The Journal of Clinical Pharmacology 43.9(2003):943-967)。因此,根據本發明,病人可具有高加索人(亦即歐洲人或「白人」美國人)遺傳且可在歐洲或北美(例如在美國)生活。
巴羅沙韋瑪波西酯主要以錠劑形式投與。然而,錠劑之缺點在於,小兒科病人之可接受性通常較低,導致藥物攝入不當、藥物分裂或在藥品生效之前嘔吐。另外,新生兒及幼兒通常不能夠吞咽錠劑。具有原位鼻胃管之病人(例如插管病人)亦不能吞咽錠劑。因此,在本發明之上下文中,化合物可以顆粒懸浮液形式投與。特定言之,若病人年齡小於1歲(亦即,如上文(i)所定義之病人),或若病人為1歲或大於1歲且體重小於20kg(亦即,如上文(ii)(a)所定義之病人),則化合物可以顆粒懸浮液之形式投與。舉例而言,可使用如PCT/JP2019/017146中所描述之顆粒。已展示,此類顆粒(特定言之,2%巴羅沙韋瑪波西酯,亦即S-033188顆粒)與20mg巴羅沙韋瑪波西酯(S-033188)錠劑具有生物等效性。(臨床研究報導,研究第1703T081G號,Shionogi & Co.,Ltd.;2018)。因此,在本發明
中,顆粒較佳地為2%巴羅沙韋瑪波西酯(亦即S-033188)顆粒。
在日本小兒科病人稱重小於20kg之臨床試驗(1705T0833)中,顆粒已用作投與形式。由Shionogi針對日本市場開發之成品顆粒產物組態由封裝於藥囊中之顆粒組成。顆粒意欲直接投與至個體之口腔中。在本發明之上下文中,顆粒較佳地再懸浮(例如在瓶中)且特定體積經口服(例如藉由注射器)給予。特定言之,本發明中所使用之顆粒可用水復原。舉例而言,2g顆粒(其含有40mg本發明中所用之化合物(標稱))可用20mL水復原,這相當於每毫升(mL)2mg化合物之最終濃度。此等再懸浮顆粒可有利地投與兒童,甚至幼兒(嬰兒)及具有鼻胃管之病人。
用於口服懸浮液之顆粒可具有如表1所示之組成。
已在使用巴羅沙韋瑪波西酯之成人臨床研究中報導苦味,且若干賦形劑已包括於調配物中以掩蓋苦味且確保適口性,諸如氯化鈉、蔗糖素及草莓調味劑。因此,本發明所提供之顆粒具有以下優點:其將以口服懸浮液之形式投與,且活性化合物之苦味得以掩蔽。因此,此等顆粒
改良化合物在小兒科病人中之接受性,其有助於達成治療效果。實際上,在向小兒科日本病人投與巴羅沙韋瑪波西酯之臨床試驗(亦即研究1618T0822及1705T0833)中,最常見不良事件為嘔吐。儘管研究者認為嘔吐與研究藥物不相關,但減少或避免由投與形式誘發之嘔吐可提供治療益處。另外,口服懸浮液提供更精確地實施基於體重給藥的靈活性。
作為給藥裝置,口服給藥注射器或口服給藥杯(二者均為體積的)可用於提供足夠精確性程度,以遞送本發明中所用之化合物(例如巴羅沙韋瑪波西酯)的建議劑量。舉例而言,可用於嬰兒之3mL口服給藥注射器通常包括十分之一毫升之體積分界,其將足以遞送精確劑量。或者,可使用10mL口服給藥注射器。
可使用之劑量之實例展示於以下表2中。
以上表2中所示之給藥僅為實例。舉例而言,如在以上條目(i)下之本發明方法中所定義之病人(亦即,小於1歲之病人)的劑量根據其年齡(例如,對於年齡小於3個月之病人,1mg/kg;且對於年齡為3個月或大於3個月但小於12個月之病人,2mg/kg)進行。舉例而言,年齡小於3個月且體重為6kg的兒童將接受約1mg/kg化合物。
如上文所描述,本發明中所用之化合物可以顆粒懸浮液形式投與。用於口服懸浮液之此類顆粒可用水復原以提供所需劑量。然而,根據本發明,1歲或大於1歲且體重為20kg或更重之病人(亦即如以上條目(ii)(b)中所定義之病人)接受40mg均一劑量之化合物。此40mg劑量較佳以錠劑形式投與。舉例而言,40mg劑量可以包覆膜衣之錠劑形式投與。
然而,本發明不限於本文中所用之化合物之任何特定投與途徑。主治醫師認為有用或必需之所有可能投與途徑均在本發明之範疇內。舉例而言,化合物可經口、經直腸、經鼻、局部、皮內、以氣溶膠形式、經陰道或非經腸,諸如肌肉內、靜脈內、皮下、動脈內或心內投與。較佳地,化合物經口投與。用於經口投與之劑型包括包覆包衣及未包覆包衣之錠劑、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、口含錠、糖衣錠、溶液、乳液、懸浮液、糖漿、酏劑、用於復原之散劑及顆粒、可分散散劑及顆粒、藥用膠、咀嚼錠及發泡錠。用於非經腸投與之劑型包括溶液、乳液、懸浮液、分散液及用於復原之散劑及顆粒。用於經直腸及經陰道投與之劑型包括栓劑及陰道栓劑(ovula)。用於經鼻投與之劑型可經由吸入及吹入投與,例如藉由計量吸入器。用於局部投與之劑型包括乳膏、凝膠、軟膏、油膏、貼片及經皮遞送系統。然而,在本發明中較佳為經口投與化合物。據設想,在本發明中化合物以單次劑量形式給予。
如上文所指示,尤其對於如上文(i)及(ii)(a)下所定義之病人,本發明中所用之化合物較佳呈懸浮液之顆粒形式,且以單次經口劑量或以經由鼻胃管投與之單次劑量形式投與。舉例而言,可用水復原如上文所描述之包含巴羅沙韋瑪波西酯之顆粒以在懸浮液中提供所需劑量。若病人為1歲但<12歲且體重為20kg或更重(亦即如以上(ii)(b)中所定義之病人),則本文所用之化合物之有效量為35-45mg,較佳為約40mg。對於此等病人,投與兩片20mg錠劑或一片40mg錠劑作為單次經口劑量為較佳的。
年齡為約3至8歲,大部分在5與6歲之間的兒童通常達到20kg。因此,在本發明之上下文中,如以上(ii)(a)中所定義之病人(亦即,1歲但<12歲且體重<20kg之病人)年齡可在1與8歲之間,例如在1與6歲之間。舉例而言,如以上(ii)(a)下所定義之病人可為1歲或大於1歲但小於5歲。1歲兒童的體重通常在7與13kg之間。因此,如(ii)(a)中所定義之病人可具有約7kg或更重,例如約11kg或更重之體重。
在本發明中,如上文在(ii)(b)所定義之病人(亦即,1歲但<12歲且體重20kg之病人)下可為5歲或大於5歲但小於12歲。另外或替代地,如上文(ii)(b)下所定義之病人可具有小於40kg之體重。根據本發明,向1歲或大於1歲但小於12歲且體重為20kg或更重之病人投與有效量之本發明中所用之化合物,其為35-45mg,較佳約40mg。較佳地,以超過1mg/kg體重(例如1.5-2mg/kg體重)之量向此病人投與化合物。
根據本發明,已執行綜合模擬以便發現用於小兒科病人,尤其非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科病人之巴羅沙韋瑪波西酯最佳劑量。此模擬顯示,依據總藥物暴露以及給藥之後直至72小時之藥物
水準,本發明之方案尤其在體重小於25kg之小兒科中最佳匹配成人藥物暴露。因此,如以上條目(ii)(b)中所定義之病人(亦即,體重為20kg或更重之病人)較佳具有小於25kg之體重。
在本發明中,除了流感病毒感染以外,病人可為健康的。流感病毒在選自以下基因之至少一者中可不具有取代:病毒酸性聚合酶(PA)基因、病毒鹼性聚合酶1(PB1)基因及病毒鹼性聚合酶2(PB2)基因。舉例而言,流感病毒在所有此等基因中可不具有取代。在本發明之一較佳態樣中,流感病毒株在病毒酸性聚合酶(PA)蛋白中不攜帶I38X突變,諸如I38T突變。I38T突變通常在此項技術中已知且描述於例如Omoto,Scientific reports 8.1(2018):9633中。因此,較佳地,流感病毒株在病毒酸性聚合酶(PA)蛋白中不攜帶I38T突變。I38T取代為一些突變型A型流感病毒株之病毒酸性聚合酶(PA)蛋白中之突變。具有I38T突變之A型流感病毒之PA蛋白的序列展示於SEQ ID NO:1中。因此,在本發明之一較佳態樣中,流感病毒株不包含具有SEQ ID NO:1之序列的PA蛋白。亦較佳的是,流感病毒株不包含具有與SEQ ID NO:1的序列至少80%、較佳至少90%、更佳至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性的序列及包含在對應於SEQ ID NO:1的位置I38的位置處的取代(例如I至T取代)的PA蛋白。包含I38T突變之A型流感病毒之PA蛋白之一部分展示於SEQ ID NO:2中。因此,在本發明之一較佳態樣中,流感病毒株不包含PA蛋白,該PA蛋白包含如SEQ ID NO:2中所展示之序列。
在本發明之一個態樣中,若可偵測到流感病毒,則存在流感病毒感染。流感病毒可經由PCR偵測。另外或替代地,可藉由使用流感測試套組偵測流感病毒。基於呼吸道分泌物中病毒抗原之免疫偵測的快速
流感診斷測試(Rapid Influenza Diagnostic Test,RIDT)提供即時(現場)測試,結果可在30分鐘內獲得。因此,RIDT可用於偵測流感病毒。RIDT可鑑別A型或B型流感病毒核蛋白抗原之存在且以定性方式(陽性與陰性)呈現結果(Ali T,Clin Infect Dis.2004 Mar 1;38(5):760-2)。RIDT分析為基於ELISA之分析,其不如PCR精確,但具有更便宜及更快速之優勢。
流感病毒感染可進一步藉由使用Roche cobas® Liat®即時(point of care,POC)聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)系統進行偵測(Chen,Eur J Microbiol Immunol(Bp).2015;5(4):236-245)。cobas® Liat®系統能夠快速且精確診斷A型或B型流感鼻咽拭子試樣。系統包含cobas® Liat®分析器及cobas® A型/B型流感分析。流感病毒之偵測亦可藉由使用基於PCR之分子測試(Prodesse ProFlu+分析,Chen,Eur J Microbiol Immunol(Bp).2015;5(4):236-245)或Alere i A型及B型流感快速PCR系統(Merckx,Ann Intern Med.2017;167(6):394-409)進行。
流感病毒感染亦可藉由涉及將臨床試樣接種至細胞培養株上之病毒培養技術進行偵測。藉由使用此方法,可在接種3天內偵測到超過90%之陽性培養物(Newton,Journal of clinical microbiology 40.11(2002):4353-4356)。流感病毒感染亦可經由分子診斷測試來偵測,該等分子診斷測試使用臨床試樣中之病毒核酸之偵測以達成比細胞培養更好的靈敏度,且另外允許偵測已喪失存活力之樣品中之病毒。
如上文所指示,流感病毒感染可經由聚合酶鏈反應(PCR)分析偵測,除快速分型病毒之外,其允許進行定性及定量評估。流感病毒之PCR偵測及定量在此項技術中通常已知。舉例而言,流感基質基因之即時反轉錄PCR(RT-PCR)擴增可用作測定流感RNA之存在或不存在或數量
之方法。流感病毒RNA提取及純化為常規技術且可例如藉由使用MagNA Pure LC 1.0或2.0隔離站(Roche Applied Science,產品#05197686001)來進行。為進行測試,使用MagNA Pure LC分離站及MagNA Pure LC核酸提取套組,根據製造商之說明書(Roche Applied Science),自拭子試樣等分試樣提取核酸。反轉錄及擴增反應可使用Taqman Fast Virus Mastermix設定。在臨床分析期間,具有已知病毒粒子/mL之4點(低、中及高)A型及B型流感標準曲線可用作對照且可伴隨每次運行。為監測自分離至即時偵測之整個過程,可將通用內部對照(海豹瘟熱病毒(Phocine Distemper Virus,PDV))添加至各分離株。另外,為了監測每個分離株中之污染,可包括用於所製得之每個PCR混合物之無擴增對照(No Amplification Control,NAC)。陽性對照必須產生處於指定操作界限之間的陽性信號。若陽性對照之值處於操作界限外部,則需要再測試用同一PCR混合物測試之所有樣品。若陰性對照產生對流感之陽性信號,則需要再測試用同一PCR混合物測試之所有樣品。流感RT-PCR分析之輸出稱為循環臨限值或Ct值,且記錄各測試之Ct值。Ct值轉化為定量病毒粒子/mL值,其中標準曲線與樣品同時進行。
對於A型流感陽性個體,亦可進行A型流感亞型PCR分析。更特定言之,對於A型流感陽性個體,可使用即時RT-PCR分析自個體之拭子樣品直接進行分型。RNA可使用Roche MagNA純總核酸套組自如上文所描述之臨床分離株分離,且可使用單步驟RT-PCR用A型流感亞型特異性引子擴增。用於偵測包括適合引子序列之特定流感病毒亞型之其他方法在此項技術中通常已知,且描述於例如2017年7月之「流感病毒之分子偵測的WHO資訊」中。
諸如補體結合及血球凝集抑制之血清學測試可用於回顧性地確定流感病毒感染之診斷。因為個體可能先前已感染流感病毒,所以在28天後獲得之由急性血清試樣及恢復期血清試樣組成的配對血清試樣可用於測試。
基於相容臨床症狀及季節性流行病學診斷大多數流感病例。因此,流感之至少一種症狀之存在亦指示存在流感病毒感染。因此,根據本發明,病人可診斷為患有流感病毒感染:(i)由於存在38℃或更高之發熱(鼓室溫度);及至少一種呼吸道症狀,較佳咳嗽及/或鼻塞;及/或(ii)藉由使用流感測試套組。
流感病毒引起呼吸道之急性發熱感染,其特徵在於發熱、咳嗽、疲勞、頭痛及肌痛之突然發作。流感疾病之主要臨床表現在成人與兒童之間基本上常見,其特徵為快速發熱及咳嗽、大體上公認的直接隨病毒複製發生的症狀及對病毒複製的宿主免疫反應(尤其先天性的)。除流感之主要症狀以外,諸如嘔吐及/或腹瀉之胃腸症狀(Minodier,Virology journal 12.1(2015):215)在嬰兒及幼兒中可比在成人中更常見,且兒童,尤其年齡<5歲之兒童可具有比成人更高之最高溫度及更高之住院率(Paules及Subbarao,2017,Rotrosen及Neuzil,2017)。舉例而言,幼兒通常具有超過39.5℃之溫度且可具有發熱性癲癇發作(抽搐)。
在本發明之一個態樣中,若兩個特徵均適用,亦即可偵測到流感病毒,且存在流感病毒感染之至少一種症狀,則存在流感病毒感染。流感病毒感染之該至少一種症狀可為發熱、咳嗽、疲勞、頭痛及肌痛之突然發作。症狀可進一步包括發冷、喉嚨痛及/或鼻塞。症狀亦可包括
