TWI821282B - 抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種具有抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用，而且包含高安全性物質作為有效成分的抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物，及抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之方法為目的。本發明之抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物係包含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上作為有效成分。

Description

抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物
本發明係有關於一種抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物。本發明又有關於一種抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之方法。另外，本發明係有關於一種用於抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上的用途。
人口構成中高齡者比率偏高的國家如日本，延長健康壽命或提升日常生活品質(QOL)便成為其課題。作為健康壽命縮短的主因之一，可舉出伴隨年齡增長所發生之肌肉量(肌量)的減少或肌力的下降。肌肉量或肌力的下降會導致跌倒風險提高、骨折等受傷、長期臥病在床等。高齡者一旦因受傷、生病等而活動量減少的話，便會造成肌肉量或肌力進一步下降的不良循環，而引發運動障礙症候群等。
又，在因交通手段的發達等導致運動不足，或於手術後、疾病的療養等需要長期間靜養的情況等，也會導致肌肉量及肌力下降。為了在痊癒後盡早恢復日常生活，則期望抑制肌肉量減少或肌力下降。
作為抑制肌肉量或肌力下降或增加肌肉量或肌力的手段之一，有人進行復健等的運動療法。另外，有人基於營養學觀點而進行具有肌肉增強作用之成分的研究。例如專利文獻1中記載，如攝取山楂酸及齊墩果酸，與未攝時相比，在未使用訓練儀器的阻力訓練後可增加骨骼肌量，並能強化握力。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2017-109942號公報
[發明所欲解決之課題]
運動療法常因時間及物理性原因等而不易持續實施，對於高齡者等而言，有時也會對身體產生較大的負擔。因此，吾人便要求開發出一種安全性高，且可藉由口服攝取等而有效抑制肌肉量的減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力的物質。專利文獻1所記載之山楂酸及齊墩果酸係含於橄欖等植物之成分，一般認為安全性高，但仍希望開發出具有更優良之抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用等的物質。
本發明係以提供一種具有抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用，而且包含高安全性物質作為有效成分的抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物為目的。又，本發明係以提供一種抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之方法為目的。 [解決課題之手段]
本案發明人等有鑑於上述課題而致力進行研究的結果發現，屬大豆皂醇類及其配醣體的大豆皂苷類係具有優良的抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用，而基於此見解，終至完成本發明。
亦即，雖非限定於此，本發明係有關於以下之抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物、方法及使用。 [1]一種抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物，其係包含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上作為有效成分。 [2]如上述[1]之組成物，其係包含上述大豆皂醇類的1種以上作為有效成分。 [3]如上述[1]或[2]之組成物，其中大豆皂醇類的1種以上為大豆皂醇A及/或大豆皂醇B。 [4]如上述[1]之組成物，其係包含上述大豆皂苷類的1種以上作為有效成分。 [5]如上述[1]或[4]之組成物，其中大豆皂苷類的1種以上為A群大豆皂苷類及/或B群大豆皂苷類的1種以上。 [6]如上述[1]～[5]中任一項之組成物，其係附加有「抑制肌肉減少」、「維持肌肉」、「增加肌肉」、「改善肌肉」、「抑制肌力下降」、「維持肌力」、「增加肌力」、「改善肌力」、「支援肌肉製造能力」、「改善步行機能」、「維持步行機能」、「改善運動機能」、「維持運動機能」、「恢復因年齡增長而衰弱的肌肉」及「恢復因年齡增長而衰弱的肌力」的1種或2種以上之標示。
