TWI812059B - 生物感測晶片 - Google Patents
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Abstract
一種生物感測晶片，包括：基板及至少兩個感測單元在基板上，且兩個感測單元分別與基板電性連接，於其中一個感測單元上具有多個生物探針及於另一個感測單元上沒有生物探針，當具有目標物的待測樣品分別與兩個感測單元接觸之後，在其中一個感測單元的多個生物探針用以捕捉在待測樣品中的目標物，使得其中一個感測單元產生電壓變化而產生可量測的訊號變化，以及在另一個感測單元作為陰性對照組(negative control)，藉由陰性對照及訊號變化得到在待測樣品內的目標物的濃度或是數量。
Description
本發明涉及生物感測技術領域，特別是有關於一種生物感測晶片及其感測方法。
生物感測器(biosensors)為感測與檢測生物分子的裝置，而其基於電子、電化學、光學及機械等檢測原則而進行操作。包括電晶體的生物感測器為可電性感測生物體(bio-entities)或生物分子(biomolecules)的電荷、光子與機械等特性的感測器。檢測可藉由偵測生物體或是生物分子其本身或透過特定反應物與生物體或生物分子之間的交互作用(interaction)與反應(reactions)等方式而施行。此類型的生化感測器可採用半導體製程製作，因而可以快速地轉換電子訊號以及可以輕易地應用於積體電路(ICs)及微機電系統(MEMs)中。
生物晶片實質上為可以同時施行數百或是數千種的生化反應的數個微型化實驗室。生物晶片可檢測特定生物分子，量測其特性、處理訊號、且更可以直接分析資料。生物晶片使得研究者可以基於疾病診斷(disease diagnosis)至檢測生物反應因子(detection of bioreaction agents)等多種目的而快速地篩檢大批但少量的生物分析物(biological analytes)。先進的生物晶片使用了伴同有微流體(microfluidics)的多個感測器以整合反應、感測與試樣管理。生物場效電晶體
(BioFET，biological field-effect transistor or bio-organic field-effect transistor)可以是包括用於電性感測生物分子或是生物體的電晶體的一種生物感測器。於生物場效電晶體於許多方面應用為有效的同時，於其製作及/或操作的挑戰也隨之提升，如此挑戰起因於半導體製程、生物應用、半導體製程的限制及/或極限，電子訊號與生物應用的靈敏度與解析度，及/或源自於實施大型積體電路製程(LSI process)的其他挑戰。
根據現有技術的缺陷，本發明的主要目的在於將場效電晶體的閘極延伸，形成具有微感應閘極構造的生物感測晶片，其利用微感應閘極來檢測待樣品內的目標物，藉由延伸出的微感應閘極來避免場效電晶體與待測樣品直接接觸，可以提高整個生物感測晶片的穩定性。
本發明的又一目的在於提供一種由具有微感應閘極的場效電晶體所構成的生物感測晶片，利用表面化學固定技術將多個生物探針固定在場效電晶體的微感應閘極上，利用這些探針來捕捉待測樣品內的目標物，且這些目標物本身的負電荷會影響場效電晶體的電荷分布，進而造成場效電晶體的電性以產生可量測的訊號變化，這些訊號變化可以表示在待測樣品中的目標物的數量或是濃度。
本發明的又一目的在於提供一種生物感測晶片，於生物感測晶片上具有多個感測區域，且每一個感測區域內具有多個感測單元，在不同的感測區域內的感測單元具有不同的生物探針，每一種類的探針對應特定的目標物，使得在同一個時間內，生物感測晶片可以檢測在同一個待測樣品中不同目標物的濃度或是數量，可以快速的得到檢測結果。
本發明的另一目的在於提供一種生物感測晶片，其利用天線效應來放大經由生物感測晶片與待測樣品接觸之後所得到的生物訊號，使其檢測結果更為精準。
本發明的再一目的在於提供一種生物感測晶片。此生物感測晶片的製程可以配合標準半導體製程，因此具有良好的穩定性且可以大量的生產。
