TWI791390B

TWI791390B - 中子捕獲治療設備及照射參數選取裝置的使用方法

Info

Publication number: TWI791390B
Application number: TW111107862A
Authority: TW
Inventors: 劉淵豪
Original assignee: 大陸商中硼（廈門）醫療器械有限公司
Priority date: 2019-09-25
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2023-02-01
Also published as: CA3150365C; AU2020355832B2; AU2024200068A1; TWI760862B; WO2021057828A1; AU2020355832A1; TW202224718A; TW202126346A; TW202123993A; EP4035731A4; TWI761966B; US20220193452A1; JP7437491B2; JP2022550727A; EP4035731A1; CA3150365A1

Abstract

一種中子捕獲治療設備及照射參數選取裝置的使用方法，中子捕獲治療設備包括：中子束產生元件、用於向被照射體照射中子束的照射室、用於實施照射控制的管理室、用於載置患者的載置台及用於對治療過程進行控制、管理的控制系統，控制系統包括選取最佳照射點和照射角度的照射參數選取裝置，照射參數選取裝置包括取樣部和計算部，取樣部選取多組照射點和照射角度，計算部計算出每組照射點和照射角度對應的評價值並輸出報表。

Description

中子捕獲治療設備及照射參數選取裝置的使用方法

本發明係有關於一種輻射線治療設備及參數選取裝置的使用方法，特別是有關於一種中子捕獲治療設備及照射參數選取裝置的使用方法。

隨著原子科學之發展，例如鈷六十、直線加速器、電子射束等放射線治療已成為癌症治療之主要手段之一。惟傳統光子或電子治療受到放射線本身物理條件之限制，於殺死腫瘤細胞之同時，也會對射束途徑上大量之正常組織造成傷害；另由於腫瘤細胞對放射線敏感程度之不同，傳統放射治療對於較具抗輻射性之惡性腫瘤(如：多型性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素細胞瘤(melanoma))之治療成效往往不佳。

為了減少腫瘤周邊正常組織之輻射傷害，化學治療(chemotherapy)中之標靶治療概念便被應用於放射線治療中；而針對高抗輻射性之腫瘤細胞，目前也積極發展具有高相對生物效應(relative biological effectiveness,RBE)之輻射源，如質子治療、重粒子治療、中子捕獲治療等。其中，中子捕獲治療便係結合前述兩種概念，如硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)，藉由含硼藥物於腫瘤細胞之特異性積聚，配合精準之射束調控，提供比傳統放射線更好之癌症治療選擇。

硼中子捕獲治療係利用含硼(¹⁰B)藥物對熱中子具有高捕獲截面之特性，藉由¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕獲及核分裂反應產生⁴He和⁷Li兩個重荷電粒子，兩粒子之總射程約相當於一個細胞大小，因此對於生物體造成之輻射傷害能侷限於細胞層級，當含硼藥物選擇性地聚集於腫瘤細胞中，搭配適當之中子射源，便能在不對正常組織造成太大傷害之前提下，達到局部殺死腫瘤細胞之目的。

習知中子捕獲治療計畫系統中，其照射幾何角度皆為人工根據經驗判斷及定義。由於人體結構相當複雜，各種組織或器官對輻射之敏感度也大不相同，因此單單靠人工判斷很可能忽略更好之照射角度，而導致治療效果大打折扣。隨著技術之發展，開始採用軟體計算複數不同照射角度之評價值並依此選取最佳的照射點和照射角度，惟，藉軟體計算結果選取之最佳照射點和照射角度屬於理論上之最佳，實際操作過程中存在不可能實施之可能性，為了達到治療效果之優化和治療計畫之可實施性，射束之照射點和照射角度之選取需要進一步優化。

因此，有必要提出一種能夠執行的判斷照射點和照射角度的優劣的中子捕獲治療設備和照射參數選取裝置的使用方法。

為了克服習知技術之缺陷，本發明提供一種能夠執行的判斷照射點和照射角度的優劣的中子捕獲治療設備和照射參數選取裝置的使用方法。

本申請提供一種中子捕獲治療設備，包括：中子束產生元件、用於向被照射體照射中子束的照射室、用於實施照射控制的管理室、用於載置患者的載置台及用於對治療過程進行控制、管理的控制系統，控制系統包括選取最佳照射點和照射角度的照射參數選取裝置，照射參數選取裝置包括取樣部和計算部，取樣部選取多組照射點和照射角度，計算部計算出每組照射點和照射角度對應的評價值並輸出報表。