[7]一種抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之方法，其係包含投予大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上。 [8]一種大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上的用途，其係用於抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力。 [9]如上述[7]之方法，其係投予大豆皂醇類的1種以上。 [10]如上述[7]或[9]之方法，其中大豆皂醇類的1種以上為大豆皂醇A及/或大豆皂醇B。 [11]如上述[7]之方法，其係投予大豆皂苷類的1種以上。 [12]如上述[7]或[11]之方法，其中大豆皂苷類的1種以上為A群大豆皂苷類及/或B群大豆皂苷類的1種以上。 [13]如上述[8]之用途，其係大豆皂醇類的1種以上的用途。 [14]如上述[8]或[13]之用途，其中大豆皂醇類的1種以上為大豆皂醇A及/或大豆皂醇B。 [15]如上述[8]之用途，其係大豆皂苷類的1種以上的用途。 [16]如上述[8]或[15]之用途，其中大豆皂苷類的1種以上為A群大豆皂苷類及/或B群大豆皂苷類的1種以上。 [發明之效果]
根據本發明，係提供一種具有抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用，而且包含高安全性物質作為有效成分的抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物。又，根據本發明，係提供一種抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之方法。根據本發明，可抑制例如因年齡增長等原因所引起的肌肉量減少或肌力下降、增加肌肉量或肌力或維持肌肉量或肌力。因此，本發明可提供一種有助於改善高齡者等的QOL的新穎手段。本發明中，用於抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力的大豆皂醇類及大豆皂苷類係含於屬食用植物之大豆等的成分，在安全性高且可持續攝取方面亦屬有利。
[實施發明之形態]
本發明之抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物係包含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上作為有效成分。 本發明之組成物亦可表記為抑制肌肉量減少用組成物、抑制肌力下降用組成物、肌肉量增加用組成物或肌力增加用組成物。肌肉量或肌力的增加亦可稱為肌肉增強。以下亦將本發明之抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物簡稱為本發明之組成物。
大豆皂醇類(亦可稱大豆皂醇化合物)及大豆皂苷類(亦可稱大豆皂苷化合物)係含於大豆(學名：Glycine max)等豆科植物等的化合物。本發明之組成物，作為大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上，可僅使用1種化合物，亦可使用2種以上之化合物。
作為本發明中的大豆皂醇類化合物，可舉出大豆皂醇A、大豆皂醇B等。本發明中的大豆皂醇類係包含此等化合物的1種以上。於一樣態中，本發明之組成物較佳包含大豆皂醇類的1種以上作為有效成分。基於抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用之觀點，作為大豆皂醇類的1種以上，較佳為大豆皂醇A及/或大豆皂醇B。
大豆皂苷類係以上述大豆皂醇類作為糖苷配基的配醣體。作為大豆皂苷類化合物，可舉出A群大豆皂苷類、B群大豆皂苷類等。A群大豆皂苷類係以大豆皂醇A作為糖苷配基的配醣體。B群大豆皂苷類係以大豆皂醇B作為糖苷配基的配醣體。大豆皂醇類係包含化合物的1種以上。本發明之組成物亦可包含大豆皂苷類的1種以上作為有效成分。基於抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用之觀點，作為大豆皂苷類的1種以上，較佳為A群大豆皂苷類及/或B群大豆皂苷類的1種以上。
作為A群大豆皂苷類之實例，可舉出大豆皂苷Aa(大豆皂苷A4)、大豆皂苷Ab(大豆皂苷A1)、大豆皂苷Ac、大豆皂苷Ad、大豆皂苷Ae(大豆皂苷A5)、大豆皂苷Af(大豆皂苷A2)、大豆皂苷Ag(大豆皂苷A6)、大豆皂苷Ah(大豆皂苷A3)。其中，較佳為大豆皂苷Aa、大豆皂苷Ab。
作為B群大豆皂苷類之實例，可舉出大豆皂苷Ba(大豆皂苷V)、大豆皂苷Bb(大豆皂苷I)、大豆皂苷Bc (大豆皂苷II)、大豆皂苷Bb’(大豆皂苷III)、大豆皂苷Bc’ (大豆皂苷IV)。其中，較佳為大豆皂苷Ba、大豆皂苷Bb。
於一樣態中，作為大豆皂醇類及/或大豆皂苷類，較佳為大豆皂醇類，更佳為大豆皂醇A及/或大豆皂醇B。
就用以獲得大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的來源、製法不特別限制。作為富含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的植物或其部位，周知有大豆(尤為大豆種子(大豆))、小豆、葛根等。可由此等植物，以周知方法萃取出大豆皂醇類及/或大豆皂苷類並加以純化而調製。大豆皂醇類亦可藉由將大豆皂苷類以周知方法水解而得。大豆皂醇類及大豆皂苷類也可使用市售品。
於本發明中，只要可發揮本發明之效果，則亦可使本發明之組成物含有富含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上之源自植物的原料。作為富含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上之源自植物的原料，可使用例如將大豆種子在生的狀態下或經冷凍乾燥等而乾燥後，藉由熱水或有機溶劑對大豆種子進行萃取而得到液體(萃取液)，再將該液體濃縮或冷凍乾燥而成者，或將萃取液之乾燥物以管柱等進行純化，並將大豆皂醇類及/或大豆皂苷類高度純化而得者等。此種包含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上之源自植物的原料可使用市售品，亦可由大豆等植物以周知方法來調製。
