TWI830837B - 抗腫瘤化合物 - Google Patents

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羅培茲 帕特里夏 格瑪 克魯茲
索羅所 安德斯 Ｍ 法蘭賽史契
瑪契恩提 瑪麗亞 迪 卡門 克維斯
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Abstract

Description

抗腫瘤化合物
本發明是關於新之抗癌化合物、它們作為抗癌藥之用途、它們之藥物組合物和它們之合成方法。
1957年Yamaguchi等人報導了從屬於異硫鏈黴菌新物種（Streptomyces althioticus n. sp）之鏈黴菌中分離出異硫黴素（althiomycin）（Yamaguchi，H 等人，J. of Antibiotics A，1957，10，195-200）。這篇文獻更揭露了它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌之抗生素活性。
其結構由Umezawa等人於1974年闡明。（抗生素雜誌，1974，27，897-899）。
於國際專利申請公開本WO2002066046中描述了異硫黴素對幾種胃癌和肝癌細胞株之細胞毒性活性。特別地，異硫黴素對胃癌細胞株SNU-638、SNU-216和AGS之IC50 值（分別為0.77 μM、0.77 μM和0.85 μM）以及對肝癌細胞株HepG2、Hep3B和SK-HEP-1之IC50 值（分別為1.43 μM、0.88 μM和0.81 μM）於微莫耳濃度範圍內。
國際專利申請公開本WO2010137351揭露了具有T型鈣通道或電壓鈉通道之阻斷活性之化合物A-D作為河豚毒素敏感型（TTX-S）阻斷劑，例如NaV1.3 和NaV1.7 ，其中IC50 值於微莫耳濃度範圍內。該專利申請更揭露了這些化合物於治療包括癌症在內之幾種疾病中之用途。
國際專利申請公開本WO2005014537揭露了具有以下通式之化合物：或 其中R1 -R10 、R15 -R19 、R24 -R25 、X、Y、Z、m和n具有多種含義； 這些化合物是趨化因子受體活性之調節劑，更揭露了它們於預防或治療發炎性和免疫調節病症和疾病中之用途。
由於癌症是動物和人類死亡之主要原因，因此已經並繼續進行努力以獲得對患有癌症之患者施用之既有效又安全之進一步抗癌治療。
於第一方面，本發明是關於通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯 其中： R1 選自氫、鹵素、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R2 選自氫、鹵素、取代或未取代之C1 -C24 烷基、取代或未取代之C2 -C24 烯基、取代或未取代之C2 -C24 炔基、-ORa 、-OSO2 Rb 、-NRc Rd 、-NRc (C=O)Rf 、以及-NRc SO2 Rb ，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C12 烷基、鹵素取代或未取代之C2 -C12 烯基、鹵素取代或未取代之C2 -C12 炔基和取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基； R4 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R5 選自-C(ORe )2 Rg 、-C(SRe )2 Rg 、-CH(ORa )Rg 、-CH(O-(C=O)Rf )Rg 、-CH(NRc Rd )Rg 、-CH(NRc -(C=O)Rf )Rg 、-CH(NRc -ORh )Rg 、-(C=O)Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-O-(C=O)Rf )Rg 、-(C=N-O-(C=O)ORa )Rg 、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg 、-(C=O)ORa 、-(C=O)NRc -ORh 、-(C=O)NRc Rd 、-(C=CH2 )Rg 、以及-(C=CH2 )ORa ；或R5 是基團，其中m是0、1或2並且每個E基團獨立地選自O和S； Y和Z獨立地選自-O-、-S-、-(NH)-、和-(NProtNH )-，其中ProtNH 是胺基之保護基； 每個基團Ra 獨立地選自氫、OH之保護基、取代之或未取代之C1 -C24 烷基、取代之或未取代之C2 -C24 烯基、取代之或未取代之C2 -C24 炔基、取代之或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代之或未取代之芳基、取代之或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、以及-(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rb 獨立地選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rc 和Rd 獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或Rc 和Rd 與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團； 每個基團Re 是取代或未取代之C1 -C12 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rf 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx 、以及以下通式之基團：、或 其中每個R基團每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之–(C=O)-(C1 -C6 )烷基以及取代或未取代之–(C=O)NH(C1 -C6 )烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基（p -methoxybenzylidene）-縮醛之縮醛基團； 每個基團Rg 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rh 獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代或未取代之雜環-C1 -C12 烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、-(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25、以及取代或未取代之單醣殘基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 取代基Rx 選自由C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、鹵素原子、側氧（oxo）基團、硫基（thio）基團、氰基、硝基、ORy 、OCORy 、OCOORy 、CORy 、COORy 、OCONRy Rz 、CONRy Rz 、SRy 、S(=O)Ry 、SO2 Ry 、OSO2 ORy 、SSRy 、P(=O)(Ry )ORz 、OP(=O)(ORy )2 、NRy Rz 、NRy C(=O)Rz 、NRy C(=O)ORz 、NRy C(=O)NRy Rz 、NRy C(=NRy )NRy Rz 、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1 -C12 烷基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 烯基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 炔基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及NRy C(=NRy )NRy Rz 組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry 取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry 可以相同或不同；並且 每個Ry 和Rz 獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1 -C12 烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基。
於另一方面，本發明是關於通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯 其中： R1 選自氫、鹵素、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R2 選自氫、鹵素、取代或未取代之C1 -C24 烷基、取代或未取代之C2 -C24 烯基、取代或未取代之C2 -C24 炔基、-ORa 、-OSO2 Rb 、-NRc Rd 、-NRc (C=O)Rf 、以及-NRc SO2 Rb ，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C12 烷基、鹵素取代或未取代之C2 -C12 烯基、鹵素取代或未取代之C2 -C12 炔基和取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基； R4 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R5 選自-C(ORe )2 Rg 、-C(SRe )2 Rg 、-CH(ORa )Rg 、-CH(O-(C=O)Rf )Rg 、-CH(NRc Rd )Rg 、-CH(NRc -(C=O)Rf )Rg 、-CH(NRc -ORh )Rg 、-(C=O)Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-O-(C=O)Rf )Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg 、-(C=O)ORa 、-(C=O)NRc -ORh 、以及-(C=O)NRc Rd ；或R5 是基團，其中m是0、1或2並且每個E基團獨立地選自O和S； Y和Z獨立地選自-O-、-S-、-(NH)-、和-(NProtNH )-，其中ProtNH 是胺基之保護基； 每個基團Ra 獨立地選自氫、OH之保護基、取代之或未取代之C1 -C24 烷基、取代之或未取代之C2 -C24 烯基、取代之或未取代之C2 -C24 炔基、取代之或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代之或未取代之芳基、取代之或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、以及-(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rb 獨立地選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rc 和Rd 獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或Rc 和Rd 與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團； 每個基團Re 是取代或未取代之C1 -C12 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rf 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 及-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rg 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rh 獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、-(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25、以及取代或未取代之單醣殘基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 取代基Rx 選自由C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、鹵素原子、側氧基團、硫基基團、氰基、硝基、ORy 、OCORy 、OCOORy 、CORy 、COORy 、OCONRy Rz 、CONRy Rz 、SRy 、S(=O)Ry 、SO2 Ry 、SSRy 、P(=O)(Ry )ORz 、NRy Rz 、NRy CORz 、NRy C(=O)NRy Rz 、NRy C(=NRy )NRy Rz 、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1 -C12 烷基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 烯基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 炔基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及NRy C(=NRy )NRy Rz 組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry 取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry 可以相同或不同；並且 每個Ry 和Rz 獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1 -C12 烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基。
在本發明之另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含根據本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯/以及藥學上可接受之載體。
在本發明之又一方面，提供了包含根據本發明之藥物組合物之劑型。
在本發明之又一方面，提供了用作藥物之根據本發明之化合物、藥物組合物或劑型。
在本發明之又一方面，提供了用於治療癌症之根據本發明之化合物、藥物組合物或劑型。
在本發明之另一個方面，提供了根據本發明之化合物、藥物組合物或劑型用於製備較佳地用於治療癌症之藥物之用途。
在本發明之又一方面，提供了一種預防或治療癌症之方法，該方法包括給予有效量之根據本發明之化合物、給予有效量之根據本發明之藥物組合物、或給予有效量之根據本發明之劑型給有需要之患者，特別是人。
在本發明之又一方面，提供了根據本發明之化合物於治療癌症中之用途。
在本發明之又一方面，提供了一種套組，其包含治療有效量之根據本發明之化合物和藥學上可接受之載體。該套組較佳用於癌症之治療。
在本發明之另一方面，提供了獲得通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯之方法，該方法包括根據方案I將通式為II之化合物與通式為III之化合物偶聯（coupling）： 方案I 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Y和Z如通式為I之化合物中所定義或是根據需要之適當保護之基團。
在本發明之又一方面，提供了通式為II之中間體化合物或其鹽之用途： 其係用於製造如本文所定義之通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯時，其中R1 、R2 、R3 和Y如通式為I之化合物中所定義或是根據需要之適當保護之基團。
在本發明之又一方面，提供了通式為IIa之中間體化合物： 其中： R1 選自氫、鹵素、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R2 選自氫、鹵素、取代或未取代之C1 -C24 烷基、取代或未取代之C2 -C24 烯基、取代或未取代之C2 -C24 炔基、-ORa 、-OSO2 Rb 、-NRc Rd 、-NRc (C=O)Rf 、以及-NRc SO2 Rb ，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C12 烷基、鹵素取代或未取代之C2 -C12 烯基、鹵素取代或未取代之C2 -C12 炔基和取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基； R6 選自氫和胺基之胺甲酸酯保護基； Y選自-O-、-S-、-(NH)-、和-(NProtNH )-，其中ProtNH 是胺基之保護基，條件是當R2 為氫時，則Y選自-O-和-S-； Ra 選自氫、OH之保護基、取代之或未取代之C1 -C24 烷基、取代之或未取代之C2 -C24 烯基、取代之或未取代之C2 -C24 炔基、取代之或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代之或未取代之芳基、取代之或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、以及-(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rb 獨立地選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rc 和Rd 獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或Rc 和Rd 與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團； Rf 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 及-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 取代基Rx 選自由C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、鹵素原子、側氧基團、硫基基團、氰基、硝基、ORy 、OCORy 、OCOORy 、CORy 、COORy 、OCONRy Rz 、CONRy Rz 、SRy 、S(=O)Ry 、SO2 Ry 、OSO2 ORy 、SSRy 、P(=O)(Ry )ORz 、OP(=O)(ORy )2 、NRy Rz 、NRy C(=O)Rz 、NRy C(=O)ORz 、NRy C(=O)NRy Rz 、NRy C(=NRy )NRy Rz 、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1 -C12 烷基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 烯基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 炔基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及NRy C(=NRy )NRy Rz 組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry 取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry 可以相同或不同；並且 每個Ry 和Rz 獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1 -C12 烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基； 或其鹽。
在本發明之又一方面，提供了通式為IIc之中間體化合物或其鹽之用途： 其係用於製造如本文所定義之通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R1 、R2 、R3 和Y如通式為I之化合物中所定義或是根據需要之適當保護之基團，且R6 選自氫和胺基之胺甲酸酯保護基。
在本發明之又一方面，提供了通式為III之中間體化合物或其鹽之用途： 其係用於製備如本文所定義之通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯時，其中R4 、R5 和Z如通式為I之化合物中所定義或是根據需要之適當保護之基團。
在本發明之又一方面，提供了通式為IIIa之中間體化合物： 其中R4 選自未取代之C1 -C12 烷基、未取代之C2 -C12 烯基和未取代之C2 -C12 炔基； R5 選自-C(ORe )2 Rg 、-C(SRe )2 Rg 、-CH(ORa )Rg 、-CH(O-(C=O)Rf )Rg 、-CH(NRc -(C=O)Rf )Rg 、-CH(NRc -ORh )Rg 、-(C=O)Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-O-(C=O)Rf )Rg 、-(C=N-O-(C=O)ORa )Rg 、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg 、-(C=O)ORa 、-(C=O)NRc -ORh 、-(C=O)NRc Rd 、-(C=CH2 )Rg 、以及-(C=CH2 )ORa ；或R5 是基團其中m是0、1或2，並且每個E基團獨立地選自O和S； Z選自-O-、-S-、-(NH)-、和-(NProtNH )-，其中ProtNH 是胺基之保護基； 每個基團Ra 獨立地選自氫、OH之保護基、取代之或未取代之C1 -C12 烷基、取代之或未取代之C2 -C12 烯基、取代之或未取代之C2 -C12 炔基、取代之或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代之或未取代之芳基、取代之或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、以及-(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rc 和Rd 獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或Rc 和Rd 與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團； 每個基團Re 是取代或未取代之C1 -C12 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rf 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx 、以及以下通式之基團：、或 其中每個R基團每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之–(C=O)-(C1 -C6 )烷基以及取代或未取代之–(C=O)NH(C1 -C6 )烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛之縮醛基團； 每個基團Rg 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基和取代或未取代之C2 -C12 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 每個基團Rh 獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C12 烷基、取代或未取代之雜環-C1 -C12 烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 、-(CH2 CH2 O)p CH3 其中p為1至約25、以及取代或未取代之單醣殘基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； 取代基Rx 選自由C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、鹵素原子、側氧基團、硫基基團、氰基、硝基、ORy 、OCORy 、OCOORy 、CORy 、COORy 、OCONRy Rz 、CONRy Rz 、SRy 、S(=O)Ry 、SO2 Ry 、OSO2 ORy 、SSRy 、P(=O)(Ry )ORz 、OP(=O)(ORy )2 、NRy Rz 、NRy C(=O)Rz 、NRy C(=O)ORz 、NRy C(=O)NRy Rz 、NRy C(=NRy )NRy Rz 、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1 -C12 烷基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 烯基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該C2 -C12 炔基視需要地被至少一個基團Ry 取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及NRy C(=NRy )NRy Rz 組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry 取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry 可以相同或不同；並且 每個Ry 和Rz 獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1 -C12 烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基；或 其鹽。
在本發明之又一個方面，提供了從Lithistida目Theonellidae科Discodermia屬（Du Bocage 1869）中之海綿中分離化合物1 以及由該分離之化合物形成衍生物之方法。
在本發明之又一方面，提供了純化之化合物1。
在本發明之又一方面，提供了分離之化合物1。
在本發明之又一個方面，提供了化合物1，其純度高於約80％、高於約90％、高於約95％、高於約98％、高於約99％、高於約99.5％或高於約99.9％。
在本發明之又一方面，提供了非晶質（amorphous）形式之化合物1 。
在本發明之又一方面，提供了結晶形式之化合物1 。
在另一方面，提供了包含結晶形式之化合物1 之組合物。在又一實施例中，組合物可以包含至少30％結晶形式、至少50％結晶形式、至少75％結晶形式、至少90％結晶形式、至少95％結晶形式、至少99％之結晶形式、或約100％之結晶形式之化合物1 。
在本發明之又一方面，提供了化合物1 之藥學上可接受之鹽或酯。
在本發明之又一方面，提供了化合物1 之溶劑合物，例如水合物。
在本發明之又一方面，提供了化合物1 之穩定之組合物。
在本發明之另一方面，提供了化合物1 或藥學上可接受之鹽或酯之固體藥物組合物（包括錠劑、丸劑、膠囊或顆粒）或液體組合物（包括溶液、懸浮液或乳劑）。
在本發明之另一方面，提供了適合於口服、外用或注射給藥之化合物1 或其藥學上可接受之鹽或酯之藥物組合物。
以下實施例適用於本發明之所有方面。
在本說明書中由馬庫西（Markush）通式定義之化合物中，可根據以下指引選擇基團： 烷基可以是支鏈或直鏈，並且較佳具有1至約24個碳原子。一類較佳之烷基具有1至約12個碳原子。一類更較佳之烷基具有1至約8個碳原子或1至約6個碳原子。甚至更較佳具有1、2、3或4個碳原子之烷基。甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、二級丁基和異丁基是本發明化合物中特別較佳之烷基。如本文所用，除非另有說明，術語烷基是指環狀和非環狀基團，儘管環狀基團將包含至少三個碳環成員。
環烷基烷基是被環烷基取代之非環烷基。一類較佳之環烷基烷基具有環烷基部分和烷基部分，其中環烷基部分具有3至約6個碳環原子，烷基部分具有1至約12個碳原子。一類更較佳之環烷基烷基具有環烷基部分和烷基部分，其中環烷基部分具有3至約4個碳環原子，烷基部分具有1至約6個碳原子。在本發明之化合物中，環丙基甲基是特別較佳之環烷基。
本發明化合物中較佳之烯基和炔基可以是支鏈或直鏈，具有一個或多個不飽和鍵和2至約12個碳原子。一類更較佳之烯基和炔基具有2至約8個碳原子或2至約6個碳原子。甚至更較佳之是具有2、3或4個碳原子之烯基和炔基。本文使用之術語烯基和炔基是指環狀和非環狀基團，儘管環狀基團將包含至少三個碳環成員。
本發明化合物中合適之芳基包括單環和多環化合物，其中多環化合物包括含有分離之和/或稠合之芳基之多環化合物。典型之芳基含有1至3個分離之和/或稠合之環和6至約18個碳環原子。較佳芳基含有6至約14個碳環原子。特別較佳之芳基包括取代或未取代之苯基、取代或未取代之萘基、取代或未取代之聯苯、取代或未取代之菲基和取代或未取代之蒽基。最較佳之芳基是取代或未取代之苯基。
合適之雜環基團可以飽和或不飽和，包括雜芳族和雜脂環族基團，後者可以部分不飽和，芳族和脂環族雜環基團都含有1至3個分離之和/或稠合之環和5至約18個環原子。較佳雜芳族和雜脂環族基團含有5至約10個環原子，更較佳5、6或7個環原子。本發明化合物中之合適之雜芳族基團包含一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，並且包括例如，包含8-香豆素基之香豆素基、包含8-喹啉基之喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚基（indolizinyl）、呔基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋呫基、嗒基、三基、啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、啶基和呋喃吡啶基（furopyridyl）。本發明化合物中之合適之雜脂環族基團包含一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，並且包括例如吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基（tetrahydrothiopyranyl）、哌啶基、啉基、硫基啉基、噻𠮿基（thioxanyl）、哌基、氮雜環丁烷基（azetidinyl）、氧雜環丁烷基（oxetanyl）、硫雜環丁烷基（thietanyl）、高哌啶基（homopiperidinyl）、氧雜環庚烷基（oxepanyl）、硫雜環庚烷基（thiepanyl）、氧氮雜呯基（oxazepinyl）、二氮雜呯基（diazepinyl）、硫氮雜呯基（thiazepinyl）、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二𠮿基（dioxanyl）、1,3-二氧戊環基（1,3-dioxolanyl）、吡唑啉基、二噻𠮿基（dithianyl）、二硫戊烷基（dithiolanyl）、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹基。
雜環烷基是被雜環基取代之非環烷基。較佳之一類雜環烷基具有雜環部分和烷基部分，雜環部分具有5至約10個環原子和1或2個獨立地選自N、O和S之雜原子，烷基部分具有1至約6個碳原子。一類更較佳之環烷基烷基具有雜環部分和烷基部分，雜環部分具有5至6個環原子和1或2個獨立地選自O和N之雜原子，烷基部分具有1至約6個碳原子。甚至更較佳取代或未取代之N -啉基-C3 -C5 烷基和取代或未取代之哌基-C3 -C5 烷基。在本發明之化合物中，最較佳之雜環烷基是[4λ2 -啉]-(CH2 )4 和[1-甲基-4λ2 -哌]-(CH2 )3 。
合適之單醣包括醛醣（於末端位置攜帶有醛官能團之醣），更具體地是己醛醣（具有6個碳原子之醣）或戊醛醣（具有5個碳原子之醣），較佳己醛醣。因此，其特別是D型或L型之阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、核糖、阿拉伯糖、木糖或來蘇糖。單醣較佳為環化形式，特別是哌喃醣（pyranose）形式（6員環），或呋喃醣形式（5員環）。在這些情況下，由醣攜帶之醛官能團為半縮醛形式，亦稱為假醛官能團。特別較佳之是哌喃醣形式。
在本發明之上下文中，“單醣殘基”是指於單醣（如上文所定義）之醛或假醛官能團與羥基（OH）官能團之間之縮合反應之後，藉由其碳原子1連接到分子之其餘部分之單醣部分。
本發明化合物中合適之鹵素基團或取代基包括F、Cl、Br和I。氟是本發明化合物中最較佳之鹵素基團。
術語鹵素取代基團是指於一個或多個合適之位置上被一個或多個鹵素原子取代之基團，其中每個鹵素取代基團上之鹵素原子可以相同或不同。
術語“藥學上可接受之鹽”和“酯”是指在向患者給藥後能夠提供（直接或間接）本文所述之化合物之任何藥學上可接受之鹽或酯。然而，應當理解，非藥學上可接受之鹽亦落入本發明之範圍內，因為這些鹽可用於製備藥學上可接受之鹽。鹽之製備可以藉由本領域已知之方法進行。
例如，本文提供之化合物之藥學上可接受之鹽由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由常規化學方法合成。通常，這樣之鹽例如藉由使這些化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之合適之鹼或酸於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。通常，較佳非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽之示例包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘鹽、磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及有機酸加成鹽，例如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽之示例包括無機鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽，以及有機鹼鹽，例如乙二胺鹽、乙醇胺鹽、N,N-二烯基乙醇胺鹽(N,N-dialkylenethanolamine)、三乙醇胺鹽和鹼性胺基酸鹽。
本發明之化合物可以是作為游離化合物或溶劑合物（例如水合物）之非晶質形式或結晶形式，並且所有形式都在本發明之範圍內。溶劑化方法是本領域公知。
關於不對稱碳的不對稱立體化學立體異構是可能的，因此在這種情況下，不對稱碳可以具有（R）或（S）組態。由這種不對稱碳與分子中存在之其它不對稱碳之特定組態產生之所有非對映異構體及其混合物都被認為在本發明之範圍內。關於雙鍵之立體異構（幾何異構）亦是可能的，因此在一些情況下分子可以以（E）-異構體或（Z）-異構體存在。如果分子含有幾個雙鍵，則每個雙鍵將具有其自身之立體異構性，這可以與分子之其它雙鍵之立體異構性相同或不同。此外，本文中提及之化合物可作為限制構形異構體（atropoisomer）存在。包括本文所述之化合物之非對映異構體、幾何異構體和限制構形異構體之單個立體異構體及其混合物落入本發明之範圍內。
此外，本文提及之化合物可以以同位素標記之形式存在。本文提及之化合物之所有藥學上可接受之鹽、酯和同位素標記形式及其混合物都被認為在本發明之範圍內。
本文揭露之化合物之被保護形式被認為在本發明之範圍內。合適之保護基是本領域技術人員公知之。Wuts、P.G.M.以及Greene T.W.於第4版Wiley-Interscience之Protecting Groups in Organic Synthesis中、Kocienski P.J.於第3版Georg Thieme Verlag之Protecting Groups中綜述了有機化學中之保護基。這些參考文獻提供了關於OH和胺基之保護基之部分。所有這些參考文獻藉由引用全部併入本文。
在本發明之範圍內，OH之保護基定義為藉由形成合適之被保護之OH基團來保護OH基團而產生之O-鍵合部分。這種被保護之OH基團之示例包括醚、矽醚（silylether）、酯、磺酸酯、次磺酸酯（sulfenates）和亞磺酸酯（sulfinates）、碳酸酯和胺甲酸酯。在醚之情況下，OH之保護基可以選自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、（苯基二甲基矽基）甲氧基甲基、苄氧基甲基、對甲氧基苄氧基甲基、[(3,4-二甲氧苄基)氧基]甲基、對硝基苄氧基甲基、鄰硝基苄氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、（4-甲氧基-苯氧基）甲基、癒創木酚甲基、[(對苯基苯基)氧基]甲基、三級丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、矽氧基甲基（siloxymethyl）、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二（2-氯乙氧基）甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-（三甲基矽基）乙氧基甲基、薄荷氧基甲基（menthoxymethyl）、鄰-二（2-乙醯氧基乙氧基）甲基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、3-溴四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基-四氫噻喃基S,S-二氧化物、1- [(2-氯-4-甲基）-苯基] -4-甲氧基哌啶-4-基、1-（2-氟苯基）-4-甲氧基哌啶-4-基、1-（4-氯苯基）-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二𠮿-2 –基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲基苯并呋喃-2-基（2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl）、1-乙氧基乙基、1-（2-氯乙氧基）乙基、2-羥乙基、2-溴乙基、1-[2-（三甲基矽基）乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲氧苯基-2,2,2-三氯乙基（1,1- dianisyl- 2,2,2-trichloroethyl）、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基、1-（2-氰基乙氧基）乙基、2-三甲基矽基乙基、2-（苄硫基）乙基、2-（苯硒基）乙基（2–(phenylselenyl)ethyl）、三級丁基、環己基、1-甲基-1'-環丙基甲基、烯丙基、異戊二烯基（prenyl）、肉桂基、2-苯烯丙基(phenallyl)、炔丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2,4二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-（三氟甲基）苯基、苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基胡椒基、鹵代苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氟苄基、對氰基苄基、氟苄基、4-氟烷氧基苄基、三甲基矽基二甲苯基、對苯基苄基、2-苯基-2-丙基、對醯基胺基苄基、對疊氮基苄基、4-疊氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、對（甲基亞磺醯基）苄基、對甲矽基苄基（p-siletanylbenzyl），4-乙醯氧基苄基、4-（2-三甲基矽基）乙氧基甲氧基苄基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基（picolyl）、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-（4-甲基苯基）-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、p,p'-二硝基苯甲基（p,p’-dinitrobenzhydryl）、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、三（4三級丁基苯基）甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二（對甲氧基苯基）苯基甲基、三（對甲氧基苯基）甲基、4-（4'-溴苯甲醯氧基）苯基二苯基甲基、4,4',4''-三（4,5-二氯苯二醯亞胺基苯基）甲基、4,4',4''-三（菊芋糖基氧基苯基）甲基（4,4’,4’’ -tris(levulinoyloxyphenyl)methyl）、4,4',4''-三（苯甲醯氧基苯基）甲基、4,4'-二甲氧基-3''-[N-（咪唑基甲基）]三苯甲基、4,4'-二甲氧基-3''-[N-（咪唑基乙基）胺基甲醯基]三苯甲基、二（4-甲氧基苯基）-1'-芘基甲基、4-（17-四苯并[a,c,g,i] 茀基甲基）-4,4''-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-（9-苯基）𠮿基、9-苯基硫基蒽基、9-（9-苯基-10-側氧）蒽基、1,3-苯并二硫戊環-2-基、和4,5-二（乙氧基羰基）-[1,3]-二氧戊環-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧化物。在矽醚之情況下， OH之保護基可以選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基(2,3-二甲基-丁烷-2-基)矽基（dimethylthexylsilyl）、2-降冰片基二甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基、三苄基矽基、三-對二甲苯基矽基（tri-p-xylylsilyl）、三苯基矽基、二苯基甲基矽基、二三級丁基甲基矽基、二（三級丁基）-1-芘基甲氧基矽基、三（三甲基矽基）矽基、（2-羥基苯乙烯基）二甲基矽基、（2-羥基苯乙烯基）二異丙基矽基、三級丁基甲氧基苯基矽基、三級丁氧基二苯基矽基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-（三苯基甲氧基）乙氧基]二矽氧烷-1-基和氟矽基。在酯之情況下，OH之保護基以及與其連接之未被保護之OH基團之氧原子一起形成酯，該酯可以選自甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙醯胺基酸酯（trichloroacetamidate）、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、雙氟鏈型丙醯基、4-戊烯酸酯、4-氧戊酸酯、4,4（亞乙基二硫基）戊酸酯、5-[3-二（4-甲氧基苯基）-羥基甲基苯氧基]乙醯丙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、1-金剛烷酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、2,5-二氟苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯（picolinate）、煙酸酯，2-（疊氮甲基）苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、（2-疊氮甲基）苯乙酸酯、2-{[（三苯甲基硫基）氧基]甲基}苯甲酸酯（2-{[(tritylthio)oxy]methyl}benzoate）、2-{[（4-甲氧基三苯甲基硫基）氧基]甲基}苯甲酸酯（2-{[(4-methoxytritylthio)oxy]methyl}benzoate），2-{[甲基(三苯甲基硫基)胺基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯甲基)硫基]甲基胺基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(異戊二烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙醯丙醯基氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯（6‑(levulinyloxymethyl)‑3‑methoxy‑2‑nitroben-zoate）、6-(乙醯丙醯基氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烷基甲矽烷氧基丁酸酯、4-乙醯氧基-2,2-二甲基丁酸酯、2,2-二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙醯氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙醯氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷醯二胺(alkyl N,N,N’,N’ tetramethyl-phosphorodiamidate)、和2-氯苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯之情況下，將OH之保護基以及與其連接之未被保護之OH基團之氧原子一起形成基團，該基團選自磺酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟甲基磺酸酯、4-單甲氧基三苯甲基次磺酸酯、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、和2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-酮-1-亞磺酸酯。在碳酸酯之情況下，OH之保護基以及與其連接之未被保護之OH基之氧原子一起形成碳酸酯基，該碳酸酯基選自甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-茀基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基矽基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘基甲基)矽基]乙基碳酸酯、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯、順-[4-[[(-甲氧基三苯甲基)亞磺醯基]氧基]-四氫呋喃-3-基]氧基碳酸酯、異丁基碳酸酯、三級丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、炔丙基碳酸酯、對氯苯基碳酸酯、對硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲基碳酸酯、苄基碳酸酯、鄰硝基苄基碳酸酯、對硝基苄基碳酸酯、對甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、蒽醌-2-基甲基碳酸酯、2-丹磺醯基乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2-硝基苯基)丙基碳酸酯、烷基2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)丙基碳酸酯、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)胺基-1-苯基乙基碳酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基-1-苯基乙基碳酸酯、苯甲醯甲基碳酸酯、3’,5’-二甲氧基苯偶姻碳酸酯、甲基二硫基碳酸酯、和S-苄基硫基碳酸酯。並且在胺甲酸酯之情況下， OH之保護基以及與之連接之未被保護之OH基之氧原子一起形成胺甲酸酯，該胺甲酸酯可以選自二甲基硫基胺甲酸酯，N-苯基胺甲酸酯、N-甲基-N-(鄰硝基苯基)胺甲酸酯。