胃腸症狀。流感之診斷亦可包含在自流感症狀發作24小時內測試體溫是否達至38℃至40℃(Wright,Fields Virology.第5版(2).Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins;2007.第1691-1740頁;Monto,Arch Intern Med.2000;160:3243-3247)。
另外或替代地,流感之診斷可藉由以下所有確認:
(b)以下與流感相關的一般全身症狀中之至少一者,其嚴重程度為中度或以上:(b)-1頭痛;(b)-2發熱或發冷;(b)-3肌肉或關節痛;(b)-4疲勞。
(c)以下與流感相關的呼吸道症狀中之至少一者,其嚴重程度為中度或以上:
(c)-1咳嗽;
(c)-2喉嚨痛;
(c)-3鼻塞。
(c)-4藉由POC PCR測試確認之A型或B型流感感染。
存在三種類型之流感病毒:A、B及C。幾乎每年,A型及B型造成流感疾病之廣泛爆發。C型流感與偶發性,通常無症狀感染相關,具有很少或沒有死亡率,且因此與公共衛生無關。根據本發明,流感病毒可為A型流感病毒或B型流感病毒。舉例而言,流感病毒可為A型流
感病毒。然而,流感病毒感染亦可為涉及A型流感病毒以及B型流感病毒之混合感染。
若流感病毒株對本發明中所用之化合物不具有抗性,則本文所提供之手段及方法為尤其有利的。然而,流感病毒株可能對其他抗病毒藥(諸如帕拉米韋、那尼奈米韋(laninamivir)、奧司他韋、紮那米韋、金剛乙胺(rimantadine)、烏芬諾韋(umifenovir)或三環癸胺(amantadine))具有抗性。用於測定給定病毒是否對一或多種藥物具有抗性的測試在此項技術中通常已知,且包含例如下文描述之表型抗性分析及NA-Star分析。
表型抗性分析可如下文中所述進行:表型抗性分析(斑點/焦點減少分析)可藉由使用靈敏的Virospot偵測技術來進行,該技術將多孔微量滴定盤中之經典病毒培養及病毒特異性免疫染色與自動成像相結合,使用配備有Biospot分析軟體之CTL免疫斑點UV分析器偵測經感染之細胞。Virospot技術平台測定病毒分離株對量測IC50/IC90之抗病毒藥物之敏感性。簡言之,該方法係基於在藥物濃度範圍存在下在96孔培養盤中在MDCK細胞單層上接種感染性病毒。在培育之後,將細胞固定併用病毒特異性抗體隨後用TrueBlue受質進行免疫染色,及使用UV分析器捕獲影像。
NA-Star分析對於測定對神經胺糖酸酶抑制劑(諸如奧司他韋)之表型抗性特別有用,且可如下進行:此分析使用化學發光受質對神經胺糖酸酶活性進行高度靈敏的偵測。神經胺糖酸酶活性產生藉由使用讀取器定量之發光化合物。在神經胺糖酸酶抑制劑之連續稀釋液存在下測定病毒神經胺糖酸酶活性。對神經胺糖酸酶抑制劑之敏感性表示為IC50/IC90值。
在本發明之一較佳態樣中,化合物在症狀發作時間96小時內、較佳在症狀發作時間48小時內投與。舉例而言,在如上文條目(i)下所定義之病人(亦即<1歲之病人)中,化合物可在症狀發作時間96小時內投與。在如上文條目(ii)下所定義之病人(亦即1至<12歲之病人)中,化合物可在症狀發作時間48小時內投與。症狀發作可為至少一種全身性症狀及/或至少一種呼吸道症狀發作之時間點。該至少一種全身性症狀可為選自頭痛、發熱、發冷、肌肉痛、關節痛及疲勞之至少一種症狀。該(等)症狀可由病人、父母或照護者注意到。該至少一種呼吸道症狀可為選自咳嗽、喉嚨痛及鼻塞之至少一種症狀。較佳地,藉由確認自上述時間點之24小時內體溫達到38℃至40℃或更高來確認流感症狀發作之時間點。
在投與本發明中所用之化合物之後,式(II)化合物之血漿濃度可引起與在T0831研究中以40mg劑量在非亞洲人成年病人群體中達成之暴露類似之暴露,亦即AUC=3371ng.h/mL,Cmax=56.9ng/ml且C24=33.1ng/mL。與尚未投與化合物之未經治療之病人相比,投與本發明中所用之化合物較佳引起經治療病人之流感病毒感染的恢復加速。或換言之,與尚未投與化合物之未經治療之病人相比,較佳投與本發明中所用之化合物之經治療之病人的恢復時間縮短。在本文中,術語「未經治療之病人」意謂該病人未接受本發明中所用之化合物,亦即未接受具有式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。然而,該「未經治療之病人」可能已接受或可能未接受另一藥劑,例如另一抗病毒藥物。舉例而言,在本發明中,可用奧司他韋投與未經治療之病人。在一個實例中,接受本發明中所用之化合物之病人為1歲或大於1歲但小於12歲,且已用奧司他韋投與未經治療之病人。奧司他韋之治療方案在此項技術中通常已知。舉例
而言,奧司他韋可每日投與兩次,持續5天。奧司他韋之適合劑量係基於體重且通常在此項技術中已知。在本發明中較佳的是,本文所用之化合物與奧司他韋投與相比引起較佳治療效果。
相比於尚未投與化合物之未經治療之病人,已投與化合物之經治療之病人較佳具有降低之病毒學活性。舉例而言,較佳在第2天(亦即投與本文所用化合物之後的兩天,該化合物在第0天投與),病毒滴度自基線之變化為至少-4.20 log10(TCID50/mL),及/或病毒RNA之量自基線之變化為至少-1.75 log10(病毒粒子/mL)。
舉例而言,在投與本發明中所用之化合物之後86小時內,經治療之病人中之病毒學活性可降低,且可保持降低至少21.5小時。病毒學活性之量測通常在此項技術中已知。舉例而言,病毒學活性可藉由以下量測:(a)測定病毒排出停止之時間;(b)測定流感病毒滴度;及/或(c)測定病毒RNA之量。
就此而言,可量測流感病毒排出之持續時間作為在症狀發作之後排出停止之時間。病毒RNA之量可藉由使用反轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)量測。病毒滴度可以如下方式量測。
(1)將在平底96孔微量盤中接種之MDCK-SIAT1細胞在5% CO2培育箱中在37±1℃下培養1天
(2)標準病毒株(例如流感病毒AH3N2,A/Victoria/361/2011,儲存條件:-80℃,來源:國家傳染病研究所)、樣品(自病人收集且儲存於超低溫冷凍器中)及用於細胞對照之培養基藉由10倍連續稀釋方法稀釋101
至107倍。
(3)在呈薄片形式存在之細胞在倒置顯微鏡下經確認之後,移除培養基,且以100μL/孔添加新培養基。
(4)移除培養基。
(5)上文(2)中製備之樣品(101至107)每一者以100μL/孔接種,每個樣品使用4孔。
(6)在室溫下以1000rpm進行離心吸附30分鐘。
(7)在離心之後,移除培養基,且將細胞用新培養基洗滌一次。
(8)新培養基以100μL/孔添加。
(9)在5% CO2培育箱中在33±1℃下培育3天。
(10)在培育之後,在倒置顯微鏡下評估細胞病變效應(CytoPathic Effect,CPE)。
較佳地,相比於尚未投與化合物之未經治療之病人,本發明中所用之化合物將緩解流感病徵及症狀之時間(time to alleviation of influenza signs and symptoms,TASS)減少至少6小時、較佳至少約12小時(例如約24小時或更久)。更具體言之,相比於其各別安慰劑(或相對於未經治療之病人),化合物較佳將TASS減少至少6小時、較佳至少約12小時(例如約24小時或更久)。與此相一致,較佳為相比於尚未投與化合物之未經治療之病人,已投與化合物之經治療之病人自診斷流感病毒感染直至恢復之時間減少。就此而言,當滿足以下恢復準則中之至少一者,且保持滿足至少21.5小時時,可將該病人分類為正在恢復:(a)恢復至無熱狀態(鼓室溫度37.2℃);(b)如加拿大急性呼吸道疾病及流感量表(CARIFS)之條目14及15
中指定之咳嗽及鼻症狀之評分為0(沒有問題)或1(輕微問題),較佳(CARIFS)中指定之所有18種症狀之評分為0(沒有問題)或1(輕微問題);(c)病毒排出停止;及/或(d)恢復正常的健康及活動。
可使用加拿大急性呼吸道疾病及流感量表(CARIFS)鑑別本發明中所用之化合物(例如,巴羅沙韋瑪波西酯)之治療益處。CARIFS通常在此項技術中已知且展示於圖9中。CARIFS為可信賴的調查表,其由各自具有4分李克特(Likert)反應之18個問題構成。CARIFS調查表可由病人、父母、照護者及/或醫師完成,且覆蓋三個域:症狀(例如咳嗽)、功能(例如玩耍)及父母影響(例如依附感)。CARIFS計算為條目之總和且量測疾病之持續時間。
若病人能夠返回至托兒所或學校及/或以如在出現流感病毒感染之前表現的相同方式恢復他或她的正常每日活動,則達成恢復正常的健康及活動。
投與本發明中所用之化合物可預防出現流感相關之併發症。該流感相關之併發症可為選自由以下組成之群之併發症中之至少一者:放射線確診之肺炎、支氣管炎、鼻竇炎、中耳炎、腦炎/腦病、發熱性癲癇發作及肌炎。一般而言,在初始急性病毒性疾病之後或與其部分重疊,兒童中最常見的流感併發症為中耳炎、肺炎(原發性流感病毒及繼發性細菌性肺炎)、呼吸衰竭及癲癇發作(Mistry,Pediatrics 134.3(2014):e684-e690)。在用本發明中所用之化合物治療之病人中較佳預防此等最常見併發症。進一步設想,藉由投與化合物來預防由流感病毒感染引起之病人之死亡。通常,感染流感之個人本身並非死於流感感染,而是由於細菌
重複感染之發展。在本文中,術語「由流感病毒感染引起之(病人之)死亡」亦包括由在受流感感染之個人中已發展之細菌重複感染引起之死亡。
在本發明之上下文中,進一步設想藉由投與化合物來防止對抗生素的需要。通常,細菌重複感染導致需要抗生素。因此,根據本發明,可在經治療之病人中預防細菌重複感染。通常導致需要抗生素之另一病況為哮喘發作。投與本發明中所用之化合物亦可防止經治療之病人住院。
如上文及下文所詳述,本發明中所用之化合物可具有式(I)、(II)或可為式(I)或(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在本發明之一較佳態樣中,化合物具有式(I)。根據本發明所用之化合物可與其他抗流感藥物組合。EU目前批准四種用於預防及治療流感之抗病毒藥物:M2離子通道抑制劑三環癸胺及NAI奧司他韋磷酸鹽、紮那米韋及帕拉米韋。第二種M2抑制劑金剛乙胺在捷克共和國、法國和波蘭持有銷售許可,但未在此等國家銷售。因此,本發明中所用之化合物可作為與三環癸胺、奧司他韋磷酸鹽、紮那米韋、帕拉米韋及/或金剛乙胺之共同療法投與。神經胺糖酸酶抑制劑(Neuraminidase inhibitor,NAI)為治療流感感染之主體。因此,若本發明中所用之化合物作為共同療法投與,則其較佳與奧司他韋磷酸鹽或紮那米韋組合。每天兩次投與奧司他韋磷酸鹽與紮那米韋,持續5天。
除流感病毒感染外,本發明中待治療之病人較佳為健康的。較佳地,病人除本發明中所用之化合物之外不用任何藥劑治療。舉例而言,較佳地,病人不用研究性療法、全身性抗病毒藥物(例如帕拉米韋、那尼奈米韋、奧司他韋、紮那米韋、金剛乙胺、烏芬諾韋或三環癸
胺)、免疫抑制劑、皮質類固醇、抗真菌藥物或向眼部、鼻子或耳朵投與或藉由吸入之藥物來治療。然而,若諸如發熱及頭痛之流感冒症狀如此嚴重(例如,根據病人及/或照護者之觀點)以至於病人需要疼痛治療,則可將在本發明之上下文中所用之化合物與乙醯胺苯酚(亦即撲熱息痛)組合。乙醯胺苯酚可以適合於小兒科病人之年齡及體重之劑量投與。
在本發明之一個態樣中,病人不滿足以下排除準則中之一者:(i)需要住院(例如由於流感之嚴重症狀、流感併發症或重大合併症);(ii)併發需要全身性抗病毒療法的感染;(iii)為早產新生兒(在<37週妊娠時出生)及/或在篩選時稱重<2.5kg;(iv)正使用類固醇或其他免疫抑制劑療法獲得伴隨治療;(v)具有HIV感染或另一免疫抑制性病症;(vi)患有不受控制的腎病、血管疾病、神經疾病或代謝疾病(例如糖尿病、甲狀腺病症、腎上腺疾病)、肝炎、肝硬化或肺部疾病或患有已知慢性腎衰竭之病人;(vii)具有在任何部位之活動性癌症;(viii)具有器官移植史;(ix)已知對本發明化合物或對乙醯胺苯酚(亦稱為撲熱息痛)過敏;及(x)為已開始初潮(亦即,有生育潛力)之女性。
術語「流感病毒感染」或其變體之含義通常在此項技術中
已知且係指由流感病毒引起之疾病。更特定言之,流感病毒感染為由正黏液病毒科之病毒所引起之急性呼吸道感染性疾病。已知兩種主要感染人類且引起人類疾病之形式:A型流感病毒及B型流感病毒。流感病毒具有分段的、負義、單股、脂質囊封型核糖核酸(RNA)基因組;其大小在80nm與100nm之間的範圍內。根據存在於病毒脂質外殼中之血球凝集素(HA)及神經胺糖酸酶(NA)糖蛋白定義亞型。流感病毒藉由將病毒HA附接至細胞膜上之含唾液酸受體而進入呼吸道上皮細胞,隨後使病毒內化至酸性胞內體中。在胞內體之酸性環境中,HA經歷釋放融合肽且引起病毒包膜與胞內體膜融合之構形變化。同時,基質-2(M2)蛋白充當允許氫離子自胞內體進入病毒粒子之離子通道。此允許病毒基因片段離開病毒粒子且進入細胞質,此過程稱為脫殼。將病毒基因片段轉運至細胞核,在此由蛋白質聚合酶鹼性蛋白1(PB1)、聚合酶鹼性蛋白2(PB2)及聚合酶酸性蛋白(PA)構成之病毒聚合酶複合物引導合成正義信使RNA(mRNA)以及經由正義全長互補RNA合成將用作後代基因組RNA之負義全長複本。聚合酶蛋白亦在破壞宿主細胞蛋白合成中起作用。後代病毒粒子之組裝發生在質膜,且病毒NA蛋白在藉由表面唾液酸裂解自細胞表面釋放病毒中起作用。
本發明中所用之「化合物」為具有下式I及式II中之一者的化合物:
或其(亦即具有式(I)或(II)之化合物的)醫藥學上可接受之鹽。本發明中所用之化合物在本文中亦稱為「化合物」、「供使用之化合物」、「(在本文/在本發明中)所用之化合物」或「本發明化合物」。
本發明中所用之化合物充當選擇性帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制劑,抑制流感聚合酶之PA次單元之『戴帽』功能,其用於自宿主細胞mRNA裂解5’帽結構,該等mRNA用作病毒mRNA轉錄之引子。藉由抑制此基本功能,如本文所用之化合物抑制流感病毒之複製。