如實施例所示，若使老年小鼠攝取大豆皂醇類或大豆皂苷類，則該小鼠的握力會增加。又，藉由攝取大豆皂醇類或大豆皂苷類，可增加老年小鼠每單位體重之肌肉重量的比例。另外，雖因斷食而使蛋白質合成量減少，而攝取大豆皂醇類的小鼠，與斷食群相比肌肉蛋白質合成量顯著增加。攝取大豆皂醇類的小鼠，亦可促進其p70S6激酶(p70S6K)的磷酸化。p70S6K係控制肌肉蛋白質合成的主要因子，一經磷酸化便能促進肌肉蛋白質合成。從而，促進p70S6K的磷酸化，可促進肌肉蛋白質的合成，而抑制肌肉量的減少或增加肌肉量。因促進肌肉蛋白質的合成而抑制肌肉量的減少或增加，可獲得抑制肌力的下降或增加肌力之效果。 再者，攝取大豆皂醇類的1種以上的小鼠，比起攝取齊墩果酸及山楂酸的小鼠其肌肉蛋白質合成量較多。此意指大豆皂醇類顯示比齊墩果酸及山楂酸更優良的抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用。再者，如實施例所示，含有大豆皂醇類的區分可促進由肌母細胞向肌管細胞的分化。肌肉係由肌纖維所形成，該肌纖維係肌母細胞分化成肌管細胞，進而肌管細胞融合而成。促進由肌母細胞向肌管細胞的分化，可抑制肌肉量的減少或增加肌肉量，而抑制肌力的下降或增加肌力。此外，就大豆皂苷類，一般認為攝取之大豆皂苷類也會在體內藉由消化酵素或代謝酵素的作用而形成大豆皂醇類，而在體內發揮與大豆皂醇類同樣的效果。 從而，大豆皂醇類及/或大豆皂苷類係具有抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或肌力增加作用，可使用於抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力。此外，大豆皂醇類及/或大豆皂苷類亦可使用於促進p70S6激酶的磷酸化、促進由肌母細胞向肌管細胞的分化。
本發明之組成物藉由包含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上作為有效成分，可發揮優良的抑制肌肉量減少效果、抑制肌力下降效果、肌肉量增加效果或肌力增加效果。又，根據此種效果，例如可預防肌肉量減少、維持肌肉量、預防肌力下降、維持肌力、改善肌肉量減少之狀態或肌力下降之狀態等。從而，本發明之組成物可使用於預防肌肉量的減少、預防肌力下降、改善肌肉量減少之狀態、改善肌力下降之狀態、維持肌肉量、維持肌力等。於一樣態中，本發明之組成物係適用於抑制肌肉量的減少或抑制肌力下降，例如可適用於抑制年齡增長所引起之肌肉萎縮等所導致的肌肉量減少、抑制肌力下降等。以肌肉而言，較佳為骨骼肌，可舉出腳等的肌肉。肌肉量的增加可為每單位體重之肌肉重量的增加。 人類等動物的肌肉量可例如藉由微PET/CT(正電子(正子)放射斷層攝影/電腦斷層攝影，INVEON，SIEMENS，美國)來測定。
本發明之組成物可使用於可望因抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、肌肉量增加或肌力增加而預防或改善之狀態或疾病的處置。作為此類狀態或疾病，可舉出例如運動障礙症候群、惡病質(因癌症或慢性病等消耗性疾病，而顯示食慾不振與代謝調節機構障礙所引起之重度骨骼肌萎縮與臟器功能不全之病狀的狀態)等肌肉量減少或肌力下降之狀態或疾病。 本說明書中，狀態或疾病的預防係包含防止狀態或疾病的發生、延緩狀態或疾病的發生、降低狀態或疾病的發生率、減輕狀態或疾病發生的風險。狀態或疾病的改善係包含使對象由狀態或疾病康復、減輕狀態或疾病的症狀、延緩或防止狀態或疾病的惡化。
本發明之組成物可適用於治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)之任一者。 本發明之組成物能以例如飲食品、醫藥品、準醫藥品、飼料等形態提供，惟非限定於此等。本發明之組成物可其本身為飲食品、醫藥品、準醫藥品、飼料等，亦可為使用於此等之添加劑等的製劑、素材。本發明之組成物，就其一例，能以製劑形態提供，惟非限定於本形態。亦可將該製劑直接以組成物，或包含該劑的組成物提供。本發明之組成物亦可稱為用於抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之用劑。 於一樣態中，本發明之組成物較佳為口服用組成物。根據本發明，可提供一種具有優良之抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、肌肉量增加或肌力增加作用的口服用組成物。作為口服用組成物，可舉出飲食品、醫藥品、準醫藥品，較佳為飲食品。
本發明之組成物，只要不損及本發明之效果，除上述之大豆皂醇類及/或大豆皂苷類以外，亦可含有任意添加劑、任意成分。此等添加劑及成分可依據組成物的形態等來選擇，可使用一般能使用於飲食品、醫藥品、準醫藥品、飼料等者。
將本發明之組成物製成飲食品時，可對大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上摻混可使用於飲食品之成分(例如飲食品素材，視需求而使用之添加劑等)，而製成各種飲食品。飲食品不特別限定，可舉出例如一般飲食品、健康食品、食品添加劑、此等之原料等。飲食品的形態亦不特別限定，可舉出固態、半流動狀、流動狀等。飲食品亦可製成錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑、乾混懸劑、嚼錠劑等口服用固態製劑；內服液劑、糖漿等口服用液體製劑之各種製劑形態。
將本發明之組成物製成醫藥品或準醫藥品時，可對大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上摻混藥理學上可容許的賦形劑等，而製成各種劑形的醫藥品。基於更充分獲得本發明之效果的觀點，醫藥品或準醫藥品之投予形態較佳為口服投予。劑形只要選擇適於投予形態的劑形即可。作為口服用醫藥品之劑形，可舉出例如錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑、乾混懸劑、嚼錠劑等口服用固態製劑；內服液劑、糖漿等口服用液體製劑。醫藥品亦可為非人類動物用醫藥。