進一步地，計算部計算出中子束進入患者後入射的深度和所經過的器官的種類，然後根據中子束通過人體的徑跡資訊則判斷腫瘤是否落於該組照射點和照射角度對應的最大可治療深度範圍內，若是，則以此徑跡資訊為依據配合使用者設定的器官含硼濃度、器官輻射敏感因數及中子束特性資訊等資料計算該組照射點和照射角度對應的評價值；若否，則給予最差的評價值。

進一步地，計算部將照射點和照射角度及其對應的評價值的資料以3D或2D圖像的形式輸出。

進一步地，對應某照射點及照射角度及某照射徑跡中，器官i的權重因數(W(i))採用公式一進行計算：

W(i)=I(i)×S(i)×C(i) (公式一)

其中，I(i)、S(i)及C(i)分別為中子強度、器官i的輻射敏感因數及器官i的含硼濃度。

進一步地，I(i)採用根據所用的射束模擬人體的深度強度或劑量曲線積分的公式二進行計算：

其中，i(x)為治療用射束在近似人體中的深度強度或劑量曲線函數，x0-x為器官(i)在射束徑跡中的深度範圍。

進一步地，評價因數採用公式三進行計算：

其中，Q(x,y,z,Φ,θ)作為評價因數等於器官徑跡中各器官的權重因數總和。

進一步地，評價因數與腫瘤評價因數之比(QR(x,y,z,Φ,θ))採用公式四進行計算：

其中，W(tumor)為腫瘤的權重因數。

本申請還提供上述照射參數選取裝置的使用方法，其包括以下步驟：取樣部讀取患者CT/MRI/PET-CT等具有明確人體解剖的影像，逐一定義各個器官、組織及腫瘤的輪廓，並給設定的材料種類及密度，在完成輪廓、材料及密度的定義後，選取中子束的照射點及照射角度；計算部計算中子束所通過的器官的徑跡，即計算出中子束進入人體後所經過的器官的種類及其厚度，在取得中子束通過人體的徑跡資訊後，則判斷腫瘤是否落於最大可治療深度範圍內，若是，則以此徑跡資訊為依據結合使用者設定的器官含硼濃度、器官輻射敏感因數及中子束特性等資訊，計算該照射點和照射角度對應的評價值；若否，則給予最差的評價值，完成評價值的計算後，對照射點、照射角度及對應的評價值進行紀錄。

進一步地，照射點與照射角度的選取，可以是順向選取或逆向選取，順向選取是將照射點決定於人體外的位置並可按照固定的角度或距離間隔依序取樣，也可以透過隨機取樣的方式進行取樣；逆向選取則是將照射點決定於腫瘤範圍內，其照射點可以是腫瘤質心或最深處，而照射角度則可以利用隨機取樣或依預定的間隔角度取樣的方式進行；中子束角度則可設定為照射點至腫瘤質心或腫瘤最深處的向量方向。

