TWI810622B - 雙功能化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本申請提供一種化合物，當施用於對象時，所述化合物用於釋放一氧化氮（NO）並抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性。所述化合物可以包括L
1和L
2。L
1可以包括作為NO釋放劑的一部分或全部的官能團。L
2可以包括作為PDE抑制劑的部分或全部的官能團。所述化合物還可包括連接L
1和L
2的鍵或雙自由基。本申請還提供使用所述化合物或包含所述化合物的組合物來治療或預防疾病的方法。
Description
本申請涉及雙功能化合物及其使用方法，特別是涉及一種能夠釋放一氧化氮（NO）並抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）活性的化合物以及使用該化合物治療疾病或病症的方法。
相關申請案之交叉引用
本申請主張於2021年7月30日提出申請之國際申請號為PCT/CN2021/109492的優先權，其主張於2020年7月30日提交之申請號為63/058,512的美國臨時申請的優先權，該等申請案之每一者的全部內容通過引用的方式併入本文。
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）和急性呼吸窘迫綜合症（acute respiratory distress syndromes，ARDS）由於其高發病率和高死亡率而成為臨床上重要的疾病。ARDS是呼吸衰竭的常見原因，其特點是快速進行性肺水腫、肺順應性降低和低氧血症。ARDS通常是由感染、損傷或創傷引起的，包括病毒性和細菌性肺炎、神經源性水腫、病毒或細菌性敗血症（例如，來源於腹膜，尿路或軟組織）、胰腺炎、移植後的移植物功能障礙等。並且，反復發生的嚴重病毒感染導致死亡的主要原因之一就是ARDS，例如嚴重的流感、嚴重的急性呼吸綜合症冠狀病毒1（severe acute respiratory syndrome coronavirus 1，SARS-CoV-1）、中東呼吸綜合症（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）和SARS-CoV-2。此外，患有新型冠狀病毒（severe coronavirus disease 2019，COVID-19）的患者死亡率很高，尤其是那些還患有微血管疾病的老年人，包括糖尿病、慢性腎臟病、心臟病和/或其他疾病。現有的方法中用於治療或預防ARDS的治療方法的功效是有限的。因此，需要開發更有效的治療藥物和用於治療ARDS的方法。
根據本申請的一個方面，提供一種化合物。所述化合物可以由式（I）表示：
L
1–X–L
2（I）。
當施用於對象時，所述化合物可以用於釋放一氧化氮（NO）並抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性。L
1可以包括作為NO釋放劑的一部分或全部的官能團。L
2可以包括部分或全部來自PDE抑制劑的官能團。–X–可以是連接L
1和L
2的共價鍵，非共價鍵或雙自由基。
在一些實施例中，L
2可以來源於自阿普斯特（apremilast）。
在一些實施例中，L
2可以是
。
在一些實施例中，L
1可以是-C(CH
3)
2-CH
2-ONO
2。
在一些實施例中，L
1可以是-C(CH
3)-(CH
2-ONO
2)
2。
根據本申請的另一方面，提供一種由式（II）表示的化合物。-X-可以是共價鍵、非共價鍵或雙價鍵。L
1可以包括一氧化氮（NO）釋放劑的一部分或全部的官能團。
（II）。
在一些實施例中，X可以包括O、C、N、S或P。
在一些實施例中，X可以包括0-10個原子。
在一些實施例中，-X-可以包括酯鍵、醯胺鍵、磺醯胺鍵、硫酸酯鍵、磷醯胺鍵、磷酸酯鍵、酮鍵或伸芳基（arylene group）。
在一些實施例中，L
1可以包括一個或多個-ONO
2基團。
在一些實施例中，L
1可以是-C(CH
3)
2-CH
2-ONO
2。
在一些實施例中，所述化合物可以是
。
在一些實施例中，所述化合物可以是
。
在一些實施例中，L
1可以是-C(CH
3)-(CH
2-ONO
2)
2。
在一些實施例中，所述化合物可以是
。
在一些實施例中，所述化合物可以是
或
。
在一些實施例中，NO釋放劑可以是硝酸甘油（nitroglycerin，GTN）、硝酸異山梨醇酯（isosorbide dinitrate，ISDN）或四硝酸季戊四醇酯（pentaerythritol tetranitrate，PETN）。
在一些實施例中，當所述化合物施用於對象時，可以用於釋放NO並抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性。
在一些實施例中，PDE可以包括PDE4。
根據本申請的另一方面，提供包含上述任一項的化合物和藥學上可接受的載體的組合物。
在一些實施例中，所述組合物可以配製成片劑、膠囊、顆粒、粉末、膠束、液體、懸浮液、乳霜、泡沫、凝膠、乳液、糊劑或軟膏。
在一些實施例中，所述組合物可以通過口服給藥、注射給藥或局部給藥中的至少一種施用給對象。
根據本申請的另一方面，提供上述任一項的化合物用於治療或預防對象的磷酸二酯酶（PDE）相關疾病的用途。
根據本申請的另一方面，提供上述任一項的化合物用於治療或預防對象的癌症的用途。
根據本申請的另一方面，提供上述任一項的化合物用於治療或預防急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）的用途。
在一些實施例中，在將化合物施用於對象後，所述化合物可以釋放NO並抑制局部組織中磷酸二酯酶（PDE）的活性。
在一些實施例中，所述化合物可以被進一步用於使用可調節的一氧化氮釋放特性來調節PDE4抑制劑向脈管系統或靠近脈管系統空間的遞送。
根據本申請的另一方面，提供一種治療或預防對象的急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）的方法、該方法可以包括向對象施用藥學有效量的上述任一項的化合物。
根據本申請的另一方面，提供一種治療或預防對象的磷酸二酯酶（PDE）相關疾病的方法。該方法可以包括向對象施用藥學有效量的上述任一種化合物。
根據本申請的另一方面，提供一種治療或預防對象的磷酸二酯酶-4(PDE4)相關疾病的方法。該方法可以包括向對象施用藥學有效量的上述任一項的化合物。
在一些實施例中，向對象施用藥學有效量的化合物可以包括以0.01-50mg/kg向對象口服施用化合物。
在一些實施例中，向對象施用藥學有效量的化合物可以包括以1-50mg/kg向對象口服施用化合物。
在一些實施例中，向對象施用藥學有效量的化合物可以包括以5-50mg/kg向對象口服施用化合物。
在一些實施例中，所述化合物對PDE4A的半數最大抑制濃度（IC50）可以小於720nM。
在一些實施例中，所述化合物對PDE4A的半數最大抑制濃度（IC50）可以小於200nM。
在一些實施例中，所述化合物對PDE4C的半數最大抑制濃度（IC50）可以小於2.3μM。
在一些實施例中，所述化合物對PDE4C的半數最大抑制濃度（IC50）可以小於0.7μM。
在一些實施例中，在向對象施用化合物後，可以增加對象的血漿硝酸鹽水平。
一些附加特徵將在下面的描述中部分地闡述，並且對於本領域技術人員而言，在審閱本申請及附圖之後將變得顯而易見，或者可以通過示例的生產或操作來獲悉。本申請的特徵可以通過實踐或使用在下面討論的詳細示例中闡述的方法，手段和組合的各個方面來實現和獲得。
以下描述是為了使本領域具有通常知識者能夠實施和利用本申請，並且該描述是在特定的應用場景及其要求的環境下提供的。對於本領域具有通常知識者來講，顯然可以對所揭露的實施例作出各種改變，並且在不偏離本申請的原則和範圍的情況下，本申請中所定義的普遍原則可以適用於其他實施例和應用場景。因此，本申請並不限於所描述的實施例，而應該被給予與專利申請範圍一致的最廣泛的範圍。
本申請中所使用的術語僅用於描述特定的示例性實施例，並不限制本申請的範圍。如本申請使用的單數形式「一（a）」、「一（an）」及「該」可以同樣包括複數形式，除非上下文明確指出例外情形。還應當理解，如在本申請說明書中，術語「包含（comprise）」、「包含（comprising）」、「包括（include）」及/或「包含（including）」僅提示存在所述特徵、整體、步驟、操作、元素及/或元件，但並不排除存在或添加一個或多個其他特徵、整體、步驟、操作、元素、元件及/或其組合的情況。
在考慮了作為本申請一部分的圖式的描述內容後，本申請的特徵和特點以及操作方法、結構的相關元素的功能、各部分的組合、製造的經濟性變得顯而易見。然而，應當理解，圖式僅僅是為了說明和描述的目的，並不旨在限制本申請的範圍。應當理解的是，圖式並不是按比例繪製的。
如本申請所使用的，與參考數值及其語法等價物相關的術語「約」及其語法等價物可包括該值的正負10%的值範圍，例如與該值相差10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的一系列值。例如，數量「約10」包括從9到11的數量。
根據本申請的一個方面，提供了一種或多種化合物。當施用於對象時，代表性化合物可用於釋放一氧化氮（NO）並抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性。在一些實施例中，對象可以是人。在一些實施例中，對象可以是非人類動物。在一些實施例中，對象可以是男性。在一些實施例中，對象可以是女性。在一些實施例中，對象患有疾病或病理症狀。