將本發明之組成物製成飼料時，可對大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上摻混可使用於飼料之成分而製成飼料。作為飼料，可舉出例如供牛、豬、雞、羊、馬等使用的家畜用飼料；供兔子、天竺鼠、大鼠、小鼠等使用的小動物用飼料；供犬、貓、小鳥等使用的寵物食品等。
將本發明之組成物製成飲食品、醫藥品、準醫藥品、飼料等時，其製造方法不特別限定，可使用作為有效成分使用之大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上，根據一般的方法來製造。 於本發明之組成物的製造中，作為大豆皂醇類及/或大豆皂苷類，可使用經純化之化合物，亦可使用富含上述之大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上之源自植物的原料。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類亦能以包含該化合物之源自植物的原料之形態含於組成物中。
就本發明之組成物，在包裝、容器或說明書等亦可標示有用途、有效成分的種類、上述之效果、使用方法(例如攝取方法、投予方法)等的1種或2種以上。本發明之組成物亦可附加有具有抑制肌肉量減少作用、抑制肌力下降作用、肌肉量增加作用或者肌力增加作用、或根據此等作用之作用之意旨的標示。本發明之組成物亦可附加有例如「抑制肌肉減少」、「維持肌肉」、「增加肌肉」、「改善肌肉」、「抑制肌力下降」、「維持肌力」、「增加肌力」、「改善肌力」、「支援肌肉製造能力」、「改善步行機能」、「維持步行機能」、「改善運動機能」、「維持運動機能」、「恢復因年齡增長而衰弱的肌肉」及「恢復因年齡增長而衰弱的肌力」等的1種或2種以上之標示。
本發明之組成物中之大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的含量可依據該組成物的形態等適宜設定。例如，大豆皂醇類及大豆皂苷類的總含量，在組成物中可為0.01～90重量%。於一樣態中，將本發明之組成物製成飲食品、醫藥品、準醫藥品等口服用組成物時，大豆皂醇類及大豆皂苷類的總含量，在組成物中較佳為0.01重量%以上，更佳為0.2重量%以上；又，較佳為20重量%以下，更佳為10重量%以下。於一樣態中，大豆皂醇類及大豆皂苷類的總含量，在本發明之組成物中較佳為0.01～20重量%，更佳為0.2～10重量%。含有2種以上的大豆皂醇類及/或大豆皂苷類化合物時，上述總含量為彼等的合計量。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的含量可依循周知方法來測定，例如可採用HPLC法等。
本發明之組成物能以依據其形態的適當方法來攝取或投予。本發明之組成物較佳為經口服投予或口服攝取。 本發明之組成物的攝取量(亦可稱投予量)不特別限定，只要是如可獲得抑制肌肉量減少效果、抑制肌力下降效果、肌肉量增加效果或肌力增加效果的量(有效量)即可，可依據投予形態、投予方法等適宜設定。例如，以人類(成人)為對象而以口服進行投予或使其攝取時，大豆皂醇類及大豆皂苷類的總攝取量，每日較佳為5mg以上，更佳為10mg以上，再更佳為20mg以上；又，較佳為500mg以下，更佳為200mg以下，再更佳為100mg以下。作為一樣態，以人類(成人)為對象而以口服進行投予或使其攝取時，本發明之組成物的攝取量，以大豆皂醇類及大豆皂苷類的總攝取量計，每日較佳為5～500mg，更佳為10～200 mg，再更佳為20～100mg。較佳將上述量以例如1日1次或分成2～3次來口服投予或使其攝取。以人類(成人)為對象，以獲得抑制肌肉量減少效果、抑制肌力下降效果、肌肉量增加效果或肌力增加效果為目的而使其攝取本發明之組成物時，較佳以本發明之組成物為對象而以口服使其攝取或進行投予，使大豆皂醇類及大豆皂苷類的總攝取量達到上述範圍。
於一樣態中，本發明之組成物，考量到其投予形態、投予方法等，較佳含有如可獲得本發明之期望效果的量，亦即有效量之上述大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上。作為一樣態，例如本發明之組成物為飲食品、口服用醫藥品等的口服用組成物時，在該組成物之成人每人每日的攝取量中，大豆皂醇類及大豆皂苷類的總含量較佳為5～500mg，更佳為10～200mg，再更佳為20～100mg。
大豆皂醇類及/或大豆皂苷類，藉由持續攝取(投予)，可望提高抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、肌肉量增加或肌力增加效果。於較佳樣態中，本發明之組成物係持續攝取者。於本發明之一實施樣態中，本發明之組成物係以較佳持續攝取1週以上，更佳持續攝取4週以上，再更佳持續攝取8週以上為佳。
投予或攝取本發明之組成物的對象(以下亦簡稱為投予對象)較佳為哺乳動物(人類及非人類哺乳動物)，更佳為人類。又，作為本發明中的投予對象，較佳為需要或期望抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力的對象。可舉出例如肌肉量減少的對象、肌力下降的對象、期望預防或改善上述肌肉量減少或肌力下降之狀態或疾病的對象等作為合宜之對象。於一樣態中，本發明之組成物的投予對象較佳為高齡者。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類係適用於例如抑制高齡者的肌肉量減少(年齡增長所引起的肌肉量減少)、抑制肌力下降(年齡增長所引起的肌力下降)。於一樣態中，本發明之組成物能以預防可望藉由抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力而改善的狀態或疾病為目的，針對處於健康狀態的對象使用。