在本發明之範圍內，胺基之保護基定義為藉由形成合適之被保護之胺基來保護胺基而產生之N-鍵合部分。這種被保護之胺基之示例包括胺甲酸酯、脲、醯胺、雜環體系、N-烷基胺、N-烯基胺、N-炔基胺、N-芳基胺、亞胺、烯胺、N-金屬衍生物、N-N衍生物、N-P衍生物、N-Si衍生物和N-S衍生物。在胺甲酸酯之情況下，胺基之保護基以及與其連接之未被保護之胺基之氮原子一起形成胺甲酸酯，該胺甲酸酯可以選自胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、9-茀基胺甲酸甲酯、2,6-二三級丁基-9-茀基胺甲酸甲酯、2,7-二（三甲基矽基）茀基胺甲酸甲酯、9-（2-磺基）茀基胺甲酸甲酯、9-（2,7-二溴）茀基胺甲酸甲酯、17-四苯并[a,c,g,i] 茀基胺甲酸甲酯、2-氯-3-茚基胺甲酸甲酯、苯并[f]茚基-3-基胺甲酸甲酯、1,1-二氧苯并[b]-噻吩-2-基胺甲酸甲酯、2-甲基磺醯基-3-苯基-1-丙-2-基胺甲酸酯、2,7-二三級丁基-[9-（10,10-二氧-10,10,10,10-四氫噻噸基）] 胺甲酸甲酯（2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methylcarbamate）、2,2,2-三氯胺甲酸乙酯、2-三甲基矽基胺甲酸乙酯、（2-苯基- 2-三甲基矽基）胺甲酸乙酯、2-苯基胺甲酸乙酯、2-氯胺甲酸乙酯、1,1-二甲基-2-鹵代胺甲酸乙酯、1,1-二甲基-2,2-二溴胺甲酸乙酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯胺甲酸乙酯、2-（2'-吡啶基）胺甲酸乙酯、2-（4'-吡啶基）胺甲酸乙酯、2,2-二（4'-硝基苯基）胺甲酸乙酯、2-[（2-硝基苯基）二硫基] -1-苯基胺甲酸乙酯、2-（N,N-二環己基甲醯胺基）胺甲酸乙酯、三級丁基胺甲酸酯、C8 F19 CH2 CH2 C(CH3 )2 -胺甲酸酯、1-金剛烷基胺甲酸酯、2-金剛烷基胺甲酸酯、1-（1-金剛烷基）-1-甲基胺甲酸乙酯、1-甲基-1-（4-聯苯基）胺甲酸乙酯（1-methyl-1-(4-byphenylyl)ethylcarbamate）、1-（3,5-二三級丁基苯基）-1-甲基胺甲酸乙酯、三異丙基-矽基胺甲酸酯、乙烯基胺甲酸酯、烯丙基胺甲酸酯、異戊二烯基胺甲酸酯、1-異丙基烯丙基胺甲酸酯、肉桂基胺甲酸酯、4-硝基肉桂基胺甲酸酯、3-（3'-吡啶基）丙-2-烯基胺甲酸酯、六二烯基胺甲酸酯、炔丙基胺甲酸酯、丁-2-炔基二胺甲酸酯、8-喹啉基胺甲酸酯、N-羥基哌啶胺甲酸酯、烷基二硫基胺甲酸酯、苄基胺甲酸酯、3,5-二三級丁基苄基胺甲酸酯、對甲氧基苄基胺甲酸酯、對硝基苄基胺甲酸酯、對溴苄基胺甲酸酯、對氯苄基胺甲酸酯、2,4-二氯苄基胺甲酸酯、4-甲基亞磺醯基苄基胺甲酸酯、4-三氟甲基苄基胺甲酸酯、C8 F17 CH2 CH2 -C6 H4 -CH2 -胺甲酸酯，(C8 F17 CH2 CH2 )3 Si-C6 H4 -CH2 -胺甲酸酯、2-萘基胺甲酸甲酯、9-蒽基胺甲酸甲酯、二苯基胺甲酸甲酯、4-苯基乙醯氧基苄基胺甲酸酯、4-疊氮基苄基胺甲酸酯、4-疊氮基-甲氧基苄基胺甲酸酯、間-氯-對-醯氧基苄基胺甲酸酯、對-（二羥基硼基）苄基胺甲酸酯、5-苯并唑基胺甲酸甲酯、2-（三氟甲基）-6-色酮基胺甲酸甲酯、2-甲基硫基胺甲酸乙酯、2-甲基磺醯基胺甲酸乙酯、2-（對甲苯磺醯基）胺甲酸乙酯、2-（4-硝基苯基磺醯基）胺甲酸乙酯、2-（2,4-二硝基苯基磺醯基）胺甲酸乙酯、2-（4-三氟甲基苯基磺醯基）胺甲酸乙酯、[2-（1,3-二噻烷基）]胺甲酸甲酯、2-磷基胺甲酸乙酯、2- [苯基（甲基）磺醯基胺甲酸乙酯、1-甲基-2-（三苯基磷基）胺甲酸乙酯、1,1-二甲基-2-氰基胺甲酸乙酯、2-丹基胺甲酸乙酯、2-（4-硝基苯基）胺甲酸乙酯、4-甲基硫基苯基胺甲酸酯、2,4-二甲基硫基苯基胺甲酸酯、間硝基苯基胺甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基胺甲酸酯、1-甲基-1-（3,5-二甲氧基苯基）胺甲酸乙酯、α-甲基硝基哌啶基胺甲酸酯、鄰硝基苄基胺甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基胺甲酸酯、苯基（鄰硝基苯基）胺甲酸甲酯、2-硝基苯基胺甲酸乙酯、6-硝基藜蘆基胺甲酸酯、4-甲氧基苯甲醯甲基胺甲酸酯、3',5'-二甲氧基苯偶姻胺甲酸酯、9-噻噸基胺甲酸甲酯、三級戊基胺甲酸酯、1-甲基環丁基胺甲酸酯、1-甲基環己基胺甲酸酯、1-甲基-1-環丙基胺甲酸甲酯、環丁基胺甲酸酯、環戊基胺甲酸酯、環己基胺甲酸酯、異丁基胺甲酸酯、異冰片基胺甲酸酯、環丙基胺甲酸甲酯、對-癸氧基苄基胺甲酸酯、二異丙基胺甲酸甲酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基胺甲酸酯、鄰-（N,N-二甲基甲醯胺基）苄基胺甲酸酯、1,1-二甲基-3-（N,N-二甲基甲醯胺基）丙基胺甲酸酯、丁炔基胺甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基胺甲酸酯、2-碘胺甲酸乙酯、1-甲基-1-（4'-吡啶基）胺甲酸乙酯、1-甲基-1-（對苯偶氮基苯基）胺甲酸乙酯、對-（p'-甲氧基苯偶氮基）苄基胺甲酸酯、對-（苯偶氮基）苄基胺甲酸酯、2,4,6-三甲基苄基胺甲酸酯、異煙基胺甲酸酯、4-（三甲銨基）苄基胺甲酸酯、對氰基苄基胺甲酸酯、二（2-吡啶基）胺甲酸甲酯、2-呋喃基胺甲酸甲酯、苯基胺甲酸酯、2,4,6三三級丁基苯基胺甲酸酯、1-甲基-1-苯基胺甲酸乙酯和S-苄基硫基胺甲酸酯。在尿素之情況下，胺基之保護基可以選自啡噻基-（10）-羰基、N'-對甲苯磺醯基胺基羰基、N'-苯基胺基硫羰基、4-羥基苯基胺基羰基、3-羥基色胺基羰基（3-hydroxytryptaminocarbonyl）和N'-苯基-胺基硫羰基。在醯胺之情況下，胺基保護基以及與之連接之未被保護之胺基之氮原子一起形成醯胺基，該醯胺基可以選自甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺、戊-4-烯醯胺、吡啶醯胺（picolinamide）、3-吡啶甲醯胺、N-苯甲醯基苯丙胺醯、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯乙醯胺、2,2-二甲基-2-（鄰硝基苯基）乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、3-（鄰硝基苯基）丙醯胺、2-甲基-2-（鄰硝基苯氧基）-丙醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、鄰硝基苯甲醯胺、3-（4-三級丁基-2,6-二硝基苯基））-2,2-二甲基丙醯胺、鄰苯甲醯氧基甲基）苯甲醯胺、2-（乙醯氧基甲基）苯甲醯胺、2-[（三級丁基二苯基矽氧基）甲基]苯甲醯胺、3-（3',6'-二氧-2',4',5'-三甲基環己-1',4'-二烯）-3,3-二甲基丙醯胺、鄰羥基反式肉桂醯胺、2-甲基-2-（鄰苯偶氮基苯氧基）丙醯胺、4-氯丁醯胺、乙醯乙醯胺、3-（對羥苯基）丙醯胺、（N'-二硫苄氧基羰基胺基）乙醯胺、和N-乙醯甲硫胺酸醯胺（N-acetylmethionine amide）。在雜環體系之情況下，胺基保護基以及與之連接之未被保護之胺基之氮基一起形成雜環體系，雜環體系可以選自4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二氯鄰苯二甲醯亞胺、N-四氯鄰苯二甲醯亞胺、N-4-硝基鄰苯二甲醯亞胺、N-硫基二乙醇醯（N-thiodiglycoloyl）、N-二硫基琥珀醯亞胺、N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、N-2,3-二甲基馬來醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-二（三異丙基矽氧基）吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物（N-1,1,4,4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct）、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽異吲哚啉、N-二苯基矽基二乙烯、N-5-取代之-1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己基-2-酮、N-5-取代之-1,3-苄基-1,3,5-三氮雜環己基-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、和1,3,5-二 。在N-烷基、N-烯基、N-炔基或N-芳基胺之情況下，胺基保護基可以選自N-甲基、N-三級丁基、N-烯丙基、N-異戊二烯基、N-肉桂基、N-苯基烯丙基、N-炔丙基、N-甲氧基甲基、N- [2-（三甲基矽基）乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基、N-氰甲基、N-2-氮雜降冰片烯、N-2,4-二硝基苯基、鄰甲氧基苯基、對甲氧基苯基、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-2,4-二甲氧基苄基、N-2-羥基苄基、N-9-苯基茀基、N-茀基、N-二茂鐵基甲基、N-2-吡啶甲基胺、N'-氧化物、N-7-甲氧基香豆-4-基甲基、N-二苯甲基、N-二（4-甲氧基苯基）甲基、N-5-二苯并環庚基、N-三苯甲基、N-（4-甲基苯基）二苯甲基、和N -（4-甲氧基苯基）二苯基甲基。在亞胺之情況下，胺基保護基可以選自N-1,1-二甲基硫亞甲基、N-亞苄基、N-對甲氧基亞苄基、N-二苯基亞甲基、N- [2-吡啶基）三甲苯基]亞甲基（N-[2-pyridyl)mesityl]methylene）、N-（N′,N′-二甲基胺基亞甲基）、N-（N′,N′-二苄基胺基亞甲基）、N-（N′-三級丁基胺基亞甲基）、N,N′-亞異丙基、N-對硝基亞苄基、N-亞水楊基、N-5 -氯亞水楊基、N-（5-氯-2-羥基苯基）苯基亞甲基、N亞環己基、和N-亞三級丁基。在烯胺之情況下，胺基保護基可以選自N-（5,5-二甲基-3-側氧-1-環己烯基）、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲基、N-1-（4,4-二甲基-2,6-二側氧亞環己基）乙基、N-（1,3-二甲基-2,4,6-（1H,3H,5H）-三氧嘧啶-5-亞基）甲基、N-4,4,4-三氟-3-側氧-1-丁烯基、和N-（1-異丙基-4-硝基-2-側氧-3-吡咯啉-3-基）。在使用N-金屬衍生物之情況下，胺基保護基與未被保護之胺基之氮原子一起形成衍生物，該衍生物可以選自N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-二乙基硼酸衍生物、N-9-硼酸二環壬烷衍生物（N-9-borabicyclononane derivative）、N-二氟硼酸衍生物、和3,5-二（三氟甲基）苯基硼酸衍生物；並且更包括N- [苯基（五羰基鉻）]卡賓基（carbenyl）、N- [苯基（五羰基鎢）]卡賓基、N- [甲基（五羰基鉻）]卡賓基、N- [甲基（五羰基鎢）]卡賓基、N-銅螯合物、N-鋅螯合物和18-冠-6-衍生物。在N-N衍生物之情況下，胺基保護基以及與其連接之未被保護之胺基之氮原子一起形成衍生物，該衍生物可以選自N-硝基衍生物、N-亞硝基衍生物、N-氧化物衍生物、疊氮衍生物、三氮烯衍生物、和N-三甲基矽基甲基-N-苄基肼衍生物。在N-P衍生物之情況下，胺基保護基以及與其連接之未被保護之胺基之氮基一起形成N-P衍生物，該N-P衍生物可以選自N-二苯基亞膦醯胺（N-diphenylphosphinamide）、二甲基硫基亞膦醯胺、二苯基硫基亞膦醯胺、二烷基膦醯胺，二苄基膦醯胺、二苯基膦醯胺、和亞胺基三苯基膦烷。在N-Si衍生物之情況下，胺基保護基可以選自三級丁基二苯基矽基和三苯基矽基。在N-S衍生物之情況下，胺基保護基以及與之連接之未被保護之胺基之氮原子一起形成選自N-S衍生物，該N-S衍生物可以選自N-次磺醯基或N-磺醯基衍生物。N-次磺醯基（N-sulfenyl）衍生物可以選自苯次磺醯胺、2-硝基苯次磺醯胺、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺、1-（2,2,2）-三氟-1,1-二苯基）乙基次磺醯胺、和N-3-硝基-2-吡啶次磺醯胺。N-磺醯基衍生物可以選自甲磺醯胺、三氟甲磺醯胺、三級丁基磺醯胺、苄基磺醯胺、2-（三甲基矽基）乙磺醯胺、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、鄰甲氧苯基磺醯胺、2-硝基苯磺醯胺、4-硝基苯磺醯胺、2,4-二硝基苯磺醯胺、2-萘磺醯胺、4-（4',8'-二甲氧基萘甲基）苯基磺醯胺、2-（4-甲基苯基）-6-甲氧基-4-甲基磺醯胺、9-蒽磺醯胺、吡啶-2-磺醯胺、苯并噻唑-2-磺醯胺、苯甲醯甲基磺醯胺（phenacylsulfonamide）、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、五甲基苯磺醯胺、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、4-甲氧基苯磺醯胺、2,4,6-三甲基苯磺醯胺、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺、3-甲氧基-4-三級丁基苯磺醯胺、和2,2,5,7,8-五甲基口克唍-6-磺醯胺。
提及這些基團不應被解釋為對本發明範圍之限制，因為它們被提及僅僅是對OH之保護基和胺基保護基之說明，但是具有該功能之其它基團可以是本領域技術人員已知的，並且它們應被理解為亦包含於本發明中。
合適之偶聯劑是本領域技術人員眾所周知。偶聯劑之示例是N,N'-二環己基碳二亞胺（DCC）、N-（3-二甲基胺基丙基）-N'-乙基碳二亞胺（EDC）及其鹽、1- [3-（二甲基胺基）丙基] -3-乙基碳二亞胺（EDC甲碘化物）、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-三級丁基-3-乙基碳二亞胺、N-環己基-N'-（2-N -啉代乙基）碳二亞胺 甲基-對甲苯磺酸鹽（CMC）、N,N'-二-三級丁基碳二亞胺、1,3-二對甲苯基碳二亞胺、1,1'-羰基二咪唑（CDI）、1,1'-羰基-二-（1,2,4-三唑）（CDT）、草酸二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉氯化物（DMC）（2-chloro-1,3-dimethylimidazolidinium chloride）、2-氯-1, 3-二甲基咪唑啉四氟硼酸鹽（CIB）、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸鹽（CIP）、2-氟-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸鹽（DFIH）、（苯并三氮唑-1-基氧基）三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽（BOP）、（苯并三氮唑-1-基氧基）三吡咯磷鎓六氟磷酸鹽、7-氮雜苯并三氮唑-1-基氧基）三吡咯磷鎓六氟磷酸鹽（PyAOP）、溴化三（二甲基胺基）-磷鎓六氟磷酸鹽（BRoP）、氯代三吡咯磷鎓六氟磷酸鹽（PyClOP）、溴代三吡咯磷鎓六氟磷酸鹽、3-（二乙氧基膦醯氧基）-1,2,3-苯并三-4（3H）-酮（DEPBT），O-（苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-（苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-二（四亞甲基）脲鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）、O-苯并三氮唑-1-基-N,N,N',N'-二（五亞甲基）脲鎓六氟磷酸鹽（HBPipU）、（苯并三氮唑-1–基氧基）二吡啶基碳鎓四氟硼酸鹽（TBPipU）、O-（6-氯苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（6-氯-苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TCTU）、O-（3,4-二氫-4-側氧-1,2,3-苯并三-3-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（TDBTU）、O-（2-側氧-1（2H）吡啶基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（TPTU）、O-[（乙氧羰基）氰基亞甲基胺基] -N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HOTU）、O-[（乙氧羰基）氰基亞甲基胺基] -N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（TOTU）、N,N,N',N'-四甲基-O-（N-琥珀醯亞胺基）脲鎓六氟磷酸鹽（HSTU）、N,N,N',N'-四甲基-O-（N-琥珀醯亞胺基）脲鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、二吡咯基（N-琥珀醯亞胺氧基）碳鎓（HSPyU）、和S-（1-氧-2-吡啶基）-N,N,N',N'-四甲基硫基脲鎓四氟硼酸鹽（TOTT）。
為了提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表示不使用術語“約”之限定。應當理解，無論是否明確使用術語“約”，本文中給出之每個量都意指實際給定值，並且它還意指基於本領域普通技術人員將合理推斷之這種給定值之近似值，包括由於這種給定值之實驗和/或測量條件而導致之等值和近似值。
通式為I之所述之化合物之特別較佳之立體化學如下 在另一個實施例中，特別較佳之通式為I之化合物是那些亦具有通式為Ia之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯 其中R2 、R3 、R4 、R5 、Y和Z具有與上述相同之含義。
通式為Ia之所述之化合物之特別較佳之立體化學如下 在另一個實施例中，通式為I、Ia或Ib之化合物不是天然產物，更較佳通式為I、Ia或Ib之化合物不是以下通式之化合物1 在通式為I之化合物中，特別較佳R1選自氫、鹵素和取代或未取代之C2 -C6 炔基，更較佳R1氫和取代或未取代之C2-C6炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；氫是最較佳之R1基團。
在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳R2 是氫、取代或未取代之C1 -C24 烷基、取代或未取代之C2 -C24 烯基、-ORa 和-NRc Rd ，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；其中Ra 、Rc 和Rd 於本文中定義。更特別較佳之R2 是氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；-ORa 和-NRc Rd ；其中Ra 選自氫、OH之矽醚保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1-C6烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約15，且視需要之取代基為一個或多個Rx 取代基；Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。特別較佳之Ra 是氫、取代或未取代之C1 -C8 烷基、取代或未取代之C2 -C8 烯基、取代或未取代之C2 -C8 炔基、取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p是1至約10，並且視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，以及OH之矽醚保護基，該OH之矽醚保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基己基矽基、2-降冰片基二甲基矽基、三級丁基二甲基矽基（TBS）、三級丁基二苯基矽基、三苄基矽基、三對二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基、二三級丁基甲基矽基、二（三級丁基）-1-吡啶甲氧基矽基、三（三甲基矽基）矽基、（2-羥基苯乙烯基）二甲基矽基、（2-羥基苯乙烯基）二異丙基矽基、三級丁基甲氧基苯基矽基、三級丁氧基二苯基矽基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-（三苯基甲氧基）乙氧基]二矽氧烷-1-基、和氟矽基。特別較佳之Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。更較佳之R2 是氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之乙烯基、取代或未取代之烯丙基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，- ORa 和- NRc Rd ，其中Ra 選自氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之正庚基、取代或未取代之烯丙基、取代之或未取代之1-甲基-2-丙烯基、取代或未取代之2-甲基- 2-丙烯基、取代或未取代之2-丁烯基、取代或未取代之3-丁烯基、取代或未取代之炔丙基、取代或未取代之1-甲基-2-丙炔基、取代或未取代之2-丁炔基、取代或未取代之3-丁炔基、取代或未取代之環丙基甲基、取代或未取代之2-環丙基乙基和-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約5，視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ；Rc 和Rd 選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基和取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。 最較佳之R2 是氫、甲基、乙烯基、烯丙基、NEt2 和ORa ，其中Ra 選自氫、甲基、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、環丙基甲基、-(CH2 )3 NHBoc，(CH2 )3 NH2 ,和-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH3 。
在另一個實施例中，在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳之R2 是氫、取代或未取代之C1 -C24 烷基、取代或未取代之C2 -C24 烯基、-ORa 和-NRc Rd ，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；其中Ra 、Rc 和Rd 於本文中定義，除了當R2 為-ORa 時，Ra 不是未取代之甲基。更特別較佳之R2 是氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，-ORa 和-NRc Rd ；其中Ra 選自氫、OH之矽醚保護基、取代之C1 -C12 烷基、未取代之C2 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C6 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約15，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ；Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。特別較佳之Ra 是氫、取代或未取代之C2 -C8 烷基、取代或未取代之C2 -C8 烯基、取代或未取代之C2 -C8 炔基、取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p是1至約10，並且視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，以及OH之矽醚保護基，該OH之矽醚保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基己基矽基、2-降冰片基二甲基矽基、三級丁基二甲基矽基（TBS）、三級丁基二苯基矽基、三苄基矽基、三對二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基、二三級丁基甲基矽基、二（三級丁基）-1-芘基甲氧基矽基、三（三甲基矽基）矽基、（2-羥基苯乙烯基）二甲基矽基、（2-羥基苯乙烯基）二異丙基矽基、三級丁基甲氧基苯基矽基、三級丁氧基二苯基矽基、1,1,3,3 -四異丙基-3- [2-（三苯基甲氧基）乙氧基]二矽氧烷-1-基、和氟矽基。特別較佳之Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。更較佳之R2 是氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之乙烯基、取代或未取代之烯丙基、其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，-ORa 和-NRc Rd ，其中Ra 選自氫、取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基，取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之正庚基、取代或未取代之烯丙基、取代或未取代之1-甲基-2-丙烯基、取代或未取代之2-甲基-2-丙烯基、取代或未取代之2-丁烯基、取代或未取代之3-丁烯基、取代或未取代之炔丙基、取代或未取代之1-甲基-2-丙炔基、取代或未取代之2-丁炔基、取代或未取代之3-丁炔基、取代或未取代之環丙基甲基、取代或未取代之2-環丙基乙基、和-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約5，視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ；Rc 和Rd 選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基和取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。最較佳之R2 是氫、甲基、乙烯基、烯丙基、NEt2 和ORa ，其中Ra 選自氫、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、環丙基甲基、-(CH2 )3 NHBoc、-(CH2 )3 NH2 、以及-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH3 。
在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳之R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基。更較佳之R3 是鹵素取代或未取代之甲基、鹵素取代或未取代之乙基、鹵素取代或未取代之正丙基、鹵素取代或未取代之異丙基、鹵素取代或未取代之正丁基、鹵素取代或未取代之三級丁基、鹵素取代或未取代之異丁基和鹵素取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，鹵素取代基是一個或多個獨立選自F、Cl、Br和I之取代基。最較佳之R3 是正丙基、3,3,3-三氟丙基和異丁基。
在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳之R4 是氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。更較佳之R4 是氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。最較佳之R4 是氫和甲基。
在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳之R5 選自C(ORe )2 Rg 、-CH(NRc Rd )Rg 、-(C=O)Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-O-(C=O)Rf )Rg 、-(C=N-O-(C=O)ORa )Rg 、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg 、-(C=CH2 )Rg 、以及-(C=CH2 )ORa ；或R5 選自-CH(ORa )Rg 、-CH(NRc Rd )Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg ；或R5 選自-CH(ORa )Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg ； 其中： Rh 選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基、取代或未取代之C2 -C6 炔基、取代或未取代之雜環-C1 C6 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約15，以及以下通式之取代或未取代之單醣殘基：、或 其中每個R基團於每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1 -C6 )烷基以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1 -C6 )烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或縮醛基團，該縮醛基團選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛； Rg 是取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； Rc 和Rd 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； Ra 為取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； Re 是取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；和 Rf 選自取代或未取代之C1 -C6 烷基、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約15且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx 、以及以下通式之基團：或 其中每個R基團於每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1 -C6 )烷基以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1 -C6 )烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或縮醛基團，該縮醛基團選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛。
更較佳之Rh 是氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基、取代或未取代之C2 -C6 炔基、取代或未取代之雜環-C1 -C6 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約10、以及以下通式之取代或未取代之單醣殘基 其中每個R基團於每次出現時獨立地選自氫和取代或未取代之–(C=O)-(C1 -C6 )烷基；其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或縮醛基團，該縮醛基團選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛。
更較佳之Rg 是取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。
更較佳之Ra 選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。
更較佳之Rc 和Rd 獨立地選自氫和取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、和取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。
更較佳之Re 是取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。
更較佳之Rf 是取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、CH2 O(CH2 CH2 O)pCH3 ，其中p為1至約10，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ，以及以下通式之基團： 其中每個R基團於每次出現時獨立地選自氫以及取代或未取代之C1 -C6 烷基；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或縮醛基團，該縮醛基團選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛。
更較佳之R5 選自-CH(NRc Rd )Rg 、-(C=O)Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-O-(C=O)Rf )Rg 、-(C=N-O-(C=O)ORa )Rg 、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg 、-(C=CH2 )Rg 、以及-(C=CH2 )ORa ，其中： Rh 選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基、取代或未取代之C2 -C6 炔基、取代或未取代之雜環-C1 -C6 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約15、以及以下通式之取代或未取代之單醣殘基：、或 其中每個R基團於每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1 -C6 )烷基、以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1 -C6 )烷基；其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或縮醛基團，該縮醛基團選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛； Rg 是取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； Ra 為取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ； Rc 和Rd 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；並且 Rf 選自取代或未取代之C1 -C6 烷基和-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約15，視需要之取代基為一個或多個取代基Rx 。
甚至更較佳之R5 是-CH(NRc Rd )Rg 、-(C=O)Rg 、-(C=NRc )Rg 、-(C=N-ORh )Rg 、-(C=N-O-(C=O)Rf )Rg 、-(C=N-O-(C=O)ORa )Rg 、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Rg 、-(C=N-NRc Rd )Rg 、-(C=CH2 )Rg 、和-(C=CH2 )ORa ，其中： Rh 選自氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之烯丙基、取代或未取代之炔丙基、取代或未取代之N -啉基-正丁基、取代或未取代之哌基-正丙基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 （其中p為1至約5）、以及以下通式之取代或未取代之單醣殘基： 其中每個R基團於每次出現時獨立地選自氫和取代或未取代之–(C=O)-(C1 -C6 )烷基；其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；或兩個相鄰之OR基團可形成亞異丙基縮酮； 每個Rg 基團獨立地選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； Ra 選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；並且 Rf 是取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、-CH2 O(CH2 CH2 O)p CH3 ，其中p為1至約5，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx 、以及以下通式之基團： 其中每個R基團於每次出現時是氫或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮。
最較佳之R5 是-CH(NH2 )Me、-(C=O)Me、-(C=NRc )Me、-(C=N-ORh )Me、-(C=N-O(C=O)Rf )Me、-(C=N-NH2 )Me、-(C=N-O-(C=O)ORa )Me、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Me、-(C=CH2 )Me、或-(C=CH2 )ORa ，其中Ra 為乙基或苄基，Rc 為-(CH2 )3 NHBoc，Rf 為-(CH2 )5 -NHBoc、-CH2 O(CH2 CH2 O)2 Me或以下通式之基團： 並且Rh 選自氫、甲基、烯丙基、炔丙基、-(CH2 )3 NHBoc、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 SH、-(CH2 )4 OH、-(CH2 )4 OP(=O)(OH)2 、-(CH2 )4 OP(=O)(O t- Bu)2 、 -(CH2 )4 -[4λ2 -啉]、-(CH2 )3 --[1-甲基-4λ2 -哌]、-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH3 、以及以下通式之單醣殘基：、、、或.
在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳之Y是-O-或-NH-。最較佳之Y為-O-。
在通式為I、Ia和Ib之化合物中，特別較佳之Z為-S-或-O-。最較佳之Z為-S-。
在另外之較佳實施例中，組合了上述之不同取代基之較佳項。本發明更是關於上述之通式為I、Ia或Ib之較佳取代基之此類組合。
特別較佳之通式為I、Ia或Ib之化合物為以下化合物：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， ，，，，，，，，，，，，，，，，，以及 或其藥學上可接受之鹽或酯。
本發明更較佳之化合物是以下化合物：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， ，，，，，，，，，，，，，，，，，以及 或其藥學上可接受之鹽或酯。
本發明甚至更較佳之化合物選自：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， ，，，，，，，，，，，，，，，，以及 或其藥學上可接受之鹽或酯。
特別較佳之化合物包括化合物1、2、64、70、71、71a、72、72a、73a、74、74a、75、75a、76、76a、78、93、94、95、98、107、110、111 、113、115、116、128、136、137、141、144、145、147、148、149、152、153、154、155、156、157、158、159、161、163、164、165、166 、170、172、175、178、179、182、183、185、191和192或其藥學上可接受之鹽或酯。更較佳之化合物包括化合物71、74、74a、75、75a、76、76a、113、115、149、153、154、156、158、161、163、170、179和192，或其藥學上可接受之鹽或酯。
較佳之通式為I之化合物更包括以下化合物，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；最較佳之R1 基團為氫； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；最較佳為正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基； R2 、R4 、R5 、Y和Z於本文中定義。
更較佳之通式為I之化合物包括以下化合物，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ； 氫是最較佳之R1 基團； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；最較佳正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基； R4 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；最較佳之是氫和甲基。
並且R2 、R5 、Y和Z於本文中被定義。
更較佳之通式為I之化合物包括以下化合物，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；氫是最較佳之R1 基團； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；最較佳正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基； R4 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；最較佳氫和甲基； Y為O； 並且R2 、R5 和Z於本文中被定義。
更較佳之通式為I之化合物包括以下化合物，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；氫是最較佳之R1 基團； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；最較佳正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基； R4 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；最較佳氫和甲基； Y為O； Z為S； 並且R2 和R5 於本文中被定義。
更較佳之通式為I之化合物包括以下化合物，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；氫是最較佳之R1 基團； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；最較佳正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基； R4 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；最較佳氫和甲基； Y為O； Z為S； R2 選自氫、甲基、乙烯基、烯丙基、NEt2 和ORa ，其中Ra 選自氫、甲基、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、環丙基甲基、(CH2 )3 NHBoc, -(CH2 )3 NH2 、以及-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH3 ； 並且R5 於本文中被定義。
更較佳之通式為I之化合物包括以下化合物，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；氫是最較佳之R1 基團； R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；最較佳正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基； R4 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；最較佳氫和甲基； Y是O； Z是S； R5 選自-CH(NH2 )Me、-(C=O)Me、-(C=NRc )Me、-(C=N-ORh )Me、-(C=N-O(C=O)Rf )Me、-(C=N-NH2 )Me、-(C=N-O-(C=O)ORa )Me、-(C=N-O-[(P=O)(ORa )2 ])Me、-(C=CH2 )Me、或-(C=CH2 )ORa ，其中Ra 為乙基或苄基，Rc 為-(CH2 )3 NHBoc，Rf 為-(CH2 )5 -NHBoc、-CH2 O(CH2 CH2 O)2 Me或以下通式之基團： 並且Rh 選自氫、甲基、烯丙基、炔丙基、-(CH2 )3 NHBoc、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 SH、-(CH2 )4 OH、-(CH2 )4 OP(=O)(OH)2 、-(CH2 )4 OP(=O)(O t- Bu)2 、-(CH2 )4 -[4λ2 -啉]、-(CH2 )3 --[1-甲基-4λ2 -哌]、-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH3 、以及以下通式之單醣殘基：，，，或 R2 於本文中定義。
通式為I之化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Y和Z如上定義，上述通式為I之化合物可以藉由將通式為II之胺與通式為III之羧酸偶聯來合成獲得： 其中通式為II和III之化合物中之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Y和Z為如上述在通式為I之化合物中定義之或需要之適當之保護基團。
在製備通式為I之化合物之方法中，通式為II之中間體R1 、R2 、R3 和Y以及通式為III之中間體R4 、R5 和Z特別較佳為如上文在通式為I之化合物之較佳實施例中定義之或需要之適當之保護基團；特別較佳之R5 選自-C(ORe )2 Rg 和基團，其中m為0、1或2且每個E基團獨立地選自O和S，Re 為取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ，並且Rg 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。更較佳之R5 是-C(ORe )2 Rg 基團，其中Rg 和Re 獨立地是取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。更較佳之Rg 和Re 獨立地是取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基和取代之或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。最較佳之R5 是-C(OEt)2 Me。
此外，當通式為I之化合物具有通式為-C(ORe )2 Rg 之R5 基團時，該方法可以更包括去保護步驟，以得到其中R5 為-(C=O)Rg 之通式為I之化合物。
此外，當通式為I之化合物具有通式為-(C=O)Rg 之R5 基團時，該方法可以更包括與羥胺、肼、一級胺、亞甲基化試劑或原酸酯（orthoester）反應以分別得到通式為-(C=N-OH)Rg 或-(C=N-NRc Rd )Rg 、–(C=NRc )Rg 、-(C=CH2 )Me、或-(C=CH2 )ORa 之化合物。
此外，當通式為之化合物具有通式為-(C=N-OH)Rg 之R5 基團時，該方法可以更包括肟之OH基之烷基化、醯化或磷酸化以得到相應之醚、酯或磷酸鹽。
另外，藉由本發明，提供了通式為IIa之新穎中間體： 其中通式為IIa之中間體之R1 、R2 、R3 、R6 和Y為於之前揭露中如上述所定義。
在另一個實施例中，特別較佳之通式為IIa之中間體是亦具有式IIb之那些中間體或其鹽 在通式為IIa之中間體中，特別較佳之R1 選自氫、鹵素和取代或未取代之C2 -C6 炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；最較佳之R1 基團為氫。
在通式為IIa、IIb或IIc之中間體中，特別較佳R2 選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 、-ORa 、-OSO2 Rb 、以及-NRc Rd ；其中Ra 選自氫、OH之矽醚保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之C3 -C6 環烷基-C1 -C6 烷基、以及-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約15且視需要之取代基為一個或多個Rx 取代基；Rb 選自取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之芳基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；並且Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。特別較佳之Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C8 烷基、取代或未取代之C2 -C8 烯基、取代或未取代之C2 -C8 炔基、取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基、-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約10，並且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ，以及OH之矽醚保護基，該OH之矽醚保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基己基矽基、2-降冰片基二甲基矽基、三級丁基二甲基矽基（TBS）、三級丁基二苯基矽基、三苄基矽基、三對二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基、二三級丁基甲基矽基、二（三級丁基）-1-吡啶甲氧基矽基、三（三甲基矽基）矽基、（2-羥基苯乙烯基）二甲基矽基、（2-羥基苯乙烯基）二異丙基矽基、三級丁基甲氧基苯基矽基、三級丁氧基二苯基矽基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-（三苯基甲氧基）乙氧基]二矽氧烷-1-基、和氟矽基。特別較佳之Rb 選自取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之苯基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。特別較佳之Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。更較佳之R2 選自氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之乙烯基、取代或未取代之烯丙基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 、-ORa 、OSO2 Rb 和-NRc Rd ；其中Ra 選自氫、取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之二級丁基、取代或未取代之正庚基、取代或未取代之烯丙基、取代之或未取代之1-甲基-2-丙烯基、取代或未取代之2-甲基-2-丙烯基、取代或未取代之2-丁烯基、取代或未取代之3-丁烯基、取代或未取代之炔丙基、取代或未取代之1-甲基-2-丙炔基、取代或未取代之2-丁炔基、取代或未取代之3-丁炔基、取代或未取代之環丙基甲基、取代或未取代之2-環丙基乙基和-(CH2 CH2 O)p CH2 CH3 ，其中p為1至約5，視需要之取代基為一個或多個取代基Rx ；Rb 選自取代或未取代之甲基和取代或未取代之苯基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx ；Rc 和Rd 獨立地選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基和取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。最較佳之R2 是氫、甲基、乙烯基、烯丙基、O甲苯磺醯基（OTosyl）、ONs、OTf、NEt2 和ORa ，其中Ra 是氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、環丙基甲基、-(CH2 )3 NHBoc、-(CH2 )3 NH2 和-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH3 。
在通式為IIa、IIb或IIc之中間體中，特別較佳之R3 選自鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基和取代或未取代之C3 -C4 環烷基-C1 -C4 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基。特別較佳之R3 是鹵素取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基。更較佳之R3 選自鹵素取代或未取代之甲基、鹵素取代或未取代之乙基、鹵素取代或未取代之正丙基、鹵素取代或未取代之異丙基、鹵素取代或未取代之正丁基、鹵素取代或未取代之三級丁基、鹵素取代或未取代之異丁基和鹵素取代或未取代之二級丁基，其中鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基。最較佳之R3 是正丙基、3,3,3-三氟丙基、和異丁基。
在通式為IIa、IIb或IIc之中間體中，特別較佳之R6 為氫或三級丁氧羰基。
在通式為IIa、IIb或IIc之中間體中，特別較佳之-Y-為-O-或-NH-，當條件是R2 為氫時，Y為-O-。最較佳之Y為-O-。
在另外之較佳實施例中，組合了上述之不同取代基之較佳項。本發明更是關於上述之通式為IIa、IIb或IIc之較佳取代之此類組合。
特別較佳之通式為IIa、IIb或IIc之中間體選自：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，以及或其鹽。
另外，藉由本發明，我們提供了通式為IIIa之新穎中間體 其中通式為IIIa之中間體之R4 、R5 和Z為於之前揭露中如上述所定義。
特別較佳之通式為IIIa之該中間體之立體化學如下 在通式為IIIa或IIIb之中間體中，特別較佳之R4 為未取代之C1 -C6 烷基。更較佳之R4 選自未取代之甲基、未取代之乙基、未取代之正丙基、未取代之異丙基、未取代之正丁基、未取代之三級丁基、未取代之異丁基和未取代之二級丁基。最較佳之R4 是甲基。
在通式為IIIa或IIIb之中間體中，特別較佳之R5 選自-C(ORe )2 Rg 和基團，其中m為0、1或2，每個E基團獨立地選自-O-和-S-；其中每個Rg 和Re 基團獨立地是取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。特別較佳之Rg 和Re 為取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。特別較佳之m為0或1，特別較佳之E為-O-。更較佳之R5 是-C(ORe )2 Rg ，其中Re 和Rg 獨立地選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之三級丁基、取代或未取代之異丁基、以及取代或未取代之二級丁基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx 。最較佳之R5 是-C(OEt)2 Me。
在通式為IIIa或IIIb之中間體中，特別較佳之Z基團是-O-或-S-。最較佳之Z基團是-S-。
在另外之較佳實施例中，組合了上述之不同取代基之較佳項。本發明更是關於上述之通式為IIIa和IIIb之較佳取代基之此類組合。
特別較佳之通式為IIIa之中間體是
甚至更較佳之通式為IIIb之中間體是
在本說明書和定義中，當在本發明之化合物中存在幾個基團R、Ra 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、R、Rx 、Ry 或Rz 時，除非明確說明，否則應當理解它們在給定之定義中可以是各自獨立地不同，即Ra 並不一定代表同時於一給定之本發明之化合物中之相同基團。
化合物1最初分離自Lithistida目Theonellidae科Discodermia屬（Du Bocage 1869）中之海綿。該海綿是於印尼哈馬黑拉島（2º 16.307' N / 127º 44.466' E）用呼吸器潛水系統於6至73米深度範圍內手工收集之。樣本保存在西班牙赫羅納之Blanes高級研究中心（the Centre for Advanced Studies of Blanes），參考代碼為HALM-706。
描述：塊狀不規則海綿，含多種汙底生物，呈紅色，平均厚約5cm，直徑12×6cm。稀疏之和不規則分佈之排水孔，排水孔呈卵形，直徑0.5-0.8mm。整個表面具有稀疏之和不規則分佈之較小之直徑為0.20-0.25mm之圓孔。
大針骨（Megascleres）： -直徑250-350μm之海綿骨針（Discotriaenes），具有長87-108μm之短錐杈條（rhabd）。 -網狀骨片四放（Desmas tetraclones）之尺寸約為300-450μm，厚度約為100-110μm。
小針骨（Microscleres）： -棘杈條（Acanthorhabds）較小，紡錘狀，厚實，長15-22μm，厚2-4.5μm。
骨架排布： 表面光滑，覆蓋著緻密皮殼狀（crust）之外部（ectosomal）之圓形到卵形之海綿骨針（discotriaenes）。 網狀骨片形成相對緻密之骨架，網格寬度約為500-600μm。
另外，本發明之化合物可以藉由全合成獲得，或者藉由修飾已經從天然來源獲得之化合物1，或者藉由進一步修飾那些已經藉由使用各種化學反應修飾之化合物。因此，羥基可以藉由標準之偶聯或醯化方法醯化，例如藉由於吡啶或類似物中使用乙酸、乙醯氯或乙酸酐。甲酸酯基團可藉由用異氰酸酯加熱羥基前體而獲得。羥基可藉由碘化物、溴化物或氯化物之中間體磺酸鹽或直接使用三氟化硫作為氟化物而轉化成鹵素基團；或者它們可以藉由中間體磺酸鹽之還原而還原成氫。羥基亦可以藉由使用烷基溴、碘或磺酸鹽進行烷基化而轉化成烷氧基，或者藉由使用例如被保護之2-溴乙胺而轉化成胺基低級烷氧基。醯胺基可以藉由標準之烷基化或醯化方法烷基化或醯化，例如藉由於吡啶或類似物中分別使用KH和甲基碘或乙醯氯。酯基可以水解成羧酸或還原成醛或醇。羧酸可以藉由標準之偶聯或醯化方法與胺偶聯以提供醯胺。必要時，可於取代基上使用合適之保護基以確保活性基團不受影響。製備這些衍生物所需之方法和反應物是本領域技術人員已知，並且可以於一般教科書中找到，例如Wiley Interscience 之March's Advanced Organic Chemistry，2007年第6版。
上述之通式為I、Ia或Ib之化合物之一個重要特徵是它們之生物活性，特別是它們對腫瘤細胞之細胞毒性活性。因此，藉由本發明，我們提供具有細胞毒性活性之通式為I、Ia或Ib之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯之藥物組合物及其作為抗癌藥之用途。本發明更提供包含通式為I、Ia或Ib之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯與藥學上可接受之載體或稀釋劑之藥物組合物。