100:中子捕獲治療系統

1:中子束產生元件

2:照射室

20:準直器

21:第一屏蔽門

3:準備室

30:模擬準直器

31:第二屏蔽門

4:聯絡室

5:管理室

6:載置台

7:控制系統

71:照射參數選取裝置

711:取樣部

712:計算部

713:擇優部

72:轉換部

73:調整部

74:啟停部

第1圖係硼中子捕獲反應示意圖。

第2圖係¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕獲核反應方程式。

第3圖係本發明實施例中之中子捕獲治療設備之示意圖。

第4圖係本發明實施例中之控制系統之示意圖。

第5圖係本發明實施例中之中子束之照射參數之評價值之計算之邏輯框圖。

第6圖係本發明實施例中之中子束照射時之器官徑跡示意圖。

下面結合附圖對本發明之實施例做進一步之詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。

中子捕獲治療作為一種有效之治療癌症之手段近年來之應用逐漸增加，其中以硼中子捕獲治療最為常見，供應硼中子捕獲治療之中子可以由核反應爐或加速器供應。硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)係利用含硼(¹⁰B)藥物對熱中子具有高捕獲截面之特性，藉由¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕獲及核分裂反應產生⁴He和⁷Li兩種重荷電粒子。參照第1圖和第2圖，其分別示出了硼中子捕獲反應之示意圖和¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕獲核反應方程式，兩種重荷電粒子之平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉移(Linear Energy Transfer,LET)和短射程之特徵，α粒子之線性能量與射程分別為150keV/μm、8μm，而⁷Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩種粒子之總射程約相當於一個細胞大小，因此對於生物體造成之輻射傷害能侷限於細胞層級。當含硼藥物選擇性地聚集於腫瘤細胞中時，搭配適當之中子射源，便能於不對正常組織造成太大傷害之前提下，達到精準殺死腫瘤細胞之目的。

無論硼中子捕獲治療之中子源來自核反應爐或帶電粒子與靶材之核反應，產生之皆為混合輻射場，即射束包含了低能至高能之中子、光子；對於深部腫瘤之硼中子捕獲治療，除了超熱中子外，其餘之輻射線含量越多，造成正常組織非選擇性劑量沉積之比例越大，因此該等會造成不必要劑量沉積之輻射應儘量降低。為更瞭解中子於人體中之劑量分佈，除了空氣射束品質因素之外，本發明之實施例中使用人體頭部組織假體進行劑量分佈計算，並以假體射束品質因素來作為中子射束之設計參考。

國際原子能總署(IAEA)針對臨床硼中子捕獲治療用之中子源，給定了五項空氣射束品質因素建議，此五項建議可用以比較不同中子源之優劣，並供以作為挑選中子產生途徑、設計射束整形體時之參考依據。這五項建議分別如下：

超熱中子射束通量Epithermal neutron flux>1 x 10⁹n/cm²s

快中子污染Fast neutron contamination<2 x 10^-13Gy-cm²/n

光子污染Photon contamination<2 x 10^-13Gy-cm²/n

熱中子與超熱中子通量比值thermal to epithermal neutron flux ratio<0.05

中子電流與通量比值epithermal neutron current to flux ratio>0.7

注：超熱中子能區於0.5eV到40keV之間，熱中子能區小於0.5eV，快中子能區大於40keV。

1、超熱中子射束通量：

中子射束通量和腫瘤中含硼藥物濃度共同決定了臨床治療時間。若腫瘤含硼藥物濃度夠高，對於中子射束通量之要求便可降低；反之，若腫瘤中含硼藥物濃度低，則需高通量超熱中子來給予腫瘤足夠之劑量。IAEA對於超熱中子射束通量之要求為每秒每平方釐米之超熱中子個數大於10⁹，此通量下之中子射束對於目前之含硼藥物而言可大致控制治療時間於一小時內，短治療時間除了對病人定位和舒適度有優勢外，也可較有效利用含硼藥物於腫瘤內有限之滯留時間。

2、快中子污染：

由於快中子會造成不必要之正常組織劑量，因此視之為污染，此劑量大小和中子能量呈正相關，因此於中子射束設計上應儘量減少快中子之含量。快中子污染定義為單位超熱中子通量伴隨之快中子劑量，IAEA對快中子污染之建議為小於2 x 10^-13Gy-cm²/n。

3、光子污染(γ射線污染)：

γ射線屬於強穿輻射，會非選擇性地造成中子射束路徑上所有組織之劑量沉積，因此降低γ射線含量也係射束設計之必要要求，γ射線污染定義為單位超熱中子通量伴隨之γ射線劑量，IAEA對γ射線污染之建議為小於2 x 10^-13Gy-cm²/n。

4、熱中子與超熱中子通量比值：

由於熱中子衰減速度快、穿透能力差，進入人體後大部分能量沉積於皮膚組織，除黑色素細胞瘤等表皮腫瘤需用熱中子作為硼中子捕獲治療之中子源外，針對腦瘤等深層腫瘤應降低熱中子含量。IAEA對熱中子與超熱中子通量比值建議為小於0.05。