根據上述目的，本發明提供一種生物感測晶片，包括：基板及至少兩個感測單元在基板上，且兩個感測單元分別與基板電性連接，於其中一個感測單元上具有多個生物探針及於另一個感測單元上沒有生物探針，當具有目標物的待測樣品分別與兩個感測單元接觸之後，在其中一個感測單元的多個生物探針用以捕捉在待測樣品中的目標物，使得其中一個感測單元產生電壓變化而產生可量測的訊號變化，以及在另一個感測單元作為陰性對照組(negative control)，藉由陰性對照組及訊號變化得到在待測樣品的目標物的濃度或是數量。
根據上述，本發明還提供一種生物感測晶片，包括：基板，在基板上至少具有第一感測區及第二感測區以及多個感測單元，這些感測單元設置基板上且與基板電性連接，其中部分感測單元設置在基板的第一感測區及其他部分感測單元設置在基板的第二感測區，在第一感測區內的部分感測單元具有多個第一生物探針及其中一個感測晶片不具有生物探針，且第二感測區內的其他部分感測單元具有多個第二生物探針及在第二感測區內的其中一個感測單元不具有第二生物探針，當待測樣品與在該第一感測區的部分感測單元及與在第二感測區的其他部分感測單元接觸之後，在第一感測區中，部分感測單元的第一生物探針捕捉在待測樣品的第一目標物，使得在第一感測區的具有第一生物探針的部分感測單元產生第一總電壓變化而產生可量測的第一訊號變化，及在第
一感測區中，不具有第一生物探針的其中一個感測單元作為第一陰性對照，使得由第一感測區中得到的第一陰性對照組及第一訊號變化得到在待測樣品的第一目標物的第一濃度或是第一數量，以及在第二感測區中，其他部分感測單元的第二生物探針捕捉在待測樣品的第二目標物，使得在第二感測區的具有第二生物探針的其他部分感測單元產生第二總電壓變化而產生可量測的第二訊號變化，及在第二感測區中，不具有第二生物探針的其中一個感測單元作為第二陰性對照組，使得由第二感測區中得到的陰性對照及第二訊號變化得到在待測樣品的第二目標物的第二濃度或是第二數量。
1、2:生物感測晶片
10、60:基板
202:矽基板
212:源極
214:汲極
220:通道區
230:隔離層
240:金屬層
250:微感應閘極
260:井區
28:生物探針
30:第二感測單元
40:待測樣品
42:目標物
50:外部處理單元
52:參考電極
60A:第一感測區
60B:第二感測區
70:具有第一生物探針的第一感測單元
72:不具有第一生物探針的第一感測單元
78:第一生物探針
80:具有第二生物探針的第二感測單元
82:不具有第二生物探針的第二感測單元
88:第二生物探針
圖1是根據本發明所揭露的技術，表示生物感測晶片的結構示意圖。
圖2A是根據本發明所揭露的技術，表示構成生物感測晶片的具有微感應閘極的場效電晶體的結構示意圖。
圖2B是根據本發明所揭露的技術，表示利用具有微感應閘極的場效電晶體檢測待測樣品的電路結構示意圖。
圖3是根據本發明所揭露的技術，表示利用生物感測晶片進行酸鹼值量測的數據圖。
圖4是根據本發明所揭露的技術，表示利用生物感測晶片進行細菌量測的數據圖。
圖5是根據本發明所揭露的技術，表示利用生物感測晶片進行全血干擾測試的數據圖。
圖6是根據本發明所揭露的技術，表示生物感測晶片中具有多個感測區域，且各感測區域內具有多個感測單元用以檢測相同待測樣品中的各種目標物的示意圖。
首先請參考圖1。圖1是表示生物感測晶片的示意圖。在圖1中，生物感測晶片1至少由第一感測單元20及第二感測單元30所構成，其中第一感測單元20及第二感測單元30分別設置於基板10上，且與基板10電性連接，且第一感測單元20與第二感測單元30各自電性獨立。此外，第一感測單元20還具有多個生物探針28，第二感測單元30則是不具有任何生物探針28，其中第二感測單元30是作為第一感測單元20的陰性對照組(negative control)，當具有目標物(未在圖中表示)的待測樣品(未在圖中表示)分別與第一感測單元20及第二感測單元30接觸之後，由於只有第一感測單元20具有生物探針28，故可以經由生物探針28來捕捉在待測樣品(未在圖中表示)中的目標物(未在圖中表示)，使得第一感測單元20會由於生物探針28的存在而產生可量測的訊號變化，而第二感測單元30由於沒有任何的生物探針28故不會有任何的訊號變化，因此可以藉由第二感測單元30的陰性對照組與第一感測單元20所產生的訊號變化來得到在待測樣品(未在圖中表示)的目標物(未在圖中表示)的濃度或是數量。要說明的是，在本發明所揭露的生物感測晶片1中的第一感測單元20及第二感測單元30是由具有微感應閘極的場效電晶體所構成，其具有微感應閘極的場效電晶體的結構於後詳述。