藥物組合物之示例包括任何固體（錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等）或用於口服、外用或注射給藥之液體（溶液、懸浮液或乳液）組合物。
通式為I、Ia或Ib之化合物或本發明之組合物之給藥可以藉由任何合適之方法，例如靜脈內輸注、口服製劑、以及腹膜內和靜脈內給藥。
化合物之正確劑量將根據具體之製劑、應用模式以及所治療之具體部位、宿主和腫瘤而變化。應考慮其他因素，如年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、排泄率、宿主狀況、藥物組合、反應敏感性和疾病嚴重性。給藥可以於最大耐受劑量內連續或週期性地進行。
本發明之化合物對幾種癌症類型具有抗癌活性，該癌症類型包括但不限於實體瘤、肺癌、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌。
因此，在本發明之替代實施例中，包含通式為I之化合物之藥物組合物和如上定義之套組用於治療實體瘤、肺癌、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌。
在本申請中，“癌症”是指包括腫瘤、瘤形成和具有引起惡性組織或細胞之任何其它惡性疾病。
除非另有說明，本文使用之術語“治療（treating）”是指逆轉、減輕、緩解或抑制該術語所應用之疾病或病症、或該病症或病症之一種或多種症狀之進展。除非另有說明，否則本文使用之術語“治療（treatment）”是指如上文剛定義之“治療（treating）”之治療行為。
可以將根據本發明之化合物和組合物施用於已經經歷過手術之動物以治療癌症。在本發明之一個實施例中，另外之治療方法是放射療法。
在本發明之一個具體實施例中，根據本發明之化合物或組合物與放射療法同時施用。在另一個具體實施例中，放射療法於施用本發明之化合物或組合物之前或之後施用，較佳於施用本發明之化合物或組合物之前或之後至少1小時、3小時、5小時、12小時、一天、一周、一個月，更較佳幾個月（例如高達三個月）。
根據要治療之癌症之類型，可以使用任一放射治療方案。例如但不限於，可以施用X射線輻射；特別地，高能量巨電壓（大於1MeV能量之輻射）可以用於深部腫瘤，並且電子束和正電壓x射線輻射可以用於皮膚癌。亦可以施用發射γ射線之放射性同位素，例如鐳、鈷和其它元素之放射性同位素。 實施例 實施例1：海洋生物及採集地點之描述
於印尼哈馬黑拉島（2º 16.307' N / 127º 44.466' E）用呼吸器潛水系統於6至73米深度範圍內手工收集了Discodermia 屬（Du Bocage 1869）之海綿。動物材料由Dr. María Jesús Uriz（Blanes高級研究中心）鑒定。將樣品存放於西班牙赫羅納之Blanes高級研究中心，參考代碼為HALM-706。
描述：塊狀不規則海綿，含多種汙底生物，呈紅色，平均厚約5cm，直徑12×6cm。稀疏之和不規則分佈之排水孔，排水孔呈卵形，直徑0.5-0.8mm。整個表面具有稀疏之和不規則分佈之較小之直徑為0.20-0.25mm之圓孔。
大針骨（Megascleres）： -直徑250-350μm之海綿骨針（Discotriaenes），具有長87-108μm之短錐杈條（rhabd）。 -網狀骨片四放（Desmas tetraclones）之尺寸約為300-450μm，厚度約為100-110μm。
小針骨（Microscleres）： -棘杈條（Acanthorhabds）較小，紡錘狀，厚實，長15-22μm，厚2-4.5μm。
骨架排布： 表面光滑，覆蓋著緻密皮殼狀（crust）之外部（ectosomal）之圓形到卵形之海綿骨針（discotriaenes）。 網狀骨片形成相對緻密之骨架，網格寬度約為500-600μm。 實施例2：化合物1之分離
將實施例1之冷凍樣品切片並於室溫下首先用1:1 CH2 Cl2 /CH3 OH（3×500mL）之混合物，然後用H2 O（1×300mL）於磁力攪拌下萃取。蒸發有機萃取物和水萃取物，分別得到5.3g和213mg之乾殘餘物。
有機萃取物於Lichroprep RP-18上經歷從H2 O到CH3 OH和隨後從CH3 OH到CH2 Cl2 之臺階式梯度VLC。
將用H2 O/CH3 OH 1:3洗提之餾分（80.4mg）進行半製備逆相HPLC（XBridge C18，5 μm，10×150mm，等度H2 O+0.04%TFA/CH3 CN+0.04%TFA（65:35）3分鐘，19分鐘內梯度從35%到60%CH3 CN+0.04%TFA，3分鐘內從65% 到100% CH3 CN+ 0.04%TFA，UV檢測，流速3 mL/min）。
隨後將滯留時間14.2分鐘的餾分H5用半製備逆相HPLC提純（SymmetryPrep C18，7 µ m，7.8×150mm，等度H2 O+0.04% TFA/CH3 CN+0.04%TFA (75:25) 3分鐘，18分鐘內梯度從25%至80%CH3 CN+0.04%TFA，UV檢測，流速2.8mg/min）以提供化合物1（14.1 mg，滯留時間11.3分鐘）。
化合物1：白色粉末。(+)ESIMSm/z 382.3 [M+H]+ , 404.1 [M+Na]+ , 785.2 [2M+Na]+ , 157.2 [C6 H9 N2 OS]+ , 181.2 [C10 H13 O3 ]+ ; (+)HRESIMSm/z 382.1430 [M+H]+ (cald for C17 H24 N3 O5 S 382.1431, Δ= 0.36 ppm);1 H (500 MHz) 及13 C NMR (125 MHz)參見表1。 化合物1 表1：化合物1於CD3 OD和CD3 CN中之1 H和13 C NMR資料。
   CD3 OD CD3 CN
Nº δ13 C δ1 H, m,J (Hz) δ13 C δ1 H, m,J (Hz)
1 166.7 - 164.5 -
2 88.9 5.54， d （2.2） 88.7 5.41， d （2.3）
3 173.4 - 172.1 -
4 100.8 6.04， d （2.1） 99.7 5.89， dd （2.3， 0.5）
5 165.2 - 165.1 -
6 52.2 4.75， m 51.6 4.66， m
7 35.3 1.85， m 35.0 1.78， m
8 20.2 1.47， m 1.39， m 19.8 1.42， m 1.34， m
9 13.8 0.99， t （7.4） 13.8 0.94， t （7.4）
10 57.0 3.84， s 57.1 3.78， s
11 176.6 - 174.8 -
12 85.6 - 85.3 -
13 40.6 3.54， d （11.5） 3.18， d （11.5） 40.7 3.54， d （11.6） 3.17， d （11.6）
14 170.3 - 168.6 -
15 152.8 - 153.7 -
16 11.0 2.18， s 11.3 2.17， s
17 25.0 1.53， s 25.1 1.48， s
NH - 7.84， d （8.7） - 7.07， d （85）
OH - 11.82， s* - 9.73， s
*分配自於CD3 OH中獲得之光譜
藉由Marfey分析（Marfey, P. Carlsberg Res. Commun. 1984, 49, 591-596）確定化合物1中胺基酸殘基之絕對組態。
於密封小瓶中將0.3mg化合物1溶解於0.5mL 6N HCl中，並於110℃下加熱16小時。於N2 流下蒸發溶劑，將殘餘物溶於50μL水中，並加入於100μL丙酮中之0.7mg氟二硝基苯基-5-L-丙胺醯胺（L-FDAA，Marfey試劑）和40μL 1N NaHCO3 水溶液。所得混合物於40℃下加熱1小時，於室溫下冷卻後，用100μL 2N HCl中和。最後，將混合物用700 μL水稀釋並過濾（45 μm過濾器），然後進行HPLC-MS分析。
以與水解化合物相同之方式衍生化合物1中存在之胺基酸殘基之所有立體異構體之標準物。外消旋之甲基4-甲基-2-（吡啶-3-基）-4,5-二氫噻唑-4-羧酸酯是按照Singh等人於J. Org. Chem. 2004, 69, 4551-4554中描述之方法製備之。
藉由逆相HPLC-MS測定水解衍生物和衍生物胺基酸標準物對未反應之L-FDAA之相對滯留時間：Symmetry C18，5 μm，4.6×150 mm，30分鐘內梯度H2 O + 0.04％TFA / CH3 CN + 0.04％TFA從20％到50％CH3 CN + 0.04％TFA，UV（215nm和350nm）和（+）ESIMS 檢測，流速0.8 mL / min。
這些滯留時間之比較明確證實化合物1中存在2-甲基-L-半胱胺酸。
藉由化合物1之簡單水解不能獲得正纈胺酸殘基，因此所述之化合物首先經受氧化臭氧分解方案。為此，使O2 中之臭氧流通過CH2 Cl2 （3mL）中之化合物1（0.3mg）溶液5分鐘而鼓泡。於N2 流下蒸發溶劑，將殘餘物於0 ℃下溶於2mL之過氧化氫（35%）：甲酸（1：9）中，保持2h。然後，於N2 流下除去溶劑；所得殘餘物於酸性條件下水解並立即進行如上所述之Marfey衍生化。最後，於先前對於非氧化樣品描述之相同條件下藉由HPLC-MS分析。
按相同步驟衍生之L-正纈胺酸和D-正纈胺酸之真實標準品與天然樣品之胺基酸殘基之相對滯留時間之比較證實化合物1中存在D-正纈胺酸。
這些結果已藉由實施例7中描述之化合物1之全合成得到證實。 實施例3：化合物1分離之擴大規模
將實施例1之樣品之第二組樣品（926g）切片並於室溫下首先用1:1 CH2 Cl2 /CH3 OH (6 x 500 mL)之混合物，然後用H2 O（2×300mL）於磁力攪拌下萃取。蒸發有機萃取物，得到三個乾殘餘物A（19.5g）、B（16.8g）和C（10.7g），而水萃取物得到2.4g之殘餘物。
殘餘物A、B和C於Lichroprep RP-18上經歷從H2 O到CH3 OH，隨後從CH3 OH到CH2 Cl2 之臺階式梯度VLC。對於殘餘物A，用H2 O/CH3 OH 1:3（172.0 mg），CH3 OH（800.0 mg）和CH3 OH/CH2 Cl2 1:1（619.8 mg）洗提之餾分含有化合物1。對於殘餘物B和C，用CH3 OH/H2 O 1:1 (445.6 mg B、225.1 mg C)、CH3 OH/H2 O 3:1 (286.3 mg B、149.5 mg C), CH3 OH (2.1 g B、962.5 mg C)和CH3 OH/CH2 Cl2 1:1 (3. 26 g B、618.8 mg C) 洗提之餾分是含有化合物1之餾分。所有這些餾分均進行快速層析正相（12 g矽膠管柱，進行8-9分鐘 70:30正己烷/ EtOAc等度，於27-29分鐘內從30%到70％EtOAc，進行6-8分鐘 70％EtOAc等度，以及於4-7分鐘內從70％至100％之EtOAc，波長254和280 nm，流速30 mL / min）以得到化合物1 （196 mg，滯留時間8-13分鐘）。 實施例4：化合物1之甲基化
向化合物1（1.4mg）之無水DMF 1.5mL溶液中加入Cs2 CO3 （5mg）和甲基碘（40μL）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，對溶液進行HPLC分析（Symmetry C18，5 μm，4.6x150mm，進行3分鐘等度H2 O + 0.04% TFA/CH3 CN + 0.04% TFA (75:25)，於18分鐘內梯度從25％到80％CH3 CN + 0.04% TFA，UV檢測，流速1 mL / min），得到化合物2（0.5 mg）。
化合物2：白色粉末。(+)ESIMSm/z 396.2 [M+H]+ , 418.1 [M+Na]+ ; (+)HRESIMSm/z 396.1582 [M+H]+ (cald for C18 H26 N3 O5 S 396.1588, Δ= 1.5 ppm);1 H (500 MHz)參見表2。 化合物2 表2：化合物2於CD3 OH和CDCl3 中之1 H NMR資料。
Nº CD3 OH δ1 H, m,J (Hz) CDCl3 δ1 H, m,J (Hz)
1 - -
2 5.54， d （2.2） 5.43， d （2.2）
3 - -
4 6.03， dd （2.2， 0.7） 5.89， d （2.2）
5 - -
6 * 4.73， q （7.94）
7 1.84， m 1.88， m
8 1.47， m 1.38 m 1.37， m
9 0.98， t （7.4） 0.96， t （7.3）
10 3.84， s 3.79， s
11 - -
12 - -
13 3.56， d （11.7） 3.19， d （11.7） 3.53， d （11.6） 3.21， d （11.6）
14 - -
15 - -
16 2.18， s 2.18， s
17 1.52， s 1.52， s
18 3.99， s 4.03， s
NH 7.84， d （8.8） 7.11， d （8.8）
*於CH3 OH中與H2 O訊號重疊
實施例5：通式為II之中間體之合成
方案2提供了合成通式為II之中間體和用於證實化合物1之立體化學之一些（S）-類似物之一些示例。 方案2
中間體（ R ） -3 之合成於23°C之氮氣氛下，向於2-Me-THF（368 mL，4 mL / mmol）中之Boc-D-正纈胺酸（Boc-D -norvaline）（20 g，92.0 mmol，得自Chem-impex之商業化學品）溶液添加1,1'-羰基二咪唑（CDI）（15.7 g，96.6 mmol，1.05當量）。將反應混合物於23℃下放置2小時。緩慢加入於2-Me-THF（368 mL，4 mL / mmol）中之2,2,6-三甲基-4H-1,3-二 -4-酮（30.55 mL，230 mmol，2.5當量）溶液到於2-Me-THF（368 mL，4 mL / mmol）中之-78℃預冷之LiHMDS（368 mL，於THF中1.0 M，368 mmol，4.0當量）稀釋液。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。一次添加ZnCl2 （31.3 g，230 mmol，2.5當量），並將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘。最後，於-78℃下藉由套管添加先前製備之中間體溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌4小時。加入飽和NH4 Cl水溶液，水層用EtOAc萃取。合併之有機層經無水NaSO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由管柱層析法（CH2 Cl2 :EtOAc，9:1）純化獲得之粗產物，得到純之（ R ） -3 （12.9g，41％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.35 (s, 1H), 5.02 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (td,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.58-1.28 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (t,J = 7.2 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 203.2, 164.5, 160.8, 155.7, 107.4, 97.1, 80.4, 59.8, 43.9, 33.0, 28.5, 25.2, 18.8, 13.9. MS (ES):m/z 364.3 [M+Na]+ . Rf : 0.13 (Hex:EtOAc 4:1).
合成類似物（ S ） -3 於第一個燒瓶中，將CDI（3.9 g，24.15 mmol）分批添加到於2-Me-THF（92 mL）中之Boc-L-正纈胺酸（Boc-L-norvaline）（5.0 g，23 mmol，得自Chem-impex之商業化學品）溶液中，氣體釋放。將該混合物攪拌2小時。 於另一個燒瓶中，於-78°C之溫度下，將於2-Me-THF（92 mL）中之2,2,6-三甲基-4H-1,3-二 -4-酮（7.6 mL，57 mmol）緩慢加入到於2-Me-THF（92 mL）中之 LiHMDS（57.5 mL，於THF中1.0 M，57.5 mmol）溶液。於相同溫度下攪拌1小時後，藉由套管加入第一混合物。將反應於-78℃下攪拌4 h，然後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取，有機層經Na2 SO4 乾燥，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 從9/1至7/3）純化，得到（ S ） -3 （2.0g，64％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.35 (s, 1H), 5.02 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (td,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.58-1.28 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (t,J = 7.2 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 203.2, 164.5, 160.8, 155.7, 107.4, 97.1, 80.4, 59.8, 43.9, 33.0, 28.5, 25.2, 18.8, 13.9. MS (ES):m/z 364.3 [M+Na]+ , 705.2 [2M+Na]+ . Rf : 0.5 (Hex:EtOAc 6:4).
中間體（ R ） -4 之合成於第一個燒瓶中，將CDI（1.66 g，10.29 mmol）分批添加到於Et2 O（40 mL）中之Boc-D-白胺酸（Boc-D-leucine）（2.27 g，9.8 mmol）溶液中，氣體釋放。將該混合物攪拌2小時。 於另一個燒瓶中，於-78°C之溫度下，將於Et2 O（30 mL）中之2,2,6-三甲基-4H-1,3-二 -4-酮（4.2 mL，29.4 mmol）溶液緩慢加入於Et2 O（29.4 mL）中之LiHMDS（29.4 mL，於THF中1.0 M，29.4 mmol）溶液中。於相同溫度下攪拌1小時後，分批添加ZnCl2 （2.67 g，29.4 mmol）。30分鐘後，藉由套管加入第一混合物。將反應於-78℃下攪拌4 h，然後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取，有機層經Na2 SO4 乾燥，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 /EtOAc 9/1）純化，得到純之（ R ） -4 （0.42g，12％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.35 (s, 1H), 4.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.21 (m, 1H), 3.44 (d,J = 3.5 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 0.96 (d,J = 6.5 Hz, 6H).
中間體（ R ） -5 之合成將於乙醇（4 mL）中之（ R ） -3 （330 mg，0.97 mmol）、NH4 OAc（373 mg，4.85 mmol）溶液於23℃下攪拌24小時。蒸發溶劑後，將粗產物用EtOAc研磨，藉由過濾除去固體。蒸發溶劑以獲得（ R ） -5 （329mg，100％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.53 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.73-1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.49-1.31 (m, 1H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ): δ 168.0, 162.9, 157.5, 155.9, 105.7, 86.6, 28.4, 25.7, 25.5, 19.5, 13.8. MS (ES):m/z 341.3 [M+H]+ .
中間體（ R ） -6 之合成將於甲苯（100 mL）中之（ R ） -5 （329 mg，0.96 mmol）溶液於130℃之浴中攪拌2小時。真空蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2）純化，得到（ R ） -6 （93mg，34％產率）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 5.95 (d,J = 2.21 Hz, 1H), 5.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.43 (s, 12H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 171.1, 168.0, 157.8, 153.4, 99.2, 80.7, 53.5, 37.7, 32.8, 28.7, 23.7, 20.5, 14.4, 13.9. MS (ES):m/z 283.3 [M+H]+ . Rf : 0.26 (CH2 Cl2 :MeOH 9:1).
中間體（ R ） -7 之合成將（ R ） -3 （10.74 g，31.5 mmol）溶解於甲苯（315 mL，10 mL / mmol）中，並於130℃之浴中加熱30分鐘。於真空下蒸發溶劑，得到（ R ） -7 粗產物（8.91g），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.50 (s, 1H), 6.09 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.23 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 171.6, 166.9, 165.2, 155.8, 129.2, 128.4, 125.5, 100.9, 90.9, 80.9, 53.0, 35.3, 28.5, 19.3, 13.8. MS (ES):m/z 306.1 [M+Na]+ . Rf : 0.35 (CH2 Cl2 :MeOH 9:1). 旋光度: [αD ] +101.6 (c 0.018, MeOH).
合成類似物（ S ） -7 將於甲苯（12 mL）中之（ S ） -3 （700 mg，2.05 mmol）溶液於130℃之浴中攪拌30分鐘。於真空下蒸發溶劑得到（ S ） -7 粗產物，其無需純化即可用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.08 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.50-4.27 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 10H), 1.00-0.81 (m, 3H).
中間體（ R ） -8 之合成 將於甲苯（120 mL）中之（ R ） -4 （400 mg，1.12 mmol）溶液於130℃之浴中攪拌30分鐘。於真空下蒸發溶劑，得到（ R ） -8 粗產物，其無需純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.09 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.27 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.91 (m, 6H). MS (ES):m/z 320.3 [M+Na]+ .
方案3提供了合成通式為II之中間體和一些用於證實化合物1之立體化學之（S）類似物之更多示例。 方案3
中間體（R）-9之合成於23ºC氮氣氣氛下，向於丙酮（314.6 mL，10 mL / mmol）中之（ R ） -7 （8.92 g，31.46 mmol）溶液添加K2 CO3 （21.74 g，157.3 mmol，5.0當量）和硫酸二甲酯（ 14.9mL，157.3mmol，5.0當量）。將反應混合物於23℃下攪拌2小時，用矽藻土（Celite® ）過濾，用CH2 Cl2 洗滌，並於真空下除去溶劑。藉由管柱層析法（己烷：EtOAc從9:1至7:3）純化得到之粗產物，得到純之（ R ） -9 （5.39g，兩步產率60％）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.79 (ddt,J = 13.3, 9.3, 6.5 Hz, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.21 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 171.3, 164.6, 163.7, 155.1, 103.3, 100.0, 88.5, 56.2, 53.6, 52.7, 35.4, 29.9, 28.5, 19.3, 13.8. MS (ES):m/z 320.0 [M+Na]+ . Rf : 0.3 (Hex:EtOAc 6:4) .
合成類似物（ S ） -9 將（ S ） -7 （560 mg，1.98 mmol）、丙酮（20 mL）、K2 CO3 （1.37 g，9.88 mmol）和硫酸二甲酯（0.94 mL，9.88 mmol）之混合物於23℃下攪拌2小時。經矽藻土過濾並用CH2 Cl2 洗滌，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 從8/2至6/4）純化，得到（ S ） -9 （268mg，兩步產率48％）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 4.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.24 (m, 1H), 3.77 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 1.75 (ddd,J = 13.4, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.39 (d,J = 0.6 Hz, 10H), 1.31 (ddd,J = 8.7, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 0.89 (dd,J = 7.7, 7.0 Hz, 3H).
中間體（ R ） -10 之合成將（ R ） -8 （79 mg，0.26 mmol）、丙酮（2.6 mL）、K2 CO3 （183 g，1.33 mmol）和硫酸二甲酯（0.13 mL，1.33 mmol）之混合物於23℃下攪拌2小時。經矽藻土過濾並用CH2 Cl2 洗滌，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 從8/2至6/4）純化，得到（ R ） -10 （74mg，兩步產率為89％）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.94 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.97-0.85 (m, 6H).
中間體（ R ） -11 之合成 將（ R ） -7 （80 mg，0.28 mmol）、CH2 Cl2 （5.6 mL）、Ag2 O（130 mg，0.56 mmol）和碘乙烷（0.67 mL，8.4 mmol）之混合物於23℃下攪拌24小時。經矽藻土過濾並用CH2 Cl2 洗滌，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析法（己烷/ EtOAc從8/2至6/4）純化，得到（ R ） -11 （37mg，兩步產率為42％）。 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.92 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (dq,J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 1.62 (td,J = 8.3, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.45-1.17 (m, 4H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
中間體（ R ） -12 之合成將（ R ） -7 （50 mg，0.176 mmol）、丙酮（1.8 mL）、K2 CO3 （121 mg，0.88 mmol）和碘丙烷（0.2 mL，1.76 mmol）之混合物於23℃下攪拌5小時。經矽藻土過濾並用CH2 Cl2 洗滌，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc從 8/2至6/4）純化，得到（ R ） -12 （35mg，兩步產率為100％）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.37 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.89 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.19 (m, 2H), 1.01 (td,J = 7.5, 0.8 Hz, 3H), 0.92 (td,J = 7.3, 0.8 Hz, 3H).
中間體（ R ） -13 之合成將（ R ） -7 （50 mg，0.176 mmol）、丙酮（1.8 mL）、K2 CO3 （121 mg，0.88 mmol）和碘丁烷（0.16 mL，1.76 mmol）之混合物於23℃下攪拌5小時。經矽藻土過濾並用CH2 Cl2 洗滌，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 8/2至6/4）純化，得到（ R ） -13 （34mg，兩步產率為100％）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.88 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.54-1.27 (m, 11H), 0.94 (dt,J = 13.8, 7.4 Hz, 6H). MS (ES):m/z 362.3 [M+Na]+ , 701.5 [2M+Na]+ . Rf : 0.37 (Hex:EtOAc 7:3).
中間體（ R ） -14 之合成將（ R ） -7 （69 mg）溶於丙酮（2.4 mL），然後添加Cs2 CO3 （119 mg）和1-溴庚烷（57 μL）。將該懸浮液回流2小時。然後將反應混合物冷卻至23℃，藉由矽藻土塞過濾，並用EtOAc（3 x 10 mL）洗滌，蒸發至乾。藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 /EtOAc從100:0至95:5）純化，得到（ R ） -14 （78mg，2步產率84％）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.21 (m, 10H), 0.98-0.83 (m, 6H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.4, 164.6, 163.3, 154.9, 100.0, 88.6, 80.0, 69.0, 52.5, 35.2, 31.6, 28.8, 28.4, 28.3, 25.7, 22.5, 19.0, 14.0, 13.5.
中間體（ R ） -15 之合成於23℃下，向於丙酮（2.2 mL）中之（ R ） -7 （63 mg，0.222 mmol）溶液添加Cs2 CO3 （109 mg，0.334 mmol）和1-溴十七烷（106 mg，0.334 mmol）。將反應混合物回流4小時。將反應混合物冷卻至23℃，藉由矽藻土過濾，並用EtOAc洗滌。藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 ：EtOAc從100:0至95:5）純化得到之粗產物，得到（ R ） -15 （93mg，80％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.47-1.22 (m, 30H), 0.96-0.80 (m, 6H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.4, 164.5, 163.3, 154.9, 100.0, 88.6, 80.0, 69.1, 52.5, 35.2, 31.9, 29.7, 29.6 (x2), 29.5 (x2), 29.3, 29.2 (x2), 28.4, 28.3, 25.8, 22.7, 19.0, 14.1, 13.6.
中間體（ R ） -16 之合成於23℃下，向於丙酮（250 mL）中之（ R ） -7 （7.05 g，24.88 mmol）溶液添加Cs2 CO3 （12.16 g，37.32 mmol）和烯丙基溴（3.23 mL，37.32 mmol）。將反應混合物回流1小時。經矽藻土過濾並用EtOAc洗滌，得到粗產物，將粗產物於快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc 70:30）自動系統中純化得到（ R ） -16 （5.0g，62％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.03-5.91 (m, 2H), 5.46-5.27 (m, 3H), 4.87 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 1.79 (ddt,J = 13.4, 9.5, 6.6 Hz, 2H), 1.43 (d,J = 0.5 Hz, 9H), 1.33 (td,J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 1.00-0.81 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 169.8, 164.3, 163.7, 154.9, 130.6, 119.4, 99.8, 89.1, 80.0, 69.5, 52.5, 35.1, 28.3, 19.0, 13.5. MS (ES+):m/z 346.3 [M+Na]+ . 旋光度: [αD ] +82.1 (c 0.045, MeOH). Rf : 0.31 (Hex:EtOAc 7:3).
中間體（ R ） -17 之合成於23℃下，向於丙酮（102 mL）中之（ R ） -7 （2.88 g，10.16 mmol）溶液添加Cs2 CO3 （4.97 g，15.25 mmol）和炔丙基溴（1.7 mL，15.25 mmol）。將反應混合物回流2小時。 將反應混合物冷卻至23℃，用矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 , CH2 Cl2 ：EtOAc從99:1至95:5）自動系統中純化得到（ R ） -17 （2.31g，71％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.96 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 4.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 2.62 (td,J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.21 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 168.9, 164.0, 154.9, 99.5, 89.8, 80.1, 77.6, 75.7, 56.4, 52.5, 35.1, 28.3, 19.0, 13.5. MS (ES+):m/z 344.2 [M+Na]+ . Rf : 0.37 (Hex:EtOAc 7:3).
中間體（ R ） -18 之合成於23℃下，向於DMF（800 mL）中之（ R ） -7 （9.9 g，34.94 mmol）溶液添加K2 CO3 （9.66 g，69.89 mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌30分鐘，並於23℃下加入環丙基甲基溴（3.7mL，38.44mmol）。將反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應混合物於真空下濃縮，用EtOAc稀釋，經矽藻土過濾，並用EtOAc洗滌。將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc 70:30）自動系統中純化得到（ R ） -18 （10.13g，86％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 1.77 (ddt,J = 13.3, 9.5, 6.5 Hz, 1H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.46-1.13 (m, 2H), 0.91 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.72-0.59 (m, 2H), 0.39-0.26 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.2, 164.5, 163.5, 154.9, 99.9, 88.5, 80.0, 73.7, 52.5, 35.1, 28.3, 19.0, 13.5, 9.4, 3.3 (x2). MS (ES+):m/z 360.2 [M+Na]+ . 旋光度: [αD ] +82.1 (c 0.046, MeOH). Rf : 0.32 (Hex:EtOAc 7:3).
中間體（ R ） -19 之合成將於CH2 Cl2 （2 mL）中之（ R ） -7 （37 mg，0.124 mmol）、對甲苯磺醯氯（24 mg，0.124 mmol）和三乙胺（0.017 mL，0.124 mmol）溶液於23ºC攪拌2 h 。將反應混合物用水淬滅，並用CH2 Cl2 萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥並濾出，得到（ R ） -19 （54mg，100％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.85- 7.77 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.09 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.90 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.75 (ddt,J = 13.7, 9.6, 6.3 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.18 (m, 2H), 0.91 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 166.0, 162.3, 161.7, 154.8, 146.7, 131.5, 130.3, 128.4, 101.3, 99.5, 80.3, 52.6, 35.0, 28.2, 21.8, 18.9, 13.5.
中間體（ R ） -20 之合成於23℃下，向於CH2 Cl2 （6 mL）中之（ R ） -7 （600 mg，2.12 mmol）溶液添加N,N-二異丙基乙胺（0.44 mL，2.54 mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌10分鐘，並於23℃下加入4-硝基苯磺醯氯（469mg，2.12mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌24小時，並用1N HCl稀釋。分離各層，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得之粗產物於快速層析法（SiO2 ）自動系統中純化，得到（ R ） -20 （791mg，80％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.60-8.38 (m, 2H), 8.31-8.06 (m, 2H), 6.10 (dd,J = 2.0, 1.3 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 1.63 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 1.47-1.38 (m, 9H), 1.25 (s, 2H), 0.98-0.89 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 161.3, 151.7, 140.3, 130.0, 125.0, 102.0, 99.3, 80.7, 77.4, 52.9, 35.0, 29.9, 28.4, 19.2, 13.7, 1.2. MS (ES+):m/z 491.1 [M+Na]+ . Rf : 0.55 (Hex:EtOAc 7:3).
中間體（ R ） -21 之合成將（ R ） -6 （31 mg，0.11 mmol）、CH2 Cl2 （1.2 mL）和三氟乙酸（0.34 mL）之溶液於23℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -21 （100％產率）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 6.38 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.21 (td,J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 2.06-1.80 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 3H), 0.98 (td,J = 7.4, 1.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 387.2 [2M+Na]+ .
中間體（ R ） -22 之合成 將（ R ） -7 （19 mg，0.067 mmol）、CH2 Cl2 （0.7 mL）和三氟乙酸（0.2 mL）之溶液於23℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾。將粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸，得到（ R ） -22 （13mg，100％產率）粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 6.33 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36-3.98 (m, 1H), 2.02-1.74 (m, 2H), 1.54-1.18 (m, 2H), 0.99 (td,J = 7.3, 1.9 Hz, 3H).
中間體（ R ） -23 之合成於23℃下向於CH2 Cl2 （202 mL，37.5 mL / g）中之（ R ） -9 （5.39 g，18.1 mmol）溶液添加三氟乙酸（59.3 mL，11 mL / g）。將反應混合物於23℃下攪拌1.5小時。於真空下蒸發溶劑，得到（ R ） -23 粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.16 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.13 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (m, 2H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 171.5, 165.4, 157.5, 141.6, 117.7, 104.0, 103.3, 89.8, 56.7, 53.1, 33.2, 29.9, 18.8, 13.3.
合成類似物（ S ） -23 將（ S ） -9 （253 mg，0.85 mmol）、CH2 Cl2 （9.5 mL）和三氟乙酸（2.8 mL）之溶液於23℃下攪拌1 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ S ） -23 （100％產率）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 6.35 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.89 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 2.04-1.76 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 2H), 1.03-0.89 (m, 3H).
中間體（ R ） -24 之合成 將（ R ） -10 （74 mg，0.24 mmol）、CH2 Cl2 （9 mL）和三氟乙酸（2.6 mL）之溶液於23℃下攪拌1 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -24 （100％產率）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.15 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.82 (dd,J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 1H), 0.91 (d,J = 6.5 Hz, 6H).
中間體（ R ） -25 之合成將（ R ） -11 （37 mg，0.112 mmol）、CH2 Cl2 （4 mL）和三氟乙酸（1.23 mL）之溶液於23℃下攪拌1h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -25 （100％產率）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 6.33 (dd,J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 5.65 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 2.04-1.76 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 4H), 0.98 (td,J = 7.3, 1.3 Hz, 3H).
中間體（ R ） -26 之合成將（ R ） -12 （35g，0.1 mmol）、CH2 Cl2 （1.3 mL）和三氟乙酸（0.37 mL）之溶液於23℃下攪拌1 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -26 （100％）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 6.06 (dd,J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.55 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.02 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
中間體（ R ） -27 之合成將（ R ） -13 （34 mg，0.14 mmol）、CH2 Cl2 （1.3 mL）和三氟乙酸（0.37 mL）之溶液於23℃下攪拌1 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -27 （100％）之粗產物不經進一步純化就用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 6.35 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.16 (ddd,J = 9.1, 6.3, 1.0 Hz, 1H), 4.07 (td,J = 6.4, 0.9 Hz, 2H), 2.04-1.67 (m, 4H), 1.59-1.22 (m, 4H), 0.98 (tdd,J = 7.4, 2.2, 0.8 Hz, 6H).
中間體（ R ） -28 之合成向於CH2 Cl2 （2.85mL）中之（ R ） -14 （76mg）溶液加入三氟乙酸（0.84mL）。攪拌2小時後，將混合物蒸發至乾，然後用甲苯蒸發以除去三氟乙酸，得到（ R ） -28 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.14 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.91 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.46-1.19 (m, 10H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 6.7 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.7, 165.4, 157.2, 104.0, 89.8, 69.9, 52.9, 32.9, 31.6, 28.8, 28.2, 25.6, 22.5, 18.5, 14.0, 13.1.
中間體（ R ） -29 之合成 將於CH2 Cl2 （3.5 mL mL）和三氟乙酸（1.0 mL）中之（ R ） -15 （91 mg，0.174 mmol）溶液於23℃攪拌1 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含（ R ） -29 （116mg，＞100％）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.16 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.77 (dd,J = 8.3, 6.2 Hz, 2H), 1.44-1.21 (m, 32H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.9, 165.7, 157.1, 104.2, 89.8, 70.0, 53.0, 32.9, 31.9, 29.7 (x2), 29.6, 29.5, 29.4, 29.2, 28.3, 25.6, 22.7, 18.6, 14.1, 13.1.
中間體（ R ） -30 之合成將於CH2 Cl2 （180 mL mL）和三氟乙酸（55 mL）中之（ R ） -16 （5.0 g，15.46 mmol）溶液於23°C攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含（ R ） -30 （5.21g，100％）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.38 (d,J =2.2 Hz, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 5.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.32-5.46 (m, 2H), 4.63 (td,J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 4.18 (dd,J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ169.8, 163.9, 157.7, 130.9, 118.2, 103.2, 89.9, 69.8, 52.0, 32.7, 18.2, 12.3. MS (ES+):m/z 224.1 [M+H]+ . 旋光度: [αD ] -14.3 (c 0.015, MeOH).
中間體（ R ） -31 之合成將於CH2 Cl2 （87 mL）和三氟乙酸（25.4 mL）中之（ R ） -17 （2.31 g，7.18 mmol）溶液於23℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含（ R ） -31 之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.48 (br s, 2H), 6.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 2.0 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 1.92 (q,J = 7.9 Hz, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 169.0, 164.6, 157.7, 103.6, 91.2, 78.2, 75.1, 57.0, 52.8, 32.9, 18.5, 13.1.