與其他常見抗流感藥物(諸如奧司他韋、紮那米韋或帕拉米韋)相比,本發明中所用之化合物具有針對季節性(例如A/H1N1、A/H3N2及B)及高致病性禽類(例如A/H5N1、A/H7N9)流感病毒之廣譜活性,且具有更有效的抗病毒活性(較低半最大抑制濃度[IC50])。相比於神經胺糖酸酶抑制劑(NAI),化合物單次劑量投與有效之能力簡化治療且提高病人順應性。較佳地,化合物具有式(I)或式(II),最佳具有式(I)。式(I)化合物亦可如下顯示:
此化合物(亦即式(I)化合物)具有C27H23F2N3O7S之分子式。此化合物為稱為巴羅沙韋瑪波西酯之前藥。巴羅沙韋瑪波西酯為此項技術中已知的且描述於例如Noshi,Antiviral research 160(2018):109-117中。
巴羅沙韋瑪波西酯(亦即式(I)化合物)為具有新穎作用機制之抗流感病毒藥物。其由Shionogi & Co.,Ltd.及F.Hoffman-La Roche,Ltd發現且正進行開發。巴羅沙韋瑪波西酯(S-033188)為前藥且經由代謝(水解)轉化成活性形式之巴羅沙韋(S-033447)。活性形式在本文中展示為式(II)。活性形式之巴羅沙韋(S-033447)選擇性地抑制流感病毒複製所需之帽依賴性核酸內切酶(CEN)活性(Omoto,Sci Rep.2018;8(1):9633)。在患有流感之病人的非臨床功效研究及臨床研究中,包括2期概念驗證及劑量發現研究、在其他方面健康的病人中之3期雙盲研究(Portsmouth S,Kawaguchi K,Arai M,Tsuchiya K,Uehara T.Cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir marboxil(S-033188)for the treatment of influenza:results from a phase 3,randomized,double-blind,placebo-and active-controlled study in otherwise healthy adolescents and adults
with seasonal influenza.Abstract LB-2.Oral presentation at ID Week 2017,October 4-8 2017,San Diego,CA,USA.)及在其他方面健康的小兒科病人中之3期開放標記研究,展示針對季節性流感病毒及緩解流感症狀之效果的廣譜活性。
式(II)化合物亦稱為巴羅沙韋或巴羅沙韋酸。巴羅沙韋酸為此項技術中已知的且描述於例如Noshi,Antiviral research 160(2018):109-117中。
本發明所用之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括,例如鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀或其類似者)、鹼土金屬(例如鈣、鋇或其類似者)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵或其類似者)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉或其類似者)或胺基酸之鹽,或無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸或其類似者)或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或其類似者)之鹽。尤其包括鈉、
鉀、鈣、鎂、鐵及其類似者之鹽。此等鹽可藉由常用方法來形成。
本發明化合物之產生為此項技術中所熟知。舉例而言,本發明化合物可用專利申請案PCT/JP2016/063139中所描述之方法來製備,該專利申請案作為WO 2016/175224A1公開。
如上文所提及,根據本發明,流感病毒株較佳不包含具有與SEQ ID NO:1的序列具有至少80%、較佳至少90%、更佳至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性的序列且在對應於SEQ ID NO:1的位置I38的位置處包含取代(例如I至T取代)的PA蛋白。特定言之,可產生及比對病毒PA蛋白之兩個序列之FASTA序列,以便評估兩種病毒PA蛋白之間的一致性程度。為確定兩個序列之一致性百分比,序列出於最佳對比目的進行比對(例如,可在第一及第二胺基酸序列之一或兩者中引入間隙以用於最佳比對,且非同源序列可出於對比目的而忽略)。在考慮到需要引入以供用於最佳比對兩個序列的間隙之數目及各間隙之長度的情況下,兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有之一致位置之數目的函數。兩個多肽/胺基酸序列之間的一致性百分比係以熟習此項技術者已知之各種方式確定,例如使用可公開獲得之電腦軟體,諸如Smith Waterman Alignment(Smith,T.F.及M.S.Waterman(1981)J Mol Biol 147:195-7);併入GeneMatcher PlusTM,Schwarz及Dayhof(1979),Atlas of Protein Sequence and Structure,Dayhof,M.O.,編,第353-358頁中之「BestFit」(Smith及Waterman,Advances in Applied Mathematics,482 489(1981));BLAST程式(Basic Local Alignment Search Tool;(Altschul,S.F.,W.Gish,等人.(1990)J Mol Biol 215:403-10)、BLAST-2、BLAST-P、BLAST-N、BLAST-X、WU-BLAST-2、ALIGN、
ALIGN-2、CLUSTAL或Megalign(DNASTAR)軟體。另外,熟習此項技術者可確定用於量測比對之適當參數,包括用於達成在所比較序列之長度上之最大比對所需的任何演算法。較佳地,病毒PA蛋白序列在其整個長度上進行比較。出於本發明之目的,可使用Blossum 62計分矩陣(空隙罰分12、空隙擴展罰分4及讀框轉移空隙罰分5)實現兩個序列之間的序列比較及一致性百分比之確定。
如上文所描述,本發明提供用於治療年齡小於12歲之病人之流感病毒感染的手段及方法,尤其藉由提供用於此等小兒科病人之最佳化劑量。與此相一致,本發明亦關於以下態樣。細節上作必要修改後,上文及下文所解釋之所有解釋、定義及較佳態樣亦關於下文所述之本發明態樣。
本發明亦關於一種用於治療流感病毒感染之化合物,其中該化合物具有式(I)及式(II)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽,且其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳
約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
本發明進一步關於一種用於治療流感病毒感染之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含具有式(I)及(II)中之一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽,且視情況包含醫藥學上可接受之載劑,其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
本發明亦涵蓋一種治療流感之方法,其包含:閱讀醫藥調配物之藥品說明書上或封裝中之劑量說明,該醫藥調配物包含具有式(I)及(II)中之一者之化合物或為其醫藥學上之鹽;及向感染流感之病人投與有效量之該化合物,且其中使用以下劑量:
(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
本發明亦關於具有式(I)及式(II)中之一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製備用以治療感染流感之病人的藥劑,其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:
(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
本發明亦提供一種封裝,其包含醫藥調配物,該醫藥調配物包含具有式(I)及(II)中之一者的化合物或其醫藥學上之鹽,且進一步包含用於向感染流感之病人投與有效量之該化合物的劑量說明書,其中使用以下劑量:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若病人年齡小於4週,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(b)若病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則有效量為0.8-1.2mg/kg體重,較佳約1mg/kg體重;(c)若病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若病人體重小於20kg,則有效量為1.8-2.2mg/kg體重,較佳約2mg/kg體重;或(b)若病人體重為20kg或更重,則有效量為35-45mg,較佳約40mg。
如上文所提及,本發明之一個態樣係關於醫藥組合物,其包含具有式(I)及(II)中之一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽,且視情況包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可藉由已知方法與醫藥學上可
接受之載劑一起調配。舉例而言,組合物可藉由將成份與醫藥學上可接受之載劑或介質(特定言之,無菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、穩定劑、調味劑、賦形劑、媒劑、防腐劑、黏合劑等)適當地組合,藉由以公認之醫藥實施方式所需的單位劑量及形式將其混合來調配。載劑之特定實例包括輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、中鏈三酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽等。調整此類調配物中之活性成份之含量以使得可獲得所需範圍內之適當劑量。
醫藥組合物可視情況包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑,諸如載劑、稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑、顏料、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑或增溶劑。此外,醫藥組合物可包含一或多種增溶劑,諸如聚(乙二醇),包括分子量在約200至約5,000Da範圍內之聚(乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非離子型界面活性劑、泰洛替尼(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼、環糊精、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥乙基-γ-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、葡糖基-α-環糊精、葡糖基-β-環糊精、二葡糖基-β-環糊精、麥芽糖基-α-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精、麥芽糖基-γ-環糊精、麥芽三糖基-β-環糊精、麥芽三糖基-γ-環糊精、二麥芽糖基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羧基烷基硫醚、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯啶
酮、月桂基硫酸鈉、磺琥珀酸二辛酯鈉或其任何組合。
醫藥組合物不限於本文所描述之手段及方法。熟習此項技術者可使用他/她在此項技術中可用之知識來建構適合之組合物。具體言之,該等醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之技術調配,諸如在Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版中所公佈之技術。
上文及下文所引用之所有文獻之內容均以全文引用之方式併入本文中。
參考以下非限制性圖式及實例進一步描述本發明。
圖式展示:
圖1:在小兒科(非亞洲人,年齡1-12歲)中之三種不同給藥方案之模擬總藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖2:在小兒科(非亞洲人,年齡1-12歲)中之三種不同給藥方案之模擬峰值藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖3:在小兒科(非亞洲人,年齡:1-12歲)中之三種不同給藥方案之給藥後24小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一
給藥之重量為26.6kg。
圖4:在小兒科(非亞洲人,年齡:1-12歲)中之三種不同給藥方案之給藥後72小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。注意:為了易於模擬方案2,基於體重之給藥轉化為均一給藥之重量為26.6kg。