本發明亦包含以下之抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、肌肉量增加或肌力增加方法。 一種抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力之方法，其係投予包含大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上。 上述方法可為治療性方法或非治療性方法。「非治療性」係指不包含醫療行為，亦即手術、治療或診斷之概念。 大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的投予量，只要是可獲得抑制肌肉量減少效果、抑制肌力下降效果、肌肉量增加效果或肌力增加效果的量，亦即有效量即可，不特別限定，較佳投予例如上述的量。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類可直接投予，亦可作成大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上之組成物來投予。例如，可投予上述之本發明之組成物。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類、投予對象、投予方法、投予量及彼等之較佳樣態等係與上述之本發明之組成物中所述者相同。根據本發明，不會發生副作用而能夠安全地獲得優良的抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、肌肉量增加或肌力增加效果。
本發明亦包含一種大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上的用途，其係用於抑制肌肉量減少、抑制肌力下降、增加肌肉量或增加肌力。 上述用途一般為對人類或非人類動物的用途，較佳為對人類或非人類哺乳動物，更佳為對人類的用途。用途可為治療性用途或非治療性用途。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類等之較佳樣態等係與上述之本發明之組成物相同。
於本發明之方法及用途中，作為大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上，可使用1種化合物，亦可使用2種以上之化合物。於上述方法及用途中，較佳持續投予大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上。於一樣態中，大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上係以較佳持續投予1週以上，更佳持續投予4週以上，再更佳持續投予8週以上為佳。
於一樣態中，本發明亦包含一種大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上的用途，其係用於製造抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物。大豆皂醇類及/或大豆皂苷類或抑制肌肉量減少用、抑制肌力下降用、肌肉量增加用或肌力增加用之組成物及其較佳樣態等係與上述之本發明之組成物及其較佳樣態相同。 [實施例]
以下，根據實施例對本發明更詳細地加以說明，惟本發明之範圍不受此所限定。
此外，包含實施例及比較例的動物實驗係全遵循動物愛護管理法其他相關法令，經過社內動物實驗委員會的審查而基於機關長官所認可的計畫來實施。
＜調製例1＞ 大豆皂苷之獲取方法及大豆皂醇粗區分的調製法 以下試驗中，作為大豆皂苷，係使用源於市售大豆之皂苷(J-OIL MILLS股份有限公司製皂苷B-50(B群大豆皂苷含量為60重量%、A群大豆皂苷含量為13重量%))來評定。皂苷B-50中的B群大豆皂苷係含有大豆皂苷Ba、大豆皂苷Bb等；A群大豆皂苷則含有大豆皂苷Aa、大豆皂苷Ab等。 含有源於大豆之皂草精醇的區分係依以下方法調製。取20倍量的皂苷B-50在2N鹽酸水溶液中於100℃下使其反應2小時，而將皂苷的糖鏈切斷。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，以氫氧化鈉水溶液加以中和。對該反應液進行抽吸過濾，對殘渣以大量的蒸餾水加以洗淨並重複抽吸過濾，確認氫氧化鈉無殘留，加以乾燥而得到大豆皂醇粗區分(純度50%：大豆皂醇A及B的合計)。
＜試驗例1＞ C57BL/6J公小鼠之年齡增長所引起的肌力下降 為了確認C57BL/6J公小鼠(日本Charles River股份有限公司)之肌力隨年齡增長的變化，而驗證作為指標之四肢握力合計值的變化。7個月大(23隻)、20個月大(22隻)、22個月大(7隻)及24個月大(7隻)時間點的四肢握力合計值係使用握力測定儀(MK-380S，室町機械股份有限公司)來測定，而作為握力。顯著性差異檢定係採用Dunnett多重比較檢定。將7個月大(7M)、20個月大(20M)、22個月大(22M)及24個月大(24M)之各群的握力測定結果示於圖1 (＊：P＜0.05、＊＊：P＜0.01、與7個月大比較)。結果係以各群的平均值±標準誤差表示。統計解析的結果可知，20個月大、22個月大、24個月大之小鼠的握力，與7個月大之小鼠的握力相比明顯下降。據此結果確認，上述系統之小鼠可觀察到伴隨年齡增長所發生的肌力下降。
＜實施例1＞ 大豆皂苷及大豆皂醇粗區分之肌肉重量的減少抑制或增加作用及肌力的下降抑制或增加作用 大豆皂苷及大豆皂醇粗區分是否對伴隨年齡增長所發生的肌力下降顯示抑制肌力下降或增加肌力之效果，係藉由測定小鼠四肢的握力來評定。亦同時探討是否有抑制小鼠後肢之肌肉重量減少或增加小鼠後肢之肌肉重量的效果。大豆皂醇粗區分係使用調製例1中所調製者。