中間體（ R ） -32 之合成將於CH2 Cl2 （334 mL）和三氟乙酸（98 mL）中之（ R ） -18 （8.9 g，26.44 mmol）溶液於23℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含（ R ） -32 （13.9g，＞100％）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.51 (s, 2H), 6.18 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.13 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.39-0.30 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.6, 157.2, 104.2, 89.8, 74.7, 52.9, 32.8, 18.5, 13.1, 9.2, 3.4, 3.3. 旋光度: [αD ] -89 (c 0.037, MeOH).
方案4提供了通式為II之中間體之合成之更多示例。 方案4
中間體（ R ） -33 之合成向Pd2 (dba)3 （10 mg，0.115 mmol）、XantPhos（13 mg，0.023 mmol）和NaOt Bu（33 mg，0.34 mmol）之混合物中加入於1,4-二𠮿（2mL）和二乙胺（0.034mL，0.69mmol）中之（ R ） -19 （100 mg，0.23 mmol）。將反應溫熱至105℃4小時，然後冷卻至23℃並用水淬滅。用CH2 Cl2 萃取得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 / CH3 OH 98/2）純化，得到（ R ） -33 （36mg，47％產率）。 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (dt,J = 12.0, 7.2 Hz, 4H), 1.89-1.55 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
中間體（ R ） -34 之合成 將（ R ） -33 （44 mg，0.13 mmol）、CH2 Cl2 （1.65 mL）和三氟乙酸（0.5 mL）之溶液於23℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -34 （100％產率）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 6.55 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.17 (dd,J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.46 (q,J = 7.1 Hz, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.06-1.74 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 2H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 6H), 0.99 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
中間體（ R ） -35 之合成於-15℃下，向（ R ） -19 （20 mg，0.046 mmol）、THF（0.2 mL）和FeCl3 （0.4 mg，0.0023 mmol）之溶液添加於THF /甲苯中之N-甲基啉（N -methyl-morpholine）（0.04 mL，0.41mmol）和1.4 M甲基溴化鎂。使反應於3小時內達到23℃，然後用飽和氯化銨水溶液淬滅。用EtOAc萃取得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 8/2）純化，得到（ R ） -35 （13mg，100％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.99 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 4.91 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 1.84-1.54 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (td,J = 7.5, 2.0 Hz, 3H). MS (ES):m/z 304.1 [M+Na]+ .
中間體（ R ） -36 之合成將（ R ） -35 （15 mg，0.053 mmol）、CH2 Cl2 （1.8 mL）和三氟乙酸（0.36 mL）之溶液於23°C攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -36 （100％產率）之粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.19 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 2.16 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 1.89 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.46-1.07 (m, 2H), 1.00-0.74 (m, 3H).
中間體（ R ） -37 之合成於23ºC向於THF（18 mL）中之（ R ） -20 （491 mg，1.05 mmol）溶液加入乙酸鈀（II）（12 mg，0.05 mmol）、三苯膦（28 mg，0.10 mmol）和溴化鋰（273 mg，3.15 mmol）。反應混合物變成黃色至橙色，於23°C攪拌10分鐘，然後於23°C加入三正丁基（乙烯基）錫（0.52 mL，3.15 mmol）。將反應混合物回流1小時並於真空下濃縮。將2M KF水溶液添加至粗產物中，並將混合物於23℃下攪拌30分鐘。經矽藻土過濾並用Et2 O洗滌，得到粗產物，將粗產物於快速層析法（SiO2 ）自動系統中純化，得到（ R ） -37 （158mg，51％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.53-6.41 (m, 1H), 6.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.92 (dd,J = 17.5, 1.5 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 4.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (dt,J = 15.8, 8.1 Hz, 2H), 0.94 (td,J = 7.3, 2.5 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 163.1, 162.9, 155.1, 151.6, 133.5, 130.5, 128.7, 128.6, 122.9, 111.3, 110.1, 99.9, 80.3, 77.5, 77.4, 77.2, 76.8, 67.6, 52.9, 35.5, 29.8, 29.6, 28.5, 27.0, 24.0, 22.3, 19.3, 13.7, 1.2. MS (ES+):m/z 316.3 [M+Na]+ . Rf : 0.25 (Hex:EtOAc 4:1).
中間體（ R ） -38 之合成 將於CH2 Cl2 （37 mL）和三氟乙酸（11 mL）中之（ R ） -37 （1.01 g，3.44 mmol）溶液於23℃下攪拌2 h，然後蒸發至乾。粗產物用甲苯蒸發3次以除去三氟乙酸。含有（ R ） -38 （1.06g，100％產率）之粗產物不經進一步純化就用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.79 (s, 3H), 6.62-6.44 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.01 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 1.98 (q,J = 7.8 Hz, 2H), 1.46-1.28 (m, 2H), 0.98-0.81 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 163.9, 160.9, 160.5, 160.1, 159.7, 156.4, 152.6, 132.5, 125.0, 116.6, 113.7, 112.3, 104.1, 53.6, 33.2, 29.9, 18.8, 17.7, 13.3. MS (ES+):m/z 194.3 [M+H]+ . 實施例6 通式為III之中間體之合成
方案5提供了合成通式為III之中間體之一些示例。 方案5
中間體（ R ） -39 之合成將2-甲基-L-半胱胺酸鹽酸鹽（2-Methyl-L-cysteine hydrochloride）（按照Recent Res. Devel. Organic Chem.2004，8，323-339中所述之方法獲得）（13 g，75.74 mmol）溶於最小量之H2 O中，於0ºC冷卻，並用NaHCO3 飽和水溶液鹼化至pH 8。真空蒸發溶劑，得到相應之鈉鹽，使其溶於NaHCO3 飽和水溶液（151 mL，2mL / mmol）中。將水溶液冷卻至0℃，並添加DMF（151 mL，2 mL / mmol）和2,2-二乙氧基丙烷腈（20 mL，128 mmol，1.7當量）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜。於0℃下冷卻後，添加0.5 M HCl直至pH為2。用50:50之Hex：EtOAc（x3）之混合物萃取水層。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到粗產物（ R ） -39 （11.39g，57％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 3.72 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.16 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.59 (d,J = 1.9 Hz, 6H), 1.20 (t,J = 7.1, 6H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 175.6, 163.3, 100.5, 84.5, 57.9, 57.9, 40.7, 24.2, 23.9, 15.4. 旋光度: [αD ] -4.4 (c 0.098, MeOH).
中間體（ R ） -40 之合成於0ºC，向於水（27 mL）和NaHCO3 （2 g）中之L-半胱胺酸（250 mg，2.06 mmol）溶液添加DMF（27 mL）和2,2-二乙氧基丙腈（0.42 mL，2.7 mmol）。將反應於23℃下攪拌24小時，冷卻至0℃後，加入1M HCl至pH = 2。將水層用EtOAc萃取，並將合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮，得到（ R ） -40 （191mg，37％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 5.31 (dd,J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.74-3.40 (m, 5H), 2.94 (d,J = 26.1 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.20 (q,J = 7.0 Hz, 6H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 182.2, 175.2, 165.8, 103.0, 80.1, 60.3, 60.0, 39.3, 37.1, 34.2, 26.2, 17.7.
中間體（ S ） -39 之合成將2-甲基-D-半胱胺酸鹽酸鹽（3.1 g，17.9 mmol）溶解於最小量之H2 O中，於0ºC冷卻，並用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。真空蒸發溶劑，得到相應之鈉鹽，使其溶於飽和NaHCO3 水溶液（35.8mL，2mL / mmol）中。將水溶液冷卻至0℃，並添加DMF（35.8 mL，2 mL / mmol）和2,2-二乙氧基丙烷腈（4.7 mL，30.4 mmol，1.7當量）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜。於0℃下冷卻後，添加0.5 M HCl直至pH為2。用50:50之Hex：EtOAc（x3）之混合物萃取水層。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物（ S ） -39 （3.34g，71％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.69 (dd,J = 11.5, 0.7 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.12 (dd,J = 11.6, 0.7 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.56 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.19 (tt,J = 7.1, 0.8 Hz, 6H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.3, 164.0, 101.5, 85.7, 58.9, 58.8, 37.8, 32.7, 24.9, 16.5, 16.4. MS (ES+):m/z 262.3 [M+H]+ . 旋光度: [αD ] +4.6 (c 0.096, MeOH). 實施例7.化合物1 和1a 之合成
方案6提供了合成化合物1 和1a 之示例 方案6
中間體41 之合成 於23℃下，向於CH2 Cl2 （152 mL）中之（ R ） -23 （6.76 g，21.7 mmol）和（ R ） -39 （5.68 g，21.7 mmol）溶液依次添加O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（17.02 g，44.7 mmol，2.06當量）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（6.2 g，45.1 mmol，2.08當量）、和N,N-二異丙基乙胺（16.24mL，93mmol，4.29當量）。將反應混合物於23℃下攪拌15小時，用CH2 Cl2 稀釋，並用飽和NaHCO3 水溶液，0.5 M HCl和飽和NaCl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由管柱層析（己烷：EtOAc從8:2至6:4）純化獲得之粗產物，得到純之41 （8.5g，兩步89％）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.96-5.70 (m, 1H), 5.45-5.33 (m, 1H), 4.72 (td,J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.43 (m, 5H), 3.15 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.87 (ddt,J = 13.1, 9.7, 6.4 Hz, 1H), 1.71 (ddd,J = 9.6, 8.3, 5.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.22 (q,J = 7.2 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 177.1, 174.7, 171.0, 164.1, 163.2, 100.5, 99.8, 88.6, 85.4, 58.0, 56.1, 51.0, 40.6, 34.9, 25.5, 24.0, 19.3, 15.4, 13.8. MS (ES+):m/z 463.3 [M+Na]+ . Rf : 0.29 (Hex:EtOAc 1:1).
中間體42 之合成於23℃下，向41 （4.25 g，9.6 mmol）添加戊烷（255 mL，60 mL / g）和甲酸（170 mL，40 mL / g）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌2小時。真空除去溶劑。藉由管柱層析法（CH2 Cl2 ：EtOAc從9:1至8:2）純化獲得之粗產物，得到純之42 （4.25g，60％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (dd,J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 5.42 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.63 (dd,J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 11.9, 0.9 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.95-1.73 (m, 1H), 1.54 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.46-1.29 (m, 1H), 0.96 (td,J = 7.3, 1.7 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 193.1, 173.2, 170.8, 170.4, 164.0, 162.0, 100.3, 88.6, 86.1, 56.0, 51.1, 40.1, 34.8, 26.3, 24.5, 19.0, 13.5. MS (ES+):m/z 367.1 [M+H]+ , 389.1 [M+Na]+ .
化合物1 和1a 之合成 於23℃下，向於乙醇（127.6 mL，11 mL / mmol）和H2 O（127.6 mL，11 mL / mmol）中之42 （4.25 g，11.6 mmol）溶液添加羥胺鹽酸鹽（5.96 g，84.7 mmol，7.4當量）和乙酸鈉（4.28 g，52.2 mmol，4.5當量）。將反應混合物於23℃下攪拌24小時。真空除去溶劑，將獲得之殘餘物溶於水中，並用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將所得粗產物藉由半製備型HPLC（X-Bridge Prep C18，5μm，19 x 150 mm，等度H2 O:CH3 CN（62:38）流速：15 mL / min，UV檢測）純化，得到1a （320 mg，產率為7％，滯留時間：6.0分鐘）和1 （2.72g，產率64％，滯留時間：9.3分鐘）。合成物1 表現出與實施例2相同之物理、光譜（1 H,13 C NMR 和 MS）和生物學特性。
化合物1 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.08 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (dddd,J = 13.7, 9.6, 6.6, 5.4 Hz, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.32 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 176.5, 173.4, 170.3, 166.7, 165.2, 152.9, 100.8, 88.9, 85.6, 57.0, 52.1, 40.6, 35.2, 25.0, 20.2, 13.8, 11.0. MS (ES+):m/z 382.3 [M+H]+ , 404.1 [M+Na]+ . Rf : 0.36 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物1a 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.08 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (dddd,J = 13.7, 9.6, 6.6, 5.4 Hz, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.32 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 173.5, 171.0, 164.6, 164.5, 162.4, 147.2, 100.1, 88.5, 83.6, 56.0, 51.0, 40.9, 35.0, 24.8, 19.2, 19.0, 13.5. 實施例8.化合物epi-1 和epi-1a 之合成
方案7提供了合成化合物epi-1 和epi-1a 之比較例。 方案7
類似物Epi-41 之合成 向於CH2 Cl2 （0.5 mL）中之（ S ） -23 （24 mg，0.076 mmol）和（ R ） -39 （19 mg，0.076 mmol）懸浮液添加HATU（60 mg，0.16 mmol）、HOAt（22 mg，0.16mmol）和DIPEA（0.057mL，0.33mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc從9/1至7/3）純化，得到epi-41 （33mg，73％產率）。 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.15 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.24 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42-1.26 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 178.0, 176.6, 173.4, 166.6, 165.3, 111.4, 101.6, 100.8, 88.9, 86.2, 58.8, 58.8, 57.0, 52.3, 41.2, 35.3, 25.1, 24.2, 20.2, 15.5 (x2), 13.8.
類似物epi-42 之合成向epi-41 （10mg，0.023mmol）和戊烷（0.6mL）之混合物中加入甲酸（0.4mL）。將反應液於23℃劇烈攪拌2 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效去除甲酸，得到epi-42 （100％）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.15 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.32 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 1.96-1.67 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47-1.27 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 194.9, 175.6, 173.5, 171.7, 166.8, 165.3, 100.9, 88.9, 87.4, 57.1, 52.4, 41.3, 35.0, 24.5, 20.3, 20.2, 13.8.
類似物epi-1 和epi-1a 之合成 向於乙醇（0.5mL）和水（0.5mL）中之epi-44 （8mg，0.023mmol）溶液加入NH2 OH. HCl（11mg，0.16mmol）和NaOAc（8mg，0.10mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並於蒸發溶劑之後。使用XBridge C18 5 µm H2 O / CH3 CN 藉由HPLC方法純化所得粗產物，得到epi-1a （0.6 mg）和epi-1 （1.5 mg，產率17％）。 類似物epi-1a 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.16 (dq,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 4.69 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (t,J = 0.8 Hz, 3H), 3.57 (dt,J = 11.5, 0.8 Hz, 1H), 3.19 (dt,J = 11.5, 0.8 Hz, 1H), 2.19 (t,J = 0.8 Hz, 3H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.51 (t,J = 0.9 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 3H).13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 176.5, 173.4, 170.1, 166.6, 165.2, 152.8, 100.7, 88.7, 85.4, 56.9, 52.2, 40.5, 35.0, 24.8, 20.1, 13.7, 10.8. 類似物epi-1 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 6.13 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.57 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (td,J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (dd,J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 1.73 (dd,J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.46-1.26 (m, 1H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H). 實施例9.合成更多之通式為I之化合物
方案8提供了更多之通式為I之化合物之合成之另一個示例。 方案8
化合物43向於CH2 Cl2 （1.3 mL）中之（ R ） -21 （20 mg，0.11 mmol）和（ R ） -39 （27 mg，0.11 mmol）懸浮液添加HATU（43 mg，0.11 mmol）、HOAt（16 mg ，0.11mmol）和DIPEA（0.082mL，0.47mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 / CH3 OH 98/2）純化，得到43 （46mg，100％產率）。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 5.90 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.76 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 3.71-3.45 (m, 5H), 3.26-3.17 (m, 1H), 1.79 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.50 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 6H), 1.06-0.89 (m, 3H). MS (ES):m/z 448.3 [M+Na]+ , 851.4 [2M+H]+ .
化合物44 向於CH2 Cl2 （0.8 mL）中之（ R ） -22 （12 mg，0.067 mmol）和（ R ） -39 （16 mg，0.0.067 mmol）懸浮液加入HATU（26 mg，0.067 mmol）、HOAt（10 mg，0.067 mmol）和DIPEA（0.05 mL，0.29 mmol），將混合物於23ºC攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 / CH3 OH 98/2）純化，得到44 （31mg，100％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.21 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.51 (dd,J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 4.71 (td,J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.65-3.43 (m, 5H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.80 (dddd,J = 51.2, 17.5, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51-1.25 (m, 3H), 1.22 (dtd,J = 7.8, 7.1, 0.6 Hz, 4H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 177.6, 175.2, 170.7, 170.6, 165.9, 165.4, 163.3, 100.8, 100.4, 91.0, 85.1, 57.9 (x2), 55.7, 51.4, 43.7, 40.5, 38.8, 34.7, 25.2, 23.9, 19.2, 18.8, 17.4, 15.4, 13.7, 12.7. MS (ES):m/z 449.1 [M+Na]+ .
化合物45 向於CH2 Cl2 （2.2 mL）中之（ R ） -39 （63 mg，0.24 mmol）和（ R ） -24 （74 mg，0.24 mmol）懸浮液添加HATU（188 mg，0.49 mmol）、HOAt（69 mg ，0.49mmol）和DIPEA（0.18mL，1.03mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl和鹽水洗滌有機層，最後，用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 9/1至7/3）純化，得到45 （50mg，47％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 (td,J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.41 (m, 5H), 3.14 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.29-1.14 (m, 6H), 0.93 (dd,J = 6.2, 3.5 Hz, 6H).
化合物46 向於CH2 Cl2 （1 mL）中（ R ） -25 （24 mg，0.112 mmol）和（ R ） -39 （29 mg，0.112 mmol）懸浮液添加HATU（88 mg，0.23 mmol）、HOAt（32 mg ，0.23mmol）和DIPEA（0.083mL，0.48mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc從9/1至7/3）純化，得到46 （38mg，73％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.00 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (td,J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 5H), 3.13 (dd,J = 11.7, 0.9 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.54-1.48 (m, 3H), 1.37 (td,J = 7.0, 0.9 Hz, 3H), 1.24-1.14 (m, 6H), 0.97-0.88 (m, 3H). MS (ES):m/z 477.2 [M+Na]+ .
化合物47 向於CH2 Cl2 （1 mL）中之（ R ） -27 （24 mg，0.1 mmol）和（ R ） -39 （26 mg，0.11 mmol）懸浮液加入HATU（39 mg，0.103 mmol）、HOAt（14 mg ，0.104mmol）和DIPEA（0.075mL，0.43mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 / EtOAc 9/1）純化，得到47 （48mg，100％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.82 (dt,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (td,J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.67-3.45 (m, 5H), 3.15 (dd,J = 11.7, 0.6 Hz, 1H), 1.97-1.62 (m, 4H), 1.60 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51-1.30 (m, 4H), 1.26-1.13 (m, 6H), 1.00-0.85 (m, 6H). MS (ES):m/z 505.3 [M+Na]+ . Rf : 0.62 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物48 將（ R ） -28 （0.199mmol）和（ R ） -39 （55mg）之混合物與甲苯共蒸發，然後加入HATU（82mg）和HOAt（30mg）。抽空反應燒瓶並充滿N2 。藉由注射器引入CH2 Cl2 （2 mL）和DIPEA（156 μL）。將混合物於23℃下攪拌16小時。然後，將其用CH2 Cl2 稀釋，然後用0.5N HCl洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗殘餘物於SiO2 管柱快速層析系統上純化，藉由於15分鐘內從100:0至50:50之己烷/ EtOAc混合物洗提，得到48 （71mg，68％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (td,J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.88 (td,J = 6.5, 1.1 Hz, 2H), 3.60 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 4H), 3.14 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.85 (ddt,J = 13.6, 9.6, 6.3 Hz, 1H), 1.78-1.61 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44-1.24 (m, 10H), 1.24-1.17 (m, 6H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 6.9 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.7, 174.4, 170.1, 164.0, 162.8, 100.2, 99.8, 88.6, 85.2, 69.0, 57.7, 57.6, 50.7, 40.3, 34.7, 31.6, 28.8, 28.3, 25.7, 25.3, 23.7, 22.5, 19.0, 15.2, 14.0, 13.5.
化合物49 於23ºC向於CH2 Cl2 （1.2mL）中之（ R ） -29 （93mg，0.174mmol）和（ R ） -39 （48mg，0.183mmol）溶液依次加入O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（72 mg，0.188 mmol）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（26 mg，0.190 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（137 μL，0.785 mmol）。將反應混合物於23°C攪拌過夜，用CH2 Cl2 稀釋並用0.5 M HCl洗滌。用CH2 Cl2 萃取水層（2×）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc）之自動系統中純化，以獲得49 （91mg，2步之產率為78％）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (td,J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (td,J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.15 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.44-1.23 (m, 32H), 1.24-1.18 (m, 6H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.8, 174.4, 170.1, 164.0, 162.8, 100.2, 99.9, 88.6, 85.2, 69.0, 57.7, 57.6, 50.8, 40.3, 34.7, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5 (x2), 29.3, 29.2, 28.4, 25.8, 25.3, 23.7, 22.7, 19.0, 15.2, 14.1, 13.5.
化合物50 於23ºC向於CH2 Cl2 （110mL）中之（ R ） -30 （5.20g，15.42mmol）和（ R ） -39 （4.03g，15.42mmol）溶液依次加入O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（5.86 g，15.42 mmol）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（2.11 g，15.42 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（10.74 mL ，61.66 mmol）。將反應混合物於23°C攪拌過夜，用CH2 Cl2 稀釋並用0.5 M HCl洗滌。用CH2 Cl2 萃取水層（2×）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。所獲得之粗產物藉由快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc 50:50）自動系統純化，得到50（6.08g，85％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.01-5.88 (m, 1H), 5.86 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.46-5.24 (m, 3H), 4.72 (td,J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (dt,J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 3.70-3.39 (m, 5H), 3.16 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (s, 3H),1.40-1.28 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 6H), 0.93 (td,J = 7.4, 2.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.8, 174.5, 169.6, 163.8, 163.1, 130.6, 119.5, 100.2, 99.7, 89.2, 85.2, 69.5, 57.8, 57.7, 50.8, 40.4, 34.7, 25.3, 23.7, 19.0, 15.2, 13.5. MS (ES+): 489.2 [M+Na]+ . 旋光度: [αD ] +51.5 (c 0.037, MeOH). Rf : 0.25 (Hex:EtOAc 7:3).
化合物51 於23ºC向於CH2 Cl2 （53mL）中之（ R ） -31 （2.41g，7.18mmol）和（ R ） -39 （1.98g，7.56mmol）溶液依次加入O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（2.96 g，7.79 mmol）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（1.08 g，7.87 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（5.6 mL ，32.46 mmol）。將反應混合物於23°C攪拌過夜，用CH2 Cl2 稀釋並用0.5 M HCl洗滌。用CH2 Cl2 萃取水層（2×）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc從10:0至50:50）自動系統中純化，得到51 （3.37g，2步之產率為100％）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.86 (dd,J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.72 (td,J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 3.60 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.15 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 (ddt,J = 13.6, 9.6, 6.3 Hz, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.28 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 6H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.9, 174.5, 168.6, 163.4 (2x), 100.2, 99.3, 89.9, 85.1, 77.7, 75.6, 57.7, 57.6, 56.4, 50.8, 40.3, 34.6, 25.3, 23.7, 19.0, 15.2, 13.5. MS (ES+): 487.3 [M+Na]+ . Rf : 0.35 (Hex:EtOAc 50:50).
化合物52 於23ºC向於CH2 Cl2 （180mL）中之（ R ） -32 （9.28g，26.41mmol）和（ R ） -39 （6.90g，26.41mmol）溶液依次加入O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（10.04 g，26.41 mmol）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（3.62 g，26.41 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（18.4 mL ，105.66 mmol）。將反應混合物於23°C攪拌過夜，用CH2 Cl2 稀釋並用0.5 M HCl洗滌。用CH2 Cl2 萃取水層（2×）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。所獲得之粗產物藉由快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc 50:50）自動系統純化，得到52 （12.1g，95％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 (dd,J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 5.31 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (td,J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.61 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.61-3.42 (m, 4H), 3.14 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.86 (ddt,J = 13.7, 9.5, 6.3 Hz, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.15 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.74-0.58 (m, 2H), 0.38-0.27 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.8, 174.4, 170.0, 163.9, 162.9, 100.2, 99.8, 88.6, 85.2, 73.7, 57.7, 57.6, 50.8, 40.3, 34.7, 25.3, 23.7, 19.0, 15.2, 13.5, 9.4, 3.3 (x2). MS (ES+): 503.3 [M+Na]+ . Rf : 0.49 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物53 向於CH2 Cl2 （1.5 mL）中之（ R ） -34 （31 mg，0.13 mmol）和（ R ） -39 （34 mg，0.13 mmol）懸浮液加入HATU（51 mg，0.13 mmol）、HOAt（19 mg ，0.13mmol）和DIPEA（0.1mL，0.56mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 / CH3 OH 98/2）純化，得到53 （38mg，60％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (td,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.42 (m, 5H), 3.29 (qd,J = 7.3, 3.5 Hz, 4H), 3.14 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.95-1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (dd,J = 9.8, 6.8 Hz, 2H), 1.28-1.08 (m, 12H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
化合物54 向於CH2 Cl2 （0.4 mL）中之（ R ） -36 （10 mg，0.053 mmol）和（ R ） -39 （14 mg，0.053 mmol）懸浮液中添加HATU（42 mg，0.10 mmol）、HOAt（15 mg ，0.10mmol）和DIPEA（0.040mL，0.22mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl、鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 / EtOAc 6/4）純化，得到54（7mg，100％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.96 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 5.93 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.72 (td,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 3.75-3.45 (m, 5H), 3.36 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.10 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.46-1.27 (m, 8H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 447.2 [M+Na]+ . Rf : 0.33 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物55 於23ºC向於CH2 Cl2 （24mL）中之（ R ） -38 （1.06g，3.45mmol）和（ R ） -39 （1.1g，3.45mmol）懸浮液依次加入O-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（1.3 g，3.45 mmol）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（473 mg，3.45 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（2.4 mL，13.79 mmol）。將反應混合物於23ºC攪拌過夜，藉由矽藻土過濾，並於真空下濃縮濾液。將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 ，Hex：EtOAc）自動系統中純化，得到55 （1.35g，90％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.45 (dd,J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.04-5.99 (m, 1H), 5.94 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.79 (td,J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.64-3.45 (m, 4H), 3.19 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.23 (td,J = 7.1, 2.6 Hz, 6H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 162.6, 151.4, 133.5, 123.1, 111.4, 100.4, 99.7, 58.2, 58.1, 51.6, 40.5, 35.1, 25.5, 24.0, 19.3, 15.3, 13.7. MS (ES+):m/z 459.2 [M+Na]+ . Rf : 0.43 (Hex:EtOAc 1:1)..
化合物56 向43 （46mg，0.11mmol）和戊烷（3.4mL）之混合物中添加甲酸（2.3mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌1.5 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物56（100％），其無需進一步純化即可用於下一步。 MS (ES):m/z 352.2 [M+H]+ , 703.2 [2M+H]+ .
化合物57 向44 （16mg，0.034mmol）和戊烷（0.96mL）之混合物中添加甲酸（0.64mL）。將反應於23℃劇烈攪拌1.5 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物57 （13 mg，產率100％），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.75 (td,J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51-1.31 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES):m/z 375.1 [M+Na]+ , 727.1 [2M+Na]+ .
化合物58 向45 （57mg，0.13mmol）和戊烷（3.4mL）之混合物中加入甲酸（2.3mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌2小時，然後用甲苯蒸發至乾，以有效去除甲酸。將粗產物於矽膠上進行層析分離（CH2 Cl2 / EtOAc從9/1至8/2），得到58 （47mg，100％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.98 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.81 (td,J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 3H), 3.62 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.82-1.56 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.97 (t,J = 6.4 Hz, 6H).
化合物59 向46 （35mg，0.077mmol）和戊烷（2.1mL）之混合物中添加甲酸（1.4mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌2小時，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物59 （30 mg，100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 0H), 1.93-1.59 (m, 12H), 1.53 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 1.49-1.29 (m, 16H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 5H). MS (ES):m/z 381.2 [M+H]+ , 403.3 [M+Na]+ . Rf : 0.2 (Hex:EtOAc 6:4).
化合物60 向47 （48mg，0.1mmol）和戊烷（3.2mL）之混合物中添加甲酸（2.2mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌2 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物60（100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.63 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 1.95-1.65 (m, 4H), 1.64-1.17 (m, 7H), 1.05-0.87 (m, 6H). MS (ES):m/z 409.3 [M+H]+ , 431.1 [M+Na]+ . Rf : 0.27 (Hex:EtOAc 6:4).
化合物61 將48 （69mg）和戊烷（3.6mL）和甲酸（2.4mL）之混合物劇烈攪拌2h，並將揮發物蒸發至乾。將粗產物用CH2 Cl2 /甲苯之混合物共蒸發幾次以除去酸，得到粗產物61 （59mg，100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (dt,J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (td,J = 6.5, 1.7 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.47-1.18 (m, 10H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 6.8 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 193.2, 173.2, 170.4, 170.3, 164.3, 161.7, 100.8, 88.9, 86.0, 69.2, 51.0, 40.1, 34.8, 31.6, 29.6, 28.8, 28.3, 26.3, 25.7, 24.5, 22.5, 19.0, 14.0, 13.5.
化合物62 於23ºC向49 （89 mg，0.134 mmol）中加入戊烷（4.6 mL）和甲酸（3.1 mL）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌2小時，並於真空下蒸發揮發物。用CH2 Cl2 ：甲苯之混合物將所得粗產物蒸發幾次，以除去甲酸，得到粗產物62 ，其無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.03 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.90 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (dt,J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (td,J = 6.5, 1.7 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.93-1.66 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.46-1.18 (m, 32H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 6.9 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 193.1, 173.2, 170.4, 170.2, 164.2, 161.7, 100.8, 88.9, 86.0, 69.2, 51.0, 40.1, 34.9, 31.9, 29.6 (x3), 29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 28.3, 26.3, 25.7, 24.5, 22.6, 19.0, 14.1, 13.5.
化合物63 於23ºC向50 （6.0 g，12.92 mmol）中加入戊烷（314 mL）和甲酸（212 mL）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌2小時，並於真空下蒸發揮發物。將所得粗產物與CH2 Cl2 ：甲苯之混合物蒸發幾次以除去甲酸，得到粗產物63 （6.0g，＞ 100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.11 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.97 (dJ = 2.2 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.44-5.28 (m, 2H), 4.75 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (td,J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.03-1.67 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.45-1.26 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 193.3, 173.3, 170.6, 169.8, 164.1, 162.2, 130.7, 119.9, 100.8, 89.6, 86.3, 69.8, 51.2, 40.3, 35.1, 26.5, 24.8, 24.7, 19.3 (x2), 13.7. MS (ES+): 393.2 [M+H]+ , 415.2 [M+Na]+ . 旋光度: [αD ] +51.0 (c 0.014, MeOH). Rf : 0.39 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物64 於23ºC向51 （3.57 g，7.68 mmol）中加入戊烷（186 mL）和甲酸（125 mL）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌2小時，並於真空下蒸發揮發物。用CH2 Cl2 ：甲苯之混合物將所得粗產物蒸發幾次，以除去甲酸，得到粗產物64 ，其無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.75 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.63 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95-1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.47-1.28 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 193.2, 173.3, 168.7, 163.8, 163.1, 162.3, 100.3, 90.1, 86.0, 77.8, 75.5, 56.5, 51.0, 40.1, 34.8, 26.3, 24.5, 19.0, 13.5. MS (ES+): 391.2 [M+H]+ , 413.1 [M+Na]+ . Rf : 0.26 (Hex:EtOAc 60:40).
化合物65 於23℃向52 （9.0 g，18.73 mmol）加入戊烷（460 mL）和甲酸（315 mL）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌2小時，並於真空下蒸發揮發物。將所得之粗產物與CH2 Cl2 ：甲苯之混合物蒸發幾次以除去甲酸，得到粗產物65（7.61g，100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52-1.16 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.33 (t,J = 5.2 Hz, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 193.2, 173.2, 170.4, 164.3, 163.0, 161.8, 100.8, 88.9, 86.0, 73.9, 51.0, 40.1, 34.8, 26.3, 24.5, 19.0, 13.5, 9.3, 3.4, 3.3. MS (ES+): 407.1 [M+H]+ , 429.2 [M+Na]+ . 旋光度: [αD] +56.2 (c 0.019, MeOH). Rf : 0.47 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物66 向53 （30mg，0.062mmol）和戊烷（1.8mL）之混合物中添加甲酸（1.2mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌1.5 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物66 （產率100％），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 3.63 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 1.95-1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.37-1.05 (m, 8H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 408.2 [M+H]+ .
化合物67 向54 （16mg，0.037mmol）和戊烷（0.96mL）之混合物中添加甲酸（0.64mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌2小時，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物67（100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.04-5.93 (m, 2H), 4.75 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.46-1.27 (m, 2H), 1.04-0.90 (m, 3H). MS (ES):m/z 351.2 [M+H]+ , 373.1 [M+Na]+ . Rf : 0.42 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物68 於23℃下向55 （1.35 g，3.1 mmol）中加入戊烷（70 mL）和甲酸（47 mL）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌2小時，並於真空下蒸發揮發物。將所得粗產物與CH2 Cl2 ：甲苯之混合物蒸發幾次，以消除甲酸，將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 ）自動系統中純化，得到68 （454mg，40％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.04 (dd,J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (dd,J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 10.8, 0.8 Hz, 1H), 4.84-4.68 (m, 1H), 3.62 (dd,J = 11.9, 0.9 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 11.9, 0.9 Hz, 1H), 2.54 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.94-1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.53-1.20 (m, 2H), 0.99-0.80 (m, 3H). MS (ES+):m/z 363.2 [M+H]+ , 385.1 [M+Na]+ . Rf : 0.50 (Hex:EtOAc 1:1).
化合物69 和69a 向於乙醇（1.32mL）和水（1.32mL）中之58 （47mg，0.13mmol）溶液添加NH2 OH·HCl（61mg，0.95mmol）和NaOAc（44mg，0.58mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，將所得粗產物，使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化，得到69a （1.6mg）和69 （16.7mg，35％產率）。 化合物69a 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.96 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.94 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.81 (td,J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 3.69 (dd,J = 11.7, 0.7 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 11.7, 0.7 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.82-1.51 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.96 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 6H). 化合物69 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.81 (td,J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.56 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.97 (dd,J = 9.5, 6.5 Hz, 6H).
化合物70 向於乙醇（0.85mL）和水（0.85mL）中之59 （35mg，0.077mmol）溶液添加NH2 OH·HCl（40mg，0.57mmol）和NaOAc（28mg，0.35mmol）。攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並將水層用EtOAc萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化所得粗產物，得到70 （8mg，22％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.02 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.51 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 396.2 [M+H]+ , 418.2 [M+Na]+ . Rf : 0.17 (Hex:EtOAc 6:4).
化合物71 和71a 向於乙醇（1.2mL）和水（1.2mL）中之60 （45mg，0.11mmol）溶液添加NH2 OH·HCl（56mg，0.81mmol）和NaOAc（41mg，0.5mmol）。 於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，將所得粗產物使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化，得到71a （2.5mg）和71 （15.9mg，34％產率）。 化合物71 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.03 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.18 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.92-1.70 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.49-1.35 (m, 3H), 0.98 (q,J = 7.5 Hz, 6H). MS (ES+):m/z 424.3 [M+H]+ , 446.1 [M+Na]+ . Rf : 0.53 (Hex:EtOAc 6:4). 化合物71a 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.00 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.80-4.59 (m, 1H), 3.94 (td,J = 6.5, 1.1 Hz, 2H), 3.70 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.56-1.29 (m, 4H), 0.96 (dt,J = 8.1, 7.4 Hz, 6H).
化合物72 和72a 於加入水（1.4mL）、NH2 OH HCl（67mg，0.963mmol）和NaOAc（48mg，0.591mmol）之前，將化合物61 （0.131mmol）溶於乙醇（1.4mL）。將該混合物攪拌16小時，然後蒸發乙醇。水殘餘物用鹽水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，並將粗產物於SiO2 管柱快速層析系統上進行層析分離，藉由於40分鐘內從100:0至60:40之己烷/ EtOAc混合物洗提。該純化允許分離兩種立體異構體。 化合物72 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.31 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (dd,J = 11.6, 0.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.45-1.17 (m, 10H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 6.8 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 170.4, 167.9, 164.5, 162.1, 153.0, 100.7, 88.9, 84.3, 69.2, 51.0, 39.9, 34.7, 31.6, 28.8, 28.4, 25.7, 24.6, 22.5, 19.0, 14.0, 13.6, 11.2. 化合物72a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.43-1.17 (m, 10H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 6.8 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 173.3, 172.4, 170.5, 164.7, 163.7, 162.1, 100.5, 88.9, 83.9, 69.2, 51.1, 40.9, 35.1, 31.6, 28.8, 28.4, 25.7, 24.9, 22.5, 19.1, 14.0, 13.6, 11.8.