圖5:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之模擬總藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。具有圓形邊緣之灰色框指示與此模型中之成人暴露幾乎相同匹配。
圖6:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之模擬峰值藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。
圖7:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之給藥後24小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。
圖8:在小兒科(非亞洲人,年齡:<1歲)中之三種不同給藥方案之給藥後72小時的模擬藥物暴露。盒狀圖之底部及頂部表示第25及第75個百分位;盒中之中間線表示第50個百分位;下部及上部須表示第10個及第90個百分位。
圖9:加拿大急性呼吸道疾病及流感量表(CARIFS)調查表。
圖10:實例6之化合物I之晶體的粉末X射線繞射圖。
該等實例說明本發明。
實例1:小兒科劑量之模擬之材料及方法
1.群體藥物動力學(PK)分析
使用日本小兒科病人研究資訊進行群體PK分析。
1.1先前技術資料
概述以下可用於個體之背景資料且將其用作共變數之候選物:年齡(年及週)、體重、體重指數(BMI)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、總膽紅素(Tbil)、估計腎小球濾過率(eGFR)及基線處之肌酐清除率(CLcr)作為連續資料,以及性別(男性,女性)、人種(「亞洲人」、「非亞洲人」,其中「非亞洲人」群組反映例如白人,諸如高加索病人)、健康狀態(在其他方面健康的患有流感的病人,或未患有流感的病人)及飲食狀況(食物攝入之前4小時及之後4小時給藥[禁食],食物攝入之前2至4小時內或之後2至4小時內給藥[中間],或食物攝入之前<2小時或之後<2小時給藥[進食])作為分類資料。在給藥第一天之前或在給藥第一天或在篩選時(若此值不可用)自觀測獲得基線處之背景資料。藉由舒瓦茲(Schwartz)式計算eGFR(Schwartz,Pediatric Clinics of North America.1987;34:571-90)。由eGFR及體表面積(BSA)計算小兒科之CLcr。使用由Mostellar報導之以下等式計算BSA(Mosteller,N Eng J Med.1987;317:1098)。
BSA(m2)=[高度(cm)×體重(kg)/3600]1/2
以下等式用於計算eGFR及CLcr。
1.2基礎模型
最初測試具有一級吸收及滯後時間之2隔室模型以用於描述巴羅沙韋(S-033447)之血漿濃度,因為其為先前經選擇以描述小兒科病人中之資料的相同結構模型(Ishibashi T.Population Pharmacokinetics of S-033188(Pediatric Patient).研究報導(最終,研究號:S-033188-CB-273-N).Shionogi & Co.,Ltd.;2017)。2隔室模型包括以下參數:表觀總清除率(CL/F)、中央及周邊隔室之表觀體積(Vc/F及Vp/F)、表觀隔室間清除率(Q/F)、一級吸收速率(Ka)及吸收滯後時間(ALAG)。調配物中全身性暴露之差異作為相對生物可用度(F)之差異併入該模型中。F對於待售之20mg錠劑為1,且對於待售之10mg錠劑為0.88(A Phase 1 Study to Evaluate the Bioequivalence of S-033188 10-mg and 20-mg Tablets and Effect of Food on the Pharmacokinetics in Healthy Adults.Clinical Study Report。臨床研究報導(研究第1622T081F號).Shionogi & Co.,Ltd.;2017)。在此研究中,對於2%顆粒,F設定成1,因為2%顆粒及20mg錠劑係生物等效的(研究第1703T081G號)(A Phase 1 Study to Evaluate the Bioequivalence of S-033188 20-mg Tablet and S-033188 Granules 2%.臨床研究報導(研究第1703T081G號).Shionogi & Co.,Ltd.;2018)。
基於固定效應參數(PKP)及某些PK參數之個體間變異性
(IIV)來估計個別模型參數,該等PK參數假定遵循對數正態分佈及指數誤差模型,如等式(1)中所述:PKPi=PKP×exp(ηPKP,i) (1)
其中PKPi表示PK參數之第i個個別值,PKP表示群體PK參數之典型值,且ηPKP,i表示第i個個別與典型PK參數之間的差值。ηPKP為IIV參數之隨機變數且以平均值0及方差ωPKP 2正態分佈。
在模型構建之後,藉由在不同PK參數中繪製ηPKP,i以圖形方式檢驗隨機IIV參數對之間的協方差,且可適當添加協方差以解釋所觀測的相關性。關於包括IIV之協方差之決策係基於所得模型之數值穩定性或基於如部分1.5中所描述之擬合優度(goodness-of-fit,GOF)圖。
在NONMEM中計算各ηPKP之收縮率(sh_ηPKP)。
將相加性誤差模型、比例誤差模型及/或組合誤差模型(相加性誤差+比例誤差模型)作為個體內(殘差)變異性進行測試。在以下等式中給出相加性誤差模型、比例誤差模型及組合誤差模型。
Cij=Cij(pred)+ε1,ij :相加性誤差模型(2)
Cij=Cij(pred)×(1+ε1,ij) :比例誤差模型(3)
Cij=Cij(pred)×(1+ε1,ij)+ε2,ij :組合誤差模型(4)
其中Cij表示第i個個體中所觀測到的第j個濃度,Cij(pred)表示自第i個個體PK參數預測的第j個濃度,且ε(ε1,ij,ε2,ij)表示第i個個體中所觀測到的與預測的第j個濃度濃度之間的差值。ε(ε1,ij,ε2,ij)為來自群體平均值之個體內變異性參數之隨機變數且以平均值0及方差σ2(σ1 2,σ2 2)正態分佈。
在NONMEM中計算ε之收縮率(sh_ε)。
藉由描述於部分1.5中之診斷圖及/或在基於χ2檢驗在0.05
(p<0.05)之統計顯著性水準下之目標函數值(OBJ)之值(亦即,一個自由度之OBJ之差值(△OBJ)小於-3.84表示統計學上顯著之模型改良)來選擇用於個體內變異性之誤差模型。
具有誤差模型之基礎模型之結構視需要擴展以最佳地反映隨時間推移觀測之特徵形狀。當不能適當地估計IIV時,考慮移除其IIV項。
1.3共變數模型
在構建具有針對個體內變異性之誤差模型選擇的基礎模型之後,評估背景資料之影響以構建共變數模型。共變數模型藉助於篩選共變數、正向選擇及逐步反向刪除之組合建構。基於χ2檢驗之0.05之顯著性水準(p<0.05)用於篩選(一個自由度之△OBJ小於-3.84)。在正向選擇中在基於χ2檢驗之0.05之顯著性水準下測試篩選時之顯著共變數,以建構完整模型(一個自由度之△OBJ小於-3.84)。基於χ2檢驗之0.01之顯著性水準用於逐步反向刪除以建構最終模型(一個自由度之△OBJ大於6.63)。
作為第一共變數評估,關於CL/F及Vc/F測試體重,因為體重視為小兒科中最重要的共變數。體重作為其他PK參數(例如Vp/F、Q/F等)之共變數進行測試。
對於體重,使用如等式(5)中所展示之功率模型。
PKP=θ1×(COV/COV之中值)θ2 (5)
其中COV為共變數之值且θ1、θ2為在等式中待估計之模型參數之典型值。關於CL/F及Q/F為0.75,且關於Vc/F及Vp/F為1之典型異速生長指數(Holford,Clin.Pharmacokinet.1996;30:329-32;Anderson,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2008;48:303-32)測試θ2用於體重對清除率及分佈體積之影響。此外,在先前巴羅沙韋(S-033447)之小兒科群體PK模型(Ishibashi T.Population Pharmacokinetics of S-033188(Pediatric Patient).研究報導(最終,研究號:S-033188-CB-273-N).Shionogi & Co.,Ltd.;2017;公佈(Koshimichi,Journal of Pharmaceutical Sciences(2019)1-6,https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.04.010)中估計的關於CL/F及Q/F為0.632,且關於Vc/F及Vp/F為1.03之指數測試θ2用於體重對清除率及分佈體積之影響。
除了體重以外,測試年齡(週數)、BMI、性別、AST、ALT、Tbil、eGFR、CLcr及健康狀態作為CL/F之共變數;測試年齡(週數)、BMI、性別以及健康狀態作為Vc/F之共變數;測試年齡(週數)、性別、健康狀況以及飲食狀況作為Ka之共變數;且測試飲食狀況作為F之共變數。背景資料作為其他PK參數(例如Vp/F、Q/F等)之共變數進行測試。
在構建共變數模型之前,產生共變數與PK參數之間的關係圖用於目視檢查基於基礎模型之共變數。
對於連續共變數,使用如等式(6)中所示之功率模型。
PKP=θ1×(COV/COV之中值)θ2 (6)
其中COV為共變數之值且θ1、θ2為在等式中待估計之模型參數之典型值。
對於二元及分類共變數,使用如等式(7)中所示之乘法模型。
PKP=θCAT=0×(θCAT_i)CAT_i (7)
其中CAT_i為一系列指標變數,其被賦予0或1之值(CAT_1,
CAT_2,……,CAT_n表示CAT之n個水準;例如,男性CAT_1=0,女性CAT_1=1),且θCAT=0為當個別分類共變數索引變數等於零時待估計之模型參數的典型值,θCAT_i為當CAT_i等於1時對分類共變數索引變數待估計之模型參數的第i個相對影響。
在構建最終模型之後,出於對年齡<2歲的較年幼兒童的模擬目的,將S型雙曲線模型併入模型(模擬模型)中以描述CL/F的成熟度。成熟因數(MF)描述於等式(8)中,且CL/F乘以MF。
MF=PMAγ/(PMAγ+TM50 γ) (8)
其中PMA為經期後年齡(週),TM50為成熟半衰期(週),且γ為希爾(hill)係數。假設所有病人為足月分娩,則PMA計算為40+年齡(週)。根據資料來估計巴羅沙韋(S-033447)之TM50及γ值。此外,測試嗎啡鹼之TM50=54.2週且γ=3.92的值,嗎啡鹼藉由尿苷二磷酸葡糖苷醯基轉移酶(UGT)(Anderson,Paediatr Anaesth.2011;21:222-37)代謝。選擇具有最小OBJ之模型作為模擬模型。
基於共變數圖中觀察到的趨勢,可考慮連續共變數的替代表達式,且可考慮分類共變數的替代表達式,以便於針對特定病人類別的典型參數估計值之解釋。
高度相關共變數可在獨立模型中測試以避免在估計共變數效果中混淆。
若存在包括共變數之強有力的藥理學或生理基本原理,儘管不符合以上準則,共變數可保留在最終模型中。
1.4 參數估計
藉由NONMEM估計血漿巴羅沙韋(S-033447)濃度資料之群體PK參數。分析使用具有相互作用之一階條件估計方法(first-order conditional estimation method with interaction,FOCE-I)。
1.5 模型評價
藉由使用PK參數之點評估及其相對標準誤差評價基礎及最終模型。此外,產生具有參考線(一致性、零線等)之以下GOF圖以用於模型診斷學。
●線性及對數標度兩者中之觀測濃度(OBS)對比群體預測濃度(PRED),具有一致性線及趨勢線
●線性及對數標度兩者中之OBS對比貝氏(Bayesian)預測個體濃度(IPRED),具有一致性線及趨勢線
●條件加權殘差(CWRES)或伴隨相互作用之條件加權殘差(CWRESI)對比PRED,具有零線及趨勢線
●|個體加權殘差(IWRES)|對比IPRED,具有趨勢線
●CWRES或CWRESI對比參考劑量之後的時間(TARD)
●CWRES或CWRESI及IWRES之直方圖(視情況選用之QQ圖)
●參數(僅基礎模型)及ETA之經驗貝氏評估(EBE)對比潛在共變數之圖
●ETA之EBE之散佈圖矩陣(僅最終模型)
●ETA之EBE之分佈(例如,直方圖)(僅最終模型)
●代表個體(次要的任何給定個體)之OBS、IPRED及PRED濃度對比個體重疊之時間(僅最終模型)
PRED、IPRED、CWRES、CWRESI及IWRES為NONMEM中的保留項。
最終模型應符合以下準則:
●NONMEM指示「最小化成功」語句。
●完成共變數步驟,沒有由NONMEM發出的警告訊息藉。
●θ之最終估計值並不接近於邊界。
●GOF圖不指示無法解釋的趨勢。
僅在謹慎考慮模型化策略及研究目標之後才可能接受不符合此等準則之最終模型。
藉由經預測校正之目視預測檢查(pcVPC)(Bergstand,AAPS J.2011;13:143-51)且計算90%預測區間(PI)外部之觀測值百分比來評估最終模型之預測效能。除了pcVPC之外,亦藉由自舉技術評估最終模型(Ette,Journal of clinical pharmacology.1997,37(6):486-95)。進行至少200次自舉複製,且自複本獲得相關平均參數估計值及其對應95%信賴區間(CI)。
1.6 個體事後藥物動力學參數
使用個體事後PK參數及最終模型之經驗貝氏估計值來計算巴羅沙韋(S-033447)之個體全身性暴露,諸如Cmax、自時間零至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-inf),以及在單次劑量之巴羅沙韋瑪波西酯(S-033188)之後的C24。此外,使用個體事後PK參數與模擬模型之經驗貝氏估計值來計算此等暴露。計算暴露度量所需之公式取決於模型結構。
1.7 蒙特-卡羅(Monte-Carlo)模擬