在一些實施例中，化合物可由式（I）表示：
L
1–X– L
2（I）。
其中L
1可以包括作為NO釋放劑的一部分或全部的官能團；L
2可以包括作為PDE抑制劑的一部分或全部的官能團；且-X-可以是連接L
1和L
2的鍵或雙自由基。如本文所述的，「NO釋放劑」是指能夠以受控或非受控方式釋放NO的試劑；「PDE抑制劑」是指能夠抑制PDE活性的分子或藥劑。L
1可以使化合物通過生物活化釋放NO。L
2可以使化合物抑制PDE的活性。在一些實施例中，L
1和L
2可以通過-X-連接。例如，-X-可以是共價鍵或非共價鍵。非共價鍵可以包括離子鍵、金屬鍵、氫鍵、疏水相互作用等，或它們的任何組合。再例如，-X-可以是連接L
1和L
2的雙自由基。雙自由基可以是支鏈或未支鏈、飽和或不飽和、取代或未取代的烴基（例如C
1-50鏈）。在一些實施例中，如果烴基被取代，則烴基可以被一個或多個雜原子取代，例如N、P、S、O等，或其任意組合。例如，取代的烴基可以被雜鏈基團（例如-NH
3、-COOH或-OH）或雜環基團（例如酚基、苯胺基）取代。在一些實施例中，-X-可以是芳族部分、稠合的芳族部分、糖、寡醣、乙二醇、聚乙二醇、肽鍵等。
一氧化氮（NO）是血流和血流動力學的主要內源性調節劑之一。例如，NO可以促進血管舒張，改善缺氧狀態下的毛細血管血流量和氧氣供應。NO還可以保護血管系統損傷並説明修復血管損傷。NO還抑制病毒或細菌感染。然而，NO在體內的半衰期很短（只有幾毫秒），這極大地限制了外源性NO在治療病毒或細菌感染、修復血管損傷相關疾病方面的應用。此外，吸入NO對ARDS的療效有限，因為其組織滲透性差。高劑量吸入的NO與活性氧（ROS）反應並產生的有毒活性氮（RNS）代謝物，可以導致血管損傷和過度炎症。
由於L
1包括作為NO釋放劑的一部分或全部的官能團，本申請公開的示例性化合物可以通過生物活化（或代謝活化）在局部組織中持續釋放NO。例如，由於一種或多種還原酶如脫氫酶、麩胱甘肽S-轉移酶（GST）、P450的還原作用，化合物可釋放NO。
在一些實施例中，NO釋放劑可以是有機硝酸酯。有機硝酸鹽是NO的前體藥物。包括L
1的化合物（包括有機硝酸鹽的一部分或全部的官能團）可以通過生物活化連續釋放NO，釋放的NO可以滲透到附近的組織中。有機硝酸鹽是指醇基的硝酸酯。常用的有機硝酸鹽包括三硝酸甘油酯（GTN）、二硝酸甘油酯（GDN）、單硝酸甘油酯（GMN）、四硝酸季戊四醇（PETN）、三硝酸季戊四醇（PETriN）、二硝酸季戊四醇（PEDN）、單硝酸季戊四醇（ISDN）、單硝酸異山梨醇酯（ISMN）、尼古蘭地（Nicorandil）、硝酸丙酯、西硝地爾（Sinitrodil）、替尼曲明（tenitramine）、曲硝酸酯（troinitrate）等。圖1A-1B係根據本申請的一些實施例所示的可釋放NO的有機硝酸鹽的結構式示意圖。例如，GDN可以包括結構異構體例如GDN(1,3)、GDN(1,2)和立體異構體，如圖1A所示。GMN也可以包括一些立體異構體。再例如，PETriN、PEDN和PEMN可以分別包括結構異構體，如圖1B所示。L
1還可以包括作為有機硝酸鹽結構異構體或立體異構體的一部分或全部的官能團。
在一些實施例中，L
1可以由通式L
3-ONO
2表示。L
3可以是例如芳基、苄基或伯、仲或叔烷基。L
3可以未被取代或被一個或多個雜原子取代。再例如，L
3可以是飽和的或不飽和的。當L
3不飽和時，L
3可以包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。僅為示例性地，L
3可以是未被取代或被一個或多個雜原子例如N、P、S、O等取代的C
1-99碳鏈。例如，如果L
3被取代，則L
3可以被雜鏈基團（例如-NH
3、-COOH或-OH）或雜環基團（例如酚基、苯胺基）取代。再例如，L
3可以是分支的或不分支的。在一些實施例中，L
3可以包括一個或多個-ONO
2基團。圖1C係根據本申請的一些實施例所示的包括作為有機硝酸鹽一部分或全部官能團的L
1的結構式示意圖。如圖1B所示，R
1-R
12可以分別是支鏈或未支鏈、飽和或不飽和、取代或未取代的烴基。
圖1D係根據本申請的一些實施例所示的NO釋放劑釋放NO的示意圖。NO釋放分子可以通過細胞或組織中的生物活化（例如，通過還原酶）釋放一個或多個NO分子。如圖1D所示，GTN分子可以釋放NO分子並轉化為GDN分子。GDN分子可以釋放NO分子並轉化為GMN分子。類似地，ISDN分子可以釋放NO分子並轉化為ISMN分子。一個PETN分子可以逐漸釋放4個NO分子並轉化為PETriN、PEDN和PEMN，如圖1D所示。在一些實施例中，L
1可以包括與NO釋放相關的多個官能團。這些化合物可以在局部組織中持續釋放NO。例如，L
1可包括1個硝酸酯基團、2個硝酸酯基團、3個硝酸酯基團或4個硝酸酯基團。再例如，L
1可以包括5個硝酸酯基團。再例如，L
1可以包括無機硝酸鹽。例如，無機硝酸鹽可以包括硝酸鹽，例如硝酸鉀、硝酸鈉等。L
1可以是亞硝酸根或亞硝酸鹽。
3',5'-環核苷酸磷酸二酯酶（PDE）降解第二信使環單磷酸腺苷（cAMP）和環單磷酸鳥苷（cGMP）。PDE包含11個基因家族（PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11）。PDE酶家族的每個成員都有自己對cAMP和/或cGMP的受質偏好、組織分佈，並受特定輔助因子和啟動劑的調節。PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11會同時降解cAMP和cGMP。PDE4、PDE7和PDE8選擇性地降解cAMP。PDE5、PDE6和PDE9選擇性地降解cGMP。
在一些實施例中，L
2可以包括作為抑制PDE活性的PDE抑制劑的部分或全部的官能團。如本申請所述，術語酶的「活性」是指區域（例如細胞區域）或組織中的任何分子（例如酶）的功能能力（例如催化）。活性可以受分子表現水平變化的影響，或受每單位分子功能水平變化的影響，或兩者都有。例如，可以通過降低PDE的表現和/或阻礙PDE的功能來抑制PDE的活性。
在一些實施例中，PDE抑制劑可以是抑制PDE家族的特定成員的選擇性抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以抑制PDE家族的多個成員。
在一些實施例中，PDE可以是PDE4，並且PDE抑制劑可以是PDE4抑制劑。在一些實施方案中，PDE4抑制劑是特異性高於預定閾值的特異性抑制劑。
在一些實施例中，PDE可以是PDE3，並且PDE抑制劑可以是PDE3抑制劑。在一些實施例中，PDE可以是PDE5，並且PDE抑制劑可以是PDE5抑制劑。
在一些實施例中，PDE抑制劑可以是PDE1抑制劑、PDE2抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、PDE6抑制劑、PDE7抑制劑、PDE8抑制劑、PDE9抑制劑、PDE10抑制劑、PDE11抑制劑等等，或其任意組合。
在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE3/PDE4抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE5抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE7抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE8抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/9抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE10抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE11抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE1抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑可以是雙重PDE4/PDE2抑制劑。
PDE4是肺泡內皮和上皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等的主要cAMP降解酶之一。PDE4抑制劑延長cAMP介導的信號傳導，減少多種炎症介質、促炎細胞因子、以及炎症細胞向肺泡的浸潤，刺激上皮黏液的分泌，促進微生物和細胞碎片的清除。PDE4抑制劑在ARDS模型中有效，可用於治療慢性阻塞性肺病（COPD）、牛皮癬和濕疹。例如，PDE4抑制劑可包括羅氟司特（Roflumilast）、阿普司特（Apremilast）、Crisaborole、西洛米司特（Cilomilast）、CDP-840、MK0359、MK0873、MK0952、異丁司特（Ibudilast）、CHF6001、Ronomilast、Oglemilast、替托司特（Tetomilast）、GSK256066、656066、YM95-G516-1616-M97-1616-161M97、ASP3258、E6005、GW842470X、OPA-15406、Leo-29102、HFP034、CBS3596、Revamilast (GRC4039)、NCS613、FCPP03、BAY19-8004、L-6,4,7205、L-6,4,818 976、咯利普蘭（Rolipram）、HT-0712、ABI-4、FCPR03、E6005 (RVT-501)、GW842470X、OPA-15406、DRM02、HFP034等，或其任意組合。