化合物73 和73a 於23℃下，向於EtOH（1.5 mL）和H2 O（1.5 mL）中之62 粗產物（79 mg，0.134 mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（69 mg，0.992 mmol）和NaOAc（49 mg，0.603 mmol）。將反應混合物於23ºC攪拌過夜，然後真空濃縮。將獲得之殘餘物用NaCl飽和水溶液稀釋，並用EtOAc萃取（3x）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將獲得之粗產物於快速層析自動系統（SiO2 ，Hex：EtOAc）中純化，得到73 （33mg，兩步產率為41％）和73a （7mg，兩步產率為8％）。 化合物73 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.32 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.46-1.15 (m, 30H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 6.7 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 170.3, 167.9, 164.5, 162.0, 153.0, 100.7, 88.9, 84.3, 69.2, 51.0, 39.9, 34.8, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5 (x2), 29.3, 29.2, 28.4, 25.8, 24.6, 22.7, 19.1, 14.1, 13.6, 11.2. 化合物73a 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 8.29 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (td,J = 6.6, 1.9 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.94-1.68 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.18 (m, 32H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 6.9 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 173.9, 170.3, 167.9, 164.4, 162.2, 153.4, 100.6, 88.9, 84.3, 69.2, 51.0, 39.9, 34.8, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5 (x2), 29.3, 29.2, 28.4, 25.8, 24.7, 22.7, 19.1, 14.1, 13.6, 11.3.
化合物74 和74a 於23℃下，向於EtOH（20 mL）和H2 O（20 mL）中之粗產物63（700 mg，1.78 mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（920 mg，13.23 mmol）和NaOAc（660 mg，8.04 mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌24小時，並於真空下濃縮。將獲得之殘餘物用NaCl飽和水溶液稀釋，並用EtOAc萃取（3x）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 :EtOAc從90:10至70:30）純化，得到74 （387mg，53％產率）和74a （45mg，6％產率）。 化合物74 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.04-5.94 (m, 1H), 5.53 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.43-5.29 (m, 2H), 4.74 (dd,J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.58 (td,J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.50-1.34 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.4, 169.8, 168.2, 164.4, 162.3, 152.9, 130.6, 119.5, 100.5, 89.5, 84.3, 69.6, 51.0, 39.9, 34.7, 24.6, 19.0, 13.6, 11.2. MS (ES+):m/z 408.2 [M+H]+ , 430.1 [M+Na]+ . 旋光度: [αD ] +53.7 (c 0.071, MeOH). Rf : 0.29 (Hex:EtOAc 6:4). 化合物74a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.44 (br s, 1H), 7.07 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.01-5.88 (m, 1H), 5.42 (dd,J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.39-5.31 (m, 2H), 4.73 (td,J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 4.48 (dt,J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.65 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.41-1.28 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 173.5, 169.9, 164.6, 164.5, 162.5, 147.2, 130.5, 119.6, 100.3, 89.4, 83.6, 69.6, 51.0, 40.8, 35.0, 24.7, 19.2, 19.0, 13.5.
化合物75 和75a 於23℃下，向於EtOH（85mL）和H2 O（85mL）中之粗產物64 （3.0g，7.68mmol）溶液加入NH2 OH. HCl（3.95g，56.86mmol）和NaOAc（2.84g，34.58mmol）。將反應混合物於23ºC攪拌過夜，然後真空濃縮。將獲得之殘餘物用NaCl飽和水溶液稀釋，並用EtOAc萃取（3x）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將得到之粗產物純化，藉由矽膠快速層析（己烷:EtOAc從100:0至40:60）純化，得到75 （1.44mg，2步產率46％）和75a （392mg，2步產率12％）。 化合物75 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.07 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.54 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.35 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 174.3, 168.7, 168.0, 163.8, 162.7, 153.1, 100.1, 90.1, 84.3, 77.8, 75.6, 56.5, 51.0, 39.9, 34.8, 24.7, 19.0, 13.6, 11.3. MS (ES+):m/z 406.1 [M+H]+ . Rf : 0.29 (Hex:EtOAc 6:4). 化合物75a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.74 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 (dt,J = 2.4, 1.2 Hz, 2H), 3.69 (dd,J = 11.7, 0.8 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 11.7, 0.9 Hz, 1H), 2.63 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.91-1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.46-1.32 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 173.9, 168.7, 167.5, 163.7, 162.8, 153.3, 100.0, 90.1, 84.2, 77.7, 75.6, 56.5, 51.0, 39.9, 34.8, 24.7, 19.1, 13.6, 11.3.
化合物141 藉由製備型逆相HPLC（Sunfire C18，於30分鐘內CH3 CN:H2 O從40％變為60％CH3 CN，UV檢測，流速：15 mL/min）純化一批規模放大的化合物75 （1.44 g，HPLC：78.8％）之過程中，得到141 （tR 16.8 min，201 mg）和75 （tR 14.6 min，718 mg）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.71 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.85-4.71 (m, 2H), 3.57 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.33 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 3.24 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99-1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.25 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.92- 0.80 (m, 1H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 174.3, 168.6, 164.5, 162.5, 153.2, 102.9, 95.7, 84.4, 80.8, 77.9, 76.8, 67.6, 57.1, 51.6, 40.1, 34.9, 25.0, 19.2, 13.7, 13.3, 11.5. MS (ES+):m/z 444.1 [M+H]+ . Rf : 0.29 (Hex:EtOAc 6:4).
化合物76 和76a 於23℃下，向於EtOH（0.9 mL）和H2 O（0.9 mL）中之粗產物65 （33 mg，0.08 mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（42 mg，0.6 mmol）和NaOAc（30 mg，0.36 mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌24小時，並於真空下濃縮。將獲得之殘餘物用NaCl飽和水溶液稀釋，並用EtOAc萃取（3x）。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠快速層析（己烷:EtOAc從100:0至40:60）純化，得到76 （15mg，44％產率）和76a （3mg，9％產率）。 化合物76 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.74 (q,J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (ddd,J = 29.8, 14.7, 7.4 Hz, 4H), 1.31-1.16 (m, 1H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.63 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 0.35 (d,J = 5.0 Hz, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 175.1, 171.2, 168.8, 165.3, 163.8, 151.5, 126.4, 99.7, 87.9, 84.2, 74.0, 50.7, 39.1, 33.9, 23.6, 18.8, 12.5, 9.6, 9.0, 2.3. MS (ES+):m/z 422.1 [M+H]+ , 444.2 [M+Na]+ . 旋光度: [αD ] +55 (c 0.022, MeOH). Rf : 0.42 (hexanes:EtOAc 1:1). 化合物76a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 7.2, 2.1 Hz, 3H), 3.57 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (dd,J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.95-1.65 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.23 (d,J = 18.1 Hz, 2H), 0.95 (q,J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H), 0.67 (dd,J = 7.9, 1.3 Hz, 3H), 0.38-0.29 (m, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 173.8, 170.1, 168.4, 164.3, 162.3, 153.3, 100.5, 88.9, 84.2, 73.8, 51.1, 39.9, 34.8, 24.7, 19.1, 13.6, 11.3, 9.4, 3.4 (x2). MS (ES+):m/z 422.1 [M+H]+ .
化合物77 向於乙醇（0.7mL）和水（0.7mL）之66 （25mg，0.062mmol）溶液中，添加NH2 OH. HCl（31mg，0.45mmol）和NaOAc（23mg，0.28mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化所得粗產物，得到77 （2.9mg，12％產率）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 6.10 (dd,J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 5.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (dt,J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.60 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.19 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.16 (t,J = 7.1 Hz, 6H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES):m/z 423.2 [M+H]+ , 445.2 [M+Na]+ .
化合物78 向於乙醇（0.4mL）和水（0.4mL）中之67 （16mg，0.045mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（19mg，0.33mmol）和NaOAc（14mg，0.18mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化所得粗產物，得到78 （2.9mg，18％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.81 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.75 (ddd,J = 8.9, 5.9, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES):m/z 366.2 [M+H]+ , 388.1 [M+Na]+ . Rf : 0.35 (hexanes:EtOAc 6:4).
化合物79 於23℃下，向於乙醇（5 mL）中之粗產物68（453 mg，1.25 mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（131 mg，1.88 mmol）。將反應混合物於70℃下攪拌3小時，並用水稀釋。將得到之沉澱物於真空下濃縮。將獲得之粗產物於快速層析（SiO2 ）自動系統中純化，得到79 （217mg，46％）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.58 (dd,J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.02 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.66 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 11.5, 0.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.57-1.33 (m, 2H), 0.99 (td,J = 7.4, 2.9 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 176.6, 170.3, 164.9, 164.5, 153.9, 152.9, 134.5, 124.0, 111.5, 100.5, 85.6, 52.3, 40.8, 35.4, 25.2, 20.2, 13.8, 11.0. MS (ES+):m/z 378.2 [M+H]+ , 400.1 [M+Na]+ . Rf : 0.39 (hexanes:EtOAc 1:1).
方案9提供了更多之通式為I之化合物之合成之進一步示例。 方案9
化合物80 將於乙腈（1.0 mL）中之56 （38 mg，0.11 mmol）、咪唑（16 mg，2.2 mmol）、ClTBDPS（0.066 mL，2.2 mmol）溶液於23℃下攪拌2 h。反應混合物用CH2 Cl2 稀釋，並用飽和NH4 Cl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由快速層析於矽膠上（CH2 Cl2 / EtOAc 1/1）純化獲得之粗產物，得到80 （36mg，56％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.66 (m, 4H), 7.52-7.29 (m, 6H), 5.86 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 3.58 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.14 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.04 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.34-1.07 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.93-0.74 (m, 3H). MS (ES):m/z 590.5 [M+H]+ .
化合物81 將於乙腈（1.0 mL）中之57 （42 mg，0.12 mmol）、咪唑（10 mg，0.14 mmol）和ClTBDPS（0.034 mL，0.13 mmol）溶液於23℃下攪拌2小時。反應混合物用CH2 Cl2 稀釋，並用飽和NH4 Cl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由快速層析於矽膠上（CH2 Cl2 / EtOAc 1/1）純化獲得之粗產物，得到81 （32mg，46％產率）。 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.74-7.57 (m, 4H), 7.56-7.29 (m, 6H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.67 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.53 (d,J = 0.5 Hz, 3H), 1.91-1.64 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 591.3 [M+H]+ , 613.2 [M+Na]+ .
化合物82 和82a 向於乙醇（0.7mL）和水（0.7mL）中之80 （35mg，0.059mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（30mg，0.45mmol）和NaOAc（22mg，0.28mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，將所得粗產物使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化，得到82a （1.5mg）和82 （5.6mg，26％產率）。 化合物82 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 5.87 (s, 1H), 5.28 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 4.69 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.14 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.77 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 1.35 (ddd,J = 41.7, 14.0, 7.0 Hz, 2H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H). 化合物82a 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.01 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.45-1.22 (m, 3H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H).
方案10提供了更多之通式為I之化合物之合成之進一步示例。 方案10
化合物83 將於丙酮（0.85）中之44 （31 mg，0.085 mmol）、K2 CO3 （59 mg，0.42 mmol）和1-乙氧基-2-（2-（2-碘乙氧基）乙氧基）乙烷（122 mg，0.42 mmol）之混合物於23℃下攪拌24小時，然後藉由矽藻土過濾。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物於矽膠上進行層析分離（CH2 Cl2 /EtOAc 7/3），得到83 （11mg，83％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.74-3.41 (m, 11H), 3.15 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.93-1.61 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.46-1.16 (m, 9H), 0.90 (dt,J = 17.4, 7.2 Hz, 3H). MS (ES):m/z 609.3 [M+Na]+ .
化合物50 將於DMF（0.6 mL）中之44 （30 mg，0.07 mmol）、K2 CO3 （29 mg，0.21 mmol）和烯丙基溴（0.18 mL，2.1 mmol）之混合物於23ºC攪拌5 h，然後藉由矽藻土過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，將粗產物於矽膠上進行層析分離（CH2 Cl2 /EtOAc 8/1），得到50 （18mg，55％產率）。
化合物84 將於丙酮（1 mL）中之44 （50 mg，0.12 mmol）、K2 CO3 （83 mg，0.6 mmol）和三級丁基-（3-碘丙基）胺甲酸酯（171 mg，0.6 mmol）之混合物於23℃下攪拌24小時，然後藉由矽藻土過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，將粗產物於矽膠上進行層析分離（CH2 Cl2 /EtOAc），得到84 （40mg，57％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 4.40-4.22 (m, 1H), 3.96 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.68-3.36 (m, 5H), 3.24 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 1.98-1.67 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 6H), 0.93 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 539.2 [M+H]+ , 606.2 [M+Na]+ .
化合物85 向83 （30mg，0.05mmol）和戊烷（1.8mL）之混合物中添加甲酸（1.2mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌1.5小時，然後用甲苯蒸發至乾，以有效去除甲酸，得到85 （100％）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.74-3.48 (m, 11H), 3.28 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.90-1.61 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 6H), 0.99 (t, 3H).
化合物63 向50 （58mg，0.1mmol）和戊烷（2.9mL）之混合物中添加甲酸（2mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌1.5 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到63 粗產物（100％），將其立即用於下一步。
化合物86 向84 （40mg，0.068mmol）和戊烷（2mL）之混合物中加入甲酸（1.4mL）。將反應於23℃下劇烈攪拌1.5 h，然後用甲苯蒸發至乾，以有效除去甲酸，得到粗產物86 （100％），其無需進一步純化即可用於下一步。 MS (ES):m/z 410.1 [M+H]+ , 433.3 [M+Na]+ .
化合物87 向於乙醇（0.6mL）和水（0.6mL）中之85 （26mg，0.051mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（26mg，0.45mmol）和NaOAc（19mg，0.28mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法純化所得粗產物，得到87 （12.2mg，46％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 9.45 (s, 1H), 6.85 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.72-3.47 (m, 7H), 3.15 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.22 (d,J = 0.4 Hz, 3H), 1.99-1.65 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.27 (m, 2H), 1.21 (td,J = 7.0, 0.5 Hz, 3H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 528.3 [M+H]+ , 550.3 [M+Na]+ .
化合物74 向於乙醇（1.1mL）和水（1.1mL）中之63 粗產物溶液加入NH2 OH. HCl（51mg，0.45mmol）和NaOAc（19mg，0.45mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，將獲得之粗產物藉由矽膠層析法純化（CH2 Cl2 /EtOAc 1/1），得到74 （17mg，34％產率）。
化合物88 向於CH2 Cl2 （1mL）溶液中之74 （15mg，0.04mmol）加入PhSiH3 （0.09mL，0.74mmol），然後一次加入Pd(PPh3 )4 。將混合物於23ºC攪拌20分鐘，直到原始材料消失（反應以TLC追蹤）。除去揮發物後，將殘餘物藉由矽膠層析（CH2 Cl2 :EtOAc 1/1）純化，得到88 （4.2mg，34％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.74 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.30 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.47 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (tt,J = 15.1, 6.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.45-1.23 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 175.9, 172.3, 169.5, 167.4, 162.1, 152.1, 103.2, 92.5, 84.1, 50.6, 40.3, 34.0, 24.6, 19.1, 13.5, 11.2. MS (ES):m/z 368.1 [M+H]+ , 390.0 [M+Na]+ . Rf : 0.12 (CH2 Cl2 :CH3 OH 9:1).
化合物89 向於乙醇（0.75mL）和水（0.75mL）中之86 （28mg，0.068mmol）混合物加入NH2 OH. HCl（34mg，0.50mmol）和NaOAc（25mg，0.31mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發乙醇，並用EtOAc萃取水層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑後，將獲得之粗產物使用Sunfire C18 5 μm， 10 x 150 mm; CH3 CN/H2 O，28％等度藉由HPLC方法純化得到89 （0.7mg）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 6.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.14 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.01 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.36 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.0 Hz, 3H). MS (ES):m/z 425.1 [M+H]+ , 447.2 [M+Na]+ .
方案11提供了更多之通式為I之化合物之合成之進一步示例。 方案11
化合物90 向於CH2 Cl2 （1.3 mL）中之（ R ） -40 （30 mg，0.19 mmol）和（ R ） -23 （37 mg，0.19 mmol）懸浮液加入HATU（149 mg，0.39 mmol）、HOAt（54 mg，0.39mmol）和DIPEA（0.14mL，0.81mmol），將混合物於23℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl和鹽水洗滌有機層，最後，用無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc 6/4）純化，得到90 （26mg，33％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.96 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.18-5.07 (m, 1H), 4.72 (td,J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 3.66-3.38 (m, 6H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.59 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 6H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 180.6, 172.1, 172.0, 165.2, 164.0, 101.6, 101.0, 89.6, 80.2, 59.1, 57.2, 52.2, 39.8, 35.8, 35.5, 25.0, 20.3, 16.4, 16.4, 14.8.
化合物91 於23ºC向90 （82 mg，0.19 mmol）中加入戊烷（4.3 mL）和甲酸（2.9 mL）。將反應混合物於23℃劇烈攪拌1.5小時。真空除去溶劑，得到粗產物91 （75mg），其無需進一步純化即可用於下一步。 MS (ES+):m/z 353.1 [M+H]+ .
化合物92 將91 （75 mg）、乙醇（2.3 mL）、水（2.3 mL）、鹽酸羥胺（108 mg，1.55 mmol）和NaOAc（77 mg，0.94 mmol）之混合物於23℃攪拌過夜。然後蒸發乙醇，加入鹽水，水相用EtOAc萃取。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並於真空下濃縮。所得粗產物經矽膠層析（己烷:EtOAc從100:0至50:50）純化，得到92 （4.5mg）。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 CO): δ 11.25 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 (td,J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 2.15 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 1.86 (ddt,J = 13.6, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 1.76 (dtd,J = 14.0, 9.4, 5.2 Hz, 1H), 1.49 (dddd,J = 15.5, 7.9, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (ddt,J = 13.7, 9.8, 6.9 Hz, 1H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): δ 171.8, 170.8, 170.2, 165.2, 163.7, 152.9, 99.7, 99.5, 88.5, 79.9, 56.6, 51.7, 35.2, 33.9, 19.9, 13.9, 11.1. MS (ES+):m/z 368.1 [M+H]+ .
方案12提供了一些通式為I之化合物之合成之另一個示例。 方案12
化合物93 於23℃下，向於丙酮（2 mL）中之1 （11 mg，0.029 mmol）溶液添加Cs2 CO3 （14 mg，0.043 mmol）和烯丙基溴（4 µL，0.043 mmol）。將反應混合物於23°C下攪拌2.5 h，藉由矽藻土過濾，並用EtOAc洗滌。於快速層析自動系統（SiO2 ，Hex：EtOAc從95:5至50:50）中純化獲得之粗產物，得到93 （7mg，58％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (dddd,J = 17.3, 10.5, 6.1, 5.7 Hz, 1H), 5.88 (dd,J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.38-5.22 (m, 2H), 4.78-4.67 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (dd,J = 11.6, 0.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (ddt,J = 13.4, 9.5, 6.5 Hz, 1H), 1.76 (dddd,J = 13.6, 9.7, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47-1.22 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.1, 170.8, 167.8, 164.1, 162.4, 151.9, 133.3, 118.4, 100.1, 88.5, 84.3, 76.3, 55.9, 50.9, 39.8, 34.7, 24.7, 19.0, 13.6, 12.0.
化合物94 於23℃下，向於丙酮（2.2 mL）中之1 （11.6 mg，0.03 mmol）溶液添加Cs2 CO3 （15 mg，0.046 mmol）和炔丙基溴（5μL，0.046 mmol）。將反應混合物於23°C下攪拌2.5 h，藉由矽藻土過濾，並用EtOAc洗滌。於快速層析自動系統（SiO2 ，Hex：EtOAc從98:2至50:50）中純化獲得之粗產物，得到94 （11.7mg，91％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.72 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 2.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.6 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.0, 170.8, 167.4, 164.0, 162.4, 153.0, 100.1, 88.5, 84.3, 78.7, 75.2, 62.8, 55.9, 50.9, 39.9, 34.7, 24.7, 19.0, 13.6, 12.1.
化合物95 向1 （12 mg，0.031 mmol）、CH2 Cl2 （0.5 mL）、EDC. HCl（12 mg，0.062 mmol）和DIPEA（11 μL，0.062 mmol）之溶液添加2- [2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙酸（9 µL，0.062 mmol）和催化DMAP。將反應混合物攪拌24小時，用CH2 Cl2 稀釋，並將有機層用0.5M HCl和飽和HNaCO3 水溶液洗滌，然後用無水Na2 SO4 乾燥，得到粗產物，使用XBridge C18 5 μm H2 O/CH3 CN藉由HPLC方法將粗產物純化得到95 （9 mg，53％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 5H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.63 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 176.6, 173.5, 170.3, 166.7, 165.2, 152.9, 100.8, 88.9, 85.6, 72.9, 71.8, 71.6, 71.3, 69.1, 59.1, 57.0, 54.8, 52.1, 49.7, 40.6, 35.2, 34.8, 26.8, 26.1, 25.0, 20.2, 13.8, 11.0. MS (ES):m/z 542.3 [M+H]+ , 564.2 [M+Na]+ . Rf : 0.25 (hexanes:EtOAc 1:1).
化合物96 將於丙酮（0.24 mL）中之1 （9.3 mg，0.024 mmol）、K2 CO3 （16 mg，0.12 mmol）和1-乙氧基-2-（2-（2-碘乙氧基）乙氧基）-乙烷（34 mg，0.12 mmol）之混合物於23℃下攪拌24小時，然後藉由矽藻土過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，將粗產物於矽膠上進行層析分離（CH2 Cl2 /EtOAc 1/1），得到96 （11mg，83％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (td,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.79 (s, 5H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.20 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.21 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 542.3 [M+H]+ , 564.3 [M+Na]+ .
化合物97 將於丙酮（0.4 mL）中之1 （16 mg，0.042 mmol）、碳酸鉀（29 mg，0.21 mmol）和三級丁基-（3-碘丙基）-胺甲酸酯（60 mg，0.21 mmol）混合物於23℃下攪拌18小時，然後藉由矽藻土過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，將粗產物於矽膠上進行層析分離（CH2 Cl2 /EtOAc 9/1），得到97 （22mg，100％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (dd,J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.58 (m, 1H), 4.28 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.30-3.11 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.61 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.15 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 539.3 [M+H]+ , 561.2 [M+Na]+ .
化合物98 向於CH2 Cl2 （0.6mL）中之97 （30mg，0.055mmol）溶液滴加TFA（0.26mL）。將混合物於23℃下攪拌2小時，然後蒸發所有揮發物（用甲苯共蒸發3次）。藉由矽膠層析法(CH2 Cl2 /CH3 OH 15/1)純化粗油，得到98 （12.5mg，55％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (dt,J = 7.5, 4.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.24-3.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.47-1.29 (m, 1H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES):m/z 439.2 [M+H]+ , 461.1 [M+Na]+ .
方案13提供了更多之通式為I之化合物之合成之進一步示例。 方案13
化合物99 向於乙醇（0.3mL）和水（0.3mL）中之42 （11.6mg，0.032mmol）溶液添加50％水合肼（0.015mL）和NaOAc（12mg，0.14mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發溶劑至乾。藉由矽膠層析(CH2 Cl2 /EtOAc 1/1)純化獲得之粗產物，得到99 （10mg，83％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.14 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.82-4.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48-1.21 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES):m/z 381.2 [M+H]+ , 403.1 [M+Na]+ . 實施例10：通式為I之其他化合物之合成
方案14提供了合成通式為I之其他化合物之示例。 方案14
化合物100 向於無水DMF（33mL）中之攪拌之乳酸（1.0g，11.1mmol）與咪唑（1.13g，16.6mmol）溶液分批加入三級丁基二甲基矽基氯（2.8mL；11.1mmol）。於23℃下48小時後，將溶液用己烷稀釋，用水洗滌一次，用飽和NaHCO3 洗滌一次，用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，並於減壓下除去溶劑，得到100 （3.1g，85％產率），為無色油。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 6H), 4.32 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 1.32 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 207.1, 135.7, 130.2, 130.1, 127.9, 127.8, 69.1, 30.9, 30.8, 26.8, 26.7, 21.0, 19.1. MS (ES):m/z 351.2 [M+Na]+ .
化合物101 於0ºC，向於無水CH2 Cl2 （3 mL）中之攪拌之100（140 mg，0.43 mmol）溶液添加N-（3-二甲基胺基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC. HCl）（89 mg，0.47 mmol）和1-羥基苯并三氮唑水合物（HOBt）（63 mg，0.47 mmol）。於0℃下10分鐘後，加入（L）-α-甲基絲胺酸（Across Organics）（50 mg，0.43 mmol）和Et3 N（0.06 mL）。將粗混合物於23℃下攪拌18 h，用CH2 Cl2 稀釋，並用HCl水溶液（0.5 M）酸化至pH〜2，並用CH2 Cl2 萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到101 （170mg；92％產率），其不經進一步純化即作為兩種非對映異構體之混合物使用。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (m, 8H), 7.61 (m, 1 H), 4.27 (m, 2H), 3.98 (dd,J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.78 (d,J = 11.4, 1.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 18 H). MS (ES):m/z 452.3 [M+Na]+ .
化合物102 向於無水CH2 Cl2 （3mL）中之攪拌之101 （170mg，0.40mmol）和（ R ） -23 （84mg，0.40mmol）溶液加入1- [二（二甲基胺基）亞甲基] -1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸鹽（HATU）（212 mg，0.56 mmol）、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（HOAt）（76 mg，0.56 mmol）和二異丙基乙胺（DIPEA）（0.29 mL，1.68 mmol），將混合物於23°C攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋後，有機層用0.5M HCl、鹽水洗滌，最後用Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc）純化，得到作為兩種非對映異構體之混合物之102 （102mg，46％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.66 (m, 8H), 7.40 (m, 12 H), 5.88 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.28 (m, 6H), 4.0 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.30 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 6H). MS (ES):m/z 609.2 [M+H]+ .
化合物103 於-78℃下，向於無水CH2 Cl2 （1.5 mL）中之攪拌之102（100 mg，0.16 mmol）溶液滴加二乙基胺基三氟化硫（DAST）（0.02 mL，0.18 mmol）。1.5小時後，藉由於-78℃下一次加入K2 CO3 （34 mg，0.25 mmol）淬滅反應混合物。升溫至23℃後，將混合物進一步用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到103 （96mg；100％產率），其無需進一步純化即可作為兩種非對映異構體之混合物使用。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.66 (m, 8H), 7.38 (m, 12 H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H ), 6.81 (d,J = 8.7 Hz, 1H ), 5.81 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.50-4.25 (m, 4H), 3.97 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.90-1.57 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.06 (s, 18H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 6H). MS (ES):m/z 591.2 [M+H]+ .
化合物104 向於無水THF（1.5ml）中之攪拌之103 （96mg，0.16mmol）溶液滴加氟化四丁基銨（TBAF）（0.25mL，0.25mmol）。於23℃下1小時後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物104 （55mg；99％產率），其未經進一步純化即作為兩種非對映異構體之混合物使用。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.05 (t,J = 9.6 Hz, 2H ), 5.89 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.58-4.22 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.5 (s, 6H), 1.46-1.30 (m, 10H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 6H). MS (ES):m/z 353.1 [M+H]+ .
化合物105 於23℃下，向於無水CH2 Cl2 （1.6 mL）中之104 （57 mg，0.16 mmol）溶液依次分批添加NaHCO3 （41 mg，0.49 mmol）和戴斯馬丁氧化劑（DMP）（139 mg，0.33 mmol）。於23°C下反應1小時後（反應以TLC（Hex：EtOAc 1:1）追蹤，將反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液和10％Na2 S2 O3 溶液之1:1混合物淬滅。將混合物於23℃下攪拌1 h，然後用CH2 Cl2 萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到油狀物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc）純化，得到105 （9mg，18％產率），為白色固體。 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.84 (d,J = 9.3Hz, 1H ), 5.87 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.63 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
化合物106 向於乙醇（0.22mL）和水（0.22mL）中之105 （7mg，0.02mmol）溶液添加NH2 OH. HCl（10mg，0.146mmol）和NaOAc（7mg，0.09mmol）。於23℃下攪拌24小時後，真空蒸發溶劑，並用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠層析法（CH2 Cl2 /EtOAc 1/1）純化，得到106 （1.6mg，23％產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.85 (d,J = 9.3Hz, 1H ), 5.81 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.14 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES):m/z 366.2 [M+H]+ . 實施例11：通式為I之其他化合物之合成
方案15提供了合成通式為I之化合物之示例。 方案15 將74 （37 mg; 0.091 mmol）、2,3,4,6-四-O-乙醯基-α-D-哌喃葡萄糖基三氯乙醯亞胺酸酯（2,3,4,6-Tetra-O -acetyl-α-D-glucopyranosyl trichloroacetimidate）（30 mg，0.061 mmol）和新鮮活化之4Å MS（244 mg）之混合物溶解/懸浮於CH2 Cl2 （1.0 mL）中，並於23℃下攪拌1小時。然後，將溫度降至-20℃，並緩慢加入TMSOTf（12 µL; 0.064 mmol）。使反應升至23℃。然後攪拌過夜。隨後，添加Et3 N以淬滅反應混合物，並且將所得懸浮液藉由矽藻土（上）和Na2 SO4 （下）之雙層墊過濾。將固體用CH2 Cl2 徹底洗滌，並將全部濾液於真空中濃縮，得到黃橙色凝膠，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷:EtOAc從70:30到0:100）純化，得到純的107 （ 23mg，51％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.98-5.92 (m, 1H), 5.41-5.36 (m, 3H), 5.15 (dd,J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 4.92 (dd,J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.8, 1H), 4.65 (dd,J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 5.6, 1.2 Hz, 2H), 4.23 (dd,J = 4.0, 2.7, 2H), 3.93 (ddd,J = 8.8, 5.0, 3.4, 1H), 3.53 (d,J = 11.6, 1H), 3.21 (d,J = 11.6, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (bs, 9H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49-1.28 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 173.9, 170.8, 169.8, 169.8, 169.3, 167.5, 164.1, 162.4, 153.4, 130.7, 123.4, 119.8, 100.6, 98.7, 89.6, 84.88, 74.9, 70.2, 69.8, 67.9, 67.4, 63.3, 51.1, 40.0, 35.0, 24.9, 21.4, 21.0, 20.9, 20.9, 19.2, 13.7, 12.2. MS (ES+):m/z 738 [M+H]+ , 760 [M+Na]+ . Rf : 0.21 (Hex:EtOAc 50:50).
方案16提供了合成通式為I之化合物之示例。 方案16 a）       合成109 於23°C下向於無水CH2 Cl2 （11 mL）中之108 （570mg，2.190mmol）[藉由於Bioorg. Med. Chem .2013 , 21, 4839-4845中描述之獲得]溶液依次滴加CCl3 CN（2.20 mL，21.90 mmol）和DBU（66μL，0.44 mmol）。將反應攪拌1h，然後真空濃縮。所得深紅色粗產物經層析管柱處理（SiO2 ，己烷+ 1％Et3 N：EtOAc + 1％Et3 N從80:20至50:50），得到109 （827 mg; 93％產率），為白色固體。1 H NMR (400 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.92 (dd,J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 4.86 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (ddd,J = 8.3, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 4.03 (dd,J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz): δ 160.8, 113.6, 109.6, 104.9, 84.9, 83.0, 79.4, 72.8, 67.2, 27.1, 26.1, 25.3, 24.9. MS (ES):m/z 426-428 [M+Na]+ . Rf : 0.64 (Hex:EtOAc 2:1). b）      合成110 將藉由於23℃下攪拌於CH2 Cl2 （3.5mL）中之Pd(PhCN)2 Cl2 （10 mg; 0.026 mmol）和AgOTf（14 mg; 0.052）5分鐘而製得之於CH2 Cl2 中之Pd(PhCN)(OTf)2 催化劑之新製備之儲備溶液（840 μL; 5％mol）於23℃下添加至於CH2 Cl2 (700 μL)中之109 （50 mg; 0.124 mmol）和74 （61 mg; 0.161 mmol）溶液。將反應混合物於23°C攪拌過夜，然後用苯（1 mL）處理，然後直接倒於層析管柱上（SiO2 , CH2 Cl2 到 CH2 Cl2 :MeOH 98.2:1.8）。根據該方法，得到化合物110 （27.5mg，34％產率），為泡沫狀白色固體（主要為α變旋異構體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.25 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.9  Hz, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 5.42-5.30 (m, 3H), 4.93-4.91 (dd,J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (bd,J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.22 (dd,J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.08 (bd,J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.6 Hz 1H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49-1.28 (m, 11H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.0, 169.8, 167.5, 164.1, 162.5, 153.8, 130.8, 119.8, 113.0, 109.3, 109.0, 100.6, 89.6, 84.8, 84.7, 83.3, 80.0, 73.5, 69.7, 66.8, 51.1, 40.0, 35.0, 27.1, 26.1, 25.3, 24.9, 24.6, 19.2, 13.7, 12.2. MS (ES+):m/z 650 [M+H]+ , 672 [M+Na]+ . Rf : 0.39 (CH2 Cl2 :MeOH 50:1).
方案17提供了通式為I之另一種化合物之合成示例。 方案17 將化合物110（31mg，0.048 mmol）溶於AcOH（80％，1.0 mL）水溶液，於65℃下攪拌4h。然後，將溶液用甲苯（1.5mL）稀釋，並將揮發物真空蒸發，得到油狀米色粗產物。將AcOH水溶液與甲苯共蒸發重複兩次。藉由管柱層析（SiO2 , CH2 Cl2 到CH2 Cl2 :MeOH 10:1）純化所得粗產物，得到為蠟狀白色固體之化合物111 （18mg，62％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.04 (d,J = 8.9  Hz, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.42-5.34 (m, 3H), 5.01 (dd,J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (bd,J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (dd,J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 3.97 (bd,J = 8.3, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.54 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 174.0, 169.9, 167.6, 164.2, 162.4, 153.9, 130.7, 119.8, 113.0, 108.7, 100.7, 89.6, 84.7, 84.6, 82.7, 80.7, 71.0, 69.8, 64.5, 51.2, 40.1, 35.0, 26.1, 25.0, 24.7, 19.2, 13.7, 12.2. MS (ES+):m/z 610 [M+H]+ , 632 [M+Na]+ . Rf : 0.12 (CH2 Cl2 :MeOH 50:1).
方案18提供了通式為I之另一種化合物之合成之示例。 方案18 將於AcOH（80％，10 mL）水溶液中之111 （180 mg，0.29 mmol）溶液於100℃下加熱4h。然後，將溶液用甲苯（10mL）稀釋，並將揮發物真空蒸發，得到油狀米色粗產物。將AcOH水溶液與甲苯共蒸發重複（×5），得到米色粗產物，將粗產物藉由快速層析（SiO2 , CH2 Cl2 到CH2 Cl2 :MeOH 90:10）純化。於C18 Symmetry製備管柱上，流速15 mL / min，H2 O：CH3 CN混合物藉由HPLC進行最終純化得到化合物112 （60 mg，產率36％）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.07 (d,J = 8.8  Hz, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.72 (d,J = 2.5, 1H), 5.44-5.34 (m, 3H), 4.72 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.50 (bd,J = 5.6, 2H), 4.41 (dd,J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (td,J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 11.6Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.6Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42-1.28 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 170.1, 167.9, 164.6, 162.5, 154.0, 130.7, 119.8, 110.5, 100.8, 89.6, 84.6, 80.8, 75.6, 71.9, 71.6, 69.9, 63.7, 51.2, 40.3, 34.9, 25.0, 19.2, 13.7, 12.5. MS (ES+):m/z 570 [M+H]+ , 592 [M+Na]+ .