在最終模型下採用蒙特-卡羅模擬以評估體重與PK參數(Cmax、AUC0-inf及C24)之間的關係。藉由基於假設為體重均一分佈之最終模型模擬體重(10至<60kg),每5kg產生一千名虛擬小兒科病人。
此外,在模擬模型下採用蒙特-卡羅模擬以評估年齡(0個月至<2歲)與PK參數(Cmax、AUC0-inf及C24)之間的關係。藉由基於模擬模型來模擬年齡,每月齡產生一千名虛擬小兒科病人。日本小兒科之年齡與體重之間的關係遵循厚生勞動省(Ministry of Health,Labour and Welfare)之資料庫(厚生勞動省.Research for growth of babies(2010).URL:http://www.e-stat.go.jp/SG1/estat/Xlsdl.do?sinfid=000012673573)。為產生虛擬小兒科病人,假設體重為對數正態分佈及針對各月設定幾何平均值及其變異係數(表3),且假設性別比例為1:1。假設所有小兒科病人為足月分娩且其年齡在年齡範圍內之中間,則藉由等式8計算每個月之MF。舉例而言,6月齡之小兒科病人,他/她的PMA為40週+6.5個月=68.2週。
2.軟體
藉由使用WinNonlin(版本6.2.1)進行PK計算。SAS(版本9.2)用於統計分析。R(版本3.0.2)用於PK/PD分析。NONMEM(版本7.3)、Intel Visual FORTRAN Compiler(版本2010)及Perl-speaks-NONMEM(版本4.2)用於群體PK分析。
實例2:群體藥物動力學參數
已開發群體PK模型來描述在其他方面健康之日本及非日本流感病人(成人及青少年)中之巴羅沙韋PK(T0821及T0831)。已研究藥物暴露與各種共變數之間的關係。群體PK模型參數概述於表4中。同樣,已開發出小兒科群體PK模型來描述年齡6個月至<12歲之日本在其他方面健康的病人(研究T0822,亦稱為1618T0822;以及研究T0833,亦稱為1705T0833)中巴羅沙韋之群體PK。小兒科中之群體PK模型參數概述於表5中。
已發現,在成人及小兒科中,關於劑量之巴羅沙韋PK呈線性。已發現,使用具有一級吸收率與滯後時間及中央隔室之一級移除率之雙隔室模型來充分描述PK。在成人中,巴羅沙韋顯示5.4L/hr之低口服清除率(日本)。發現體重及人種(亞洲人對比非亞洲人)對CL/F均為重要的共變數。在相同體重下,非日本人之CL/F平均高1.7倍。有趣的是,發現對體積(V/F)之類似但略微較低的種族效應,表明共變數可能不僅僅反映絕對生物可用度(F)之差異。在日本小兒科中,體重對清除率與體積均為重要的共變數。對於稱重24kg之日本兒童,群體中值口服清除率為約3L/h。口服藥物清除率及隔室間清除率與體重成比例,異速生長指數為0.632,而中心及周邊體積項按其典型指數接近1之比例調整。基於此等異速生長關係,體重調節之口服藥物清除率(L/hr/kg)隨體重增加而降低,且可估計在10kg兒童中比在70kg成人中低約2倍。此外,因為分佈體積大致與體重成比例(亦即,以每kg計大致恆定),所以處置半衰期隨著體重增加而增加。
實例3:非亞洲人(例如白人)小兒科病人之劑量發現
如成人及青少年2/3期研究以及3期日本小兒科研究所支持,將使用單次劑量投與,在該等研究中確認單次口服劑量投與提供流感症狀之快速及持續緩解。
模擬兩個非亞洲人小兒科病人組(病人組1:出生至<1歲,及病人組2:1至<12歲)之最佳劑量。模擬最佳劑量以依據總藥物暴露(AUCinf)、C24及C72匹配成人暴露,同時不超過成人Cmax。在日本2期、全球3期研究及日本小兒科研究中,巴羅沙韋瑪波西酯已展示在給藥後24小時內病毒滴度之持續且顯著下降。此支持選擇C24作為急性病毒殺滅之主要PK度量值,且使用此度量值以傳達與成人相匹配之暴露。然而,因為超出24小時之足夠藥物暴露水準可起到維持抑制病毒複製之作用,所以模型模擬亦確保所選劑量在總體藥物暴露(例如AUCinf及C72)方面將充分匹配成人暴露。在此點上無法排除病毒反彈與隨時間推移之持續藥物暴露較少(相對於成人的較短T1/2)之間的聯繫。
非日本小兒科個體中之預期藥物暴露之模擬獲自日本群體PK模型(部分1.2,表5),其具有以下兩種最佳化:
(1)日本小兒科病人中所獲得之處置參數CL/F及Vc/F分別按比例調整1.72及1.36,以說明如由全球成人群體PK模型(部分1.2,表4)所估計之此等參數中之預期種族效應。用於說明巴羅沙韋瑪波西酯之藥物動力學中之種族效應的因數1.72及1.36之更詳細解釋可見於:Koshimichi,Hiroki,等人.「Population Pharmacokinetic and Exposure-Response Analyses of Baloxavir Marboxil in Adults and Adolescents Including
Patients With Influenza.」Journal of pharmaceutical sciences(2018)。
(2)使用基於文獻之成熟因數(MF)來降低CL/F參數以試圖模擬個體發生且選擇新生兒及嬰兒中之保守劑量。MF表示為MF=PMAγ/(PMAγ+TM50γ),其中PMA為經後年齡(週),TM50為直至50%成熟的成熟半衰期(54.2週),且γ為希爾係數(3.92)。成熟因數(MF)描述於例如Anderson,Paediatr Anaesth.2011;21:222-37中。
針對研究CP40559(研究1)及CP40563(研究2),基於模型之模擬(考慮種族效應以及體重)表明至多20kg的2mg/kg及超過20kg的40mg之方案可預期依據AUCinf、C24及C72足以模擬成人藥物暴露且選擇年齡大於3個月之小兒科。此外,模擬證實此方案可含有低於目前達到的暴露上限的Cmax且證實迄今為止對人類安全。對於較年幼嬰兒(<3個月),在無法完全排除不完全酶成熟以略微降低總體藥物清除率的情況下,模擬支持以1mg/kg之巴羅沙韋瑪波西酯給藥足夠匹配成人之藥物暴露。
在下文實例4及5中給出關於引起非亞洲人(例如白人,諸如高加索人)小兒科病人之最佳劑量之模擬的其他細節。
實例4:非亞洲人小兒科病人(1-12歲)之最佳劑量之模擬
所研究之三種給藥方案係基於病人體重:(1)1mg/kg<40kg,40mg均一40kg(先前提出之方案),(2)1.5mg/kg<25kg,40mg均一25kg,及(3)2.0mg/kg<20kg,40mg均一20kg。
值得注意的是,各方案均適合於基於體重(BW)之給藥將停止時的體重,藉此控制超過40mg(成人參考劑量)之風險。依據總藥物暴
露(AUC0-inf)、峰值藥物暴露(Cmax)及給藥後24小時及72小時的藥物濃度所預計之各種BW群組之小兒科藥物暴露分別描繪於圖1、圖2、圖3及圖4中。針對全球成人展示功效之成人參考暴露分佈,且區分開高加索人及亞洲人。亞洲人之深入QT(TQT)研究提供迄今為止在人類中達到的當前安全之暴露上限。在此方面,Q及T為心電圖中之兩個峰值,且若兩個峰值之間的距離在臨床研究期間變化,則其可指示藥物對心臟之不利條件。換言之,「TQT」量測所探究藥物對心臟之副作用(參見例如Grenier,Drug,healthcare and patient safety 10(2018):27)。
如先前研究中所示,巴羅沙韋之口服藥物清除率表徵為在亞洲小兒科中按異速生長比例,其中BW指數為0.632。基於此關係,與70kg之成人相比,經BW調節之口服藥物清除率(L/hr/kg)經估計在10kg兒童中降低約2倍。與此等計算一致,在此提供之模擬證實方案三(亦即以上展示之方案(3))依據總藥物暴露(圖1)以及給藥後至多72小時之藥物水準(圖4),尤其在具有低於25kg之BW的小兒科中最佳匹配成人暴露。鑒於較高藥物清除率且因此兒童之較快處置,每BW之較高劑量(與成人相比)亦可以如成人中所見之類似水準維持藥物暴露直至給藥後至少72小時。然而,自圖4可瞭解,方案三(相對於方案一)對AUC0-inf及C72之改良之暴露匹配以Cmax(圖2)及C24(圖3)增加約2倍(相對於方案1)為代價出現。儘管如此,平均峰值藥物水準將保持低於在成人深入QT(TQT)研究中量測之水準。
最佳方案應基於可用資料呈現最高益處-風險概況,且因此平衡功效及安全性受損之風險。單次劑量之巴羅沙韋瑪波西酯在成人及亞洲人小兒科中已具有良好耐受性,且在廣泛劑量範圍內已發現病毒滴度之
顯著且持續的降低,其指示廣泛之治療範圍。與此廣泛範圍一致,在藥物暴露與不良事件發生之間未發現明顯關係。此外,由於巴羅沙韋在TQT研究中具有良好耐受性(具有迄今為止在人類中達成之最高峰值及總藥物暴露),因此將此研究之暴露資料視為對人類中之安全暴露上限之最佳評估為合理的。
在近來完成的研究中,使用1mg/kg巴羅沙韋瑪波西酯用於稱重小於20kg之亞洲小兒科。吾人之模擬支持,使用方案二或方案三(亦即上文指定之方案(2)或(3))在總(AUC0-inf)及持續(C72)藥物暴露方面可達成與成人相匹配之更加充分的暴露。然而,方案三相較於方案二更好地模擬成人暴露,而兩種方案均可含有在示出為對成人安全之可靠基準內具有足夠可信度之暴露。
值得注意的是,除吾等模擬之外,最近完成之亞洲人小兒科研究1602T0833(參加之小兒科稱重小於20kg)中之可用的稀少PK資料證實給藥後藥物濃度在約100ng/mL(1mg/kg)之平均值處短暫變動。由於已知PK與劑量成線性關係,因此2mg/kg之劑量可預期使暴露增加2倍。因此,提出方案三(亦即上文指定之方案(3))為合理的:對於稱重高達20kg之病人,2mg/kg(且對於稱重超過20kg之病人,40mg均一)。
實例5:非亞洲人小兒科病人(0-1歲)之最佳劑量之模擬
研究三種給藥方案:(1)1mg/kg(先前提出之方案),(2)1.5mg/kg,以及(3)2.0mg/kg。
依據AUC0-inf、Cmax、C24及C72之小兒科藥物暴露分佈之模擬分別描繪於圖5、圖6、圖7及圖8中。
與針對1-12歲兒童之模擬一致,依據總藥物暴露(AUC0-inf)及C72,至少對於年齡為3個月及以上之嬰兒,方案三(亦即上文指定之方案(3))最佳地匹配成人暴露。對於較年幼嬰兒(<3個月),其中不完全酶成熟可能略微降低總體藥物清除率,模擬支持以1mg/kg給藥之巴羅沙韋瑪波西酯足夠使AUC0-inf與成人充分匹配。在大於3個月之嬰兒中,亦預期使用方案三之AUC0-inf的總體增加依據C72改良與成人相匹配之藥物暴露(圖8),但與方案一相比,依據Cmax具有大致2倍的增加(圖6)。值得注意的是,因為巴羅沙韋口服藥物清除率低,所以除了所展現的與年齡無關的絕對生物可用度(在1mg/kg下在亞洲人病人中發現成人及兒童之Cmax類似)以外,可以在年齡組中相當高的可信度進行Cmax預測(亦注意到分佈體積顯示與BW成比例)。
綜合而言,此等模擬支持以2mg/kg之方案改良3個月及以上嬰兒之益處-風險評估的能力,同時1mg/kg之減小劑量對於較年幼嬰兒(4週-3個月)以及對於新生兒(0-4週)視為足夠的。
實例6:製備包含本發明化合物之顆粒
A.製備顆粒組合物
化合物II可例如藉由國際公開案第WO 2016/175224號中所揭示之方法產生。
化合物I之製造方法
將碳酸鉀(1483.4mg,10.7mmol)、碘化鉀(549.5mg,3.3mmol)、四氫呋喃(33.1g)、N,N-二甲基乙醯胺(3.8g)及水(80.3mg)添加至化合物II(4.0g,8.3mmol)中,隨後攪拌。將所得混合物加熱至60℃,向其中添加碳酸氯甲酯甲酯(1758.9mg,14.2mmol)。在60℃下攪拌所得物9小時,且隨後冷卻至20℃。向其中添加乙酸(822.0mg)、2-丙醇(3.1g)及水(20.0g),且用四氫呋喃(1.8g,8.9g)萃取所得物兩次。經由真空濃縮蒸餾出溶劑至約32g之液體重量。將所得物加熱至45℃,向其中添加2-丙醇(1.6g),且將所得物冷卻至20℃。向其中添加由乙酸鈉(339.0mg)及水(46.0g)製備之乙酸鈉水溶液,隨後冷卻至5℃。在5℃下攪拌所得物3小時之後,濾出淡黃色沈澱。用2-丙醇(4.7g)及水(6.0g)之混合物洗滌由此獲得之固體,且隨後再次用2-丙醇(6.3g)洗滌固體。向由此獲得之淡黃色固體中添加二甲亞碸(30.9g),隨後攪拌。將所得物加熱至60℃,向其中添加二甲亞碸(2.2g)及水(4.8g)之混合物。向其中進一步添加二甲亞碸(19.9g)及水(28.4g)之混合物,隨後冷卻至20℃。在20℃下攪拌所得物3小時之後,濾出所產生之白色沈澱。用二甲亞碸(8.0g)及水(4.8g)之混合物洗滌由此獲得之固體,且再次用水(12.0g)洗滌固體。乾燥由此獲得之固體,得到呈白色晶體狀之化合物I(4.21g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.91-2.98(1H,m),3.24-3.31(1H,m),
3.44(1H,t,J=10.4Hz),3.69(1H,dd,J=11.5,2.8Hz),3.73(3H,s),4.00(1H,dd,J=10.8,2.9Hz),4.06(1H,d,J=14.3Hz),4.40(1H,d,J=11.8Hz),4.45(1H,dd,J=9.9,2.9Hz),5.42(1H,dd,J=14.4,1.8Hz),5.67(1H,d,J=6.5Hz),5.72-5.75(3H,m),6.83-6.87(1H,m),7.01(1H,d,J=6.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.14-7.18(1H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.37-7.44(2H,m)
粉末X射線繞射:2θ(°):特徵峰存在於8.6°±0.2°、14.1°±0.2°、17.4°±0.2°、20.0°±0.2°、24.0°±0.2°、26.3°±0.2°、29.6°±0.2°及35.4°±0.2°處。
化合物I之晶體之粉末X射線繞射圖展示於圖10中。
(1)對穩定劑之研究