在一些實施例中，PDE4抑制劑可以抑制PDE4A、PDE4B、PDE4C或PDE4D中至少一種的效力。
PDE5抑制劑可以阻斷PDE5對環GMP的降解作用，例如，供應各種組織的血管的內層平滑肌細胞。PDE5抑制劑可以用作血管擴張劑以改善血流動力學調節，從而治療人類和動物的血管收縮性疾病。PDE5抑制劑如西地那非（sildenafil）（萬艾可（Viagra））、他達拉非（tadalafil）（希愛力（Cialis））、阿伐那非（avanafil）（Stendra）和伐地那非（vardenafil）（Levitra）在臨床上被用於治療勃起功能障礙。西地那非和他達拉非也適用於治療某些亞型肺動脈高壓，而他達拉非也被批准用於治療良性前列腺增生。其他示例性PDE5抑制劑可包括米洛地那非（mirodenafil）、烏地那非（udenafil）、洛地那非（lodenafil）、紮普司特（Zaprinast）、淫羊藿苷（icariin）等。
PDE3抑制劑可以用於治療心臟病和外周動脈疾病。PDE3抑制劑可以包括例如米力農（milrinone）和西洛他唑（cilostazol）、氨力農（amrinone）和依諾昔酮（enoximone）。其他PDE抑制劑，包括PDE7抑制劑，可以用於治療炎症性疾病或用作神經保護劑。
圖2係根據本申請一些實施例所示的PDE4抑制劑和PDE3抑制劑的結構式示意圖。圖2中所示羅氟司特可以用於治療重度COPD，阿普司特可以用於治療牛皮癬性關節炎（PsA），西洛司特可以用於治療哮喘和COPD等呼吸系統疾病，己酮可可鹼可以用於治療改善血液迴圈，西洛他唑可以用於治療周圍血管疾病。
在一些實施例中，-X-可以是連接L
1和L
2的鍵或雙自由基，並且所述化合物可以基於涉及NO釋放-部分和PDE抑制部分的化學反應產生。例如，所述化合物可以基於加成反應、消除反應、取代反應、周環性反應、重排反應、光化學反應、氧化還原反應等或其任意組合來生產。
在一些實施例中，可以使用核心支架生產化合物。在一些實施例中，核心支架不包括L
1或L
2。可以通過將L
1和L
2接枝到核心支架上來生成所述化合物。例如，核心支架可以是有分支或沒有分支、飽和或不飽和、取代或未取代的化合物。在一些實施例中，核心支架可包括L
1或L
2 。例如，包括L
2的PDE4抑制劑可用作核心支架。L
1可以接枝到PDE4抑制劑上以產生化合物。類似地，包括L
1的NO釋放化合物可用作核心支架。L
2可以接枝到釋放NO的化合物上以產生該化合物。
在一些實施例中，L
2可以來源於阿普斯特（apremilast）。在一些實施例中，L
2可以是
。
在一些實施例中，化合物可以由式（II）表示：
。
其中-X-是共價鍵、非共價鍵或雙價鍵；且L
1可以包括作為NO釋放劑的一部分或全部的官能團。關於NO釋放劑的更多內容可以參見以上所述。
在一些實施例中，NO釋放劑可以是硝酸甘油（GTN）、硝酸異山梨醇酯（ISDN）或四硝酸季戊四醇酯（PETN）。
在一些實施例中，L
1可以包括一個或多個-ONO
2基團。例如，L
1可以包括一個、兩個或三個-ONO
2基團。在一些實施例中，L
1可以是-C(CH
3)
2-CH
2-ONO
2、-C(CH
3)-(CH
2-ONO
2)
2等。
在一些實施例中，X可以包括O、C、N、S或P。在一些實施例中，X可以包括0-10個原子。在一些實施例中，-X-可以包括酯鍵、醯胺鍵、磺醯胺鍵、硫酸酯鍵、磷醯胺鍵、磷酸酯鍵、酮鍵或伸芳基。
在一些實施例中，化合物可以是(S)-2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸酯，也稱為「化合物-1」，其具有以下結構：
。
在一些實施例中，化合物可以是(S)-2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基2-甲基-3-(硝基氧基)-2-((硝基氧基)甲基)丙酸酯，也稱為「化合物-2」，其結構如下：
。
在一些實施例中，化合物可以是(S)-3-((2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯，也稱為「化合物-3」，其具有以下結構：
。
在一些實施例中，化合物可以是(3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸鹽，也稱為「化合物-4」，其具有以下結構：
。
在一些實施例中，化合物可以是(3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(2-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸酯，也稱為「化合物-5」，其具有以下結構：
。
圖3係根據本申請一些實施例所示的新型NO釋放PDE4抑制劑的結構式的示意圖。在一些實施例中，圖3中所示的X可以是O、S或CH
2等。在一些實施例中，n的範圍可以從1到20。在一些實施例中，圖3中所示的Y可以是O、N、S或CH
2等。例如，X可以是CH
2，Y可以是N。又例如，X可以是CH
2，Y可以是O。圖3中所示的化合物A-G具有NO釋放特性和PDE4抑制特性。例如，化合物D包括兩個-ONO
2基團。一個化合物D分子可以通過生物活化釋放兩個NO分子。僅為示例性地，化合物A-G可以用於治療或預防病毒或細菌感染、脈管系統損傷相關疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎或其他免疫系統相關炎性疾病。
圖4係根據本申請一些實施例所示的新型NO釋放PDE4抑制劑示意圖。僅為示例性地，化合物A和B可以用於治療或預防病毒或細菌感染、脈管系統損傷相關疾病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎或其他免疫系統相關炎性疾病。
根據本申請的另一方面，提供所述化合物的用途。所述化合物可以用於治療或預防一些人類疾病或動物疾病。在一些實施例中，如文中所述，或如文中所述的化合物的相關機制和功能的描述所述，本發明涉及本申請中提供的化合物在製備用於治療或預防某些人或動物疾病的藥物中的用途，。
在一些實施例中，所述化合物可以用於治療PDE相關疾病。在一些實施例中，所述化合物可以用於以比PDE抑制劑本身（其包括L
2中能夠抑制PDE的官能團）更大的治療窗來治療PDE相關疾病。如本申請所述，術語「治療窗」是指可有效治療疾病而不引起不想要的不良反應（例如毒性作用）或引起低於預定毒性作用水平的毒性作用的藥物劑量範圍。
在一些實施例中，PDE相關疾病可以包括PDE4相關疾病。具體地，PDE4相關疾病可以包括但不限於PDE4A相關疾病、PDE4B相關疾病、PDE4C相關疾病或PDE4D相關疾病。在一些實施例中，化合物可以表現出小於720nM的抑制PDE4A的半數最大抑制濃度（IC50）。在一些實施例中，所述化合物可表現出小於200nM的IC50抑制PDE4A。在一些實施例中，所述化合物可以表現出小於2.3μM的抑制PDE4C的IC50。在一些實施例中，所述化合物可表現出小於0.7μM的IC50抑制PDE4C。
例如，化合物可以是化合物-2，並且可以表現出小於320nM、小於315nM或小於310nM的抑制PDE4A的IC50。化合物-2可表現出小於2.5μM、小於2.3μM或小於2.275μM的抑制PDE4C的IC50。再例如，化合物可以是化合物-1，並且可以表現出小於200nM、小於190nM或小於180nM的抑制PDE4A的IC50。化合物-1可表現出小於2.5μM、小於2.3μM或小於2.24μM的抑制PDE4C的IC50。再例如，化合物可以是化合物3。化合物3可以表現出小於250nM、小於230nM或小於220nM的抑制PDE4A的IC50。化合物3抑制PDE4C的IC50小於1.2μM或小於1.1μM。再例如，化合物可以是化合物4。化合物4可以表現出小於750nM、小於730nM或小於720nM的IC50抑制PDE4A。化合物4可以表現出小於300nM、小於150nM或小於120nM的IC50抑制PDE4C。再例如，化合物可以是化合物5。化合物5可以表現出小於100nM、小於80nM或小於45nM的抑制PDE4A的IC50。化合物5可以表現出小於1000nM、小於900nM或小於850nM的抑制PDE4A的IC50。
在一些實施例中，所述化合物可以進一步用於改善微循環、減少炎症、改善免疫調節或刺激內皮損傷修復。
在一些實施例中，所述化合物還可以用於同時改善微循環、減少炎症、改善免疫調節和刺激內皮損傷修復以治療對象的相關病症。
在一些實施例中，當所述化合物施用於對象時，可以進一步用於釋放NO並抑制局部組織中PDE的活性。例如，在向對象施用化合物後，對象的血漿硝酸鹽水平可能增加。
在一些實施例中，所述化合物可以進一步用於增強對脈管系統和亞脈管系統空間的PDE4抑制，以增強治療相關疾病的治療窗。
在一些實施例中，該化合物可以進一步用於治療炎症、免疫或脈管系統疾病。
在一些實施例中，所述化合物可以進一步用於擁有/利用可調的NO釋放特性。在一些實施例中，可調節的NO釋放特性可以用於調節PDE4抑制劑向脈管系統/脈管系統附近空間的遞送。化合物的NO釋放特性可以通過改變化合物L
1中NO釋放基團的數量來調節。例如，通過增加化合物L
1中NO釋放基團的數量，化合物可以釋放更多的NO分子，從而增加局部組織中NO的濃度。此外，也可以通過增加化合物的L
1中NO釋放基團的數量，使得化合物可以更長時間地連續釋放NO。