化合物113 向於無水DMF（3 mL）中之74（121 mg）溶液中添加咪唑（47 mg）、DMAP（1 mg）和TBDPSCl（85μL），並將反應混合物於23℃下攪拌過夜。為了淬滅反應，加入飽和NH4 Cl水溶液（10mL），並將混合物用EtOAc（3×10mL）萃取。用水（3×10mL）和鹽水（10mL）洗滌合併之有機相，然後用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。粗殘餘物藉由SiO2 管柱Combiflash純化，並藉由於30分鐘內以100:0至0:100之己烷/ EtOAc洗提，得到化合物113 （108mg，56％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.75-7.66 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 8H), 7.14 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.03-5.87 (m, 1H), 5.94 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 5.34 (dq,J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (dt,J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.46 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (dq,J = 9.5, 6.8 Hz, 1H), 1.78 (dddd,J = 13.6, 9.6, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49-1.20 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.97 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 169.7, 168.5, 164.1, 162.4, 157.2, 135.5, 132.8, 130.6, 129.9, 127.6, 119.6, 100.4, 89.4, 84.3, 69.6, 51.0, 39.7, 34.7, 27.1, 24.8, 19.6, 19.1, 13.6, 11.8.
方案19提供了合成通式為I之化合物之示例。 方案19
化合物114 於23℃下，向於丙酮（2 mL）中之74 （77 mg，0.190 mmol）溶液添加Cs2 CO3 （310 mg，0.952 mmol）和三級丁基（4-碘丁氧基）二甲基矽烷（0.25 mL，0.952 mmol）。將反應混合物於23°C攪拌過夜，過濾，用EtOAc洗滌，然後於減壓下濃縮。藉由SiO2 (CH2 Cl2 :EtOAc從100:0至90:10）Combiflash純化所得殘餘物，得到114 （80mg，71％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.53 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.46-5.27 (m, 2H), 4.75 (ddd,J = 8.8, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 4.58 (dt,J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (dd,J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 2.2 Hz, 3H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.60 (dd,J = 8.7, 6.1 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.49-1.34 (m, 4H), 0.98 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 175.0, 170.7, 168.0, 165.1, 163.9, 151.4, 131.1, 118.0, 99.5, 88.4, 84.2, 74.9, 69.6, 62.5, 50.8, 39.3, 33.9, 28.8, 25.4, 25.0, 23.5, 18.8, 17.7, 12.5, 10.4, -6.5. MS (ES+):m/z 594 [M+H]+ , 616 [M+Na]+ .
化合物115 於23℃下，向於無水THF（1 mL）中之114 （70 mg，0.118 mmol）溶液加入氟化銨（22 mg，0.589 mmol）和TBAF（0.60 mL， 於THF中1.0 M，0.589 mmol）。將反應混合物於23°C下攪拌4 h，用飽和氯化鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取（2x10 mL），用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由SiO2 (CH2 Cl2 :EtOAc從100:0至90:10）Combiflash純化所得殘餘物，得到115 （40mg，71％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.05-5.91 (m, 1H), 5.54 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.46-5.29 (m, 2H), 4.74 (dd,J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.59 (dt,J = 5.5, 1.6 Hz, 2H), 4.23 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.19 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.62 (dd,J = 8.9, 6.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.32 (m, 1H), 0.99 (q,J = 8.1, 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 170.7, 168.0, 165.1, 163.9, 151.5, 131.1, 118.0, 99.5, 88.4, 84.2, 74.9, 69.6, 61.2, 50.7, 39.3, 33.8, 28.6, 25.3, 23.5, 18.8, 12.4, 10.3. MS (ES-):m/z 478 [M-H]- .
方案20提供了合成通式為I之另外之化合物之示例。 方案20
化合物116 向於無水甲苯（1 mL）中之65 （42 mg，0.103 mmol）溶液加入N-Boc-1,3-丙二胺（19 mg，0.107 mmol），pTsOH（1 mg，0.005 mmol）和分子篩並回流2小時。然後，將反應混合物藉由矽藻土過濾，並將濾液蒸發。藉由SiO2 （從己烷+ 1％Et3 N至Hex：EtOAc：Et3 N 1:1:0.01）Combiflash純化所得殘餘物，得到116 （29mg，50％產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.75-4.70 (m 1H), 3.76 (dd,J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.53 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.16 (d,J = 11.7 HZ, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.914-1.84 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 4H), 0.68-0.64 (m, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 174.1, 173.7, 170.1, 170.0, 164.1, 162.3, 156.0, 100.5, 88.9, 88.8, 85.6, 73.8, 50.9, 30.6, 34.9, 30.1, 28.4, 28.3, 24.9, 19.0, 14.78, 13.6, 9.4, 3.4, 3.3. MS (ES+):m/z 563 [M+H]+ . Rf : 0.55 (Hex:EtOAc:Et3 N 9:1:0.01).
方案21提供了合成通式為I之化合物之示例。 方案21
化合物117 向於MeOH（1mL）中之74 （50mg，0.123mmol）溶液加入鐵粉（14mg，0.24mmol）和濃縮HCl，將反應混合物於23℃下攪拌3小時。然後將反應混合物用飽和Na2 CO3 水溶液淬滅，並用10％MeOH於CH2 Cl2 中萃取。分離有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 :MeOH）純化，得到117 （23mg，48％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.32-5.91 (m, 1H), 5.64-5.50 (m, 1H), 5.49-5.25 (m, 1H), 4.73 (dt,J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.90-3.36 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.59-1.33 (m, 5H), 0.96 (ddd,J = 8.6, 5.7, 1.8 Hz, 3H). 實施例12.通式為II之其他中間體之合成
方案22提供了通式為II之中間體之合成之其他示例 方案22
化合物（ R ） -118 於-20ºC將於CH2 Cl2 （14 mL）中之三氟甲烷磺酸酐（triflic anhydride）（2.88 mL，2.88 mmol）溶液緩慢加入攪拌之（ R ） -7 （681 mg，2.4 mmol）和三乙胺（0.4 mL，2.88 mmol）溶液中。添加完成後，將冷卻浴移開，並於23℃繼續攪拌2.5小時。為了進行後處理，將混合物用HCl（1M）洗滌，並將水層用CH2 Cl2 萃取（x3）。將合併之有機相用無水MgSO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（己烷/ EtOAc）純化，得到（ R ） -118 （730mg，73％產率），為淺黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 1.83 (ddt,J = 12.8, 9.6, 6.2 Hz, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 167.7, 161.3, 161.0, 154.9, 118.5 (q, k = 321.1 Hz), 103.4, 98.6, 80.9, 53.0, 35.1, 31.1, 28.4, 19.2, 13.7. MS (ES+):m/z 438.0 [M+Na]+ . Rf : 0.27 (Hex:EtOAc 9:1).
化合物（ R ） -119 依次向於脫氣DMF（10.5 mL）中之（ R ） -118 （660 mg，1.59 mmol）溶液添加Pd(PPh3 )4 （0.367 mL，0.32 mmol）和三乙基矽烷（0.5 mL，3.18 mmol），將得到之混合物加熱至60℃2小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。用水洗滌合併之有機物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮，並使用快速管柱層析（己烷:EtOAc）純化，得到（ R ） -119 （90mg，23％產率），為無色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.32-7.26 (m, 1H), 6.20 (dd,J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 1.79 (ddt,J = 13.3, 9.5, 6.5 Hz, 1H), 1.66 (dq,J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 164.3, 162.3, 155.1, 143.7, 132.2, 129.7, 128.8, 128.6, 127.2, 123.5, 114.6, 102.7, 80.3, 52.8, 35.4, 29.8, 28.4, 19.2, 13.7. MS (ES+):m/z 290.3 [M+Na]+ . Rf : 0.13 (Hex:EtOAc 4:1).
化合物（ R ） -120 於23℃下，向於CH2 Cl2 （11.3 mL）中之（ R ） -119 （84 mg，0.31 mmol）溶液添加TFA（3.46 mL）。攪拌2小時後，將混合物濃縮至乾，得到粗產物（ R ） -120 ，其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.51 (ddd,J = 9.6, 6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27-6.99 (m, 1H), 6.49 (dd,J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 6.35 (dt,J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 2.08-1.72 (m, 2H), 1.49-1.17 (m, 3H), 1.02-0.88 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 162.6, 159.2, 145.1, 129.9, 129.2, 126.3, 117.2, 107.1, 53.5, 34.3, 19.6, 13.7. 實施例13.中間體125 之合成
方案23提供了中間體125 之合成之示例 方案23
化合物121 於0℃下向於H2 O（2.4 mL）中之5,5,5-三氟-DL-正纈胺酸（206 mg，1.2 mmol）和Na2 CO3 （383 mg，3.6 mmol）溶液滴加溶解於1,4-二𠮿（2.4 mL）中之Boc酸酐（276 mg，1.2 mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌5小時，然後用EtOAc稀釋，並用0.5 N HCl洗滌兩次（x2）和飽和之NaCl水溶液洗滌一次（x1）。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮，得到粗產物121 （326mg，100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.17 (dd,J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 2.36-2.14 (m, 2H), 2.08 (ddt,J = 16.2, 10.8, 5.4 Hz, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 158.0, 129.8 (q,J C-F = 275 Hz,C F3 ), 80.7, 53.7, 31.2 (q,J C-F = 29 Hz,C H2 CF3 ), 28.7, 25.4.
化合物122 於第一個燒瓶中，將CDI（203 mg，1.25 mmol）分批添加到於2-Me-THF（94.8 mL）中之121 （324 mg，1.2 mmol）溶液中，釋放氣體。將該混合物於23℃下攪拌2小時。於另一個燒瓶中，於-78℃下，將於2-Me-THF（3.6 mL）中之2,2,6-三甲基-4H-1,3-二 -4-酮（0.53 mL，3.6 mmol）溶液緩慢加入到於2-Me-THF（4.8 mL）中之 LiHMDS（3.6 mL，於THF中1.0 M，3.6 mmol）溶液。於相同溫度下攪拌1小時後，於-78℃下添加ZnCl2 （488 mg，3.6 mmol），並將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘。藉由套管添加第一混合物。將反應於-78℃下攪拌4 h，然後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取，有機層經Na2 SO4 乾燥，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/ EtOAc從 9/1至7/3）純化，得到122 （256mg，54％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.28 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 2.29-2.01 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 201.7, 164.05, 160.6, 155.4, 126.6 (q,J C-F = 276 Hz,C F3 ), 107.3, 96.9, 80.7, 58.3, 43.6, 29.9 (q,J C-F = 29 Hz,C H2 CF3 ), 28.1, 24.9, 24.7, 23.1.
化合物123 將於甲苯（6.4mL）中之122 （253mg，0.640mmol）溶液回流30分鐘。冷卻至23ºC後，將其蒸發至乾，並將粗殘餘物於Combiflash中藉由於20分鐘內以60:40至40:60之己烷/ EtOAc純化，得到為澄清油之123 （121mg，56％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.05 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
化合物124 將123 （119 mg，0.353 mmol）、丙酮（3.5 mL）、K2 CO3 （244 mg，1.76 mmol）和硫酸二甲酯（0.17 mL，0.475 mmol）之混合物於23℃下攪拌2h。經矽藻土過濾並用EtOAc洗滌，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠Combiflash藉由於20分鐘內以100:0至0:100之己烷/ EtOAc 混合物純化，得到124 （111mg，90％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.96 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.44 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24-1.79 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.8, 163.8, 161.7, 154.8, 126.5 (q,J C-F = 276 Hz,C F3 ), 100.3, 88.7, 80.6, 56.0, 51.5, 30.5 (q,J C-F = 29 Hz,C H2 CF3 ), 28.2, 25.8.
化合物125 向於CH2 Cl2 （4mL）中之124 （109mg，0.310mmol）溶液中加入TFA（1.2mL）。於23℃下攪拌1小時後，將混合物蒸發至乾，然後用甲苯蒸發以消除TFA，得到粗產物125 （113 mg），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): d 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44-2.11 (m, 4H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): d 172.2, 165.1, 157.8, 127.9 (q,J C-F = 275 Hz,C F3 ), 105.3, 90.8, 57.3, 52.4, 30.5 (q,J C-F = 30 Hz,C H2 CF3 ), 24.8 (q,J C-F = 3.1 Hz,C H2 CH2 CF3 ). 實施例14.通式為I之其他化合物之合成
方案24提供了合成通式為I之其他化合物之另一個示例。 方案24
化合物126 將（ R ） -120 （90mg，0.0.32mmol）和（ R ） -39 （84mg，0.32mmol）之懸浮液藉由甲苯共蒸發3次以除去水，然後將混合物溶於CH2 Cl2 (2.2 mL)中，向其中添加HATU（122 mg，0.0.32 mmol）、HOAt（44 mg，0.32 mmol）和DIPEA（0.22 mL，0.1.28 mmol），於23℃下攪拌混合物過夜。用CH2 Cl2 稀釋，用0.5M HCl和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，最後用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮。藉由快速層析於矽膠上（己烷/ EtOAc 6/4）純化獲得之粗產物，得到126 （100mg，77％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.26-7.20 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (dd,J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 4.75 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.65-3.37 (m, 4H), 3.15 (dd,J = 11.7, 1.0 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.60 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.54 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.21 (qd,J = 7.2, 1.0 Hz, 6H), 0.93 (td,J = 7.3, 0.9 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 177.2, 174.4, 163.5, 161.5, 143.2, 114.7, 102.4, 100.2, 85.1, 57.8, 57.7, 51.0, 40.4, 34.8, 25.3, 23.7, 19.1, 15.2 (x2), 13.5. MS (ES+):m/z 433.3 [M+Na]+ . Rf : 0.33 (Hex:EtOAc 1:3).
化合物127 將126 （100 mg，0.24 mmol）、戊烷（7.3 mL）和甲酸（4.87 mL）之混合物於23℃劇烈攪拌2h。將揮發物於真空下用甲苯濃縮至乾，得到粗產物127 （73mg，90％產率），其無需純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40-7.17 (m, 1H), 7.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.30-6.07 (m, 2H), 4.79 (q,J = 7.1, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 1.97-1.77 (m, 1H), 1.55 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 1.46-1.17 (m, 2H), 0.97 (q,J = 5.7, 4.2 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 193.2, 173.2, 170.4, 162.7, 161.7, 143.4, 114.9, 103.0, 86.1, 51.1, 40.1, 35.0, 26.3, 24.6, 19.1, 13.6.
化合物128 將127 （70mg，0.21mmol）、乙醇（2.3mL）、水（2.3mL）、鹽酸羥胺（38mg，7.3mmol）和NaOAc（77mg，0.94mmol）之混合物攪拌24h。然後將乙醇於真空下濃縮，加入飽和NaCl水溶液，並將水相用EtOAc萃取。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮。粗產物經矽膠層析（CH2 Cl2 /EtOAc從95/5至8/2），得到128 （29mg，40％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 6.31-6.16 (m, 2H), 4.77 (ddd,J = 8.8, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.52 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.34 (m, 1H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 352.3 [M+H]+ , 374.1 [M+Na]+ .
方案25提供了通式為I之化合物之合成之進一步示例： 方案25
化合物129 將（ S ） -39 （410 mg，1.6 mmol）和（ R ） -23 （488 mg，1.6 mmol）之混合物用甲苯共蒸發，然後添加HATU（597 mg，1.6 mmol）和HOAt（215 mg，1.6 mmol）。將反應燒瓶抽空並充滿N2 ，並藉由注射器引入CH2 Cl2 （11mL）和DIPEA（1.1mL，6.4mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌16小時。然後，將其用CH2 Cl2 稀釋，然後用0.5N HCl洗滌（x2）和飽和NaCl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗殘餘物於SiO2 管柱快速層析系統上純化，藉由於15分鐘內以100:0至50:50之己烷/ EtOAc混合物洗提，得到129 （458 mg，66％產率）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.65 (td,J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.78 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.15 (dd,J = 11.7, 0.7 Hz, 1H), 1.84 (ddd,J = 13.4, 9.4, 6.7 Hz, 1H), 1.64 (dd,J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 1.59 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 6H), 0.89 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 177.7, 175.8, 172.2, 165.4, 164.2, 101.4, 101.0, 89.7, 86.4, 58.9, 58.8, 57.2, 52.1, 41.6, 35.8, 26.3, 24.9, 20.2, 16.5 (x2), 14.8. MS (ES+):m/z 463.3 [M+Na]+ .
化合物130將（ S ） -39 （269 mg，1.0 mmol）和（ R ） -30 （337 mg，1.0 mmol）之混合物用甲苯共蒸發，然後添加HATU（392 mg，1.0 mmol）和HOAt（141 mg，1.0 mmol）。將反應燒瓶抽空並充滿N2 ，並藉由注射器引入CH2 Cl2 （7.2mL）和DIPEA（0.7mL，4.0mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌16小時。然後，將其用CH2 Cl2 稀釋，然後用0.5N HCl洗滌（x2）和飽和NaCl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗殘餘物於SiO2 管柱快速層析系統上純化，藉由於15分鐘內以100:0至50:50之己烷/ EtOAc混合物洗提，得到130 （240mg，50％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.94 (dd,J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 5.80 (m, 2H), 5.22 (m, 3H), 4.51 (dq,J = 11.6, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 5H), 2.99 (dd,J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.68 (dtd,J = 11.2, 8.0, 7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.50 (tq,J = 8.4, 4.6, 3.9 Hz, 1H), 1.42 (d,J = 3.4 Hz, 3H), 1.31 (d,J = 3.4 Hz, 3H), 1.04 (ddt,J = 11.0, 6.9, 3.0 Hz, 6H), 0.73 (td,J = 7.5, 3.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.2, 174.3, 169.6, 163.8, 162.9, 130.6, 119.2, 100.0, 99.7, 89.1, 85.0, 69.4, 57.5, 57.4, 50.7, 40.2, 34.4, 24.9, 23.5, 18.8, 15.1, 13.4. MS (ES+):m/z 489.2 [M+Na]+ .
化合物131 將（ S ） -39 （408 mg，1.6 mmol）和（ R ） -32 （548 mg，1.6 mmol）之混合物用甲苯共蒸發，然後添加HATU（593 mg，1.6 mmol）和HOAt（214 mg，1.6 mmol）。將反應燒瓶抽空並充滿N2 ，並藉由注射器引入CH2 Cl2 （11mL）和DIPEA（1.1mL，6.4mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌16小時。然後，將其用CH2 Cl2 稀釋，然後用0.5N HCl洗滌（x2）和飽和NaCl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗殘餘物於SiO2 管柱快速層析系統上純化，藉由於15分鐘內以100:0至50:50之己烷/ EtOAc混合物洗提，得到131 （343mg，46％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 3.93 (qd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 11.7, 0.7 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.42 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 7H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.49 (m, 2H), 0.18 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.1, 174.3, 170.0, 163.9, 162.7, 100.0, 99.8, 88.5, 85.0, 73.6, 57.5, 57.3, 50.7, 40.2, 34.4, 24.9, 23.5, 18.8, 15.1, 13.4, 9.3, 3.2 (x2). MS (ES+):m/z 503.3 [M+Na]+ .
化合物132 將129 （458 mg，1.07 mmol）、戊烷（24 mL）和甲酸（16 mL）之混合物於23℃劇烈攪拌2h。將揮發物於真空下用甲苯濃縮至乾，得到粗產物132 （398mg，100％產率），其無需純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.93 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.45 (dd,J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 4.68 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 3.67 (dd,J = 12.0, 1.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 11.9, 1.2 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (d,J = 1.3 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 0.92 (td,J = 7.3, 1.2 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 194.4, 174.5, 172.2, 171.5, 165.5, 163.3, 101.8, 89.9, 87.4, 57.3, 52.4, 41.5, 35.8, 27.6, 25.7, 20.3, 14.8. MS (ES+):m/z 367.3 [M+H]+ .
化合物133 將130 （240 mg，0.6 mmol）、戊烷（12.5 mL）和甲酸（8.4 mL）之混合物於23℃劇烈攪拌2h。將揮發物於真空下用甲苯濃縮至乾，以獲得粗產物133 （252mg，100％產率），其無需純化即可用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.94 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.99 (m, 3H), 5.41 (m, 4H), 4.69 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (dq,J = 5.8, 1.4 Hz, 2H), 3.67 (dd,J = 12.0, 1.1 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 11.9, 1.2 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.30 (tt,J = 14.3, 6.8 Hz, 3H), 0.92 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 194.4, 174.5, 171.0, 166.2, 163.4, 159.6, 131.8, 120.9, 102.0, 90.7, 87.4, 70.9, 52.4, 41.5, 35.8, 27.6, 25.7, 20.3, 14.8. MS (ES+):m/z 393.2 [M+H]+ .
化合物134 將131 （343 mg，1.07 mmol）、戊烷（18 mL）和甲酸（12 mL）之混合物於23℃劇烈攪拌2h。將揮發物於真空下用甲苯濃縮至乾，得到粗產物134 （360mg，100％產率），其無需純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.69 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 11.9, 0.6 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 1.86 (ddt,J = 14.0, 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 0.68 (m, 3H), 0.35 (dt,J = 6.2, 4.9 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 194.4, 174.5, 173.6, 171.4, 165.5, 163.2, 102.1, 90.1, 87.4, 75.1, 52.4, 41.5, 35.8, 27.6, 25.7, 20.3, 14.8, 10.6, 4.7, 4.6. MS (ES+):m/z 407.1 [M+H]+ .
化合物135 將132 （392 mg，1.07 mmol）、乙醇（12 mL）、水（12 mL）、鹽酸羥胺（550 mg，7.9 mmol）和NaOAc（395 mg，4.8 mmol）之混合物於23°C攪拌過夜。然後將乙醇於真空下濃縮，加入飽和NaCl水溶液，並將水相用EtOAc萃取。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮。粗產物經矽膠層析（己烷/ EtOAc從 100:0至50:50）純化，得到135 （231mg，57％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 11.10 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 5.40 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (qd,J = 7.4, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 3.45 (dd,J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 3.12 (dd,J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (dddt,J = 13.6, 9.6, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 1.40 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.81 (td,J = 7.3, 1.6 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.4, 170.9, 168.4, 164.4, 162.3, 151.8, 100.0, 88.3, 84.0, 55.8, 50.7, 39.6, 34.2, 24.3, 18.7, 13.3, 10.8. MS (ES+):m/z 382.3 [M+H]+ .
化合物136 將133 （239 mg，0.61 mmol）、乙醇（6.7 mL）、水（6.7 mL）、鹽酸羥胺（314 mg，4.5 mmol）和NaOAc（225 mg，2.7 mmol）之混合物於23°C攪拌過夜。然後將乙醇於真空下濃縮，加入飽和NaCl水溶液，並將水相用EtOAc萃取。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮。粗產物經矽膠層析純化（己烷/ EtOAc 從100:0至50:50），得到136 （131mg，53％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.14 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.01 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 5.94 (dddd,J = 16.0, 9.7, 6.3, 5.1 Hz, 1H), 5.46 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (dq,J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dp,J = 10.5, 1.1 Hz, 1H), 4.69 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.54 (dt,J = 11.6, 1.0 Hz, 1H), 3.24 (dd,J = 11.6, 1.3 Hz, 1H), 2.19 (m, 3H), 1.83 (dtd,J = 9.8, 7.7, 6.1 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.47 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.88 (td,J = 7.4, 1.2 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.5, 169.9, 168.1, 164.6, 162.3, 152.6, 130.5, 119.6, 100.6, 89.4, 84.3, 69.6, 51.0, 40.0, 34.5, 24.4, 18.9, 13.5, 11.2. MS (ES+):m/z 408.2 [M+H]+ .
化合物137 將134 （341 mg，0.84 mmol）、乙醇（9.2 mL）、水（9.2 mL）、鹽酸羥胺（432 mg，6.2 mmol）和NaOAc（310 mg，3.8 mmol）之混合物於23°C攪拌過夜。然後將乙醇於真空下濃縮，加入飽和NaCl水溶液，並將水相用EtOAc萃取。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮。粗產物經矽膠層析純化（己烷/ EtOAc從100:0至50:50），得到137 （178mg，50％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.45 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.67 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 11.5, 0.7 Hz, 1H), 2.17 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.82 (ddt,J = 13.7, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.30 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.5, 170.3, 168.2, 164.8, 162.2, 152.4, 100.6, 88.8, 84.2, 73.8, 50.9, 39.9, 34.4, 24.3, 18.9, 13.4, 11.1, 9.3, 3.3 (x2). MS (ES+):m/z 422.1 [M+H]+ .
方案26提供了通式為I之化合物之合成之進一步示例： 方案26
化合物138 將125 （113mg，0.310mmol）和（ R ） -39 （85mg）之混合物用甲苯共蒸發，然後加入HATU（128mg）和HOAt（47mg）。將反應燒瓶抽空並充滿N2 ，並藉由注射器引入CH2 Cl2 （2.2mL）和DIPEA（0.24mL）。將反應混合物於23℃下攪拌16小時。然後，將其用CH2 Cl2 稀釋，然後用0.5N HCl洗滌（x2）和飽和NaCl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗殘餘物於SiO2 管柱快速層析系統上純化，藉由於30分鐘內以80:20至50:50之己烷/ EtOAc混合物洗提，得到138 （47mg，31％產率）。更以相似之產率分離出化合物epi-138 。
化合物138 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.18 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.82 (td,J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.42 (m, 5H), 3.17 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.24- 2.07 (m, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t,J = 7.0 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 177.2, 174.7, 170.5, 163.2, 161.0, 126.4 (q,J C-F = 276 Hz,C F3 ), 100.3, 100.2, 88.8, 85.1, 57.8, 57.6, 56.0, 49.8, 40.2, 30.5 (q,J C-F = 30 Hz,C H2 CF3 ), 25.5, 25.3, 23.7, 15.12.
化合物139 將138 （47 mg，0.095 mmol）、戊烷（2.4 mL）和甲酸（1.6 mL）之混合物於23℃劇烈攪拌2h。將揮發物於真空下用甲苯濃縮至乾，得到139 。粗產物無需純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.17 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.83 (q,J = 7.4, 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 4H), 1.56 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 193.1, 173.6, 170.6, 163.5, 162.6, 160.0, 126.4 (q,J C-F = 276 Hz,C F3 ), 101.2, 89.1, 86.0, 56.2, 50.0, 40.0, 30.5 (q,J C-F = 30 Hz,C H2 CF3 ), 26.3, 25.8, 24.6.
化合物140 和140a 將139 （40 mg，0.095 mmol）、乙醇（1.0 mL）、水（1.0 mL）、鹽酸羥胺（49 mg，0.7 mmol）和NaOAc（35 mg，0.43 mmol）之混合物於23℃下攪拌16h。然後將乙醇於真空下濃縮，加入飽和NaCl水溶液，並將水相用EtOAc萃取。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於減壓下濃縮。將粗產物於SiO2 管柱快速層析系統上進行層析分離，藉由於50分鐘內以100:0至50:50之己烷/ EtOAc混合物洗提。該純化允許分離兩種立體異構體：140 （21.8mg，兩步產率53％）和140a （4.8mg，12％產率）。140 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.91 (s, 1H), 7.25 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.82 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.5, 170.6, 168.2, 163.7, 160.4, 153.2, 126.4 (q,J C-F = 276 Hz,C F3 ), 101.0, 89.1, 84.3, 56.1, 50.0, 39.8, 30.5 (q,J C-F = 30 Hz,C H2 CF3 ), 25.7, 24.8, 11.2.140a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.12 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.80 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 4H), 1.48 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.4, 170.7, 168.3, 163.9, 160.5, 153.1, 126.4 (q,J (C-F) = 277 Hz,C F3 ), 101.1, 93.3, 89.0, 84.3, 56.2, 50.1, 40.1, 30.5 (q,J (C-F) = 30 Hz,C H2 CF3 ), 25.4, 24.4, 11.2. 實施例15.通式為II之其他中間體之合成
方案27提供了合成通式為II之中間體之其他示例 方案27
（ R ） -142 之合成於23ºC向於THF（11mL）中之（ R ） -20 （30mg，0.64mmol）溶液加入乙酸鈀（II）（7mg，0.032mmol）、三苯基膦（17mg，0.064mmol）和溴化鋰（167mg，1.92 mmol）。反應混合物變成黃色至橙色，於23℃攪拌10分鐘，並於23℃下添加烯丙基三丁基錫烷（0.34mL，1.088mmol）。將反應混合物回流2小時並於真空下濃縮。將2M KF水溶液添加至粗產物中，並將混合物於23℃攪拌30分鐘。經矽藻土過濾並用Et2 O洗滌，得到粗產物，將粗產物於快速層析（SiO2 ）自動系統中純化，得到（ R ） -142 （46.8mg，24％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.48 (dq,J = 15.7, 6.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.18 (dd,J = 16.3, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.46-4.31 (m, 1H), 1.93 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 1.86-1.63 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 2H), 0.98-0.86 (m, 3H). MS (ES+):m/z 330.3 [M+Na]+ .
（ R ） -143 之合成向於CH2 Cl2 （1.7mL）中之（ R ） -142 （46.8mg，0.15mmol）溶液加入TFA（0.5mL）。攪拌2小時後，將反應混合物蒸發至乾，得到粗產物（ R ） -143 （48.9mg，100％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.24 (dd,J = 12.9, 8.5 Hz, 2H), 5.81 (td,J = 17.3, 7.3 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.04-0.78 (m, 3H). MS (ES+):m/z 230.3 [M+Na]+ , 208.3 [M+H]+ . 實施例16.通式為I之其他化合物之合成
方案28提供了通式為I之化合物之合成之進一步示例。 方案28
144之合成 於23ºC向於丙酮（2mL）中之74（75mg，0.184mmol）溶液加入K2 CO3 （127mg，0.920mmol）和2-[2-（2-乙氧基乙氧基）乙氧基]乙基碘（233mg，0.920mmol）。將反應混合物於23ºC攪拌過夜。過濾反應混合物，用EtOAc洗滌並蒸發。藉由SiO2 （從CH2 Cl2 至CH2 Cl2 :EtOAc 4:4）Combiflash純化所得殘餘物，得到144 （60mg，58％產率）。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.54 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 2H), 4.75 (dt,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.33 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 7H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.20 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.17 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 170.7, 167.8, 165.1, 164.0, 152.1, 131.2, 118.0, 99.5, 88.4, 84.3, 74.3, 70.3, 70.2, 70.1, 69.6, 69.5, 69.0, 66.1, 50.8, 39.3, 33.8, 23.5, 18.8, 14.1, 12.5, 10.5. MS (ES+):m/z 568.2 [M+H]+ , 590.2 [M+Na]+ .
145 之合成於23ºC向於丙酮（2mL）中之76 （74mg，0.176mmol）溶液加入K2 CO3 （121mg，0.879mmol）和2- [2-（2-乙氧基乙氧基）乙氧基]乙基碘（223mg，0.879mmol）。將反應混合物於23ºC攪拌過夜。過濾反應混合物，用EtOAc洗滌並蒸發。藉由SiO2 （從CH2 Cl2 至CH2 Cl2 :EtOAc 6:4）Combiflash純化所得殘餘物，得到145 （79mg，79％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.75 (td,J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 7H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.20 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90-0.76 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.17 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.67-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 176.3, 176.2, 172.5, 169.1, 166.6, 165.2 (x2), 153.5, 101.0, 89.3, 85.7 (x2), 75.7, 75.3, 71.6 (x2), 71.5, 70.9, 70.4, 67.5, 52.2, 52.1, 40.7, 35.3, 35.2, 24.9, 20.2, 15.5, 13.9, 11.9, 10.4, 3.7. MS (ES+):m/z 582.2 [M+H]+ , 604.2 [M+Na]+ . Rf : 0.43 (CH2 Cl2 :EtOAc 6:4).
146 之合成向於丙酮（2mL）中之1 （85mg，0.22mmol）溶液加入Cs2 CO3 （363mg，1.1mmol）和三級丁基（4-碘丁氧基）二甲基矽烷（0.3mL，1.1mmol），於23ºC攪拌反應過夜。將反應混合物蒸發至乾，藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 :EtOAc）純化，得到146 （100mg，30％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (t,J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.70 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (dd,J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 14.5, 9.4 Hz, 2H), 2.15 (d,J = 2.5 Hz, 3H), 1.96-1.50 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.42-1.26 (m, 2H), 0.94 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H), 0.02 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 170.8, 167.9, 164.0, 162.5, 162.4, 151.4, 100.1, 100.0, 88.5, 84.3, 75.4, 74.1, 62.7, 55.9, 50.9, 39.8, 34.7, 30.0 (x2), 29.1, 25.9, 25.6, 24.7, 19.0, 18.3, 13.6, 11.8, 6.3, -5.3.
147 之合成於23℃下，向於THF（16 mL）中之146 （100 mg，0.18 mmol）和NH4 F（34 mg，0.9 mmol）混合物添加TBAF（0.9 mL，於THF中1.0 M，0.9 mmol）。攪拌4小時後，加入0.3mL之TBAF以完成反應。2小時後，將反應用飽和NaCl水溶液淬滅，並用CH2 Cl2 萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並將揮發物蒸發，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析（CH2 Cl2 :EtOAc）純化，得到147 （54mg，37％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (dd,J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.71 (td,J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (td,J = 6.4, 1.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 3H), 3.18 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.92-1.62 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.48-1.29 (m, 2H), 1.29-1.17 (m, 3H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.1, 170.9, 167.9, 164.1, 162.4, 151.6, 100.1, 88.5, 84.3, 75.2, 62.5, 59.3, 55.9, 50.9, 39.9, 34.8, 29.7, 29.1, 25.6, 24.8, 24.3, 19.8, 19.0, 13.7, 13.6, 11.9.
148 之合成向於丙酮（11mL）中之76 （458mg，1.08mmol）溶液加入Cs2 CO3 （1.77g，5.43mmol）和三級丁基（4-碘丁氧基）二甲基矽烷（1.41mL，5.43mmol），並於23℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌。蒸發。藉由SiO2 （從CH2 Cl2 至CH2 Cl2 :EtOAc 9:1）Combiflash純化所得殘餘物，得到148 （587mg，89％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.74 (td,J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (dd,J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.71 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.51-1.32 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H), 0.05 (s, 6H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 175.0, 171.2, 168.0, 165.3, 163.8, 151.5, 99.7, 87.9, 84.3, 74.9, 73.9, 62.5, 50.8, 39.2, 33.9, 28.8, 25.4, 25.0, 23.5, 18.8, 12.5, 10.4, 9.0, 2.3, -6.6. MS (ES+):m/z 608.2 [M+H]+ , 630.2 [M+Na]+ . Rf : 0.53 (CH2 Cl2 :EtOAc 9:1).
149 之合成向於無水MeOH（1 mL）中之148 （95 mg，0.156 mmol）溶液添加PPTS（14 mg，0.054 mmol），並於23℃下攪拌3h。然後，於壓力下除去溶劑，並將所得油狀物溶於EtOAc，並用飽和NaHCO3 水溶液和 H2 O洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由SiO2 （從CH2 Cl2 至CH2 Cl2 :EtOAc 1:1）Combiflash純化所得殘餘物，得到149 （0.59g，77％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (td,J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.49 (m, 3H), 3.19 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.70-0.54 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 176.4, 172.6, 169.3, 166.7, 165.2, 152.9, 101.1, 89.2, 85.7, 76.3, 75.3, 62.6, 52.2, 40.7, 35.2, 30.0, 26.8, 24.9, 20.3, 13.9, 11.8, 10.4, 3.7. MS (ES+):m/z 494.2 [M+H]+ , 516.2 [M+Na]+ . Rf : 0.46 (CH2 Cl2 :EtOAc 1:1).
合成150 於23℃，向於丙酮（1.6 mL）中之1 （60 mg，0.16 mmol）溶液添加K2 CO3 （110 mg，0.8 mmol）和1-（3-碘丙基）-2-甲基二硫烷（1-(3-iodopropyl)-2-methyldisulfane）（200 mg，0.8 mmol）。攪拌過夜後，將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋並加入H2 O。用CH2 Cl2 萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並蒸發有機層，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析純化，得到150 （15mg，19％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.29 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 (td,J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 2.19 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 2.13 (p,J = 6.7 Hz, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.97 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.1, 170.9, 167.7, 164.1, 162.4, 152.0, 100.2, 88.6, 84.4, 73.4, 56.0, 50.9, 39.9, 38.7, 35.1, 34.8, 32.3, 29.7, 28.8, 24.8, 19.1, 13.6, 12.0, 4.6.