為了研究穩定劑,將表7至表9中之每一者中所示之穩定劑及由式(I)表示之化合物進行濕式造粒,且在所產生之顆粒的時間穩定性測試之後評估由式(II)表示之化合物(其為相關物質)的增加量。藉由攪拌造粒方法產生具有表6中所示之配方的製劑。
(用於製造製劑之方法)
使用高速混合器(FS-GS SJT 10高速混合器,Fukae Powtec Co,
Ltd.)將表6中所示之由式(I)表示之化合物、經純化之白糖、粉末狀氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)、穩定劑及羥丙基纖維素混合,且將水添加至混合物中,隨後攪拌造粒。隨後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中對造粒產物進行尺寸選擇,且在流體化床造粒機(WSG2&5流化床乾燥造粒機,Okawara Mfg.Co.,Ltd.)中在65至70℃下乾燥所得物。在乾燥之後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中藉由尺寸選擇來獲得顆粒。高速混合器中之造粒條件如下:
(造粒條件)
- 造粒機:FS-GS SJT 10高速混合器
- 攪動器之旋轉速度:250rpm
- 切碎機之旋轉速度:2500rpm
- 溶液注射加速:21±2g/min
- 水分:4至6.5重量%
- 磨碎時間:1min±5sec
(製劑之時間穩定性測試)
將所產生之製劑儲存於60℃下2週,且量測由式(II)表示之化合物(其為相關物質)之增加量。
(穩定劑)
如表7至9中所示,氯化鈉(Kanto Chemical Co.,Inc.)、氯化鉀(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、抗壞血酸(Nacalai Tesque,Inc.)、反丁烯二酸(Merck KGaA)、中鏈脂肪酸三酸甘油酯Miglyol(Mitsuba Trading
Co,Ltd.)、檸檬酸三乙酯(Merck KGaA)、亞硝酸鈉(Nacalai Tesque,Inc.)、甘油(Kanto Chemical Co.,Inc.)及維生素E(Merck KGaA)用作穩定劑。
(用於量測由式(II)表示之化合物之方法)
藉由液相層析藉由採用以下方法及條件來量測由式(II)表示之化合物之量:
- 偵測器:紫外線吸收計(量測波長:260nm)
- 管柱:XBridge C18,3.5μm,3.0 x 150mm
- 管柱溫度:約35℃之恆定溫度
- 移動相A:0.1%三氟乙酸/0.2mM EDTA溶液,移動相B:乙腈
- 移動相之遞送:以移動相A與移動相B之間的混合比控制濃度梯度,如表10中所示變化。
- 流動速率:約0.6mL/min
- 注射量:5μL
- 樣品冷卻器溫度:約5℃
- 用於自動注射器之洗滌溶液:乙腈/甲醇混合物(1:3)
- 面積量測之範圍:注射樣品溶液之後50分鐘
- 計算由式(II)表示之化合物之量的等式:
由式(II)表示之化合物之量(%)=(ATII/ΣAT)×100
ATII:樣品溶液中由式(II)表示之化合物之峰值面積
ΣAT:樣品溶液之峰值面積之總和(不包括空白及系統峰值)
(結果)
在實例7-1至7-6及比較實例7-1至7-4之製劑的時間穩定性測試中,由式(II)表示之化合物的增加量(%)展示於表11至13中。因此,實例7-1至實例7-6之顆粒中由式(II)表示之化合物的增加量(%)低於比較實例7-4之不含穩定劑之顆粒中的增加量(%)。特定言之,含有實例7-1之氯化鈉、實例7-3之抗壞血酸、實例7-4之反丁烯二酸及實例7-5之中鏈脂肪酸三酸甘油酯Miglyol之顆粒中由式(II)表示之化合物的增加量遠小於比較實例7-4之不含穩定劑之顆粒中的增加量。
(2)對賦形劑之研究
為了研究賦形劑,將表14至16中之每一者中所示之賦形劑及由表(I)表示之化合物進行濕式造粒,且在所產生顆粒之時間穩定性測試之後評估由式(II)表示之化合物(其為相關物質)之增加量。
(產生製劑之方法)
將表14至16中之每一者中所示之賦形劑及由式(I)表示之化合物以1:1之比率混合於袋中,且隨後經由30目之篩(線徑:0.22mm)來篩分混合物。將經篩分之混合粉末在研缽中混合,且隨後逐漸添加純化水,使得造粒中之水分基於材料之填充量為約5重量%,且使用研杵捏合所得物。對經捏合產物進行濕式尺寸選擇,同時人工按壓經由16目線(線徑:0.55mm)。在通風乾燥器中乾燥尺寸選擇之後的造粒產物,且同時人工按壓經由20目線(線徑:0.40mm)來製備顆粒。
(製劑之時間穩定性測試)
將所產生之製劑儲存於60℃下2週,且量測由式(II)表示之化合物(其為相關物質)之增加量。
(賦形劑)
如表14至16中所示,經純化之白糖(Merck KGaA)、氫化澱粉麥芽糖
漿(麥芽糖醇,ROQUETTE)、右旋甘露醇(ROQUETTE)、水合乳糖(DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co.KG)、山梨醇(Merck KGaA)、赤藻糖醇(ROQUETTE)、木糖醇(ROQUETTE)及異麥芽酮糖醇(Beneo-Palatinit GmbH)用作賦形劑
(結果)
在實例7-7至7-9及參考實例7-1至7-5之製劑之時間穩定性測試中由化學式(II)表示之化合物的增加量(%),以及各賦形劑之熔點展示於表17至19中。因此,由實例7-7至7-9之顆粒中的式(II)表示之化合物的增加量(%)略微低於參考實例7-1、7-2及7-5之顆粒中的增加量。參考實例7-3及7-4之顆粒中由化學式(II)表示之化合物的增加量(%)與實例7-7至7-9之顆粒中的增加量幾乎相同,而熔點與實例7-7至7-9相比更低,且因此存在黏著可能性。因此,認為經純化之白糖、氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)及右旋甘露醇較佳為賦形劑。
(3)對賦形劑之組合之研究
儘管經純化之白糖、氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)及右旋甘露醇選擇為較佳賦形劑,但為了研究此等賦形劑之組合,對表20及21中之每一者中所示之賦形劑與由式(I)表示之化合物之組合進行濕式造粒,且針對(a)由式(II)表示之化合物(其為相關物質)之增加量(b)於水中之懸浮性(c)容器黏著性(d)精細顆粒產率及(e)容積密度來評估所產生之顆粒。藉由攪拌造粒方法產生具有表20及21中之每一者中所示之配方的製劑。
(產生製劑之方法)
使用高速混合器(LFS-GS-2J高速混合器,Fukae Powtec Co.,Ltd.)將表20及21中之每一者中所示之由式(I)表示之化合物、賦形劑及聚乙烯吡咯啶酮混合,且將水添加至混合物中,隨後攪拌造粒。隨後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中對造粒產物進行尺寸選擇,且在流體化床造粒機(MP-01流化床乾燥造粒機,Powrex Corp.)中在65至70℃下乾燥所得物。在乾燥之後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中藉由尺寸選擇來獲得顆粒。高速混合器中之造粒條件如下:
(造粒條件)
- 造粒機:LFS-GS-2J高速混合器
- 攪動器之旋轉速度:333rpm
- 切碎機之旋轉速度:2500rpm
- 溶液注射加速:20±3.5g/min
- 水分:3至7.5重量%
- 磨碎時間:1至2min±5sec
(製劑於水中之懸浮性測試)
記錄當將9.5mL水添加至約1g本發明製劑中時藉由用於製備目視均勻懸浮液所需之倒置的混合次數。
(製劑之容器黏著性)
在產生本發明製劑中,目視確認在造粒之後黏著至攪拌造粒機之內壁的造粒產物之量。刮掉之後黏著之存在或不存在被評估為容器黏著性之指標。
(製劑之精細顆粒產率量測)
經由第30號及第140號篩來篩分100g本發明製劑,且計算穿過第30號篩且殘餘於第40號篩上之顆粒的量與經篩分顆粒之總量的比率。
(製劑之容積密度量測)
將本發明製劑注射至容器(容量:100mL)直至溢流,且小心地整平製劑以自容器之上表面移除過量。自預先稱皮重之容器重量獲得容器中之製劑重量之值,且根據以下等式測定容積密度:容積密度=容器中之製劑重量/100
(賦形劑)
如表20及21中所示,經純化之白糖(Merck KGaA)、氫化澱粉麥芽糖漿(麥芽糖醇,ROQUETTE)及右旋甘露醇(ROQUETTE)作為賦形劑組合使用。
(結果)
在表22及23中展示實例7-10至7-12及比較實例7-5及7-6之製劑之於水中之懸浮性、容器黏著性、精細顆粒產率及容積密度。因此,含有氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)與右旋甘露醇之混合物作為賦形劑的實例7-10至7-12之製劑具有於水中之極佳懸浮性、對容器之小黏著性及0.5g/mL或更大之容積密度。特定言之,在實例7-10及7-11中,精細顆粒產率亦高達90%或更大。另一方面,含有經純化之白糖與氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)或經純化白糖與右旋甘露醇作為賦形劑之混合物之比較實例7-5及7-6之製劑於水中之懸浮性相對於實例中較差且亦具有大的容器黏著性。特定言之,在比較實例7-6中,精細顆粒產率亦低。
(4)對黏合劑之研究
為了研究黏合劑,將表24中所示之黏合劑及由式(I)表示之化合物進行濕式造粒,且針對(a)在時間穩定性測試之後由式(II)表示的化合物(其為相關物質)之增加量及(b)容積密度對所產生之製劑進行評估。藉由攪拌造
粒方法產生具有表24中所示之配方的製劑。聚乙烯吡咯啶酮K25(BASF)及羥丙基纖維素SL(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)用作黏合劑。
(產生製劑之方法)
用高速混合器(LFS-GS-2J高速混合器,Fukae Powtec Co.,Ltd.)將展示於表24中由式(I)表示之化合物、經純化之白糖、氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)及作為黏合劑之羥丙基纖維素SL(Nippon Soda Co.,Ltd.)或聚乙烯吡咯啶酮K25混合,且將水添加至混合物中,隨後攪拌造粒。隨後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中對造粒產物進行尺寸選擇,且在流體化床造粒機(MP-01流化床乾燥造粒機,Powrex Corp.)中在65至70℃下乾燥所得物。在乾燥之後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中藉由尺寸選擇來獲得顆粒。高速混合器中之造粒條件如下:
(造粒條件)
- 造粒機:LFS-GS-2J高速混合器
- 攪動器之旋轉速度:333rpm
- 切碎機之旋轉速度:2500rpm
- 溶液注射加速:20±3.5g/min
- 水分:3至7.5重量%
- 磨碎時間:1至2min±5sec
(製劑之時間穩定性測試)
將所產生之製劑儲存於60℃下2週,且量測由式(II)表示之化合物(其為相關物質)之增加量。
(製劑之容積密度量測)
將本發明製劑注射至容器(容量:100mL)直至溢流,且小心地整平製劑以自容器之上表面移除過量。自預先稱皮重之容器重量獲得容器中之製劑重量之值,且根據以下等式測定容積密度:容積密度=容器中之製劑重量/100
(結果)
在實例7-13及7-14及參考實例7-6之製劑之時間穩定性測試中,由式(II)表示之化合物的增加量(%)及容積密度展示於表25中。因此,含有聚乙烯吡咯啶酮之實例7-12及實例7-13之製劑中由式(II)表示之化合物的增加量(%)低於含有羥丙基纖維素之參考實例7-6之製劑中的增加量。在實例7-12之製劑(其中聚乙烯吡咯啶酮之量為1重量%)中,在時間穩定性測試中由式(II)表示之化合物的增加量(%)及容積密度,比在實例7-13之製劑(其中聚乙烯吡咯啶酮之量為3重量%)中低。
(5)對流化劑之研究
為了研究流化劑,對(a)在製劑之時間儲存之後相關物質之量及(b)製劑之間的黏性進行評估。藉由攪拌造粒方法產生具有表26及27中之每一者中所示之配方的製劑。1%及3%輕質無水矽酸(Cab-o-sil,Cabot Corp.)、1%及3%水合二氧化矽(RxCIPIENTS)及1%及3%硬脂醯反丁烯二酸鈉(PRUV,JRS Pharma)用作流化劑。
(產生製劑之方法)
使用高速混合器((LFS-GS-2J高速混合器,Fukae Powtec Co.,Ltd.)將表26及27中之每一者中所示之由式(I)表示之化合物、氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)、右旋甘露醇、聚乙烯吡咯啶酮K25、蔗糖素、流化劑(輕質無水矽酸、水合二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉中之任一者)及草莓調味劑混合,且將水添加至混合物中,隨後攪拌造粒。隨後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中對造粒產物進行尺寸選擇,且在流體化床造粒機(MP-01流化床乾燥造粒機,Powrex Corp.)中在65至70℃下乾燥所得物。在乾燥之後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中藉由尺寸選擇來獲得顆粒。高速混合器中之造粒條件如下:
(造粒條件)
- 造粒機:LFS-GS-2J高速混合器
- 攪動器之旋轉速度:333rpm
- 切碎機之旋轉速度:2500rpm
- 溶液注射加速:20±3.5g/min
- 水分:3至7.5重量%
- 磨碎時間:1至2min±5sec
(製劑之時間穩定性測試)
所產生之本發明製劑儲存在60℃下2週,且量測由式(II)表示之化合物(其為相關物質)之增加量。
(製劑之黏性測試)