5、中子電流與通量比值：

中子電流與通量比值代表了射束之方向性，比值越大表示射束前向性佳，高前向性之中自射束可減少因中子發散造成之周圍正常組織劑量，另也提高了可治療深度及擺位姿勢彈性。IAEA對中子電流與通量比值建議為大於0.7。

利用假體得到組織內之劑量分佈，根據正常組織及腫瘤之劑量-深度曲線，推得假體射束品質因素。如下三個參數可用以進行不同中子射束治療效益之比較。

1、有效治療深度：

腫瘤劑量等於正常組織最大劑量之深度，於此深度之後之位置，腫瘤細胞得到之劑量小於正常組織最大劑量，即失去了硼中子捕獲之優勢。此參數代表射束之穿透能力，有效治療深度越大表示可治療之腫瘤深度越深，單位為cm。

2、有效治療深度劑量率：

即有效治療深度之腫瘤劑量率，亦等於正常組織之最大劑量率。因正常組織接收總劑量為影響可給予腫瘤總劑量大小之因素，因此參數影響治療時間之長短，有效治療深度劑量率越大表示給予腫瘤一定劑量所需之照射時間越短，單位為Gy/mA-min。

3、有效治療劑量比：

從大腦表面到有效治療深度，腫瘤和正常組織接收之平均劑量比值，稱之為有效治療劑量比；平均劑量之計算，可由劑量-深度曲線積分得到。有效治療劑量比值越大，代表該射束之治療效益越好。

為了使射束整形體於設計上有比較依據，除了五項IAEA建議之空氣中射束品質因素和前述之三個參數，本發明實施例中也利用如下之用以評估射束劑量表現優劣之參數：

1、照射時間

30min(加速器使用之質子電流為10mA)

2、30.0RBE-Gy可治療深度

7cm

3、腫瘤最大劑量

60.0RBE-Gy

4、正常腦組織最大劑量

12.5RBE-Gy

5、皮膚最大劑量

11.0RBE-Gy

注：RBE(Relative Biological Effectiveness)為相對生物效應，由於光子、中子會造成之生物效應不同，所以如上之劑量項均分別乘上不同組織之相對生物效應以求得等效劑量。

如第3圖所示，實現中子捕獲治療之中子捕獲治療設備100具備中子束產生元件1、用以向被照射體，例如患者，照射中子束之照射室2、用以進行照射前準備工作之準備室3、連通照射室2與準備室3之聯絡室4、用以實施照射控制之管理室5、用以對患者進行定位之定位裝置(未圖示)、用以載置患者於準備室3和照射室2內移動之載置台6及用以對治療過程進行控制、管理之控制系統7。

中子束產生元件1構成為於照射室2外產生中子束並能夠向放置於照射室2內之患者照射中子束，照射室2內設有準直器20。準備室3為用以實施向患者照射中子束前所需之準備之工作之房間，準備室3內設有模擬準直器30，準備工作包括將患者固定于載置台6、對患者之腫瘤進行定位並做好三維定位標記等。管理室5為用以管理、控制硼中子捕捉療法設備100實施整體治療工序之房間，例如，管理人員從管理室5之室內肉眼確認準備室3中之準備工作之狀況、管理人員操作控制系統7來控制中子束之照射之開始、停止、載置台6之位置調整等，載置台6用以承載患者一起做旋轉、平移和升降運動。前述控制系統7於此處僅係一個總稱，其可以係一套總的控制系統，即中子束之照射之開始、停止、載置台6之位置調整等都由一套系統控制，也可以係多套控制系統，即中子束之照射之開始、停止、載置台6之位置調整等分別由一套控制系統進行控制。

參第4圖所示，於進行硼中子捕獲治療之前，管理人員需要明確中子束從何種角度照射患者能最大限度之殺死腫瘤細胞並盡可能之降低輻射線對周圍正常組織之損傷，確定最佳照射點和照射角度之後將載置患者之載置台6調整到對應位置。具體地，控制系統7包括選取可實施的最佳照射點和照射角度之照射參數選取裝置71、將可實施的最佳照射點和照射角度之參數轉換為載置台6之座標參數之轉換部72、將載置台6調整到從轉換部72得到之座標位置之調整部73及控制中子束之照射之開始、停止之啟停部74。