(試驗方法) 對70週大的C57BL/6J公小鼠(日本Charles River股份有限公司)進行預飼養8週。將預飼養後的小鼠(老年小鼠)分成控制組(control)群、大豆皂苷群及大豆皂醇群此3群。以各群5～8隻來進行評定。 控制群係使其自由攝食CE-2飼料(日本CLEA股份有限公司)達8週(試驗期間)。大豆皂苷群係使其自由攝食摻混達0.5重量%之皂苷B-50(股份有限公司J-OIL MILLS製)的CE-2飼料達8週；大豆皂醇群則是使其自由攝食摻有0.5重量%之大豆皂醇粗區分的CE-2飼料達8週。 試驗期間結束後，測定小鼠的體重、後肢的肌肉重量及握力。握力係使用握力測定儀(MK-380S，室町機械股份有限公司)測定小鼠四肢的握力合計值。後肢的肌肉重量係於試驗結束時採取腓腸肌、比目魚肌、腳底肌肉、前脛骨肌肉、伸趾長肌及股四頭肌並測定重量。作為肌肉重量的評定指標，係求出每單位體重之兩後肢肌肉重量(腓腸肌、比目魚肌、腳底肌肉、前脛骨肌肉、伸趾長肌及股四頭肌的合計重量)的比例。顯著差異檢定係使用Dunnett多重比較檢定。將顯著水準P＜0.05視為有顯著差異。
(結果) 1-1 握力測定結果 針對各群求取試驗結束時的握力除以試驗開始時的握力所得的握力變化率(試驗結束時的握力/試驗開始時的握力)。將控制群、大豆皂苷群及大豆皂醇群之各群的握力變化率示於圖2(＊＊：P＜0.01，與控制群比較)。圖2所示結果係以各群的平均值±標準誤差表示。統計解析的結果，與控制群相比，大豆皂苷群確認握力明顯增加，且大豆皂醇群益確認握力增加。
1-2 肌肉重量測定結果 針對各群求取試驗結束時的兩後肢肌肉重量除以體重所得的每單位體重之兩後肢肌肉重量的比例(兩後肢肌肉重量/體重)。將控制群、大豆皂苷群及大豆皂醇群之各群的每單位體重之兩後肢肌肉重量的比例示於圖3。圖3所示結果係以各群的平均值±標準誤差表示。統計解析的結果，與控制群相比，大豆皂苷群及大豆皂醇群確認每單位體重之兩後肢肌肉重量的比例增加。
由以上確認，大豆皂苷類及大豆皂醇類有抑制伴隨年齡增長所發生的肌力下降或增加肌力且維持肌力之效果。又，確認大豆皂苷類及大豆皂醇類有使每單位體重之後肢肌肉重量的比例增加之效果。
＜實施例2＞ 肌肉蛋白質合成量及肌肉合成訊號的評定(大豆皂醇粗區分) (試驗方法) (試劑) 麗春紅S溶液係購自Sigma-Aldrich公司。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、Extra PAGE One Precast Gel、Blocking one係購自Nacalai Tesque股份有限公司。Tissue Protein Extraction Reagent、Protease inhibitor cocktail kit、Pierce BCA protein assay kit係購自Thermo Fisher Scientific公司。嘌呤黴素係購自InvivoGen公司，Anti-puromycin係購自Millipore公司。Anti-β-actin、Anti-mouse IgG、HRP-linked Antibody、Anti-rabbit IgG、HRP-linked Antibody、Phospho-p70 S6 Kinase(Thr389)Sandwich ELISA Kit係購自Cell signaling Technolog公司。PVDF膜係購自Invitrogen公司，ECL Western Blotting Detection Reagents係購自General Electric Company公司。大豆皂醇粗區分係使用調製例1中所調製者。
(動物) 雄性7週齡C57BL6J小鼠係購自日本CLEA股份有限公司，經1週馴養期間後，供予實驗。動物係飼養於具空調設備之飼養室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10%、換氣次數12～15次/時間、照明7：00-19：00/日)。馴養期間中係使其自由攝取市售飼料(CE-2，日本CLEA股份有限公司)及自來水。
馴養期間結束後，將30隻小鼠分成以下3群。 飽食群(Cont.)n=6 斷食群(Fast.)n=12 斷食+大豆皂醇粗區分群(Fast.+SS)n=12 對飽食群以外的2群進行斷食24小時。斷食結束後，分成剛斷食後、斷食起7小時後、斷食起22小時後此3次，分別對飽食群及斷食群口服投予0.5%CMC-Na水溶液、對斷食+大豆皂醇粗區分群口服投予懸浮於0.5%CMC-Na水溶液之26mg/kg(每次按每體重1kg為26mg)的大豆皂醇粗區分(大豆皂醇粗區分的投予量係每日按每體重1kg為78mg)。斷食起23小時後對全部群以200μL/head投予1.25mM的嘌呤黴素水溶液至腹腔內。於嘌呤黴素投予時由腹腔內漏出溶液之個體、於麻醉下剖腹時看出有腹腔內出血之個體係認定對嘌呤黴素導入至組織中有影響，而於此階段排除於解析對象外。斷食起24小時後試驗結束之後，採取腓腸肌，冷凍保存於-80℃。
針對採取之腓腸肌，以下述方法測定蛋白質合成量。又，針對腓腸肌中的p70S6激酶(p70S6K)，測定第389號之蘇胺酸(T389)經磷酸化之p70S6K(磷酸化型p70S6K(T389))的量。
(腓腸肌中之蛋白質合成量的測定) 腓腸肌中之蛋白質合成量的測定係採用surface sensing of translation(SUnSET)法來實施(Nat Methods. 2009 Apr; 6(4)：275-7)。將小鼠的腓腸肌以經冰冷卻之Protease inhibitor cocktail、包含EDTA之Tissue protein extraction reagent均質化後，以10,000rpm、10min、4℃進行離心，回收上清液。針對上清液，使用Pierce BCA protein assay kit實施蛋白質濃度定量，供西方點墨用而進行SDS化。將所得試料調製成蛋白質濃度10μg/10μL後，對Extra PAGE One Precast Gel施用10μL，使用電泳儀(Atto股份有限公司)進行電泳。電泳結束後，使用點墨裝置對PVDF膜進行轉印。確認以使用麗春紅S溶液的染色而轉印的蛋白質量無差異後，在Blocking one存在下添加Anti-puromycin(1：3000)、Anti-β-actin(1：2000)，於4℃下進行培養18小時。於室溫下添加Anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody(1：10000)，培養2小時後，添加ECL Western Blotting Detection Reagents，使用FUSIONSOLO實施譜帶的檢測及解析。此外，結果係以將斷食群(Fast.)設為100的相對值表示。