將1g製劑裝入4mL棕色瓶子中,且進行如下評估:良好(藉由圓指示),當瓶子倒置三次時存在於底部之製劑流化;一般(藉由三角形指示),當瓶子倒置三次時存在於上部部分之製劑流化;及不佳(藉由x標記指示),當瓶子倒置三次時製劑並不流化。
(結果)
在實例7-15至7-18及比較實例7-7及7-8之製劑的時間穩定性測試中,由式(II)表示之化合物的增加量(%),以及製劑之間的黏性展示於表28及29中。因此,實例7-15至實例7-18之製劑中由式(II)表示之化合物之增加量(%)與含有硬脂醯反丁烯二酸鈉之比較實例7-7及7-8之製劑中之增加量幾乎相同,且甚至當流化劑之量改變時亦幾乎相同。
同時,作為研究實例7-15至7-18及比較實例7-7及7-8之製劑之黏性的結果,實例7-15至7-18之製劑的黏性比比較實例7-7及7-8之製劑的黏性小。
(6)對懸浮劑之研究
為了研究懸浮劑,評估製劑於水中之懸浮性。藉由攪拌造粒方法產
生具有表30中所示之配方的本發明製劑。將羥丙甲纖維素(TC-5,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)、羥丙基纖維素(HPC-L,Nippon Soda Co,Ltd.)及甲基纖維素(SM-4,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)用作懸浮劑。
(產生製劑之方法)
使用豎直造粒機(型號VG-50,Powrex Corp.)將展示於表30中之由式(I)表示之化合物、右旋甘露醇醇、氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)、氯化鈉及聚乙烯吡咯啶酮K25混合,且向混合物中添加水,隨後攪拌造粒。隨後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中對造粒產物進行尺寸選擇,且在流體化床造粒機(GPGC-15&30流化床乾燥造粒機,Powrex Corp.)中在65至70℃下乾燥所得物。在乾燥之後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中進行尺寸選擇。使用V形混合器(130L V型摻合器,由Tokuju公司製造)將尺寸選擇之後的造粒產物與蔗糖素、懸浮劑(羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素及甲基纖維素中之任一者)、
輕質無水矽酸及草莓調味劑混合以獲得顆粒。
(造粒條件)
- 造粒機:垂直造粒機VG-50
- 攪動器之旋轉速度:200rpm
- 切碎機之旋轉速度:2500rpm
- 溶液注射加速:105±3g/min
- 水分:4.5至7.5重量%
- 磨碎時間:1至3min±5sec
(製劑於水中之懸浮性測試)
將1g本發明製劑添加至含有9.5mL水之塞住容器中,且塞住之容器往復倒置40次,且隨後立即自容器之上部及下部部分收集液體。在容器倒置完成之後,使容器在室溫下靜置10分鐘,且自容器之中心部分收集液體。量測所收集液體中由式(I)表示之化合物之濃度。
(用於量測由式(I)表示之化合物之方法)
藉由液相層析藉由採用以下方法及條件來量測由式(I)表示之化合物之量:
- 偵測器:紫外線吸收計(量測波長:260nm)
- 管柱:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm,2.1×50mm(Waters Corp.)
- 管柱溫度:約35℃之恆定溫度
- 移動相A:0.1%三氟乙酸/0.2mM EDTA溶液,移動相B:乙腈
- 移動相之遞送:以移動相A與移動相B之間的混合比控制濃度梯度,如表31中所示改變。
- 流動速率:約0.6mL/min
- 注射量:4μL
- 樣品冷卻器溫度:約5℃
- 用於自動注射器之洗滌溶液:乙腈
- 面積量測之範圍:注射樣品溶液之後8分鐘
- 計算由式(I)表示之化合物之量的等式:由式(I)表示之化合物之量(%)=MS/C×AT/AS×100
MS:稱取量(mg)
C:在製劑中標記之量(mg/mL)
AS:獲自標準溶液之峰值面積
AT:獲自樣品溶液之峰值面積
(水中之懸浮性之評價)
根據以下等式評估製劑之懸浮性:
在容器倒置10分鐘後,在容器中心位置的懸浮液中由式(I)表示之化合物的量的比率(%)=(在容器倒置10分鐘後,在容器中心位置的懸浮液中由式(I)表示之化合物的濃度/容器立即倒置後,在容器中心位置的懸浮液中由式(I)表示之化合物的濃度)×100(%)
(結果)
實例7-19、參考實例7-7及7-8及比較實例7-9之製劑於水中之懸浮性展示於表32中。因此,實例7-19及參考實例7-7及7-8之懸浮液中之由式(1)表示之化合物的量的比率比不含有懸浮劑之比較實例7-9之懸浮液中之由式(1)表示之化合物的量的比率更高。特定言之,含有羥丙甲纖維素之實例7-19之製劑在懸浮液中具有高比率的由式(I)表示之化合物之量且於水中具有良好懸浮性。
(7)對潤滑劑之研究
為了研究潤滑劑,將靜止角評估為製劑流動性之指標。藉由攪拌造粒方法產生具有表33中所示之配方的製劑。滑石(Merck KGaA,LUB)用作潤滑劑。
(產生製劑之方法)
使用豎直造粒機(型號FM-VG50,Powrex Corp.)將表33中所示之由式(I)表示之化合物、右旋甘露醇、氫化麥芽糖澱粉糖漿(麥芽糖醇)、氯化鈉、聚乙烯吡咯啶酮K25及羥丙甲纖維素混合,且向混合物中添加水,隨後攪拌造粒。隨後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中對造粒產物進行尺寸選擇,且在流體化床造粒機(GPGC-15&30流化床乾燥造粒機,Powrex Corp.)中在65至70℃下乾燥所得物。在乾燥之後,在動力磨機(型號P-3S,Showa Kagakukikai Co.,Ltd.)中進行尺寸選擇。使用V形混合器(130L V型摻合器,Tokuju Corp.)將尺寸選擇之後的造粒產物與滑石、蔗糖素、輕質無水矽酸及草莓調味劑混合以獲得顆粒。
(造粒條件)
- 造粒機:垂直造粒機VG-50
- 攪動器之旋轉速度:200rpm
- 切碎機之旋轉速度:2500rpm
- 溶液注射加速:105±3g/min
- 水分:4.5至7.5重量%
- 磨碎時間:1至3min±5sec
(量測製劑之靜止角)
使用粉末測試儀(Hosokawa Micron Group)在以下條件下量測所產生製劑之靜止角:
操作時間:170sec,減慢:10sec,幅度:1.5mm
(結果)
實例7-20及比較實例7-10之製劑之靜止角展示於表34中。因此,含滑石之實例7-20之製劑具有比不含滑石之比較實例7-10之製劑更小之靜止角,展現製劑之流動性可藉由含滑石來增強。
(8)釋放速率之量測
表33中所示之實例7-20之製劑儲存在60℃下2週,且在40℃及75%相對濕度下2週,且量測由式(I)表示之化合物之釋放速率。
(製劑之溶解特性測試)
將所產生之製劑儲存在60℃下2週,且在40℃及75%相對濕度下2週,且由式(I)表示之化合物之釋放速率藉由描述於日本藥典中之第二溶解測試方法(攪拌槳法)來量測。用於溶解測試方法中之流體為溶解測試第二流體(含有1% Tween 20),且攪拌槳之旋轉速度設定為50rpm。
(結果)
如圖2中所示,在60℃下儲存2週後,且在40℃及75%相對濕度下儲存2週後自實例7-20之製劑的釋放速率幾乎沒有不同於在製備後立即自製劑之釋放速率。
(9)具有不同組成比之製劑
藉由攪拌造粒方法以實例7-20之相同方式製備表34中所示之實例7-21。
B.製備經最佳化以用於製備口服懸浮液之顆粒
已製備經最佳化以用於製備口服懸浮液之顆粒。顆粒狀粉末經由標準濕式造粒方法製造。用於口服懸浮液之顆粒之詳細組成展示於表1且提供賦形劑使用之基本原理。已知賦形劑及其量適用於0至<18歲之預期小兒科群體。該顆粒可易於用水復原。更具體言之,含有40mg之巴羅沙韋瑪波西酯(標稱)的2g顆粒可用20mL水復原,其相當於2mg化合物/mL之最終濃度。
用於口服懸浮液之顆粒之詳細組成展示於表36中。
已在使用巴羅沙韋瑪波西酯之成人臨床研究中報導苦味,且若干賦形劑已包括於調配物中以掩蓋苦味且確保適口性,諸如氯化鈉、蔗糖素及草莓調味劑。因此,在此提供之顆粒具有以下優勢:其將以口服懸浮液之形式投與,且活性化合物之苦味得以掩蔽。因此,此等顆粒改良化合物在小兒科病人中之接受性,其有助於實現治療效果。
實例7:在患有流感之兒童中調查單一劑量巴羅沙韋瑪波西酯(XOFLUZA)的全球III期研究
方法:
miniSTONE-2為在2018/19季度期間主要在美國進行的對在其他方面健康的患有流感之小兒科病人的III期、全局多中心、隨機、雙盲、活性對照研究。研究評估在年齡為1至小於12歲患有流感之在其他方面健康的兒童中單一劑量巴羅沙韋瑪波西酯(懸浮液之顆粒調配物)的安全性(主要
目標)、藥物動力學(PK)及功效(次要目標)。更具體言之,將巴羅沙韋瑪波西酯之效果與奧司他韋之效果進行比較。流感感染藉由快速流感診斷測試來確認且呈現流感樣症狀(38℃或更高之溫度及一或多種呼吸道症狀)。
將病人按2:1隨機分組以接受基於體重之單次口服劑量之巴羅沙韋瑪波西酯或標準口服劑量之奧司他韋(每天兩次給藥,持續五天)。更特定言之,將參與研究之參與者平行招募至兩個組中:年齡為五歲至小於12歲之病人及年齡為一歲至小於5歲之病人。兩組中之病人隨機指定接受單一劑量之巴羅沙韋瑪波西酯(2mg/kg,對於20kg病人,或40mg,對於20kg或更重之病人)或歷經五天一天兩次之奧司他韋(根據體重給藥)。
主要終點為直到研究第29天具有不良事件或嚴重不良事件之病人的比例。次要終點包括藥物動力學(PK)、緩解流感病徵及症狀之時間及症狀(包括發熱)之持續時間,以及藉由病毒學之病毒滴度之病毒排出停止之時間。
結果概述:
此研究調查單次劑量之巴羅沙韋瑪波西酯在年齡為1歲至<12歲患有流感之在其他方面健康的兒童中之安全性(主要目標)、藥物動力學及功效。研究顯示,作為一種新的口服懸浮液給予之巴羅沙韋瑪波西酯(XOFLUZA)對年齡為一歲至小於12歲之在其他方面健康的兒童為耐受性良好且有效的潛在流感治療。
所獲得之結果可概述如下。
‧巴羅沙韋耐受性良好且未鑑別出新的安全性信號
○無SAE
‧注意到巴羅沙韋與奧司他韋組之間的人口統計資料或臨床基線特徵無相關差異
○中位年齡6歲;53%女性;85%高加索人;在巴羅沙韋及奧司他韋組之間未觀測到相關差異
‧藥物動力學資料
○初始『引入』PK指示巴羅沙韋暴露與成人及青少年一致
‧巴羅沙韋在緩解流感病徵及症狀之時間(TASS)終點方面展示與奧司他韋相比相當之功效
○TASS使用咳嗽、鼻症狀、返回至托兒所/學校/正常活動(根據父母/看護者調查表)及發熱
○TASS:巴羅沙韋138小時(CI 116.6,163.2);奧司他韋150小時(CI 115.0,165.7)
○TASS為探索性終點且未進行統計檢驗。幾乎相同之信賴區間指示治療之間的功效相當
‧在病毒排出停止之時間的差異明顯
○在巴羅沙韋(24小時)與奧司他韋(76小時)之間病毒排出停止之中位時間存在明顯差異;△56小時。此等資料繼續表明與經奧司他韋治療之病人的3天相比,經巴羅沙韋治療之病人在1天之中位時間之後不再具有感染性。此對於減少流感之繼續傳播可能具有重要意義。
結果詳情:
研究評估年齡在一歲與小於12歲之間患有流感之兒童中之巴羅沙韋瑪波西酯對比活性比較劑(奧司他韋)。
在招募之176名小兒科病人中,124名形成ITTi群體(巴羅沙韋瑪波西酯,n=81對比奧司他韋,n=43),其中89.7%患有A型流感感染(65.5% H3N2,24.1% H1N1)。未觀測到SAE、死亡或特別受關注之不良事件,且巴羅沙韋瑪波西酯之安全性概況與迄今臨床研究中所觀測到的一致。BXM組中所觀測到之緩解流感病徵及症狀之中位時間(138小時[95% CI;116.6,163.2])與奧司他韋組(150小時[95% CI;115.0,165.7])相當。與先前III期研究一致,在巴羅沙韋瑪波西酯(24.2小時[95% CI;23.5,24.6])與奧司他韋(75.8小時[95% CI;68.9,97.8])之間病毒排出停止之中位時間存在明顯差異。
因此,III期miniSTONE-2研究滿足其主要終點,表明巴羅沙韋瑪波西酯(XOFLUZA)在患有流感之兒童中耐受性良好。如上文所描述,該研究亦顯示,在減少流感症狀(包括發熱)之持續時間方面,巴羅沙韋瑪波西酯與奧司他韋(被證實為對患有流感之兒童的有效治療)相當。
結論:
在年齡在1歲與<12歲之間的在其他方面健康的小兒科病人中,單次經口劑量之巴羅沙韋瑪波西酯的耐受性良好且有效治療流感。MINISTONE-2研究顯示,作為一種新的口服懸浮液給予之巴羅沙韋瑪波西酯(XOFLUZA)對年齡在一歲至小於12歲之在其他方面健康的兒童為耐受性良好且有效的潛在流感治療。
本發明係關於以下核苷酸及胺基酸序列:
SEQ ID NO:1:A型流感病毒(A/WSN/1933(H1N1)):GenBank:X17336.1,包含I38T突變。I38T突變加下劃線且以粗體展示。
SEQ ID NO:2:A型流感病毒(A/WSN/1933(H1N1))之序列部分:GenBank:X17336.1,包含I38T突變。I38T突變加下劃線且以粗體展示。
FAA T CTH
<110> 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司(F.Hoffmann-La Roche AG) 日商塩野義製藥股份有限公司(Shionogi & Co.,Ltd.)
<120> 用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋(baloxavir)、巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)或其醫藥學上可接受之鹽
<130> AB3294 TW S3
<140> TW 108128743
<141> 2019-08-13
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 716