根據本申請的另一方面，提供一種治療或預防疾病或病症的方法。所述方法可以包括向對象施用藥學有效量的上述化合物。例如，所述方法可以包括通過口服給藥、注射給藥、局部給藥等或其任意組合將組合物施用給對象。
根據本申請的另一方面，可以配製包含所述化合物的組合物並用於治療或預防疾病或病症。在一些實施例中，藥物組合物還可以包括賦形劑。
在一些實施例中，組合物也可以包括藥學上可接受的載體。例如，載體可以包括塗層、膠囊、微膠囊、奈米膠囊等，或其的任意組合。需要注意的是，載體可能需要是無毒的，並且可能不會對藥物組合物中的關鍵成分（例如，上述化合物）的活性產生顯著影響。在一些實施例中，載體可以為關鍵成分提供保護以防止一些不期望的條件，例如關鍵成分的氧化、分解或失活。例如，胃中的酶或相對較低的pH值可以導致關鍵成分的分解或失活。載體可以通過保護藥物組合物中的關鍵成分來説明維持或增加藥物組合物的功效。在一些實施例中，載體可以用於關鍵成分的控釋。控釋可以包括但不限於緩釋、持續釋放、靶向釋放等。例如，載體可以包括由膠原、明膠、殼聚糖、藻酸鹽、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、澱粉、交聯澱粉等或其任意組合製成的水凝膠膠囊、微膠囊或奈米膠囊。在一些實施例中，載體可以促進藥物組合物中關鍵成分的控釋。
在一些實施例中，組合物可以配製成片劑、膠囊、顆粒、粉末、膠束、液體、懸浮液、乳霜、泡沫、凝膠、乳液、糊劑或軟膏。
在一些實施例中，組合物可以通過口服給藥、注射給藥或局部給藥施用給對象。在一些實施例中，注射給藥可以包括皮下注射、肌內注射、靜脈內注射等。在一些實施例中，注射給藥可以包括將組合物注射到腫瘤或靠近腫瘤的區域中。在一些實施例中，注射給藥可以包括將組合物注射到腎臟、肝臟、心臟、甲狀腺或關節中。在一些實施例中，局部給藥可以包括將組合物應用於皮膚以減輕癌症，例如皮膚癌、淋巴瘤。在一些實施例中，局部給藥可以包括陰道給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、耳部給藥、髓內給藥、關節內給藥、胸膜內給藥等，或其任意組合。在一些實施例中，組合物可以通過不同給藥方式的組合施用於對象。在一些實施例中，所述方法可以包括將組合物每天三次、每天兩次、每天一次、每兩天一次等施用於對象。
在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由SARS-CoV-2引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由其他冠狀病毒感染引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由其他病毒感染引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由細菌感染引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由寄生蟲感染引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由真菌感染引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由外傷引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由手術引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由高原性氣道水腫引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由藥物誘發的損傷引起的ARDS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由敗血症引起的ARDS。
在一些實施例中，所述方法通過對對象施用藥物有效量的本申請揭示的化合物，可以用於治療或預防支氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特發性肺纖維化（IPF）、高原肺水腫或囊性纖維化。
在一些實施例中，所述方法可以用於通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物來改善細胞因子風暴管理。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由SARS-CoV-2引起的細胞因子風暴。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由PD-1或PD1-1抗體引起的細胞因子風暴。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由靶向T細胞、B細胞、中性粒細胞、巨噬細胞或單核細胞的治療性抗體引起的細胞因子風暴。
在一些實施例中，所述方法可以用於通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物來治療或預防中風。
在一些實施例中，所述方法通過向對象給予藥學有效量的本申請化合物，可以用於治療或預防急性腎損傷（AKI）、慢性腎病、各種類型的腎炎或局灶節段性腎小球硬化（FSGS）、特發性FSGS。在一些實施例中，所述方法可以用於治療或預防由癌症藥物使用引起的AKI。
在一些實施方案中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、肝硬化、1型糖尿病、2型糖尿病或糖尿病併發症。例如，糖尿病併發症可包括但不限於糖尿病足、糖尿病神經痛、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病酮症酸中毒或其他糖尿病血管併發症。
在一些實施方案中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防過敏反應或炎症。在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防眼病，包括葡萄膜炎、乾眼症、眼過敏、黃斑變性（AMD）或青光眼。
在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防外周免疫障礙，包括類風濕性關節炎（RA）、炎症性腸病（IBD）、白塞綜合症、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、外陰痛、痤瘡、扁平苔蘚、癢疹結節病、盤狀紅斑狼瘡或克羅恩病。
在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡（SLE）。
在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療、預防或減緩中樞神經系統疾病，包括阿茲海默氏症、帕金森氏症或中風。
在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防癌症。例如，癌症可以是白血病、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、炎性乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、肝癌、腎癌或腹膜癌。在一些實施方案中，白血病可以是急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病或慢性髓性白血病。
在一些實施例中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防多發性硬化症。
在一些實施方案中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防移植排斥。
在一些實施方案中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防敗血症、高空肺水腫、哮喘或支氣管炎。
在一些實施方案中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防過敏性鼻炎、糖尿病、糖尿病性神經病變、過敏性結膜炎、糖尿病性黃斑變性、慢性腎病、牛皮癬、特應性皮炎、嗜酸性肉芽腫、骨關節炎、結腸炎或胰腺炎。
在一些實施方案中，所述方法通過向對象施用藥學有效量的本申請的化合物，可以用於治療或預防皮膚病。例如，皮膚病可包括牛皮癬、特應性皮炎、嗜酸性肉芽腫或牛皮癬。
根據本申請的另一方面，提供了一種治療或預防ALI或ARDS的方法。所述方法可以包括向對象施用藥學有效量的所述化合物。所述方法可以包括通過口服給藥、注射給藥、局部給藥等或其任意組合向對象給藥一種或多種化合物（例如，包括一種或多種化合物和藥學上可接受的載體的組合物）以治療ARDS。在一些實施方案中，化合物可以是化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4或化合物-5。
根據本申請的另一方面，提供了一種治療或預防對象的PDE相關疾病的方法。例如，PDE相關疾病可包括PDE4相關疾病，例如PDE4A相關疾病、PDE4B相關疾病、PDE4C相關疾病或PDE4D相關疾病等，或其任意組合。在一些實施例中，所述方法可以包括通過口服給藥、注射給藥、局部給藥等或其任何組合，將一種或多種化合物（例如，包括一種或多種化合物和藥學上可接受的載體的組合物）施用給對象以治療ARDS。在一些實施方案中，所述化合物可以是化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4或化合物-5。