繼續參第4圖所示，每一組照射參數包括中子束之照射點和照射角度，照射參數選取裝置71包括取樣部711、計算部712和擇優部713，首先，取樣部711選取多組照射點和照射角度，接下來，計算部712計算出每組照射點和照射角度對應之評價值，然後，擇優部713根據計算部712計算出之評價值，於所有取樣之照射點和照射角度中選取一組最佳的可實施的照射參數，具體地，擇優部713剔除於實際治療過程中不可實施的照射參數並選取一組最優之可實施的照射參數。取樣部711對照射點和照射角度之選取可以係隨機的，也可以係有規律的，評價值之計算則計算中子束通過之患者之器官徑跡，即計算部712計算出中子束進入人體後入射之深度和所經過之器官之種類，然後根據中子束通過人體之徑跡資訊判斷腫瘤是否落於該組照射參數對應之最大可治療深度範圍內，若係，則以此徑跡資訊為依據配合使用者設定之器官含硼濃度、器官輻射敏感因數及中子束特性資訊等資料計算該組照射點和照射角度對應之評價值；若否，則給予該照射點和照射角度一個一個特別之評價值，重新進行中子束之照射點與照射角度之取樣、計算。於對複數組照射點和照射角度對應之評價值計算之後，根據評價值能夠直觀的對每一組照射點和照射角度之優劣進行排序。因準直器20之位置係固定的且照射室2內亦設置定位裝置等設備，存在患者之某些擺位無法實現和治療床之某些運動位置受干涉之情況，另，患者某些部位，例如眼睛等器官，不能被照射，因此某些照射點和照射角度係無法實施照射的，於實際治療過程中，需要擇優部713剔除該等無法實施之照射點和照射角度。

結合第5圖、第6圖所示，下面將詳述照射參數選取裝置71之使用方法，該方法包括以下步驟：取樣部711讀取患者CT/MRI/PET-CT等具有明確人體解剖之影像，逐一定義各個器官、組織及腫瘤之輪廓，並給設定之材料種類及密度，完成輪廓、材料及密度之定義後，選取中子束之照射點及照射角度，照射點與照射角度之選取，可以係順向選取或逆向選取，順向選取係將照射點決定於人體外之位置並可按照固定的角度或距離間隔依序取樣，也可以透過隨機取樣之方式進行取樣；中子束角度則可設定為照射點至腫瘤質心或腫瘤最深處之向量方向；逆向選取則係將照射點決定於腫瘤範圍內，其照射點可以係腫瘤質心或最深處，而中子束角度則可以利用隨機取樣或依預定之間隔角度取樣之方式進行；於決定完中子束之照射點與照射角度後，計算部712則計算中子束所通過之器官之徑跡，即計算出中子束進入人體後所經過之器官之種類及其厚度，於取得中子束通過人體之徑跡資訊後，則判斷腫瘤是否落於最大可治療深度範圍內，若係，則以此徑跡資訊為依據結合使用者設定之器官含硼濃度、器官輻射敏感因數及中子束特性等資訊，計算該照射點和照射角度對應之評價值；若否，則給予一個特別之評價值，重新進行中子束之照射點與照射角度之取樣，完成評價值之計算後，對照射點、照射角度及對應之評價值進行紀錄。重複進行前述取樣和計算達一定數量後，輸出報表；擇優部713於所有取樣之照射參數中選取一組最優之可實施的照射參數。計算部712可以將照射點和照射角度及其對應之評價值之資料以3D或2D圖像之形式輸出，這種情況下，醫生或物理師可以更直觀地判斷出照射點、照射角度之優劣。

優選的，擇優部713將每一組照射點和照射角度之優劣進行排序之後，從優到劣依次驗證每一組照射點和照射角度是否可實施，直到找出一組可實施的最優之照射點和照射角度為止。當然，擇優部713也可以於進行評價值之計算之後，先找出所有的不可實施的照射點和照射角度，然後剔除該等不可實施的照射點和照射角度，最後，於留下之照射點和照射角度中選取最優之一組實施中子捕獲治療；擇優部713亦可以於進行評價值之計算之前，預先排除不可實施的照射點和照射角度，則計算完成之後即可選取最優之一組照射點和照射角度進行中子捕獲治療。