<212> PRT
<213> A型流感病毒(A/WSN/1933(H1N1))
<220>
<223> GenBank:X17336.1,包含I38T突變
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> A型流感病毒(A/WSN/1933(H1N1))
<220>
<223> 序列部分GenBank:X17336.1,包含I38T突變
Claims (34)
- 一種化合物用於製備治療病人之流感病毒感染之藥劑的用途,其中該治療包含向患有流感病毒感染之病人投與有效量之該化合物,其中該化合物具有下式I及II中之一者:
- 如請求項1之用途,其中:(i)在年齡小於1歲之病人中:(a)若該病人年齡小於4週,則該有效量為約1mg/kg體重;(b)若該病人年齡為4週或大於4週但小於3個月,則該有效量為約1mg/kg體重;(c)若該病人年齡為3個月或大於3個月但小於12個月,則該有效量為約2mg/kg體重;(ii)在年齡為1歲或大於1歲但小於12歲之病人中:(a)若該病人體重小於20kg,則該有效量為約2mg/kg體重;或(b)若該病人體重為20kg或更重,則該有效量為約40mg。
- 如請求項1之用途,其中該病人為白人。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該病人不具有亞洲種族。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥劑係用於以顆粒懸浮液之形式投與。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥劑係用於經口投與。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該劑量(ii)(a)5中該病人為1歲或大於1歲但小於5歲。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該劑量(ii)(b)中該病人為5歲或大於5歲但小於12歲。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該劑量(ii)(b)中該病人之體重小於40kg。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中除該流感病毒感染外,該病人為健康的。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該病人經診斷為患有流感病毒感染:(a)由於存在38℃或更高(鼓室溫度)之發熱;及至少一種呼吸道症狀;及/或(b)藉由使用流感測試套組。
- 如請求項11之用途,其中該至少一種呼吸道症狀為咳嗽及/或鼻塞。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該流感病毒為A型流感病毒。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥劑係用於在自症狀發作時間起96小時內投與。
- 如請求項14之用途,其中該藥劑係用於在自症狀發作時間起48小時內投與。
- 如請求項14之用途,其中該症狀發作為至少一種全身性症狀及/或至少一種呼吸道症狀發作之時間點。
- 如請求項16之用途,其中該至少一種全身性症狀為選自頭痛、發熱、發冷、肌肉痛、關節痛及疲勞之至少一種症狀。
- 如請求項16之用途,其中該至少一種呼吸道症狀為選自咳嗽、喉嚨痛及鼻塞之至少一種症狀。
- 如請求項1之用途,其中相比於尚未投與該藥劑之未經治療之病人,已投與該藥劑之經治療之病人的病毒學活性降低。
- 如請求項19之用途,其中該病毒學活性藉由以下量測:(i)測定病毒排出停止之時間;(ii)測定流感病毒滴度;及/或(iii)測定病毒RNA之量。
- 如請求項20之用途,其中該測定病毒排出停止之時間,量測流感病毒排出之持續時間作為在症狀發作之後排出停止之時間。
- 如請求項20之用途,其中該測定病毒RNA之量,該病毒RNA之量係藉由使用反轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)來量測。
- 如請求項1之用途,其中相比於尚未投與該藥劑之未經治療之病人,該藥劑使緩解流感病徵及症狀之時間(TASS)減少至少6小時。
- 如請求項23之用途,其中相比於尚未投與該藥劑之未經治療之病人,該藥劑使緩解流感病徵及症狀之時間(TASS)減少至少12小時。
- 如請求項1之用途,其中相比於尚未投與該藥劑之未經治療之病人,已投與該藥劑之該經治療之病人自診斷該流感病毒感染直至恢復之時間減少。
- 如請求項26之用途,其中準則(ii)為CARIFS中指定之所有18種症狀之評分為0(沒有問題)或1(輕微問題)。
- 如請求項26之用途,其中準則(iv)中,若該病人能夠返回至托兒所或學校及/或以如在出現該流感病毒感染之前表現的相同方式恢復他或她的正常每日活動,則達成恢復正常的健康及活動。
- 如請求項19至25中任一項之用途,其中該未經治療之病人已投與奧司他韋(oseltamivir)。
- 如請求項1至3、19、23及25中任一項之用途,其中投與該藥劑預防出現流感相關之併發症。
- 如請求項30之用途,其中該流感相關之併發症為選自由以下組成之群之併發症中之至少一者:放射線確診之肺炎、支氣管炎、鼻竇炎、中耳炎、腦炎/腦病、發熱性癲癇發作及肌炎。
- 如請求項1至3、19、23及25中任一項之用途,其中藉由投與該藥劑預防由該流感病毒感染引起之該病人之死亡。
- 如請求項1至3、19、23及25中任一項之用途,其中藉由投與該藥劑來防止對抗生素的需要。
- 如請求項1至3、19、23及25中任一項之用途,其中該化合物具有式(I)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW108128743A TWI834705B (zh) | 2019-08-13 | 用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋(baloxavir)、巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)或其醫藥學上可接受之鹽 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW108128743A TWI834705B (zh) | 2019-08-13 | 用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋(baloxavir)、巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)或其醫藥學上可接受之鹽 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202106305A TW202106305A (zh) | 2021-02-16 |
TWI834705B true TWI834705B (zh) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 Hiroki Koshimichi et al., "Population Pharmacokinetic and Exposure-Response Analyses of Baloxavir Marboxil in Adults and Adolescents Including Patients With Influenza", Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 108, Issue 5, May 2019, Pages 1896-1904. (Available online 15 December 2018) |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hashemian et al. | RdRp inhibitors and COVID-19: Is molnupiravir a good option? | |
Ward et al. | Oseltamivir (Tamiflu®) and its potential for use in the event of an influenza pandemic | |
Gorshkov et al. | The SARS-CoV-2 cytopathic effect is blocked by lysosome alkalizing small molecules | |
McKimm-Breschkin et al. | Prevention and treatment of respiratory viral infections: presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference | |
Toussi et al. | Therapeutics for COVID-19 | |
van der Schaar et al. | A novel, broad-spectrum inhibitor of enterovirus replication that targets host cell factor phosphatidylinositol 4-kinase IIIβ | |
Valle et al. | Drugs against SARS‐CoV‐2: What do we know about their mode of action? | |
Madu et al. | A potent Lassa virus antiviral targets an arenavirus virulence determinant | |
Luo et al. | Combating the coronavirus pandemic: early detection, medical treatment, and a concerted effort by the global community | |
Bhagat et al. | Novel corona virus (COVID-19) pandemic: current status and possible strategies for detection and treatment of the disease | |
Israelsen et al. | Proton pump inhibitor use is not strongly associated with SARS-CoV-2 related outcomes: a nationwide study and meta-analysis | |
US11911394B2 (en) | Compound and method for the prevention of transmission of influenza virus | |
Ison et al. | Influenza polymerase inhibitor resistance: Assessment of the current state of the art-A report of the isirv Antiviral group | |
CN110603041A (zh) | 用于治疗流感病毒感染的组合治疗 | |
WO2016081460A1 (en) | Tlr inhibitor and bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations | |
Ison et al. | Antiviral agents against respiratory viruses | |
Speers et al. | Oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 influenza in a severely ill patient: the first Australian case | |
US20210069204A1 (en) | Dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients | |
Huang et al. | Safety and efficacy of AK0529 in respiratory syncytial virus‐infected infant patients: A phase 2 proof‐of‐concept trial | |
TWI834705B (zh) | 用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋(baloxavir)、巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)或其醫藥學上可接受之鹽 | |
KR20220045199A (ko) | 소아 환자를 위한 발록사비르 마르복실의 개선된 투여량 | |
US20200297731A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition | |
Aoki | Oseltamivir | |
TW202106305A (zh) | 用於小兒科病人之改良劑量之巴羅沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil) | |
Arshad et al. | Insights into Off-Label therapeutic strategies against mild and severe COVID-19 infection. |