僅為示例性地，用於治療或預防ALI、ARDS或PDE相關疾病的方法可以包括以0.01-50mg/kg向對象口服施用所述化合物。例如，所述方法可以包括將化合物以1-50mg/kg口服給藥於對象。再例如，所述方法可以包括以5-50mg/kg向對象口服施用該化合物。在一些實施例中，所述方法可以包括以約5mg/kg、10mg/kg、50mg/kg向對象口服施用化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4或化合物-5或其任意組合。
在一些實施例中，提供了所述化合物用於治療或預防ALI或ARDS的用途。例如，化合物可以包括化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4或化合物-5中的一種或多種。
根據本申請的另一方面，提供所述化合物用於治療或預防癌症的用途。例如，化合物可以包括化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4或化合物-5中的一種或多種。
根據本申請的另一方面，提供所述化合物用於治療或預防PDE相關疾病的用途。例如，化合物可以包括化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4或化合物-5中的一種或多種。
在一些實施例中，可以在施用用於治療疾病或病症的其他藥物組合物之前或之後向對象施用包含所述化合物的組合物。或者，組合物和其他藥物組合物可以同時施用於對象以治療疾病或病症。
根據以下實施例進一步揭示本申請，其不應被解釋為限制本公開的範圍。
實施例 實施例 1- (S)-2-((2-(1-(3- 乙氧基 -4- 甲氧基苯基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 2,2- 二甲基 -3-( 硝基氧基 ) 丙酸酯（也稱為化合物 -1 ）的製備
按以下步驟製備化合物-1。圖5係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-1的示例性流程圖。
步驟1，製備2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸甲酯（圖5中所示的產物2）：
將HNO
3（0.2mL）連續加入到3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯（2mL）在乙酸酐（10mL）中的溶液中。將反應混合物在氮氣中，0℃以下攪拌2小時（hrs)。加入水（20mL），並用EA（20mL×2）萃取混合物。合併的有機層用飽和NaHCO
3溶液（20mL×2）和飽和鹽水（20mL×2）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。將濾液濃縮以提供呈淺黃色油狀的產物2（2.2g，84%產率）。對所得化合物進行核磁共振光譜分析，測試結果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.46 – 1.10 (m, 6H)。
步驟2，製備2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸（圖5中所示的產物3）：
向2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸甲酯（2.2 g，0.012mol）在MeOH（20mL）的溶液中加入NaOH（2.5M, 20mL）。將溶液在氮氣下，室溫攪拌16小時。在真空下除去MeOH。添加水（30mL），用5N HCl水溶液酸化至pH 3-4，用EA（30mLx3）萃取。有機層用鹽水（30mL）洗滌，濃縮至乾，得到呈淺黃色油狀的產物3（2g，89％產率）。對所得化合物進行核磁共振光譜分析，測試結果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 4.48 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 1.40 – 1.28 (m, 6H)。
步驟3，製備3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（圖5所示的產物4）：
向2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸（200mg，1.23mmol）在DCM（10 mL）的溶液中加入草醯氯（0.17mL，1.84mmol）、0.05mL二甲基甲醯胺（DMF）。2小時後，將溶液減壓濃縮，粗產物用EA（20mL×3）萃取。有機層用鹽水（20mL）洗滌，濃縮至乾，得到呈淺黃色油狀的產物4（200mg，90％產率）。
步驟4，製備(S)-2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸酯（化合物-1）：
向3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（150 mg，0.83 nmol）和TEA（251mg，2.47mmol）在二氯甲烷（DCM）（10mL）中的溶液中加入溶液N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺醯基乙基]-1,3-二側氧基異吲哚-4-基}-2-羥基乙醯胺（也稱為化合物-6）在DCM中。將溶液在氮氣下在室溫攪拌1小時。加入水（20mL），混合物用DCM（20mL×2）萃取。合併的有機層用飽和鹽水（20mL×2）洗滌，用Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。通過矽膠管柱層析法（PE/EA=1:1）純化粗產物以提供呈淺黃色固體狀的化合物-1（90mg，17%產率）。對所得化合物進行質譜和核磁共振光譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：643.9 [M+Na]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.53 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,
J= 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 14.0, 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd,
J= 14.2, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 9H)。
實施例 2- (({2-[(1S)-1-(3- 乙氧基 -4- 甲氧基苯基 )-2- 甲磺醯基乙基 ]-1,3- 二側氧基異吲哚 -4- 基 } 胺基甲醯基 ) 甲基 2- 甲基 -3-( 硝基氧基 )-2-[( 硝基氧基 ) 甲基 ] 丙酸酯（也稱為化合物 -2 ）的製備
按以下步驟製備化合物-2。圖6係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-2的示例性流程圖。
步驟1，製備2-甲基-3-(硝基氧基)-2-[(硝基氧基)甲基]丙酸（圖6所示的產物-2）：
將HNO
3（0.5mL）連續加入到3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸（2mL）在乙酸酐（20mL）中的溶液中。將反應混合物在氮氣下，室溫攪拌2小時。加入水（20 mL），並用EA（20 mL × 2）萃取混合物。合併的有機層用飽和NaHCO
3溶液（20 mL × 2）和飽和鹽水（20 mL × 2）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。將濾液濃縮以提供呈淺黃色油狀的化合物-2（2.9g，50%產率）。對所得化合物進行核磁共振光譜分析，測試結果如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO)
δ13.41 (s, 1H), 4.68 (d,
J= 2.0 Hz, 4H), 1.32 – 1.21 (m, 3H)。
步驟2，製備2-甲基-3-(硝基氧基)-2-[(硝基氧基)甲基]丙醯氯：
向2-甲基-3-(硝基氧基)-2-[(硝基氧基)甲基]丙酸（500mg，2.23mmol）在DCM（15mL）的溶液中加入草醯氯（0.43mL, 3.34mmol），0.1mL DMF。2小時後，將溶液減壓濃縮，粗產物用EA（20mL×3）萃取。有機層用鹽水（20mL）洗滌，濃縮至乾，得到呈淺黃色油狀的產物4（500mg，74％產率）。
步驟3，製備(S)-2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸酯（化合物-2）：