(腓腸肌中之磷酸化型p70S6K(T389)量的測定) 腓腸肌中之磷酸化型p70S6K(T389)量的測定係使用ELISA Kit，依循隨附的步驟準則來實施。就磷酸化型p70S6K(T389)量，係求出試料中每單位蛋白質濃度的磷酸化型p70S6K(T389)量。此外，結果係以將斷食群(Fast.)設為100的相對值表示。
(統計解析) 所得數值係以平均值±標準誤差表示。確認大豆皂醇粗區分之有效性時的統計學檢定係以one-way ANOVA進行分散分析後，使用Dunnett’s test實施與斷食群的多重比較檢定。將顯著水準P＜0.05視為有顯著差異。此外，此等解析係全部使用Excel統計(BellCurve公司製)來實施。
(結果) 圖4為表示投予大豆皂醇粗區分之小鼠的腓腸肌之蛋白質合成量的圖表(＊：P＜0.05、與斷食群比較)。圖5為表示投予大豆皂醇粗區分之小鼠的腓腸肌之磷酸化型p70S6K (T389)的量的圖表(＊：P＜0.05、與斷食群比較)。圖4及圖5所示圖表之數據係以平均±標準誤差表示(n=6或12)。 由圖4之飽食群(Cont.)與斷食群(Fast.)的比較可知，因斷食而使蛋白質合成量減少。與斷食群相比，斷食+大豆皂醇粗區分群(Fast.+SS)確認1.38倍之顯著的肌肉蛋白質合成量的增加(圖4)。 又，就磷酸化型p70S6K(T389)量，與斷食群(Fast.)相比，斷食+大豆皂醇粗區分群(Fast.+SS)亦確認顯著增加(圖5)。p70S6K經磷酸化對肌肉重量的增加極為重要。研判因磷酸化型p70S6K(T389)量的增加，而使肌肉蛋白質合成量增加。
＜實施例3＞ 肌肉蛋白質合成量的評定(4種三萜系化合物) 使小鼠攝取大豆皂醇A、大豆皂醇B、山楂酸或齊墩果酸此4種三萜系化合物，探討對蛋白質合成所產生的效果。大豆皂醇A、大豆皂醇B、山楂酸、齊墩果酸係購自Sigma-Aldrich公司。
(試驗方法) 與實施例2相同的動物(公7週大C57BL6J小鼠)係以與實施例2相同的方法飼養而馴養。馴養期間結束後，將54隻小鼠分成以下6群(各群9隻)。 飽食群(Cont.)、斷食群(Fast.)、斷食+大豆皂醇A群(Fast.+SSA)、斷食+大豆皂醇B群(Fast.+SSB)、斷食+山楂酸群(Fast.+MA)、斷食+齊墩果酸群(Fast.+OA) 對飽食群以外的5群進行斷食24小時。斷食結束後，分成剛斷食後、斷食起7小時後、斷食起22小時後此3次，對飽食群及斷食群口服投予0.5%CMC-Na水溶液、對斷食+三萜系化合物群口服投予懸浮於0.5%CMC-Na水溶液之26 mg/kg(每次按每體重1kg為26mg)的三萜系化合物(大豆皂醇A、大豆皂醇B、山楂酸或齊墩果酸)。斷食起23小時後對全部群以200μL/head投予1.25mM的嘌呤黴素水溶液至腹腔內。於嘌呤黴素投予時由腹腔內漏出溶液之個體、於麻醉下剖腹時看出有腹腔內出血之個體係認定對嘌呤黴素導入至組織中有影響，而於此階段排除於解析對象外。斷食起24小時後試驗結束之後，採取腓腸肌，冷凍保存於-80℃。針對採取之腓腸肌，以與實施例2相同的方法測定蛋白質合成量。
(統計解析) 所得數值係以平均值±標準誤差表示。比較4種三萜系化合物的效果時，係以one-way ANOVA進行分散分析後，使用Tukey’s test實施多重比較檢定。將顯著水準P＜0.05視為有顯著差異。此外，此等解析係全部使用Excel統計(BellCurve公司製)來實施。
(結果) 圖6為表示投予大豆皂醇A、大豆皂醇B、山楂酸或齊墩果酸之小鼠的腓腸肌之蛋白質合成量的圖表(＊：P＜0.05、與各群比較)。圖6所示圖表的數據係以平均±標準誤差表示(n=9)。 與斷食群(Fast.)相比，斷食+大豆皂醇A群(Fast.+SSA)及斷食+大豆皂醇B群(Fast.+SSB)可看出顯著的肌肉蛋白質合成量增加。就4種三萜系化合物間的比較，斷食+大豆皂醇A群，與斷食+齊墩果酸群(Fast.+OA)相比可看出顯著的肌肉蛋白質合成量增加。斷食+大豆皂醇A群，與斷食+山楂酸群(Fast.+MA)相比可看出肌肉蛋白質合成量增加的傾向。斷食+大豆皂醇B群，與斷食+山楂酸群及斷食+齊墩果酸群相比，可看出顯著的肌肉蛋白質合成量增加(圖6)。
＜實施例4＞ 使用正常人類骨骼肌肌母細胞(HSMM)(LONZA公司)，來探討受試物質所產生的促進肌管細胞分化效果。 受試物質係使用調製例1中所製造的大豆皂醇粗區分。在受試物質(4μg/mL)的存在下，以n=3進行HSMM的肌管分化誘導2天。對所得細胞進行藉由MHC染色的肌管染色及藉由Hoechst33342染色的核染色，來定量肌管分化率。
(受測試樣的調製) 大豆皂醇粗區分係溶解於二甲基亞碸(DMSO)。將其以含有0.1%DMSO的分化培養基依序稀釋5倍，而用於試驗。作為控制組(Vehicle控制組)，係使用0.1%DMSO含有分化培養基。分化培養基係使用2% HORSE SERUM (Thermo Fisher Scientific公司)添加DMEM：F-12培養基(Lonza公司)。作為陽性對照，係使用含添加有0.5μM LDN -193189 (Sigma-Aldrich公司)之0.1%DMSO的分化培養基。
(Growth Factor Reduced(GFR)Matrigel Matrix被覆) 肌管分化誘導時係將96孔盤以GFR Matrigel Matrix (Corning公司)被覆而使用。將GFR FR Matrigel Matrix在4℃下解凍一夜後，以DMEM：F-12培養基(4℃)稀釋100倍，在冰上以各0.1mL分注於96孔盤的各孔中，於室溫下培養1小時。對溶液進行抽吸並以DMEM：F-12培養基(0.1 mL)加以沖洗，而用於細胞播種。