151 之合成於23ºC向於EtOAc（1.8 mL）和MeOH（2.7 mL）中之150 （15 mg，0.03 mmol）溶液加入於EDTA（1.8 mL）中之0.05 M NaH2 PO4 之DL-二硫蘇糖醇（DTT）（0.075 mL，於H2 O中1.0 M，0.075 mmol）混合物。將反應混合物攪拌7小時，並用H2 O淬滅反應。用CH2 Cl2 萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並蒸發有機層，得到粗產物，將粗產物藉由矽膠快速層析純化，得到151 （7mg，26％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.32 (dt,J = 10.3, 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.83-2.57 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.66 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).
152 之合成向於丙酮（25mL）中之74 （1.03g，2.53mmol）溶液中加入Cs2 CO3 （1.24g，3.79mmol）和三級丁基（3-碘丙基）胺甲酸酯（1.08g，3.79mmol）。將該反應混合物回流30分鐘，冷卻至23℃後，藉由矽藻土塞過濾，將其用EtOAc洗滌。蒸發有機濾液，並於矽膠上藉由快速層析系統純化粗殘餘物，藉由於20分鐘內以80:20至60:40之己烷:EtOAc混合物洗提，得到純152 （1.47g，100％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.01-5.88 (m, 1H), 5.90 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.42-5.30 (m, 3H), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.47 (dt,J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.27 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.22 (q,J = 7.9, 6.9 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.94-1.68 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.0, 169.6, 167.7, 164.0, 162.4, 155.9, 151.8, 130.6, 119.5, 100.3, 89.3, 84.3, 79.1, 73.0, 69.5, 50.9, 39.8, 37.6, 34.7, 29.4, 28.3, 24.7, 19.0, 13.5, 11.8. MS (ES+):m/z 587.3 [M+Na]+ , 565.3 [M+H]+ . Rf : 0.16 (hexanes:EtOAc 7:3).
153 之合成向於CH2 Cl2 （55mL）中之152 （1.47g，2.6mmol）溶液加入TFA（16 mL）。攪拌2.5小時後，將反應混合物蒸發至乾。粗殘餘物於Combiflash中藉由於20分鐘內以100:0到90:10之CH2 Cl2 :MeOH混合物純化，得到純的153 （1.4 g，100％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.07 (s, 2H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.01-5.86 (m, 1H), 5.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 2H), 4.69 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 4.28 (td,J = 8.1, 7.3, 4.0 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.14 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.48-1.21 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.0, 170.1, 167.7, 164.7, 162.4, 152.7, 130.5, 119.5, 100.7, 89.3, 84.3, 71.7, 69.7, 50.9, 40.1, 37.4, 34.6, 27.2, 24.7, 19.0, 13.5, 11.8. MS (ES+):m/z 465.2 [M+H]+ . Rf : 0.8 (CH2 Cl2 :MeOH 9:1).
154 之合成 153 （424 mg）用2M NaOH處理，並用CH2 Cl2 萃取（x2）。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並將揮發物蒸發。將5-6N HCl之2-丙醇溶液加入到粗產物中，然後蒸發至乾，得到154 （135 mg，37％產率），為泡沫狀固體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.10 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.61 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.53-1.31 (m, 2H), 0.99 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.6, 170.8, 168.1, 165.2, 163.7, 152.5, 131.1, 118.0, 99.8, 88.5, 88.4, 84.1, 71.6, 69.6, 50.8, 39.3, 36.8, 33.8, 27.1, 23.4, 18.8, 12.4, 10.4. MS (ES+):m/z 465.2 [M+H]+ .
155 之合成向於丙酮（5mL）中之75 （53mg，0.131mmol）溶液加入Cs2 CO3 （64mg，0.196mmol）和三級丁基（3-碘丙基）胺甲酸酯（56mg，0.196mmol）。將該反應混合物回流30分鐘，冷卻至23℃後，藉由矽藻土塞過濾，將其用EtOAc洗滌。蒸發有機濾液，並於矽膠上藉由快速層析系統純化粗殘餘物，藉由於20分鐘內以80:20到60:40之己烷:EtOAc混合物洗提，得到純155 （67mg，91％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.76 (tt,J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (td,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.26 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (q,J = 9.6, 8.0 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.46-1.25 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.0, 168.6, 167.7, 163.6, 162.8, 155.9, 151.8, 99.9, 90.0, 84.3, 79.1, 77.7, 75.6, 73.0, 56.4, 50.9, 39.8, 37.6, 34.7, 29.4, 28.3, 24.7, 19.0, 13.5, 11.8.
156 之合成向於CH2 Cl2 （2.5mL）中之155 （67mg，0.119mmol）溶液加入TFA（0.7mL）。攪拌30分鐘後，將反應混合物蒸發至乾。粗殘餘物於Combiflash中用從100:0到90:1之CH2 Cl2 :MeOH混合物純化，獲得純的156 （55 mg，80％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.56 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.16 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.11 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49-1.26 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 169.2, 167.8, 164.5, 162.8, 152.8, 100.5, 90.1, 84.3, 77.8, 75.6, 71.8, 56.6, 50.9, 40.1, 37.6, 34.6, 27.2, 24.7, 19.0, 13.5, 11.8.
157 之合成向於丙酮（5mL）中之76 （9mg，0.021mmol）溶液加入Cs2 CO3 （10mg，0.031mmol）和三級丁基（3-碘丙基）胺甲酸酯（9mg，0.031mmol）。將該反應混合物回流30分鐘，冷卻至23℃後，藉由矽藻土塞過濾，將其用EtOAc洗滌。蒸發有機濾液，得到粗產物157 （10mg，81％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.09 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.35 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.28 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.52 (dd,J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.90 (dd,J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.51 (d,J = 2.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d,J = 2.2 Hz, 3H), 0.96 (td,J = 7.3, 1.5 Hz, 3H), 0.66 (q,J = 6.1 Hz, 1H), 0.33 (dt,J = 6.1, 4.7 Hz, 1H).
158 之合成向於CH2 Cl2 （0.4mL）中之157 （12mg，0.021mmol）溶液加入TFA（0.1mL）。攪拌30分鐘後，將反應混合物蒸發至乾。粗殘餘物於Combiflash中用從100:0到85:15之CH2 Cl2 :MeOH混合物純化，得到純158 （4.9 mg，49％產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.85 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (dt,J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 3.76 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (q,J = 5.3, 4.3 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.2, 170.9, 167.9, 165.6, 162.2, 152.9, 101.4, 89.0, 84.3, 74.2, 72.0, 50.9, 40.2, 37.8, 34.5, 27.2, 24.7, 19.1, 13.5, 11.8, 9.3, 3.3 (x2).
159 之合成於23ºC向於丙酮（1.5 mL）中之76 （50 mg，0.121 mmol）溶液加入Cs2 CO3 （196 mg，0.604 mmol）和4-（2-碘乙基）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環（155 mg，0.604 mmol）之溶液。將反應混合物於23ºC攪拌過夜。然後過濾，用EtOAc洗滌。蒸發。藉由SiO2 之Combiflash（從CH2 Cl2 至CH2 Cl2 :EtOAc 8:2）純化所得殘餘物，得到159 （60mg，91％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7 7.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.75 (td,J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.21 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 4.08 (dt,J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.20 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.28-1.14 (m, 1H), 0.98 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.71-0.50 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 171.2, 167.8, 165.3, 163.8, 151.9, 108.5, 99.7, 87.9, 84.3, 73.9, 73.3, 71.9, 69.1, 50.8, 39.3, 33.9, 32.9, 25.9, 24.6, 23.5, 18.9, 12.5, 10.5, 8.98, 2.3. MS (ES+):m/z 550.3 [M+H]+ , 572.3 [M+Na]+ . Rf : 0.5 (CH2 Cl2 :EtOAc 8:2). 實施例17：通式為I之其他化合物之合成
方案29提供了合成通式為I之化合物之其他示例 方案29
合成160 於肖倫克管（schlenk tube）中倒入無水Cs2 CO3 （88mg，0.269mmol）、74 （43mg，0105mmol）和4-（4-氯丁基）啉鹽酸鹽（23mg，0.108mol）。然後，將固體懸浮於丙酮（1.4mL）中，並將混合物回流過夜。冷卻後，將懸浮液藉由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，並於真空下濃縮濾液。將得到之棕色油狀粗產物進行層析純化（SiO2 ，Hex：EtOAc從50:50到0:100，然後是95:5之EtOAc：MeOH），得到160 （28mg，48％產率），作為約（ca.）（50:50）之幾何立體異構體之混合物，為淡橙色油。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H) 7.02 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.98-5.91 (m, 2H), 5.90 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 6H), 4.71 (q,J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 4.67 (q,J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 4.49 (m, 4H), 4.23 (td,J = 6.4, 5.3 Hz, 4H), 3.71 (t,J = 4.9 Hz, 8H), 3.54 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 2.45 (bs, 8H), 2.39-2.36 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.59 (pd,J = 6.8, 6.1, 3.4 Hz, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43-1.25 (m, 4H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 571.3 [M+Na]+ , 549.2 [M+H]+ . Rf : 0.15 (EtOAc).
161 之合成將160 （160mg，0.292mmol）溶解於HCl之2-丙醇（15mL，6M）溶液中，並攪拌10分鐘。然後，將揮發物真空蒸發，並將棕色殘餘物於相同條件下再處理兩次。當初始化合物完全轉化後，將得到之棕色稠密殘餘物於真空輔助爐中乾燥過夜，得到161 （146 mg，85％產率），為淺棕色固體，作為約（50:50）之幾何立體異構體之混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.67 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H), 6.10-5.87 (m, 4H), 5.48-5.30 (m, 6H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.49 (brt,J = 6.4 Hz, 4H), 4.44-3.40 (m, 16H), 2.38 (brs, 6H), 1.97-1.72 (m, 12H), 1.70-1.23 (m, 16H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (t,J = 7.4Hz, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 549.3 [M+H]+ .
162 之合成於肖倫克管中倒入無水K2 CO3 （36mg，0.258mmol）、74（35mg，0086mmol）和3-（4-甲基哌-1-基）丙基甲磺酸酯（26mg，0.086mol）。然後，將固體懸浮於丙酮（1.4mL）中，並將混合物回流過夜。冷卻後，將懸浮液用Na2 CO3 :NaHCO3 (pH = 9.51) (20 mL)緩衝溶液處理，攪拌並用CH2 Cl2 (4x25 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將得到之棕色油狀粗產物進行層析純化（SiO2 ， EtOAc：MeOH從90:0到0:100），得到162 （42mg，97％產率），作為約（50:50）之幾何立體異構體之混合物，呈白色固體。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO): δ 7.87 (m, 2H), 6.11 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.04-5.93 (m, 2H), 5.60 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.57 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (ddd,J = 12.4, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 5.38 (ddd,J = 12.3, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 5.36-5.25 (m, 2H), 4.62 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.60 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.19 (td,J = 6.4, 2.3 Hz, 4H), 3.60-3.52 (ddd,J = 11.4, 7.9, 0.7 Hz, 2H), 3.19 (ddd,J = 11.4, 7.9, 0.7 Hz, 2H), 2.45-2.20 (m, 20H), 2.15 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 1.82-1.70 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42-1.16 (m, 16H), 0.89 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 570.3 [M+Na]+ , 548.2 [M+H]+ .
163 之合成將162 （77mg，0.14mmol）溶於HCl之2-丙醇（7mL，6M）溶液中，並攪拌10分鐘。然後，將揮發物真空蒸發，並將棕色殘餘物於相同條件下再處理兩次。當初始化合物完全轉化後，將所得棕色稠密殘餘物於真空輔助爐中乾燥過夜，得到163 （75 mg，產率為91％），為淺棕色固體，作為約（50:50）之幾何立體異構體之混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.30-8.50 (m, 1H), 6.07-5.88 (m, 4H), 5.48-5.30 (m, 6H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.49 (brt,J = 6.4 Hz, 4H), 4.44-2.63 (m, 16H), 2.94 (brs, 6H), 2.51-2.15 (m, 3H), 2.33 (brs, 6H), 2.10-1.54 (m, 14H), 1.52-1.17 (m, 11H), 0.96 (t,J = 7.4Hz, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 548.2 [M+H]+ . 實施例18：通式為I之其他化合物之合成
方案30提供了合成通式為I之化合物之其他示例 方案30
164 之合成向於CH2 Cl2 （2 mL）中之74（51. 1 mg，0.125 mmol）溶液依次加入EDC HCl（48 mg，0.25 mmol）、DIPEA（43.5 μL，0.25 mmol）、2-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）-乙酸（38.37 μL，0.25 mmol）和DMAP（催化劑），將反應混合物於23℃下攪拌24小時。一旦反應完成，將溶液用0.5N HCl（預先冷卻）洗滌和NaHCO3 飽和水溶液洗滌。最後，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到油狀粗產物。使用逆相管柱藉由Combiflash，其梯度為5分鐘10% CH3 CN；20分鐘50% CH3 CN和15分鐘50% CH3 CN純化粗產物，得到164 （22 mg，31％產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.10-8.03 (m, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.13-5.95 (m, 2H), 5.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.42 (dd,J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dt,J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (dd,J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 4.63-4.56 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 4H), 3.40-3.28 (m, 11H), 3.18 (dd,J = 11.5, 0.8 Hz, 1H), 3.08 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 2.19 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 1.94-1.75 (m, 1H), 1.53 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 1.47-1.32 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.04-0.95 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 152.9, 132.6, 119.4, 107.9, 100.9, 89.8, 85.6, 71.0, 52.2, 49.5, 49.0, 48.9, 40.6, 39.3, 35.2, 25.0, 20.3, 13.8, 11.0. MS (ES+):m/z 590.2 [M+Na]+ , 568.3 [M+H]+ . Rf : 0.27 (CH2 Cl2 :EtOAc 6:4).
165 之合成 於0ºC向於CH2 Cl2 （1 mL）中之74 （20 mg，0.048 mmol）溶液加入N-（三級丁氧羰基）-6-胺基己酸（12 mg，0.053 mmol）、DMAP（0.5 mg，0.005 mmol）和於CH2 Cl2 （0.5 mL）中之DCC（11 mg，0.053 mmol）溶液。將反應混合物於0ºC攪拌1h，然後於23ºC攪拌過夜。然後過濾並蒸發，得到粗產物165 （30mg，99％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): δ 8.12 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.09-5.85 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 5.31 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.89-4.68 (m, 1H), 4.61 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.69 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.08 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (s, 4H), 2.56 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (dd,J = 21.1, 11.4 Hz, 1H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 621.2 [M+H]+ , 643.2 [M+Na]+ .
166 之合成於0ºC向於CH2 Cl2 （2mL）中之76 （50 mg，0.118 mmol）溶液加入N-（三級丁氧羰基）-6-胺基己酸（30 mg，0.130 mmol）、DMAP（1.4 mg，0.012 mmol）和於CH2 Cl2 (0.5 mL)中之DCC（27 mg，0.130 mmol）溶液。將反應混合物於0ºC攪拌1h，然後於23ºC攪拌過夜。然後過濾並蒸發，得到粗產物166 （75mg，99％產率），其無需進一步純化即可用於下一步。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): δ 8.17-8.00 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.01 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.36 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.68 (m, 1H), 3.88 (dd,J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.69 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.31 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.07 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (d,J = 12.4 Hz, 4H), 2.56 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33-1.18 (m, 1H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.64-0.56 (m, 2H), 0.36 (dt,J = 6.1, 4.4 Hz, 2H). MS (ES+):m/z 657.2 [M+Na]+ .
167 之合成於0ºC向於CH2 Cl2 （1mL）中之74 （43mg，0.106mmol）溶液加入Fmoc-L-Val（40mg，0.117mmol）、DMAP（1mg，0.0106mmol）和於CH2 Cl2 (0.5 mL) 中之DCC（24mg，0.117mmol）溶液。將反應混合物於0ºC攪拌1h，並於23ºC攪拌過夜。然後過濾並蒸發得到粗產物167 （76mg，99%產率），其用於下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.03 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.39-5.18 (m, 2H), 4.75 (dd,J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.27 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.51-1.17 (m, 2H), 1.07-0.89 (m, 9H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.3, 170.7, 168.7, 165.1, 164.0, 163.4, 160.4, 157.4, 143.8, 141.2, 131.1, 127.2, 126.8, 124.8, 119.6, 118.0, 99.6, 88.6, 84.5, 69.6, 66.6, 59.1, 50.8, 39.9, 35.5, 33.8, 30.3, 23.4, 18.9, 18.2, 17.3, 12.5, 12.3. MS (ES+):m/z 729.2 [M+H]+ , 751.2 [M+Na]+ .
168 之合成於0ºC向於CH2 Cl2 （1mL）中之74 （42mg，0.102mmol）溶液加入Fmoc-Gly（33mg，0.112mmol）、DMAP（1mg，0.0102mmol）和於CH2 Cl2 (0.5 mL) 中之DCC（23mg，0.112mmol）溶液。將反應混合物於0ºC攪拌1h，並於23ºC攪拌過夜。然後過濾並蒸發，得到粗產物168 （69mg，99%產率），其用於下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.04-8.03 (m, 1H), 7.77 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 5.50 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.42-5.19 (m, 2H), 4.75 (dd,J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.50-1.27 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.3, 170.7, 168.7, 165.1, 164.0, 163.4, 160.4, 157.3, 143.8, 141.2, 131.1, 127.4, 126.8 (x2), 124.8, 119.6, 118.0, 99.5, 88.5, 84.5, 69.6, 66.6, 59.1, 50.8, 39.9, 35.6, 33.8, 30.3, 23.4, 18.9, 18.2, 17.3, 12.5, 12.3. MS (ES+):m/z 687.2 [M+H]+ , 709.3 [M+Na]+ .
169 之合成於0ºC向於CH2 Cl2 （1mL）中之74 （25mg，0.062mmol）溶液加入Boc-Gly（12mg，0.068mmol）、DMAP（0.7mg，0.061mmol）和於CH2 Cl2 (0.5 mL) 中之DCC（14mg，0.068mmol）溶液。將反應混合物於0ºC攪拌1h，於23ºC攪拌過夜。然後過濾並蒸發得到粗產物169 （35mg，99%產率），其用於下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): δ 8.24-8.09 (m, 1H), 7.54 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.71-6.51 (m, 2H), 6.13-5.93 (m, 2H), 5.42 (dd,J = 15.1, 2.0 Hz, 2H), 5.36-5.24 (m, 1H), 4.75 (dt,J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H), 4.10 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.31 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.96-1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): δ 172.9, 169.7, 167.5, 164.3, 162.7, 159.6, 147.2, 131.7, 118.3, 106.6, 98.8, 88.5, 84.7, 78.7, 69.4, 50.8, 41.3, 40.1, 38.4, 34.2, 27.7 (x2), 24.0, 19.0, 13.0, 12.4.MS (ES+):m/z 565.2 [M+H]+ , 587.3 [M+Na]+ .
170 之合成 於0ºC向於CH2 Cl2 （1mL）中之74 （32mg，0.079mmol）溶液加入1,2:3,4-二-O-亞異丙基-α-D-半乳糖醛酸（18mg，0.066mmol）、DMAP（1.6mg，0.0131mmol）和於CH2 Cl2 (0.5 mL) 中之DCC（27mg，0.131mmol）溶液。將反應混合物於0ºC攪拌1h，於23ºC攪拌過夜。然後過濾並蒸發。所得殘餘物於製備型HPLC中純化，得到170 （25mg，57%產率）。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 CO): δ 7.51 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.63 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.52-5.36 (m, 2H), 5.31 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.85-4.67 (m, 4H), 4.61 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.50 (dd,J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.33 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 2H), 1.56-1.29 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, (CD3 )2 CO): δ 173.8, 170.6, 167.1, 165.2, 163.6, 161.1, 132.7, 119.2, 109.7, 99.8, 97.4, 89.5, 85.7, 73.0, 71.9, 71.1, 70.3, 69.0, 51.8, 41.1, 35.2, 26.4, 26.2, 25.1, 25.0, 24.9, 20.0, 13.9, 13.5. MS (ES+):m/z 664.2 [M+H]+ , 686.3 [M+Na]+ .
171 之合成於0ºC向於THF（1mL）中之74 （50mg，0.124mmol）溶液加入氯甲酸乙酯（24 μL，0.248mmol）和Et3 N（52 μL，0.373mmol）。將反應混合物於0ºC下攪拌1小時。然後用H2 O稀釋並用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物171 （58mg，99%產率），其用於下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): δ 7.50 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.52-5.37 (m, 2H), 5.31 (d,J = 10.6, 1H), 4.75 (td,J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dt,J = 5.5, 1.6 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.31 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.96-1.68 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.68-1.16 (m, 5H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 480.3 [M+H]+ , 502.2 [M+Na]+ .
172 之合成 於23ºC向於THF（1.50mL）中之74 （50mg，0.124mmol）溶液加入二苄基二異丙基亞磷醯胺（dibenzyl diisopropylphosphoramidite，62 μL，0.185mmol）和四唑（1.24mL，0.557mmol）。將反應混合物於23ºC下攪拌2h。將反應混合物冷卻至-45 ℃，然後逐滴加入mCPBA（0.106g，0.618mmol）之CH2 Cl2 （1.5mL）溶液。將反應混合物加熱至23ºC並攪拌1小時。將反應液用飽和Na2 S2 O3 水溶液稀釋，用EtOAc萃取，用飽和Na2 S2 O3 水溶液和飽和NaHCO3 水溶液洗滌。合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。所得殘餘物藉由SiO2 之Combiflash（己烷：EtOAc從100:0到50:50）純化，得到172 （26mg，32%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 10H), 6.07 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.51 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 (dd,J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd,J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.54 (dt,J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.70 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.36-3.17 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.55-1.21 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 175.6, 172.1, 167.2, 166.0, 165.3, 162.9, 162.8, 136.8, 136.7, 132.5, 129.8, 129.7, 129.6 (x3), 129.7, 129.3 (x3), 129.2, 119.5, 101.0, 89.8, 85.9, 72.1 (x2), 72.0 (x2), 71.0, 52.2, 41.2, 35.2, 24.7, 20.3, 13.8, 12.7. MS (ES+):m/z 668.3 [M+H]+ , 690.2 [M+Na]+ . 實施例19.通式為I之其它化合物之合成
方案31提供了通式為I之化合物合成之進一步示例 方案31
173 之合成用甲苯蒸發（ R ） -143 （48mg，0.15mmol）和（ R ） -39 （47mg，0.15mmol）之混合物，然後加入HATU（58mg，0.15mmol）和HOAt（21mg，0.15mmol）。將反應燒瓶抽真空，充入N2 ，並於23ºC下藉由注射器加入CH2 Cl2 （1.1mL）和DIPEA（0.1mL，0.6mmol）。將反應混合物於23ºC下攪拌16小時。然後，於用0.5N HCl洗滌兩次和用NaCl飽和水溶液洗滌一次之前，用CH2 Cl2 稀釋。有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物於矽膠（Hex：EtOAc）快速層析系統上純化，得到173 （20mg，68%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.12-7.04 (m, 1H), 6.45 (dq,J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.18-6.10 (m, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 4.75 (td,J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 4H), 3.15 (dd,J = 11.7, 0.8 Hz, 1H), 1.91 (dd,J = 6.7, 1.6 Hz, 2H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.46-1.27 (m, 2H), 1.21 (m, 6H), 0.96-0.90 (m, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 178.3, 174.1, 162.9, 161.8, 151.8, 136.2, 128.1, 109.5, 100.4, 100.3, 85.0, 58.0, 57.9, 51.3, 40.6, 35.0, 28.0, 27.0, 25.5, 23.9, 19.3, 19.0, 18.9, 17.7, 15.4, 15.3, 13.7 (x2). MS (ES+):m/z 473.1 [M+Na]+ .
174 之合成將173 （20mg，0.044mmol）、戊烷（1mL）和甲酸（0.7mL）之混合物劇烈攪拌2小時並蒸發揮發物。將粗產物用CH2 Cl2 /甲苯之混合物蒸發幾次以除去酸。得到之粗產物於矽膠（HEX：EtOAc）上藉由快速層析純化，得到174 （6mg，17%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.46 (dq,J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 6.31-6.08 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 3.64 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (dd,J = 6.7, 1.6 Hz, 3H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.49-1.23 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+):m/z 399.2 [M+Na]+ , 377.1 [M+H]+ .
175 之合成將174 （6mg，0.015mmol）、EtOH（0.2mL）、H2 O（0.2mL）、NH2 OH. HCl（7mg，0.11mmol）和NaOAc（5mg，0.06mmol）之混合物於23ºC下攪拌24小時。然後蒸發乙醇，加入飽和NaCl水溶液，用EtOAc萃取水相。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。將粗產物於矽膠（hex:EtOAc）上層析，得到175 （2mg，34%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.66-6.52 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.29 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.61 (dd,J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 3.17 (dd,J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 1.92 (dt,J = 6.8, 1.4 Hz, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.00 (t,J = 7.4, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 176.5, 170.4, 165.3, 164.1, 154.5, 152.9, 138.4, 128.9, 109.5, 101.0, 85.7, 40.7, 35.4, 30.4, 25.3, 20.3, 19.0, 13.9, 11.0. MS (ES+):m/z 399.2 [M+Na]+ , 377.1 [M+H]+ . 實施例20.通式為I之其它化合物之合成
方案32提供了通式為I之化合物合成之進一步示例 方案32
176 之合成用甲苯蒸發（ R ） -32 （600 mg, 1.71 mmol）和（ R ） -40 （422 mg, 1.71 mmol）之混合物，然後加入HATU（649 mg, 1.71 mmol）和HOAt（234 mg, 1.71 mmol）。將反應燒瓶抽真空，充入N2 ，並於23ºC下藉由注射器加入CH2 Cl2 （12mL）和DIPEA（1.2mL，6.84mmol）。將反應混合物於23ºC下攪拌16小時。然後，於用0.5N HCl洗滌兩次和用NaCl飽和水溶液洗滌一次之前，用CH2 Cl2 稀釋。有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物於矽膠（CH2 Cl2 ：EtOAc）快速層析系統上純化，得到176 （660mg，63%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.90-5.73 (m, 1H), 5.28 (dd,J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (ddd,J = 10.1, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.71 (td,J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (ddd,J = 7.2, 3.2, 1.1 Hz, 2H), 3.61-3.38 (m, 5H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.57 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 1.42-1.25 (m, 2H), 1.24-1.11 (m, 6H), 0.89 (td,J = 7.3, 1.3 Hz, 3H), 0.61 (dt,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 0.28 (dt,J = 4.8, 1.2 Hz, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 170.8, 170.0, 164.0, 162.7, 88.7, 78.8, 77.4, 77.1, 76.8, 73.7, 57.8, 50.9, 34.6, 34.2, 23.8, 19.0, 15.2, 15.1, 13.5, 9.4, 3.3 (x2). MS (ES+):m/z 489.2 [M+Na]+ .
177 之合成向176 （75mg，0.16mmol）中加入戊烷（8.4mL）和甲酸（5.6mL）。將混合物攪拌1 小時，然後加入甲苯以淬滅反應。於真空下蒸發揮發物，將粗產物用甲苯共蒸發兩次。粗產物於矽膠（CH2 Cl2 ：EtOAc）上藉由快速層析純化，得到177 （23mg，40%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (dd,J = 10.9, 10.2 Hz, 1H), 4.77 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 (td,J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 3.68-3.48 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 2H), 1.48-1.17 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.66 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 0.33 (td,J = 4.7, 2.2 Hz, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 192.9, 172.8, 170.1, 169.4, 164.1, 161.8, 100.8, 88.9, 80.1, 73.9, 51.3, 34.8, 34.2, 26.3, 19.1, 13.6, 9.4, 3.4 (x2). MS (ES+):m/z 393.2 [M+H]+ , 415.3 [M+Na]+ .
178 之合成於23ºC向於EtOH（0.6mL）和H2 O（0.6mL）中之177 （22mg，0.056mmol）溶液加入NH2 OH. HCl（10mg，0.14mmol）和NaOAc（20mg，0.24mmol），於23ºC攪拌過夜。然後蒸發乙醇。將含水殘餘物用鹽水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。所得殘餘物於矽膠（CH2 Cl2 ：EtOAc）上藉由Combiflash純化，得到178 （14mg，61%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.17 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.17 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 3.54-3.35 (m, 2H), 2.16 (d,J = 3.1 Hz, 3H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.59-1.34 (m, 2H), 0.98 (dt,J = 10.4, 7.3 Hz, 3H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.44-0.30 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 171.4, 171.3, 170.9, 165.5, 164.0, 151.5, 99.7, 87.7, 78.7, 74.0, 73.9, 50.9, 33.8, 32.7, 18.8, 12.4, 9.6, 9.0, 2.2. MS (ES+):m/z 408.2 [M+H]+ , 430.1 [M+Na]+ . 實施例21.通式為I之其它化合物之合成
方案33提供了合成通式為I之化合物之進一步示例 方案33
179 之合成 將藉由於23℃下攪拌於CH2 Cl2 (3.5 mL)中之Pd(PhCN)2 Cl2 （9 mg; 0.024 mmol）和AgOTf（12 mg; 0.047 mmol)5分鐘而製得之於CH2 Cl2 中之Pd(PhCN)(OTf)2 催化劑之新製備之儲備溶液（700 μL; 5% mol）於23℃下添加至於CH2 Cl2 (500 μL)中之109 （37 mg; 0.0091 mmol）和74 （50 mg; 0.139 mmol）溶液。將反應混合物於23°C攪拌過夜，然後用苯（1 mL）處理，然後直接倒於層析管柱上（SiO2 , CH2 Cl2 :MeOH由10:0到98.2:1.8）。根據該方法，得到化合物179 （31mg，51%產率），為泡沫狀白色固體（主要為α-變旋異構體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.38 (s, 1H), 7.14 (dd,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.93 (dd,J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.37 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 6.0, 3.9 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 8.5, 7.9 Hz, 1H), 4.38 (dt,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.52 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.30-1.12 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.66 (m, 2H), 0.33 (dt,J = 6.0, 4.7 Hz, 2H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 174.3, 174.1, 170.3, 170.2, 168.2, 167.5, 164.5, 164.4, 162.4, 162.2, 153.8, 153.1, 112.9, 109.3, 109.0, 108.9, 100.9, 100.7 (x2), 100.6, 89.1 (x2), 89.0 (x2), 84.8, 84.6 (x2), 84.4, 83.3, 83.2, 80.1, 79.8, 74.1, 74.0, 73.8, 73.5, 66.8, 51.2, 51.1, 40.0, 39.9 (x2), 35.0, 34.9, 27.1, 27.0, 26.1, 26.0, 25.3, 25.2, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 19.2, 13.7 (x2), 12.2 (x2), 11.4, 11.3, 9.6, 9.5, 3.5 (x2). MS (ES+):m/z 664.2 [M+H]+ , 686.3 [M+Na]+ .
方案34提供了合成通式為I之另外之化合物之示例。 方案34
180 之合成 將179 （30 mg；0.045mmol）溶解於TFA:CHCl3 :H2 O (2.5:100:1, 1.1 mL)之混合物中，並於23ºC下攪拌5小時。然後，用甲苯（1.5mL）稀釋該溶液並真空蒸發揮發物，得到油狀米色粗產物。於矽膠（CH2 Cl2 :MeOH 由100:0至90:10）上藉由快速層析純化得到180（18mg，66%產率）蠟狀固體。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.36 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (dd,J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.25 (dd,J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.86 (d,J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.54 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.34 (m, 2H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 173.8, 170.1, 167.5, 164.3, 162.1, 153.8, 112.8, 108.6, 100.7, 88.9, 84.5, 84.4, 82.5, 80.5, 73.8, 70.7, 64.3, 51.0, 39.9, 34.8, 29.7, 25.9, 24.8, 24.5, 19.0, 13.6, 12.1, 9.4, 3.4 (x2). MS (ES+):m/z 624.2 [M+H]+ , 646.3 [M+Na]+ . Rf : 0.39 (CH2 Cl2 :MeOH 15:1).
方案35提供了合成通式為I之另外之化合物之示例。 方案35
181 之合成 將於AcOH水溶液（80%，1.0mL）中之180 (17 mg; 0.027 mmol)溶液於80ºC下加熱4.5小時。然後冷卻，用甲苯（1.5mL）稀釋，真空蒸發揮發物，得到油狀米色粗產物。181 （14.6mg，92%產率）是藉由於矽膠（CH2 Cl2 :MeOH從100:0到90:10）上快速層析純化獲得之淺黃色固體。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO): δ 7.90 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (bd,J = 5.3 Hz, OH), 4.98 (bs, OH), 4.65 (bs, OH), 4.60 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (bs, OH), 4.16 (m, 1H), 4.07 (bs, 1H), 3.92 (dd,J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.71 (bs, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.43-1.24 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.90 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.57 (dt,J = 9.7, 3.1 Hz, 2H), 0.30 (dt,J = 6.0, 4.2 Hz 2H).13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 SO): δ 172.6, 170.0, 165.9, 164.7, 163.1, 153.2, 111.0, 98.6, 88.0, 84.2, 81.0, 75.4, 73.5, 70.9, 69.1, 63.1, 50.3, 39.6, 33.5, 24.0, 18.8, 13.4, 12.3, 9.4, 3.1. MS (ES+):m/z 584.2 [M+H]+ , 606.3 [M+Na]+ . Rf : 0.16 (CH2 Cl2 :MeOH 15:1). 實施例22.通式為I之其它化合物之合成
方案36提供了合成通式為I之化合物之進一步示例 方案36 於23ºC下向於THF（0.7mL）中之甲基三苯基溴化鏻（58mg，0.28mmol）溶液滴加nBuLi（0.175mL，1.6M，0.28mmol）。將黃色懸浮液攪拌2.5小時，並加入於THF（0.4mL）中之65 （55mg，0.14mmol）溶液。2h後，將反應物回流3h，然後於23ºC下過夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應並用CH2 Cl2 萃取。粗產物於矽膠（CH2 Cl2 :EtOAc）上藉由快速層析純化，得到含有182 之餾分（7mg）。然後藉由快速層析於矽膠（己烷：EtOAc）上純化該餾分，得到182 （4mg，7%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.91 (dt,J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 5.65 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.24 (dd,J = 11.5, 0.6 Hz, 1H), 2.09 (dt,J = 1.5, 0.7 Hz, 3H), 1.95-1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44-1.18 (m, 3H), 1.00-0.90 (m, 3H), 0.73-0.57 (m, 2H), 0.33 (q,J = 5.2 Hz, 2H). MS (ES+):m/z 405.2 [M+H]+ , 427.3 [M+Na]+ .
方案37提供了合成通式為I之化合物之另一個實施例 方案37 於23ºC向於DMF（0.2mL）中之76 （80 mg, 0.19 mmol）溶液緩慢加入ClTBDPS（52 μL, 0.199 mmol），然後加入DMAP晶體。將反應混合物於23ºC攪拌過夜。然後用CH2 Cl2 稀釋淬滅，用0.5M HCl和飽和NaCl水溶液洗滌。有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。得到之粗產物於矽膠（CH2 Cl2 :EtOAc）上藉由快速層析純化，得到183 （119mg，91%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.73-7.64 (m, 4H), 7.46-7.30 (m, 6H), 6.06 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.80 (dd,J = 7.2, 3.0 Hz, 2H), 3.57 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.51-1.16 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.72-0.39 (m, 2H), 0.30 (dt,J = 4.7, 1.3 Hz, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 176.2, 172.6, 166.7, 165.3, 159.1, 136.5, 134.1, 131.1, 128.8, 101.1, 89.3, 85.8, 75.3, 61.5, 52.3, 40.7, 35.3, 27.6, 25.0, 20.4, 20.3, 14.5, 13.9, 12.0, 10.4, 3.7. MS (ES+):m/z 660.3 [M+H]+ , 682.3 [M+Na]+ .