向2-甲基-3-(硝基氧基)-2-[(硝基氧基)甲基]丙醯氯（210mg，0.87mmol）和TEA（251mg，2.47mmol）的DCM（10mL）溶液中加入添加N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺醯基乙基]-1,3-二側氧基異吲哚-4-基}-2-羥基乙醯胺（500 mg，1.05mmol）的DCM（2mL）。將反應混合物在氮氣下，室溫攪拌1小時。加入水（20 mL），混合物用DCM（20 mL × 2）萃取。合併的有機層用飽和鹽水（20 mL × 2）洗滌，用Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。通過矽膠管柱層析法（PE/EA=2:1）純化粗產物以提供呈淺黃色固體狀的化合物-2（400mg，67%產率）。對所得化合物進行質譜和核磁共振光譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：704.8 [M+Na]
+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ10.07 (s, 1H), 8.51 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,
J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.92 (d,
J= 0.5 Hz, 2H), 4.87 (d,
J= 4.2 Hz, 4H), 4.33 (dd,
J= 14.2, 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd,
J= 14.4, 4.2 Hz, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實施例 3 -(S)-3-((2-((2-(1-(3- 乙氧基 -4- 甲氧基苯基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙基硝酸酯（也稱為化合物 -3 ）的製備
按以下步驟製備化合物3。圖7係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物3的示例性流程圖。
步驟1，製備3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯：
向2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸（318mg，1.95mmol）在DCM（10mL）中的溶液中加入(COCl)
2（297mg，2.34mmol）和DMF（50mg）。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮得到3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（0.4g，99%產率），為白色固體，直接用於下一步。
步驟2，製備(2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙醯基)甘胺酸甲酯：
向3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（0.4g，1.95mmol）在DCM（20mL）中的溶液中加入甘胺酸甲酯·HCl（295mg，2.34mmol）和三乙胺（591mg，5.85mmol）。將溶液在室溫攪拌2小時。加入水（30mL）並用DCM（20mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。通過急速層析法（PE/EA=2:1）純化粗產物以提供無色油狀的(2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙醯基)甘胺酸甲酯（0.384g，84%產率）。
步驟3，製備(2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙醯基)甘胺酸：
向(2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙醯基)甘胺酸甲酯（0.384g，1.64mmol）在THF（10mL）中的溶液中加入H
2O（6mL）和LiOH（157mg，6.56mmol）。將溶液在室溫攪拌16小時。使用1N HCl調節pH=2-3，加入水（30mL）並用EA（20mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL×3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。將濾液濃縮以提供呈黃色油狀的(2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙醯基)甘胺酸（0.4g，99％產率）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：439.1 [2M-H]
+。
步驟4，製備3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯：
向(2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙醯基)甘胺酸（0.4g，1.64mmol）在 DCM（10mL）的溶液中加入(COCl)
2（352mg，2.77mmol）和DMF（50mg）。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮得到白色油狀的3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（0.5g，99%產率），將其直接用於下一步。
步驟5，製備(S)-3-((2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基))胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯：
向3-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（0.5g，1.64mmol）在DCM（20mL）中的溶液中加入(S)-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異二氫吲哚-1,3-二酮（330mg，0.79mmol）和三乙胺（591mg，5.85mmol）。將溶液在室溫攪拌2小時。加入水（30mL）並用DCM（20mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。粗產物通過急速層析法（PE/EA = 1:1）純化得到(S)-3-((2-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯))-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基硝酸酯（144mg，14%產率），為黃色固體。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：621.2 [M+H]
+。
實施例 4- (3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-((2-((S)-1-(3- 乙氧基 -4- 甲氧基苯基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 六氫呋喃并
[3,2-b] 呋喃 -3- 基硝酸酯（也稱為化合物 -4 ）的製備
按以下步驟製備化合物-4。圖8係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-4的示例性流程圖。
步驟1，製備2-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)乙酸叔丁酯：
向(3R,3aS,6S,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯（1g，5.24 mmol）在THF（60 mL）中的溶液中加入NaH（60%，230mg，5.76 mmol），並將混合物在室溫攪拌1小時。將2-溴乙酸叔丁酯（1.12g，5.76mmol）加入混合物中。將混合物在室溫下進一步攪拌16小時。加入水（30mL）並用EA（30mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL x 2）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。粗產物通過急速層析法（PE/EA=4:1）純化，得到2-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)乙酸叔丁酯（0.8g，50%產率），呈淺黃色油狀。
步驟2，製備2-((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)乙酸：
向2-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)乙酸叔丁酯（0.8g，2.62mol）在DCM（10mL）的溶液中加入TFA（3mL）。將混合物在室溫攪拌16小時並濃縮，以提供2-((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)乙酸（0.9g，99%產率），呈淺黃色油。