(細胞前培養) HSMM係使用增殖培養基(添加有20%FBS(胎牛血清) (Thermo Fisher Scientific公司)、4%ultroserG(PALL公司)、1%Antibiotic-Antimycotic Mixed Stock solution (Nacalai Tesque股份有限公司)的DMEM(high glucose) (Sigma-Aldrich公司))來進行前培養。在達70%融合的時間點使用Trypsin-EDTA(0.05%)、phenol red(皆為Thermo Fisher Scientific公司)將細胞剝離，並使用生長培養基，以達5,000cells/0.1mL/well的方式播種於GFR Matrigel Matrix被覆96孔盤，在CO2 恆溫箱中進行培養。
(受試物質的處理(肌管分化誘導)) 將HSMM播種於被覆有GFR Matrigel Matrix的96孔盤的隔日，更換為添加大豆皂醇粗區分之分化培養基(0.1mL)，在CO2 恆溫箱中進行培養2天。控制組係使用Vehicle控制組(含0.1%DMSO之分化培養基)來替代添加大豆皂醇粗區分之分化培養基而進行培養。
(免疫染色) 培養後經去除培養基後，添加0.1mL的4%多聚甲醛(PFA) (4℃)，於4℃下培養15分鐘而將細胞固定。其次，使用Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline(DPBS)(Thermo Fisher Scientific公司)0.1mL清洗井孔3次後，添加0.1mL的阻斷/膜穿透溶液(3%BSA(牛血清白蛋白)/0.3%Triton-X 100/DPBS)，於室溫下培養30分鐘。其次，更換為一次抗體溶液(將一次抗體以1/150的量添加於3%BSA/DPBS而調製)0.05mL，於4℃下過夜培養。以3%BSA/DPBS溶液0.1mL清洗3次後，更換為二次抗體溶液(將二次抗體以1/500的量、Hoechst33342以1/1000的量添加於3%BSA/DPBS而調製) 0.05mL，於室溫下培養2小時。以DPBS0.1mL清洗3次後，添加DPBS0.1mL，以Operetta CLS(註冊商標)(PerkinElmer公司)進行影像拍攝及定量解析。上述一次抗體係使用Anti-Myosin-Heavy Chain Purified(抗MHC抗體)(Affymetrix公司)，二次抗體則是使用Goast anti-Mouse IgG2b Secondary Antibody, Alexa Fluor 555 conjugate(Thermo Fisher Scientific公司)。
(成像解析) 利用Operetta CLS(註冊商標)，對各孔中央的9個視野，使用10倍物鏡進行拍攝。取得影像後，檢測出核及MHC陽性核並加以計數後，算出fusion index(%of MHC陽性核=100×MHC陽性核數/總核數)，而定量肌管分化率。
(統計解析) 根據Student’s t-test進行比較試驗群間(控制組vs大豆皂醇粗區分添加群)的顯著差異檢定。進行兩側檢定，將P＜0.05視為有顯著差異。
(結果) 圖7為表示使用正常人類骨骼肌肌母細胞來探討大豆皂醇粗區分所產生之促進肌管細胞分化效果的結果的圖表(＊：P＜0.05，與控制組比較)。圖7之大豆皂醇為添加有大豆皂醇粗區分之群。就添加有大豆皂醇粗區分之群，與控制組相比fusion index(%of MHC陽性核)較大，且肌管分化率較高。藉由大豆皂醇粗區分，可促進由正常人類骨骼肌肌母細胞向肌管細胞的分化。
圖1為表示針對C57BL/6J公小鼠探討年齡增長所引起的肌力變化之結果的圖表。 圖2為表示控制群、大豆皂苷群及大豆皂醇群之各群的握力變化率(試驗結束時的握力/試驗開始時的握力)的圖表。 圖3為表示控制群、大豆皂苷群及大豆皂醇群之各群的每單位體重之兩後肢肌肉重量的比例(兩後肢肌肉重量/體重)的圖表。 圖4為表示投予大豆皂醇粗區分之小鼠的腓腸肌之蛋白質合成量的圖表。 圖5為表示投予大豆皂醇粗區分之小鼠的腓腸肌之磷酸化型p70S6K(T389)的量的圖表。 圖6為表示投予大豆皂醇A、大豆皂醇B、山楂酸或齊墩果酸之小鼠的腓腸肌之蛋白質合成量的圖表。 圖7為表示使用正常人類骨骼肌肌母細胞來探討大豆皂醇粗區分所產生之促進肌管細胞分化效果的結果的圖表。

Claims (7)

  1. 一種用於製造伴隨年齡增長所發生之抑制肌肉量減少用、伴隨年齡增長所發生之抑制肌力下降用、高齡者的骨骼肌的肌肉量增加用或高齡者的骨骼肌的肌力增加用之組成物的用途，其係使用大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上，且該組成物為錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑、乾混懸劑、嚼錠劑、內服液劑或糖漿劑之形態。
  2. 如請求項1之用途，其中，前述大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上為大豆皂醇類的1種以上。
  3. 如請求項1或2之用途，其中大豆皂醇類的1種以上為大豆皂醇A及/或大豆皂醇B。
  4. 如請求項1之用途，其中，前述大豆皂醇類及/或大豆皂苷類的1種以上為大豆皂苷類的1種以上。
  5. 如請求項1或4之用途，其中大豆皂苷類的1種以上為A群大豆皂苷類及/或B群大豆皂苷類的1種以上。
  6. 如請求項1或2之用途，其中，前述組成物係附加有「抑制肌肉減少」、「維持肌肉」、「增加肌肉」、「改 善肌肉」、「抑制肌力下降」、「維持肌力」、「增加肌力」、「改善肌力」、「支援肌肉製造能力」、「改善步行機能」、「維持步行機能」、「改善運動機能」、「維持運動機能」、「恢復因年齡增長而衰弱的肌肉」及「恢復因年齡增長而衰弱的肌力」的1種或2種以上之標示。
  7. 如請求項1或2之用途，其中，前述組成物的每日攝取量中，大豆皂醇類及大豆皂苷類的總含量為20~100mg。
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