接著，請參考圖2A。圖2A是表示具有微感應閘極的場效電晶體的結構示意圖。在圖2中，具有微感應閘極250的場效電晶體例如可以是N型金屬氧
化半導體(NMOS)，其結構至少包含矽基板202、源極(source electrode)212、汲極(drain electrode)214，以及介於源極212與汲極214之間的通道區(channel region)220、設置在通道區220上且位於矽基板202的表面上的隔離層(或稱場氧化層)230及設置在隔離層230上的金屬層240，於金屬層240上方為一井區(well region)260用以與待測樣品(未在圖中表示)接觸，於井區260內具有微感應閘極250，此微感應閘極250與場效電晶體中的金屬層240電性連接。要說明的是，上述具有微感應閘極250的場效電晶體的形成方式是利用適合的互補式金屬氧化半導體(CMOS)製程來形成，其形成步驟不是本發明的主要技術特徵，不在此多加陳述。
此外，於微感應閘極250上具有多個生物探針28，這些生物探針28是利用表面化學修飾技術，在生物感測晶片1(如圖1所示)生產之後的生物探針加工過程例如利用點膠機，將生物探針28固定在場效電晶體的微感應閘極250上。這些生物探針28是用以捕捉待測樣品(未在圖中表示)中的目標物(未在圖中表示)，且當有目標物(未在圖中表示)被生物探針28捕捉之後，由於目標物(未在圖中表示)本身帶有電荷，其會影響微感應閘極250的電荷分布，造成具有微感應閘極250的場效電晶體的電性改變，藉此可以產生可量測的訊號變化。在本發明中，待測樣品可以是體液、血漿或是全血。而在待測樣品中的目標物可以是細菌例如大腸桿菌或是病毒，要說明的是，在進行本發明的檢測時，體液、血漿或是全血這些待測樣品必需要利用緩衝溶液(buffer)進行稀釋以除去體液、血漿或是全血中的雜訊，其稀釋的倍數為10-100倍。
接著，請參考圖2B。圖2B是表示利用具有微感應閘極的場效電晶體檢測待測樣品的電路結構示意圖。在圖2B中，將汲極214、源極212分別與外部
處理單元50電性連接，當將具有目標物42的待測樣品40置於井區260內，並且與場效電晶體的微感應閘極250接觸時，同時對汲極214施予2V的電壓，並且將參考電極52與待測樣品40接觸，用以供應量測微感應閘極250的電壓值變化時所需要的電壓，由於微感應閘極250上的生物探針28會捕捉在待測樣品40內的目標物42，又目標物42本身帶有電荷，在生物探針28捕捉目標物42的同時亦會影響微感應閘極250的電荷分布，造成微感應閘極250產生電壓變化，使得整個場效電晶體產生可量測的訊號變化。
以圖1的生物感測晶片1為例，若要檢測待測樣品40中的目標物42例如大腸桿菌(E.coli)的濃度或是數量，先將待測樣品40分別與第一感測單元20及第二感測單元30接觸，具體來說是將待測樣品置於井區260內並且與場效電晶體的微感應閘極250接觸，同樣的對第一感測單元20及第二感測單元30中的汲極214施予2V的電壓，並且將參考電極42分別與第一感測單元20及第二感測單元30上的待測樣品40接觸。將在靜置一段時間之後，由於作為第一感測單元20的具有微感應閘極250的場效電晶體具有生物探針28，因此待測樣品40中的大腸桿菌42會被在微感應閘極250上的生物探針28捕捉，由於大腸桿菌42的細胞壁多半帶有負電荷，此負電荷會影響具有微感應閘極250的場效電晶體的電荷分布，造成具有微感應閘極250的場效電晶體的電性改變，藉此可以產生可量測的訊號變化。又，作為第二感測單元30的另一個場效電晶體的微感應閘極上沒有生物探針，因此具有微感應閘極的場效電晶體只會有施予汲極的電壓(Vd=2V)，故由此第二感測單元30所傳送至外部處理單元的訊號可以視為陰性對照組或是視為空白試驗，藉由第一感測單元20所量測得到的訊號變化及與第二感測單元30的陰性對照組，可以得到在待測樣品40中的目標物42即大腸桿菌的濃度或是數量。
此外，在本發明中，為了更進一步的了解生物感測晶片1對於酸鹼值、大腸感菌的濃渡檢測的能力分別進行酸鹼值及大腸感菌的測試。
酸鹼值測試：