擇優過程可以係完全由相關設備自動進行，也可以部分穿插人工手動，也可以完全由人工執行，即不設置擇優部713，例如：不可實施的照射點和照射角度可由經驗豐富之醫生羅列出來，也可以由相關設備模擬確定，評價值之優劣排序及於排除不可實施照射點和照射角度之後選取最優照射點和照射角度之動作亦係如此。得到可實施的最佳照射點和照射角度之後，轉換部72結合患者之CT/MRI/PET-CT資訊、擺位資訊、載置台 6之結構資訊等將該照射點和照射角度之參數轉換為於照射過程中載置台6需要移動到位之座標參數，然後調整部73根據從轉換部72得到之座標資訊將載置台6調整到預定位置。調整部73將載置台6調整到預定位置之後，定位裝置進一步確認中子束相對于患者腫瘤之照射點和照射角度是否與預先選取之可實施的最佳照射點和照射角度相同，若否，採用人工手動調整患者擺位或載置台6位置以確保中子束以最佳照射點和照射角度照射患者腫瘤，或驅動調整部73調整載置台6位置以確保中子束以最佳照射點和照射角度照射患者腫瘤。

為防止照射室2內之輻射散射到照射室2外，照射室2與聯絡室4之間設有第一屏蔽門21、聯絡室4與準備室3之間設有第二屏蔽門31。於其他實施方式中，可以採用設置迷道之屏蔽牆代替第一屏蔽門21和第二屏蔽門31，前述迷道之形狀包括但不限於“Z”形、“弓”形、“己”形。

下面詳述計算部712計算評價值之具體實施例，當然，不限於此實施例，也可以採用其他方法和公示計算評價值。評價值係基於中子束特性、器官輻射敏感因數及器官含硼濃度所進行計算之，對應某照射點及照射角度，器官i之權重因數(W(i))計算如公式一所示，式中I(i)、S(i)及C(i)分別為中子強度、器官i之輻射敏感因數及器官i之含硼濃度。

W(i)=I(i)×S(i)×C(i) (公式一)

其中，I(i)乃根據所用中子束於模擬人體之深度強度或劑量曲線積分而得，如公式二所示，式中，i(x)為治療用中子束於近似人體中之深度強度或劑量曲線函數，x0-x為器官i於中子束徑跡中之深度範圍。

藉前述演算法，依序完成器官徑跡中各器官之權重因數計算後，並取其加總，即可求得該中子束對應之評價值，如公式三所示，於此計算中，腫瘤之權重因數應不列入計算。

根據前述之評價值高低，可以更直觀地判斷治療時對正常組織所受到之危害程度。除了利用評價值進行照射位置及角度之評估外，也可利用評估比因數來進行評估，其定義為評價值對腫瘤權重因數之比值，如公式四所示，如此可以更充分地顯現照射位置與角度之預期治療效果。

以上實施例中涉及到該等步驟--“讀取患者CT/MRI/PET-CT等具有明確人體解剖之影像，逐一定義各個器官、組織及腫瘤之輪廓，並給設定材料種類及密度。”可以參照本申請人于2015年11月17日遞交到國家智慧財產權局、申請號為201510790248.7、發明名稱為“基於醫學影像資料之幾何模型建立方法”之專利申請，於此全文引入。

本領域技術人員熟知之，前述公式一至公式四中之一些簡單變換，仍然於本發明要求保護之範圍之內，如I(i)、S(i)及C(i)由相乘變換為相加；I(i)、S(i)及C(i)分別乘以n次方，n根據情況而定，可以為1之整數倍也可以係其他倍數；i(x)可以係x₀-x間之平均數或中間數乘上 (x0-x)，或任何可以達到與強度積分計算結果相符之計算方法。

儘管上面對本發明說明性之具體實施方式進行了描述，以便於本技術領域之技術人員理解本發明，但應該清楚，本發明不限於具體實施方式之範圍，對本技術領域之普通技術人員來講，只要各種變化於所附之權利要求限定和確定之本發明之精神和範圍內，該等變化係顯而易見之，都於本發明要求保護之範圍之內。