步驟3，製備(3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-氯-2-側氧基乙氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯：
向2-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)乙酸（0.9g，2.62mmol）在DCM（10mL）的溶液中加入(COCl)
2（0.4g，3.12mmol）和DMF（50mg）。將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮得到 (3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-氯-2-側氧基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯（1.0g，99%產率），為淡黃色油狀。直接用於下一步。
步驟4、製備(3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基))-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯：
向2-((((3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-氯-2側氧基乙氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯（1.0g，2.62mmol）在DCM（20mL）的溶液中加入(S)-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異二氫吲哚-1,3-二酮（125mg，0.299mmol）和三乙胺（1.32g，13.1mmol）。將溶液在室溫攪拌2小時。加入水（30mL）並用DCM（20mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。粗產物通過製備型HPLC（ACN-H2O，0.1% FA）純化，得到(3R,3aS,6S,6aR)-6-(2-((2-((S)-1-(3-乙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯（20mg，10%產率），為白色固體。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：650.2 [M+H]
+。
實施例 5-(3S,3aR,6R,6aS)-6-( 硝基氧基 ) 六氫呋喃 并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 (2-((2-((S)-1-(3- 乙氧基 -4- 甲氧基苯基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸酯（化合物 -5 ）
按以下步驟製備化合物-5。圖9係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物5的示例性流程圖。
步驟1，製備2-異氰酸根合乙酸叔丁酯：
向甘胺酸叔丁酯（300mg，2.29mmol）在DCM（20mL）中的溶液中加入三光氣（238mg，0.80mmol）和NEt3（692mg，6.86mmol）。將混合物在0℃下攪拌1小時並濃縮以提供呈淡黃色固體狀的2-異氰酸根合乙酸叔丁酯（0.4g，99％產率）。
步驟2，製備((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)羰基)甘胺酸叔丁酯：
向2-異氰酸根合乙酸叔丁酯（411mg，2.62mmol）在DCM（30mL）的溶液中加入(3R,3aS,6S,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯（291mg，1.53mmol）、NEt3（770 mg，7.62 mmol）和DMAP（62mg，0.51mmol）。將混合物在室溫攪拌4小時。加入水（30mL）並用DCM（30mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL x 2）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。粗產物通過急速層析法（PE/EA=1:1）純化，得到((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)羰基)甘胺酸叔丁酯（0.6g混合物，含有50%(3R,3aS,6S,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硝酸酯，產率32%），為無色油。
步驟3，(((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)羰基)甘胺酸的製備：
向((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)羰基)甘胺酸叔丁酯（0.6g，0.86mmol）在DCM（10mL）的溶液中加入TFA（3mL）。將混合物在室溫攪拌16小時，然後濃縮以提供((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)羰基)甘胺酸（0.7g，產率99%），呈淡黃色油狀。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：583.1 [2M-H]-。
步驟4，(3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(2-側氧基乙基)胺基甲醯氯的製備：
向((((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)羰基)甘胺酸(0.7g，0.86mmol)在DCM（10mL)的溶液中加入(COCl)
2(164mg，1.29mmol)和DMF（50mg）。將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮得到(3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(2-側氧基乙基)胺基甲醯氯（1.0g，99%產率）作為一種白色固體。直接用於下一步。
步驟5，(3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(2-((2-((S)-1-(3)-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸酯的製備：
向(3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(2-側氧基乙基)胺基甲醯氯（1.0g，0.86mmol）在DCM（20mL）的溶液中加入(S)-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異二氫吲哚-1,3-二酮（200mg，0.478mmol）和三乙胺（1.32g，13.1mmol）。將溶液在室溫攪拌2小時。加入水（30mL）並用DCM（20mL×3）萃取混合物。合併的有機層用鹽水（20mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥。然後過濾所得物以收集濾液。濃縮濾液。粗產物通過製備型HPLC（ACN-H2O, 0.1% FA）純化，得到(3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(2-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸酯（實施例5）（8.5 mg，1.4%產率），為白色固體。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：質量（m/z）：693.2 [M+H]+。
實施例 6- 化合物抑制 PDE 的活性
按照提供的程序，使用來自BPS Bioscience（聖地牙哥，美國）的檢測試劑盒，監測化合物（例如化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4、化合物-5和化合物-6）對PDE4（例如PDE4A、PDE4C）活性的抑制。該測定基於由來自FAM-cAMP的PDE產生的螢光染料FAM標記的AMP與其結合珠的選擇性結合。
簡而言之，在384孔板中，將化合物（2.5ul，稀釋在分析緩衝液中的不同的濃度）與12.5ul FAM-cAMP受質（200nM分析緩衝液）混合，加入10ul人類重組PDE4A（BPS，目錄號60340）或PDE4C（BPS，目錄號60384）。將板在室溫下溫育1小時。添加50ul的FAM-AMP結合劑。混合物在室溫下溫育20分鐘。在Envision光譜儀上通過螢光偏振法測量結合FAM-AMP的結合劑的量。示例化合物的效力（IC50值，表1）是使用4參數非線性回歸擬合程式從劑量反應曲線計算的。結果表明化合物-1、化合物-2、化合物-3、化合物-4和化合物-5能夠有效抑制PDE4。
表1. PDE4A和PDE4C抑制效力（IC50，nM）
實施例 7- 化合物抑制 TNF-α 和 IFN-γ 的產生
| 化合物 | 抑制 PDE4A 的 IC50 | 抑制 PDE4C 的 IC50 |