將本發明所揭露的生物感測晶片1置於不同酸鹼值的液體環境以得到不同的訊號反應，如圖3所示。在圖3中，以酸鹼值pH=7為標準態(圖中分別標示為G的曲線及B的曲線)，當生物感測晶片1在酸性環境例如酸鹼值為5(pH=5)時，會產生向左偏移的訊號反應，即為圖中標示為O的曲線。當生物感測晶片1在鹼性環境例如酸鹼值為8(pH=8)時，會產生向右偏移的訊號反應，即為圖中標示為Y的曲線。由此可知，本發明所揭露的生物感測晶片1的訊號反應與液體的酸鹼值有關。
大腸桿菌測試：
在此大腸桿菌測試中，本發明所揭露的生物感測晶片1的表面上的生物探針為大腸桿菌探針，此時待測樣品為具有大腸桿菌的全血，其體積為100uL。當具有大腸桿菌的全血的待測樣品置於如圖2B中的井區260內，使得在微感應閘極250上的大腸桿菌探針28可以捕捉全血(待測樣品)中的大腸桿菌，藉由訊號的變化可以測到106cfu/mL的大腸桿菌濃度，如圖4中標示為Y1的曲線所示。相較於現有的檢測法，其靈敏度高達10-1000倍，且待測樣品不需要多餘的培養時間，因此大幅度的降低檢測所需要的時間。
無菌全血測試：
在此無菌全血測試中，生物感測晶片1的表面上的生物探針28同樣為大腸桿菌探針，同樣是將無菌全血(待測樣品)置於如圖2B中的井區260內，
由於全血的待測樣品內沒有任何大腸桿菌，因此在微感應閘極250上的大腸桿菌探針28不會捕捉到任何大腸桿菌，因此不會有任何訊號的產生，如圖5所示。
接著請參考圖6。圖6是表示生物感測晶片中具有多個感測區域，且各感測區域內具有多個感測單元用以檢測相同待測樣品中的各種目標物的另一實施例的示意圖。在圖3中，生物感測晶片2具有至少兩個感測區60A及60B，於第一感測區60A內具有多個第一感測單元70及在第二感測區60B內具有多個第二感測單元80，其中多個第一感測單元70及多個第二感測單元80分別與基板60電性連接，且多個第一感測單元70之間彼此以並聯的方式電性連接，多個第二感測單元80彼此以並聯的方式電性連接且在第一感測區60A內的多個第一感測單元70與在第二感測區60B的多個第二感測單元80彼此之間電性獨立。在第一感測區60A中的部分第一感測單元70具有第一生物探針78，而在第一感測區60A中的其中一個第一感測單元72不具有任何生物探針；同樣的，在第二感測區60B中的部分第二感測單元80具有第二生物探針88，而在第二感測區60B中的其中一個第二感測單元82不具有任何生物探針。在此實施例中，第一生物探針78與第二生物探針88是不同的生物探針，用以捕捉在同一個待測樣品中的兩個不同的目標物。例如，第一生物探針78用以捕捉細菌例如大腸桿菌，第二生物探針88用以捕捉病毒，其反之亦可。於其他實施例中，生物感測晶片2亦可以區分成四個感測區、六個或甚至更多，在不同感測區的多個感測單元具有不同的生物探針用以捕捉在同一個待測樣品中的多個不同目標物，藉此，可以更快速的從單一待測樣品中檢測出在待測樣品中的各種目標物，來提供後續相關人員作更精確的判斷或是研究。
因此，以圖6的生物感測晶片2為例，若要檢測待測樣品中的多個目標物的濃度或是數量，先將待測樣品同時放置在第一感測區60A的多個第一感測單元70及放置在第二感測區60B的多個第二感測單元80，接著，與前述圖2B相同，在第一感測區60A的多個第一感測單元70上的第一生物探針78與待測樣品接觸並捕捉第一目標物之後所產生的第一電壓值變化，會經由作為第一感測單元70的具有微感應閘極的場效電晶體將此第一電壓值變化輸出至外部處理單元，並且再以並聯方式計算在第一感測區60A的多個第一感測單元70的總輸出第一電壓值變化並產生對應於此總輸出第一電壓值變化的第一訊號變化。此外，在第一感測區60A中的其中一個第一感測單元72不具有任何第一生物探針78，此第一感測單元72同樣也會與待測樣品接觸，但沒有第一生物探針78來捕捉第一目標物，因此只會有施予具有微感應閘極的場效電晶體的汲極(如圖2B所示)的電壓(Vd=2V)，故由此第一感測單元72所傳送至外部處理單元的訊號可以視為陰性對照組或是視為空白試驗。藉由此陰性對照組(或空白試驗)與第一訊號變化來判斷待測樣品內的第一目標物的總數量或是總濃度。
同樣的，在第二感測區60B的多個第二感測單元80的第二生物探針88捕捉待測樣品內的第二目標物之後也會產生第二電壓值變化，再經由作為第二感測單元80的場效電晶體將此第二電壓值變化輸出至外部處理單元，並且再以並聯方式計算在第二感測區60B的多個第二感測單元80的總輸出第二電壓值變化並產生對應於此總輸出第二電壓值變化的第二訊號變化。與前述相同，在第二感測區60B中的其中一個第二感測單元82不具有生物探針88，此第二感測單元82同樣也會與待測樣品接觸，但不會捕捉第二目標物，因此只會有施予具有微感應閘極的場效電晶體的汲極(如圖2B所示)的電壓(Vd=2V)，故由此第二感測單