方案38提供了合成通式為I之化合物之另一個實施例 方案38 向於CH2 Cl2 (4.1 mL)中之113 （106毫克）溶液加入肆（三苯基膦）鈀（0）（9mg）、乙酸（47 μL）和三丁基錫氫化物（265 μL）。將反應混合物攪拌30分鐘並倒入矽膠管柱上進行純化。用從100:0至0:100之己烷:EtOAc洗提得到184 （＞100%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.76-7.67 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 6H), 6.13 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 3.37 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.45-1.27 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.96 (t,J = 7.3 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 175.4, 170.5, 169.1, 165.7, 162.5, 157.1, 135.5, 132.8, 132.7, 129.9, 127.6 (x2), 101.4, 91.3, 83.9, 51.6, 39.5, 34.3, 27.1, 24.5, 19.5, 19.1, 13.6, 11.8. 實施例23.通式為I之其它化合物之合成
方案39提供了通式為I之化合物合成之進一步示例 方案39
185 之合成 將於1,4-二𠮿（4mL，4M，16mmol）中之52 （138mg，0.29mmol）和HCl混合物於23ºC下攪拌60分鐘，並將揮發物蒸發至乾。將粗產物用甲苯共蒸發幾次以除去酸。於製備型HPLC中純化所得殘餘物，得到65 （30mg，25%）和185 （15mg，12%），同時回收50mg原料。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (td,J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 3.90 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.60 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.75-0.51 (m, 2H), 0.37-0.22 (m, 2H).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ 174.4 170.1, 167.2, 164.3, 162.8, 153.5, 100.2, 90.4, 88.8, 84.8, 73.7, 64.5, 51.0, 40.7, 34.6, 29.7, 24.6, 19.0, 14.7, 13.6, 9.4, 3.4. MS (ES+):m/z 435.2 [M+H]+ , 457.3 [M+Na]+ . 實施例24.通式為II之其他中間體之合成
方案40提供了合成通式為II之中間體之另一個示例 方案40
（ R ） -186 之合成於23ºC向於丙酮（4mL）和K2 CO3 （37mg，0.3mmol）中之（ R ） -6 （50mg，0.2mmol）懸浮液滴加3-溴丙-1-烯（15 μL，0.2mmol）。將反應混合物於40ºC攪拌23小時，冷卻至23ºC並過濾。將濾液蒸發至乾，將殘餘物溶於EtOAc中，用H2 O（2x100mL）和飽和NaCl水溶液洗滌。有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮得到粗產物，經管柱層析（SiO2 ，EtOAc）得到（ R ） -186 （16mg，29%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.16 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.10-5.95 (m, 2H), 5.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (dq,J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dq,J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 2H), 4.56 (dt,J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 1.62 (tt,J = 13.7, 6.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H).13 C NMR (10 MHz, CD3 OD): δ 170.9, 167.9, 152.9, 136.6, 133.3, 118.6, 99.0, 96.6, 80.8, 70.2, 53.4, 37.7, 28.7, 20.5, 13.9. MS (ES+):m/z 323.3 [M+H]+ . Rf : 0.18 (EtOAc).
（ R ） -187 之合成向於CH2 Cl2 （7.2mL）中之（ R ） -146 （658mg，2.04mmol）溶液加入TFA（24.5mL）。於23ºC下攪拌2小時後，將反應混合物蒸發至乾，得到粗（ R ） -187 （652mg，95%產率），其用於下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.53 (s, 1H), 6.27 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.11-5.93 (m, 3H), 5.48-5.37 (m, 2H), 5.36-5.26 (m, 2H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.68 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 3H), 4.16 (dt,J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 3.37-3.25 (m, 7H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.43 (dd,J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.25-1.13 (m, 0H), 1.05-0.84 (m, 7H). 實施例25.通式為I之其他化合物之合成
方案41提供了合成通式為I之化合物之另一個實施例 方案41
188 之合成用甲苯蒸發（ R ） -18 7（552mg，1.7mmol）和（ R ） -39 （452mg，1.7mmol）之混合物，然後加入HATU（657mg，1.7mmol）和HOAt（237mg，1.7mmol）。將反應燒瓶抽真空，充入N2 ，並藉由注射器加入CH2 Cl2 (12 mL)和DIPEA（1.2mL，6.9mmol）。混合物於23ºC下攪拌16小時。然後，於用HCl 0.5N洗滌兩次和用NaCl飽和水溶液洗滌一次之前，用CH2 Cl2 稀釋。有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物於矽膠（CH2 Cl2 :EtOAc）上之快速層析系統上純化，得到188 （517mg，64%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.09 (dd,J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 6.08-5.96 (m, 1H), 5.79 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.69-3.46 (m, 4H), 3.23 (d,J = 11.8, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 6H), (0.94 (t,J =7.4 Hz, 3H).
189 之合成將188 （517mg，1.11mmol）、戊烷（27mL）和甲酸（18mL）之混合物劇烈攪拌2小時並蒸發揮發物。將粗產物用CH2 Cl2 /甲苯之混合物蒸發幾次以除去甲酸。粗混合物藉由矽膠管柱層析（CH2 Cl2 :EtOAc）純化，得到189 （350mg，80%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.08-5.93 (m, 2H), 5.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.45-5.34 (m, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.54 (dt,J = 5.5, 1.6 Hz, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.49-1.25 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 3H).
190 之合成 將189 （346 mg，0.88 mmol）、乙醇（9.7 mL）、H2 O（9.7 mL）、鹽酸羥胺（430 mg，6.2 mmol）和NaOAc（290 mg，3.5 mmol）之混合物於23ºC下攪拌24小時。然後蒸發乙醇，加入飽和NaCl水溶液，用EtOAc萃取水相。合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物於矽膠（CH2 Cl2 ：甲醇）上層析得到190 （242mg，67%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.13-5.94 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.39 (dp,J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dp,J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 4.76 (dd,J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 4.54 (dt,J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.48 (dd,J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.52 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 1.52-1.36 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H), 0.99 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 176.7, 170.7, 170.5, 167.9, 152.9, 151.1, 133.3, 118.6, 99.9, 97.0, 85.5, 70.2, 52.3, 40.7, 36.7, 24.8, 20.5, 13.8, 11.0. MS (ES+):m/z 407.1 [M+H]+ . Rf : 0.33 (CH2 Cl2 :MeOH 9:1).
方案42提供了合成通式為I之化合物之進一步示例。 方案42
191 之合成 於23ºC向於無水CH3 CN（4.50mL）和無水CH2 Cl2 （4.50mL）中之149 （54mg，0.110mmol）溶液加入1H-四唑（3mL，1.317mmol）和（tBuO）2 PNEt2 （0.150mL，0.550mmol）。將反應混合物於23ºC攪拌1h，然後加入70%tBuOOH溶液（2.20mL，15.37mmol），並將混合物於23ºC攪拌過夜。加入10% NaHSO3 水溶液（5mL）並將混合物攪拌15分鐘。用CH2 Cl2 （3 x 10 mL）萃取混合物，並用H2 O（1 x 10 mL）洗滌。有機萃取物用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。所得殘餘物於SiO2 （從CH2 Cl2 到CH2 Cl2 :EtOAc 1:1）中藉由Combiflash純化，得到191 （50mg，67%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.25 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 4.01 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 18H), 1.44-1.10 (m, 3H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.76-0.50 (m, 2H), 0.44-0.27 (m, 2H).13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.8, 171.2, 168.0, 165.3, 163.8, 151.6, 99.7, 87.9, 84.2, 82.8, 82.7, 74.5, 73.9, 66.7, 66.7, 50.7, 39.2, 33.9, 28.8 (x2), 26.5, 26.4, 25.3, 23.5, 18.9, 12.5, 10.4, 9.0, 2.3. MS (ES+):m/z 686.2 [M+H]+ .
192之合成 向於CH2 Cl2 （13mL）中之191 （150mg，0.219mmol）溶液加入TFA（0.385mL，5.03mmol）。將反應混合物於23ºC下攪拌1小時。將混合物蒸發至乾，並用甲苯共蒸發數次。於製備型HPLC (SunFire 從 5% 到100% CH3 CN + 0.04% TFA)中純化所得殘餘物，得到192 （110mg.88%產率）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 7.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.26 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.88 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.43-1.37 (m 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 2H).13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 171.3, 168.0, 165.4, 163.8, 151.7, 99.7, 87.8, 84.3, 74.5, 73.9, 65.9 (x2), 50.7, 39.3, 33.8, 26.7, 26.6, 25.1, 23.5, 18.8, 12.4, 10.3, 8.9, 2.2. MS (ES+):m/z 574.2 [M+H]+ , 596.2 [M+Na]+ . 例26：用於檢測抗腫瘤活性之生物測定
該測定之目的是評價被測試樣品之試管內細胞生長抑制（延遲或抑制腫瘤細胞生長之能力）或細胞毒性（殺死腫瘤細胞之能力）活性。 細胞株
名稱 Nº ATCC （適用時） 物種 組織 特性
A549 CCL-185 人類 肺 肺癌（NSCLC）
HT29 HTB-38 人類 結腸 結直腸腺癌
MDA-MB-231 HTB-26 人類 乳房 乳腺癌
PSN-1 Ref. 1 人類 胰腺 胰腺癌
Ref. 1 Yamada，T.等（1986）Establishment of a human pancreatic adenocarcinoma cell line (PSN-1) with amplifications of both c-myc and activated c-Ki-ras by a point mutation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 140, 167-173. 用SRB比色法評估細胞毒性活性
已經採用使用磺醯羅丹明b（sulforhodamine B，SRB）反應之比色測定來提供細胞生長和存活力之定量測量（遵循V. Vichai 和 K. Kirtikara (2006) Nature Protoc. 1, 1112-1116.描述之技術）
這種形式之測定採用96孔細胞培養微量培養盤。除非另有說明，本研究中使用之所有細胞株均獲自美國標準菌庫（ATCC），並源自不同類型之人類癌症。
於37 ℃、5%CO2 和98%濕度下，將細胞保持於添加有10%胎牛血清（FBS）、2mM L-麩醯胺酸、100U/mL青黴素和100U/mL鏈黴素之培養基（DMEM：Dulbecco’s Modified Eagle Medium）（用於A549, HT-29 和MDA-MB-231）或RPMI（用於PSN-1）中。對於實驗，使用胰蛋白酶消化從近滿盤（subconfluent）培養物中收穫細胞，並於計數和鋪盤之前再懸浮於新鮮培養基中。
將細胞以每孔5×103 個細胞之150µL之等分試樣接種於96孔微量滴定盤中，並允許於無藥物培養基中附著於盤表面18小時（過夜）。此後，固定每個細胞株之一個對照（未處理）盤（如下所述）並用於時間零參考值。然後使用10個系列稀釋液（濃度於10-0.00262 μg/mL之範圍內）和3個重複培養物（DMSO之最終濃度為1%），用測試化合物（於完全培養基中製備之4X濃縮化合物儲備溶液之50μL等分試樣）處理培養盤。72小時處理後，藉由使用SRB方法測量抗腫瘤效果：簡言之，用PBS洗滌細胞兩次，於室溫下於1%戊二醛溶液中固定15分鐘，於PBS中清洗兩次，並於室溫下於0.4%SRB溶液中染色30分鐘。然後用1%乙酸溶液潤洗細胞數次並於室溫下風乾。然後於10mM Trizma鹼溶液中萃取SRB，並於自動分光光度盤讀盤機中於490nm處測量吸光度。應用NCI演算法（Boyd MR 和Paull KD.Drug Dev. Res . 1995, 34, 91-104）評估對細胞生長和存活之影響。
使用三重複之平均值 ± SD，使用對4-參數邏輯曲線之非線性回歸分析自動生成劑量-反應曲線。藉由自動內插法計算三個參考參數（NCI演算法）：GI50 ＝與對照培養物相比產生50%細胞生長抑制之化合物濃度；TGI＝與對照培養物相比之總細胞生長抑制（細胞抑制效果），以及LC50 ＝產生50%淨細胞殺死（細胞毒性效應）之化合物濃度。
表3說明了本發明化合物之生物活性（GI50 ）資料（GI50 值）。 表3：細胞毒性試驗-活性資料（GI50 莫耳濃度）
化合物 GI50 （ M ）
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN-1
1 1.15E-08 1.44E-08 3.41E-08 2.88E-08
1a 1.44E-07 1.52E-07 2.04E-07 3.41E-07
epi -1 2.88E-06 3.41E-06 3.93E-06 5.77E-06
2 2.53E-07 2.12E-07 4.30E-07 3.29E-07
42 2.46E-05 8.73E-06 4.64E-06 5.19E-06
46 2.42E-06 2.18E-06 1.52E-06 4.62E-06
48 3.43E-06 2.29E-06 2.29E-06 2.10E-06
49 1.34E-06 9.32E-07 1.50E-06 1.46E-06
50 6.43E-07 5.14E-07 5.36E-07 8.14E-07
51 3.44E-07 2.15E-07 3.23E-07 3.66E-07
52 1.27E-06 1.21E-06 1.29E-06 1.77E-06
61 1.84E-06 1.40E-06 1.44E-06 1.73E-06
62 1.61E-06 1.10E-06 1.69E-06 1.64E-06
63 8.15 E-07 5.10 E-07 4.84 E-07 4.08 E-07
64 9.99E-08 6.15E-08 5.38E-08 7.17E-08
65 1.89E-06 1.08E-06 1.03E-06 1.25E-06
68 1.10E-05 9.10E-06 6.62E-06 4.69E-06
69 2.20E-06 1.59E-06 1.62E-06 1.52E-06
69a 5.06E-06 3.79E-06 4.55E-06 6.32E-06
70 1.44E-08 1.49E-08 2.38E-08 1.49E-08
71 7.08E-09 7.56E-09 1.44E-08 1.04E-08
71a 1.65E-08 1.70E-08 3.54E-08 3.07E-08
72 2.58E-08 3.01E-08 3.01E-08 2.15E-08
72a 1.10E-07 1.83E-07 1.03E-07 1.25E-07
73 3.80E-07 3.96E-07 3.30E-07 3.47E-07
73a 6.44E-08 6.27E-08 6.60E-08 5.94E-08
74 4.17E-09 2.94E-09 4.91E-09 3.19E-09
74a 8.10E-09 7.61E-09 9.82E-09 1.25E-08
75 1.01E-09 9.62E-10 1.38E-09 1.18E-09
75a 2.12E-09 1.18E-09 2.71E-09 2.00E-09
76 3.56E-09 3.80E-09 3.80E-09 3.08E-09
76a 3.80E-09 4.27E-09 4.51E-09 4.51E-09
77 2.15E-06 1.18E-06 1.96E-06 2.37E-06
78 2.49E-08 4.38E-08 4.38E-08 3.28E-08
79   4.24E-07 3.97E-07 3.44E-07 4.77E-07
82 1.64E-06 4.91E-07 1.12E-06 3.55E-07
87 5.69E-06 5.50E-06 6.82E-06 7.01E-06
88 2.04E-05 1.14E-05 2.18E-05 1.88E-05
89 1.65E-05 8.95E-06 5.89E-06 6.36E-06
92 1.55E-06 1.28E-06 9.53E-07 9.53E-07
93 2.14E-08 2.35E-08 3.80E-08 2.85E-08
94 3.58E-08 2.26E-08 3.58E-08 3.58E-08
95 2.03E-08 4.06E-08 4.43E-08 3.32E-08
96 1.77E-06 1.51E-06 2.95E-06 2.22E-06
97 6.31 E-07 5.94E-07 1.15E-06 8.35 E-07
98 2.21E-08 2.51E-08 3.42E-08 2.74E-08
99 5.78E-07 4.47E-07 6.57E-07 9.20E-07
106 1.01E-06 7.12E-07 8.76E-07 1.56E-06
107 5.29E-08 5.29E-08 7.86E-08 6.10E-08
110 4.31E-08 3.69E-08 7.85E-08 5.69E-08
111 2.62E-08 2.46E-08 2.95E-08 3.77E-08
112 4.04E-06 1.11E-06 2.11E-06 1.23E-06
113 1.52E-08 5.57E-09 8.36E-09 1.47E-08
115 1.11E-08 5.84E-09 1.19E-08 1.36E-08
116 3.02E-07 2.49E-07 1.95E-07 3.02E-07
117 3.02E-06 3.49E-06 4.65E-06 4.88E-06
127 ＞2.97E-05 1.40E-05 8.62E-06 1.87E-05
128 9.11E-08 1.05E-07 2.85E-07 8.82E-08
129 6.13E-06 3.63E-06 3.86E-06 5.45E-06
130 2.14E-07 2.06E-07 3.64·E-07 3.64E-07
131 2.08E-07 1.96E-07 3.33E-07 3.12E-07
133 9.43E-06 4.59E-06 3.82E-06 5.61E-06
135 2.46E-06 1.26E-06 2.33E-06 1.26E-06
136 7.12E-08 8.59E-08 7.85E-08 8.10E-08
137 1.26E-07 1.09E-07 1.49E-07 1.45E-07
140 6.66E-07 3.44E-07 4.59E-07 6.43E-07
140a 2.53E-06 1.52E-06 2.27E-06 2.76E-06
141 2.25E-07 1.78E-07 2.48E-07 3.38E-07
144 7.22E-08 6.52E-08 1.62E-07 1.25E-07
145 4.81E-08 6.19E-08 1.22E-07 1.12E-07
146 1.94E-06 1.02E-06 2.82E-06 2.11E-06
147 1.48E-07 1.37E-07 2.87E-07 2.43E-07
148 2.63E-07 5.92E-08 2.47E-07 2.96E-07
149 6.69E-09 6.28E-09 8.91E-09 1.36E-08
151 8.56E-07 5.05E-07 1.34E-06 1.21E-06
152 1.95E-08 1.95E-08 2.66E-08 2.13E-08
153 3.98E-09 3.380E-09 4.32E-09 3.98E-09
154 4.79E-09 5.59E-09 6.79E-09 7.78E-09
155 3.74E-08 4.09E-08 7.48E-08 7.30E-08
156 1.28E-09 2.43E-09 2.60E-09 2.43E-09
157 5.37E-09 5.02E-09 5.37E-09 5.54E-09
158 5.43E-09 6.06E-09 1.21E-08 6.27E-09
159 4.91E-08 6.37E-08 6.73E-08 5.09E-08
161 4.96E-09 5.47E-09 6.49E-09 5.13E-09
163 1.61E-08 1.56E-08 1.66E-08 1.64E-08
164 6.52E-09 4.58E-09 7.22E-09 6.52E-09
165 5.48E-09 5.32E-09 7.41E-09 6.44E-09
166 4.73E-09 4.57E-09 7.09E-09 6.30E-09
170 3.01E-09 2.41E-09 5.57E-09 2.71E-09
172 8.09E-08 5.69E-08 1.08E-07 1.00E-07
175 5.36E-08 1.10E-07 2.55E-07 3.83E-07
177 2.27E-06 1.55E-06 1.61E-06 ＞ 2.55E-05
178 4.17E-08 7.61E-08 4.91E-08 3.68E-08
179 9.04E-09 6.48E-09 1.37E-08 1.43E-08
180 5.93E-07 3.69E-07 4.17E-07 5.29E-07
181 ＞1.71E-05 4.97E-06 6.34E-06 6.85E-06
182 6.18E-08 7.42E-08 9.15E-08 8.16E-08
183 5.76E-09 5.46E-09 5.00E-09 8.18E-09
184 4.79E-06 2.97E-06 4.46E-06 4.13E-06
185 1.61E-07 2.07E-07 2.28E-07 1.40E-07
190 5.90E-07 2.44E-07 2.39E-07 3.44E-07
191 4.96E-07 5.54E-07 6.12E-07 8.75E-07
192 9.07E-09 7.15E-09 1.64E-08 2.79E-08
無
無

Claims (31)

  1. 一種通式為I之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，
    Figure 108146189-A0305-02-0231-6
     其中：R1選自氫、鹵素、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R2選自氫、鹵素、取代或未取代之C1-C24烷基、取代或未取代之C2-C24烯基、取代或未取代之C2-C24炔基、-ORa、-OSO2Rb、-NRcRd、-NRc(C=O)Rf、以及-NRcSO2Rb，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R3選自鹵素取代或未取代之C1-C12烷基、鹵素取代或未取代之C2-C12烯基、鹵素取代或未取代之C2-C12炔基和取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；R4選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R5選自-C(ORe)2Rg、-C(SRe)2Rg、-CH(ORa)Rg、-CH(O-(C=O)Rf)Rg、-CH(NRcRd)Rg、-CH(NRc-(C=O)Rf)Rg、-CH(NRc-ORh)Rg、-(C=O)Rg、-(C=NRc)Rg、-(C=N-ORh)Rg、-(C=N-O-(C=O)Rf)Rg、-(C=N-O-(C=O)ORa)Rg、-(C=N-O-[(P=O)(ORa)2])Rg、-(C=N-NRcRd)Rg、-(C=O)ORa、-(C=O)NRc-ORh、 -(C=O)NRcRd、-(C=CH2)Rg、以及-(C=CH2)ORa；或R5是
    Figure 108146189-A0305-02-0231-9
    基團，其中m是0、1或2並且每個E基團獨立地選自O和S； Y選自-O-或-(NH)-和Z選自-O-或-S-；每個基團Ra獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C24烷基、取代或未取代之C2-C24烯基、取代或未取代之C2-C24炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2CH2O)pCH2CH3、以及-(CH2CH2O)pCH3，其中p為1至25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；每個基團Rb獨立地選自取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rc和Rd獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或Rc和Rd與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團；每個基團Re是取代或未取代之C1-C12烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rf獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、-CH2O(CH2CH2O)pCH2CH3、-CH2O(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx、以及以下通式之基團：
    Figure 108146189-A0305-02-0232-11
     其中每個R基團每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C6烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1-C6)烷基以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1-C6)烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基 縮酮或選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛之縮醛基團；每個基團Rg獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rh獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基、取代或未取代之雜環-C1-C12烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2CH2O)pCH2CH3、-(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25、以及取代或未取代之單醣殘基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；取代基Rx選自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素原子、側氧(oxo)基團、硫基(thio)基團、氰基、硝基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、SRy、S(=O)Ry、SO2Ry、OSO2ORy、SSRy、P(=O)(Ry)ORz、OP(=O)(ORy)2、NRyRz、NRyC(=O)Rz、NRyC(=O)ORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1-C12烷基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12烯基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12炔基視需要地被至少一個基團Ry取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz、以及NRyC(=NRy)NRyRz組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry取代，並且於任一給定基團 上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry可以相同或不同；並且每個Ry和Rz獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1-C12烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1-C12烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1-C12烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1-C12烷基之雜環烷基。
  2. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，所述之化合物更具有以下通式
    Figure 108146189-A0305-02-0234-13
     其中R1、R2、R3、R4、R5、Y和Z根據請求項1所定義。
  3. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R1選自氫、鹵素和取代或未取代之C2-C6炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx。
  4. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，所述之化合物更具有通式Ia：
    Figure 108146189-A0305-02-0234-14
     其中R2、R3、R4、R5、Y和Z根據請求項1所定義。
  5. 根據請求項4所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，所述之化合物更具有通式Ib：
    Figure 108146189-A0305-02-0235-15
     其中R2、R3、R4、R5、Y和Z根據請求項1所定義。
  6. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R2選自氫、取代或未取代之C1-C6烷基、取代或未取代之C2-C6烯基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx、-ORa和-NRcRd，其中Ra選自氫、OH之矽醚(silylether)保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C6烷基、-(CH2CH2O)pCH2CH3，其中p為1至15且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；且Rc和Rd獨立地選自取代或未取代之C1-C6烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx。
  7. 根據請求項6所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R2選自氫、甲基、乙烯基、烯丙基、NEt2、以及ORa，其中Ra選自氫、甲基、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、環丙基甲基、-(CH2)3NHBoc、-(CH2)3NH2、以及-(CH2CH2O)3CH2CH3。
  8. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R3選自鹵素取代或未取代之C1-C6烷基和取代或未取代之C3-C4環烷基-C1-C4烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx，且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基。
  9. 根據請求項8所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R3選自正丙基、3,3,3-三氟丙基和異丁基。
  10. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R4選自氫和取代或未取代之C1-C6烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx。
  11. 根據請求項10所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R4是氫或甲基。
  12. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R5選自-C(ORe)2Rg、-CH(NRcRd)Rg、-(C=O)Rg、-(C=NRc)Rg、-(C=N-ORh)Rg、-(C=N-O-(C=O)Rf)Rg、-(C=N-O-(C=O)ORa)Rg、-(C=N-O-[(P=O)(ORa)2])Rg、-(C=N-NRcRd)Rg、-(C=CH2)Rg、以及-(C=CH2)ORa，其中：Rh選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C6烷基、取代或未取代之C2-C6烯基、取代或未取代之C2-C6炔基、取代或未取代之雜環-C1-C6烷基、-(CH2CH2O)pCH2CH3其中p為1至15、以及以下通式之取代或未取代之單醣殘基：
    Figure 108146189-A0305-02-0236-16
     其中每個R基團每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C6烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1-C6)烷基以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1-C6)烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛之縮醛基團；Rg是取代或未取代之C1-C6烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；Rc和Rd獨立地選自氫和取代或未取代之C1-C6烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；Ra為取代或未取代之C1-C6烷基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；Re是取代或未取代之C1-C6烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；和 Rf選自取代或未取代之C1-C6烷基、-CH2O(CH2CH2O)pCH3其中p為1至15且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx、以及以下通式之基團：
    Figure 108146189-A0305-02-0237-17
     其中每個R基團每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C6烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1-C6)烷基以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1-C6)烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛之縮醛基團。
  13. 根據請求項12所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中R5選自-CH(NH2)Me、-(C=O)Me、-(C=NRc)Me、-(C=N-ORh)Me、-(C=N-O-(C=O)Rf)Me、-(C=N-NH2)Me、-(C=N-O-(C=O)ORa)Me、-(C=N-O-[(P=O)(ORa)2])Me、-(C=CH2)Me、或-(C=CH2)ORa，其中Ra是乙基或苄基，Rc是-(CH2)3NHBoc，Rf是-(CH2)5-NHBoc、-CH2O(CH2CH2O)2Me、或以下通式之基團：
    Figure 108146189-A0305-02-0237-18
     並且Rh選自氫、甲基、烯丙基、炔丙基、-(CH2)3NHBoc、-(CH2)3NH2、-(CH2)3SH、-(CH2)4OH、-(CH2)4OP(=O)(OH)2、-(CH2)4OP(=O)(O t-Bu)2、-(CH2)4-[4λ2-
    Figure 108146189-A0305-02-0237-37
    啉]、-(CH2)3--[1-甲基-4λ2-哌
    Figure 108146189-A0305-02-0237-38
    ]、-(CH2CH2O)3CH2CH3、以及以下通式之單醣殘基：
    Figure 108146189-A0305-02-0237-20
  14. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中Z為-S-。
  15. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中Y是-O-。
  16. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，所述之化合物選自
    Figure 108146189-A0305-02-0238-22
    Figure 108146189-A0305-02-0239-23
    Figure 108146189-A0305-02-0240-24
    Figure 108146189-A0305-02-0241-26
    Figure 108146189-A0305-02-0242-39
    ，以及
    Figure 108146189-A0305-02-0242-29
  17. 根據請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，所述之化合物通式為I，
    Figure 108146189-A0305-02-0242-30
     其中：R1選自氫、鹵素、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R2選自氫、鹵素、取代或未取代之C1-C24烷基、取代或未取代之C2-C24烯基、取代或未取代之C2-C24炔基、-ORa、-OSO2Rb、-NRcRd、-NRc(C=O)Rf、以及-NRcSO2Rb，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R3選自鹵素取代或未取代之C1-C12烷基、鹵素取代或未取代之C2-C12烯基、鹵素取代或未取代之C2-C12炔基和取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；R4選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R5選自-C(ORe)2Rg、-C(SRe)2Rg、-CH(ORa)Rg、-CH(O-(C=O)Rf)Rg、-CH(NRcRd)Rg、-CH(NRc-(C=O)Rf)Rg、-CH(NRc-ORh)Rg、-(C=O)Rg、-(C=NRc)Rg、-(C=N-ORh)Rg、-(C=N-O-(C=O)Rf)Rg、-(C=N-NRcRd)Rg、-(C=O)ORa、 -(C=O)NRc-ORh、以及-(C=O)NRcRd；或R5是
    Figure 108146189-A0305-02-0243-31
    基團，其中m是0、1或2並且每個E基團獨立地選自O和S；Y選自-O-或-(NH)-和Z選自-O-或-S-；每個基團Ra獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C24烷基、取代或未取代之C2-C24烯基、取代或未取代之C2-C24炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2CH2O)pCH2CH3、以及-(CH2CH2O)pCH3，其中p為1至25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；每個基團Rb獨立地選自取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rc和Rd獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或Rc和Rd與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團；每個基團Re是取代或未取代之C1-C12烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rf獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、-CH2O(CH2CH2O)pCH2CH3及-CH2O(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；每個基團Rg獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rh獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取 代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2CH2O)pCH2CH3、-(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25、以及取代或未取代之單醣殘基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；取代基Rx選自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素原子、側氧基團、硫基基團、氰基、硝基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、SRy、S(=O)Ry、SO2Ry、SSRy、P(=O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1-C12烷基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12烯基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12炔基視需要地被至少一個基團Ry取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz、以及NRyC(=NRy)NRyRz組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry可以相同或不同；並且每個Ry和Rz獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1-C12烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1-C12烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1-C12烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1-C12烷基之雜環烷基。
  18. 一種藥物組合物，其包含根據請求項1至17中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯、以及藥學上可接受之載體。
  19. 一種劑型，其包含根據請求項18所述之藥物組合物。
  20. 一種藥物，其包含根據請求項1至17中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
  21. 一種藥物，其包含根據請求項18所定義之藥物組合物。
  22. 一種藥物，其包含根據請求項19所定義之劑型。
  23. 一種根據請求項1至17中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯的用途，其係用於製造用於治療癌症的藥物。
  24. 根據請求項23所述之用途，其中該癌症選自實體瘤、肺癌、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌。
  25. 一種根據請求項18所定義之藥物組合物的用途，其係用於製造用於治療癌症的藥物。
  26. 根據請求項25所述之用途，其中該癌症選自實體瘤、肺癌、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌。
  27. 一種根據請求項19所定義之劑型的用途，其係用於製造用於治療癌症的藥物。
  28. 根據請求項27所述之用途，其中該癌症選自實體瘤、肺癌、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌。
  29. 一種獲得根據請求項1至17中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯之方法，該方法包括根據方案1將通式為II之化合物與通式為III之化合物偶聯
    Figure 108146189-A0305-02-0246-32
     其中R1根據請求項1或3中所述之通式為I之化合物中所定義或是根據需要之經適當保護之基團，並且R2、R3、R4、R5、Y和Z根據請求項1或6至15中任一項所述之通式為I之化合物中所定義或是根據需要之經適當保護之基團。
  30. 一種通式為IIa之中間體化合物或其鹽，
    Figure 108146189-A0305-02-0246-33
     其中：R1選自氫、鹵素、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R2選自氫、鹵素、取代或未取代之C1-C24烷基、取代或未取代之C2-C24烯基、取代或未取代之C2-C24炔基、-ORa、-OSO2Rb、-NRcRd、-NRc(C=O)Rf、以及-NRcSO2Rb，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；R3選自鹵素取代或未取代之C1-C12烷基、鹵素取代或未取代之C2-C12烯基、鹵素取代或未取代之C2-C12炔基和取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx並且鹵素取代基是一個或多個獨立地選自F、Cl、Br和I之取代基；R6選自氫和胺基之胺甲酸酯保護基；Y選自-O-或-(NH)-，條件是當R2為氫時，則Y是-O-；Ra選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C24烷基、取代或未取代之C2-C24烯基、取代或未取代之C2-C24炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基、取 代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2CH2O)pCH2CH3、以及-(CH2CH2O)pCH3，其中p為1至25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；每個基團Rb獨立地選自取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rc和Rd獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或Rc和Rd與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團；Rf觸立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、-CH2O(CH2CH2O)pCH2CH3及-CH2O(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；取代基Rx選自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素原子、側氧基團、硫基基團、氰基、硝基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、SRy、S(=O)Ry、SO2Ry、OSO2ORy、SSRy、P(=O)(Ry)ORz、OP(=O)(ORy)2、NRyRz、NRyC(=O)Rz、NRyC(=O)ORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1-C12烷基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12烯基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12炔基視需要地被至少一個基團Ry取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz、以及NRyC(=NRy)NRyRz組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具 有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry可以相同或不同；並且每個Ry和Rz獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1-C12烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1-C12烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1-C12烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1-C12烷基之雜環烷基。
  31. 一種通式為IIIa之中間體化合物或其鹽，
    Figure 108146189-A0305-02-0248-34
     其中R4選自未取代之C1-C12烷基、未取代之C2-C12烯基和未取代之C2-C12炔基；R5選自-C(ORe)2Rg、-C(SRe)2Rg、-CH(ORa)Rg、-CH(O-(C=O)Rf)Rg、-CH(NRc-(C=O)Rf)Rg、-CH(NRc-ORh)Rg、-(C=O)Rg、-(C=NRc)Rg、-(C=N-ORh)Rg、-(C=N-O-(C=O)Rf)Rg、-(C=N-O-(C=O)ORa)Rg、-(C=N-O-[(P=O)(ORa)2])Rg、-(C=N-NRcRd)Rg、-(C=O)ORa、-(C=O)NRc-ORh、-(C=O)NRcRd、-(C=CH2)Rg、以 及-(C=CH2)ORa；或R5是
    Figure 108146189-A0305-02-0248-35
    基團其中m是0、1或2，並且每個E基團獨立地選自O和S；Z選自-O-或-S-；每個基團Ra獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之C3-C6環烷基-C1-C12烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、 -(CH2CH2O)pCH2CH3、以及-(CH2CH2O)pCH3，其中p為1至25，且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；每個基團Rc和Rd獨立地選自氫、胺基之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或Rc和Rd與它們所連接之氮原子一起形成雜環基團；每個基團Re是取代或未取代之C1-C12烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rf獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、-CH2O(CH2CH2O)pCH2CH3、-CH2O(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25且視需要之取代基為一個或多個取代基Rx、以及以下通式之基團：
    Figure 108146189-A0305-02-0249-36
     其中每個R基團每次出現時獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C6烷基、取代或未取代之-(C=O)-(C1-C6)烷基以及取代或未取代之-(C=O)NH(C1-C6)烷基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；或兩個相鄰之OR基團形成亞異丙基縮酮或選自亞甲基-、甲氧基亞甲基-、乙氧基亞甲基-、亞乙基-、亞苄基-和對甲氧基亞苄基-縮醛之縮醛基團；每個基團Rg獨立地選自氫、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基和取代或未取代之C2-C12炔基，其中視需要之取代基是一個或多個取代基Rx；每個基團Rh獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1-C12烷基、取代或未取代之C2-C12烯基、取代或未取代之C2-C12炔基、取代或未取代之C3-C6環 烷基-C1-C12烷基、取代或未取代之雜環-C1-C12烷基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜環基、-(CH2CH2O)pCH2CH3、-(CH2CH2O)pCH3其中p為1至25、以及取代或未取代之單醣殘基，其中視需要之取代基為一個或多個取代基Rx；取代基Rx選自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素原子、側氧基團、硫基基團、氰基、硝基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、SRy、S(=O)Ry、SO2Ry、OSO2ORy、SSRy、P(=O)(Ry)ORz、OP(=O)(ORy)2、NRyRz、NRyC(=O)Rz、NRyC(=O)ORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14員之飽和或不飽和之雜環基組成之組，該C1-C12烷基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12烯基視需要地被至少一個基團Ry取代，該C2-C12炔基視需要地被至少一個基團Ry取代，該芳基於一個或多個環中具有6至18個碳原子，該芳基視需要地被一個或多個選自由Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz、以及NRyC(=NRy)NRyRz組成之組之相同或不同之取代基取代，該芳烷基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1-12個碳原子之烷基，該芳烷氧基包括被如上定義之視需要地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基，該5至14員之飽和或不飽和之雜環基具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮或硫原子，該雜環基視需要地被一個或多個取代基Ry取代，並且於任一給定基團上有超過一個視需要之取代基之情況下，視需要之取代基Ry可以相同或不同；並且每個Ry和Rz獨立地選自由以下者組成之組：氫、C1-C12烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1-C12烷基、包括被於一個或多個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1-C12烷基之芳烷基、以及包括被具有一個或多個環並於該一個或多個環中包括至少一個氧、氮、或硫原子之5至14員之飽和或不飽和之雜環基團取代之C1-C12烷基之雜環烷基。
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