| 化合物-1 | 178 | 2230 |
| 化合物-2 | 308 | 2262 |
| 化合物-3 | 215 | 1025 |
| 化合物-4 | 710 | 109 |
| 化合物-5 | 38 | 826 |
| 化合物-6 | 214 | 734 |
本申請提供的化合物對外周血單核細胞或血液中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）產生的抑制通過遵循Claveau等人的方案進行監測（JPET, 310, 752-760, 2004）。所述化合物可以抑制TNF-α和IFN-γ的表現。
實施例 8- 化合物抑制小鼠急性肺損傷
使用1%甲基纖維素作為載體的化合物以10mL/kg的劑量給小鼠（C57Bl6飼料）口服給藥。30分鐘後，LPS（30 ug/kg）經鼻滴注以誘發炎症和急性氣道損傷。在LPS攻擊24小時後監測血漿中的TNF-α水平和BALF中的細胞浸潤。這些化合物可以減輕小鼠的急性長期損傷。
實施例 9- 在小鼠口服化合物 -1 後產生化合物 -6
圖10顯示了對小鼠給藥化合物-1後產生的化合物-6的血液水平。示例性化合物-1（在0.5%羧甲基纖維素(CMC)/0.25%吐溫-80（Tween-80）水溶液中配製為0.5 mg/mL懸浮液）以5 mg/kg口服給藥至4隻小鼠。口服給藥後，化合物-1在小鼠體內迅速被生物活化，在每隻小鼠體內均形成PDE4抑制性代謝物化合物-6。在15分鐘時在血液中檢測到大約200ng/mL的化合物-6。化合物-6的血液水平在1到2小時之間達到約250ng/mL的峰值，並在6小時時清除大部分至約25 ng/mL。如圖10所示，血液中化合物-6水平的變化趨勢相對穩定。所述化合物-6血液水平的動力學特徵提供了在不直接給藥化合物-6的情況下治療對化合物-6有回應的疾病的機會，例如減少來自直接給藥化合物-6的預期高Cmax引起的副作用。
實施例 10- 通過對化合物 -1 、化合物 -2 和化合物 -4 的生物活化來生成一氧化氮
化合物-1和化合物-2以5mg/ml，化合物-4以1mg/ml配製在1% CMC/0.5%吐溫-80水溶液中作為載體。使用一氧化氮測定試劑盒（ab65327, AbCam）按照提供的方案對血漿中的總硝酸鹽和總亞硝酸鹽水平進行定量。數據是平均值（± SEM，3隻小鼠/組）。
圖11顯示了對小鼠給藥化合物1小時後血漿中的硝酸鹽水平。檢測到每種化合物的血漿硝酸鹽含量明顯高於使用載體處理後的小鼠。資料表明口服給藥後每種化合物都發生了快速生物活化。
需要說明的是，以上描述僅用於說明的目的，並不用於限制本申請的範圍。對於本領域普通技術人員來說，在本申請的指導下可以做出多種變化和修改。然而，這些變化和修改不脫離本申請的範圍。
上文已對基本概念做了描述，顯然，對於此詳細揭示內容後的本領域技術人員來說，上述詳細揭示僅僅作為示例，而並不構成對本說明書的限定。雖然此處並沒有明確說明，本領域技術人員可能會對本說明書進行各種變化、改進和修改。該類變化、改進和修改在本說明書中被建議，所以該類變化、改進、修改仍屬於本說明書示範實施例的精神和範圍。
同時，本說明書使用了特定詞語來描述本說明書的實施例。如「一個實施例（one embodiment）」、「一實施例（an embodiment）」、和/或「一些實施例」意指與本說明書至少一個實施例相關的特定特徵、結構或特點。因此，應強調並注意的是，本說明書中在不同位置兩次或多次提及的「一實施例」或「一個實施例」或「一個替代性實施例」並不一定是指同一實施例。此外，本說明書的一個或多個實施例中的特定特徵、結構或特點可以進行適當的組合。
此外，除非請求項中明確說明，本說明書所述處理元素的順序或序列、或數字、字母或其他名稱的使用，並非用於限定本說明書流程和方法的順序。儘管上述揭示中通過各種示例討論了一些目前認為有用的發明實施例，但應當理解的是，該等細節僅為了說明的目的，所附的請求項並不僅限於揭示的實施例，相反，請求項旨在涵蓋所有符合本說明書實施例實質和範圍的修改和等價配置。例如，雖然以上所描述的系統元件可以通過硬體設備實現，但是也可以只通過軟體的解決方案得以實現，如在現有的伺服器或移動設備上的安裝系統。
同理，應當注意的是，為了簡化本說明書揭示的表述，從而幫助對一個或多個發明實施例的理解，前文對本說明書實施例的描述中，有時會將多種特徵歸併至一個實施例、附圖或對其的描述中。但是，這種揭示方法並不意謂著反映請求項所請標的需要的特徵比每個請求項中明確記載的特徵更多之意圖。而是，請求項標的之特徵要少於上述揭示的單個實施例的全部特徵。
無
本申請將以示例性實施例的方式進一步說明，這些示例性實施例將通過圖式進行詳細描述。應當注意，附圖未按比例繪製。這些實施例並非限制性的，在這些實施例中，相同的編號表示相同的結構，其中：
[圖1A-1B]係根據本申請的一些實施例所示的可以釋放NO的有機硝酸鹽/硝酸根的結構式示意圖；
[圖1C]係根據本申請的一些實施例所示的包括作為有機硝酸鹽/硝酸根的一部分或全部的官能團的L
1的結構式示意圖；
[圖1D]係根據本申請的一些實施例所示的NO釋放劑釋放NO的示意圖；
[圖2]係根據本申請的一些實施例所示的PDE4抑制劑和PDE3抑制劑的結構式示意圖；
[圖3]係根據本申請的一些實施例所示的新型NO釋放PDE4抑制劑的結構式的示意圖；
[圖4]係根據本申請的一些實施例所示的新型NO釋放PDE4抑制劑的示意圖；
[圖5]係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-1的示例性流程圖；
[圖6]係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-2的示例性流程圖；
[圖7]係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-3的示例性流程圖；
[圖8]係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-4的示例性流程圖；
[圖9]係根據本申請的一些實施例所示的製備化合物-5的示例性流程圖；
[圖10]係根據本申請的一些實施例所示的對小鼠給藥化合物-1後產生的化合物6的血液水平的分析圖；
[圖11]係根據本申請的一些實施例所示的對小鼠給藥化合物1小時後血漿中硝酸鹽水平的分析圖。
Claims (26)
- 一種化合物，由式(I)表示：L1-X-L2 (I)，其中，當施用於對象時，所述化合物用於釋放一氧化氮(NO)並抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，其中L1包括作為NO釋放劑的一部分或全部的官能團；L2包括作為PDE抑制劑的部分或全部的官能團，並且所述L2衍生自阿普斯特(apremilast)；以及-X-是連接L1和L2的共價鍵、非共價鍵或雙自由基。
- 如請求項1之化合物，其中，所述L2是
- 如請求項1之化合物，其中，L1是-C(CH3)2-CH2-ONO2。
- 如請求項1之化合物，其中，L1是-C(CH3)-(CH2-ONO2)2。
- 一種化合物，由式(II)表示：
- 如請求項5之化合物，其中，所述X包括O、C、N、S或P。
- 如請求項5之化合物，其中所述X包括0-10個原子。
- 如請求項5之化合物，其中，所述-X-包括酯鍵、醯胺鍵、磺醯胺鍵、硫酸酯鍵、磷醯胺鍵、磷酸酯鍵、酮鍵或伸芳基(arylene group)。
- 如請求項5之化合物，其中，所述L1包括一個或多個-ONO2基團。
- 如請求項9之化合物，其中，所述L1是-C(CH3)2-CH2-ONO2。
- 如請求項10之化合物，其中，所述化合物是
- 如請求項10之化合物，其中，所述化合物是
- 如請求項9之化合物，其中，所述L1是-C(CH3)-(CH2-ONO2)2。
- 如請求項13之化合物，其中，所述化合物是
- 如請求項9之化合物，其中，所述化合物是
- 如請求項5之化合物，其中，所述NO釋放劑是硝酸甘油(GTN)、硝酸異山梨酯(ISDN)或四硝酸季戊四醇酯(PETN)。
- 如請求項5之化合物，其中，當施用於對象時，所述化合物用於釋放NO並抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性。
- 如請求項12之化合物，其中，所述PDE包括PDE4。
- 一種組合物，所述組合物包含如請求項1-18中任一項之化合物和藥學上可接受的載體。
- 如請求項19之組合物，其中所述組合物被配製成片劑、膠囊、顆粒、粉末、膠束、液體、懸浮液、乳霜、泡沫、凝膠、乳液、糊劑或軟膏。
- 如請求項19之組合物，其中所述組合物通過口服給藥、注射給藥或局部給藥中的至少一種方式被施用給對象。
- 一種如請求項1之化合物在用於製備治療或預防對象的磷酸二酯酶(PDE)相關疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1之化合物在用於製備治療或預防對象的癌症的藥物中的用途。
- 一種如請求項1之化合物在用於製備治療或預防急性肺損傷(ALI)或急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)的藥物中的用途。
- 如請求項24之用途，其中，在將所述化合物施用於對象後，所述化合物釋放NO並抑制局部組織中磷酸二酯酶(PDE)的活性。
- 如請求項25之用途，其中，所述化合物還被用於利用可調節的一氧化氮釋放特性來調節PDE4抑制劑向脈管系統或脈管系統附近空間的遞送。
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