元82所傳送至外部處理單元的訊號可以視為陰性對照組或是視為空白試驗。藉由此陰性對照組(或空白試驗)與第二訊號變化來判斷待測樣品內的第二目標物的總數量或是總濃度。藉此可以透過生物感測晶片2上來檢測同一待測樣品內的多個不同目標物的數量或是濃度，可以快速的提供後續相關人員進行研究來判斷，以解決了現有技術的生物感測晶片只能檢測有無目標物的存在，而無法對目標物來定量或是定性的技術問題。
2:生物感測晶片
60A:第一感測區
60B:第二感測區
70:具有第一生物探針的第一感測單元
72:不具有第一生物探針的第一感測單元
78:第一生物探針
80:具有第二生物探針的第二感測單元
82:不具有第二生物探針的第二感測單元
88:第二生物探針
Claims (8)
- 一種生物感測晶片，包括：一基板；以及至少兩個感測單元在該基板上，各該感測單元與該基板電性連接，且於其中之該感測單元上具有多個生物探針以及於其中之另該感測單元上沒有該些生物探針，該兩個感測單元為具有一微感應閘極的一場效電晶體，當具有一目標物的一待測樣品分別與該兩個感測單元接觸之後，在其中之該些感測單元的該些生物探針用以捕捉在該待測樣品中的該目標物，使得其中之該感測單元產生一電壓變化而產生可量測的一訊號變化，以及在其中之另該感測單元作為一陰性對照(negative control)，藉由該陰性對照及該訊號變化得到在該待測樣品的該目標物的一濃度或是一數量。
- 如請求項1所述的生物感測晶片，其中該待測樣品的該目標物可以是細菌或是病毒。
- 如請求項1或2所述的生物感測晶片，其中該待測樣品可以是血漿或是全血。
- 一種生物感測晶片，包括：一基板，在該基板上至少具有一第一感測區及一第二感測區；及多個感測單元，該些感測單元設置該基板上且與該基板電性連接，其中部分該些感測單元設置在該基板的該第一感測區及其他部分該些感測晶片設置在該基板的該第二感測區，在該第一感測區內的部分該些感測單元具有多個第一生物探針及其中之該感測單元不具有該些生物探針，且該第二感測區內的其他部分該些感測單元具有多個第二生物探針及在該第二感測區內的其 中之該感測單元不具有該些第二生物探針，該些感測單元為具有一微感應閘極的一場效電晶體，當一待測樣品與在該第一感測區的部分該些感測單元及與在該第二感測區的其他部分該些感測單元接觸之後，在該第一感測區中，部分該些感測單元的該些第一生物探針捕捉在該待測樣品的一第一目標物，使得在該第一感測區的具有該些第一生物探針的部分該些感測單元產生一第一總電壓變化而產生可量測的一第一訊號變化，及在該第一感測區中，不具有該些第一生物探針的其中之該感測單元作為一第一陰性對照，使得由該第一感測區中得到的該陰性對照及該第一訊號變化得到在該待測樣品的該第一目標物的一第一濃度或是一第一數量，以及在該第二感測區中，其他部分該些感測單元的該些第二生物探針捕捉在該待測樣品的一第二目標物，使得在該第二感測區的具有該些第二生物探針的其他部分該些感測單元產生一第二總電壓變化而產生可量測的一第二訊號變化，及在該第二感測區中，不具有該些第二生物探針的其中之該感測單元藉作為一第二陰性對照，使得由該第二感測區中得到的該陰性對照及該第二訊號變化得到在該待測樣品的該第二目標物的一第二濃度或是一第二數量。
- 如請求項4所述的生物感測晶片，其中在該第一感測區的該些感測單元彼此電性連接及在該第二感測區的其他該些感測單元彼此電性連接，且在該第一感測區的該些感測單元與在該第二感測區的其他該些感測單元彼此電性獨立。
- 如請求項4所述的生物感測晶片，其中該待測樣品可以是血漿或是全血。
- 如請求項4所述的生物感測晶片，其中該些第一目標物與該第二目標物不同。
- 如請求項4所述的生物感測晶片，其中該第一目標物可以是細菌及該第二目標物可以是病毒。
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Patent Citations (4)
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