TWI780616B - 灌流式細胞培養裝置及灌流式細胞培養系統 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種灌流式細胞培養裝置，其包含一驅動模組以及複數個細胞培養模組。驅動模組包含一驅動源出入口及一腔室，而腔室連通驅動源出入口。各細胞培養模組包含一流體流道、一第一彈性元件、二流向控制單元及一細胞培養區。流體流道設置於腔室上方，第一彈性元件設置於流體流道與腔室之間。二流向控制單元分別設置於流體流道的二端並與流體流道選擇性地連通，而細胞培養區連接二流向控制單元。藉此，本發明之灌流式細胞培養裝置僅需使用單一驅動源即可進行多組之灌流式細胞培養，不但能實現高通量化且有助於精簡系統規模。

Description

灌流式細胞培養裝置及灌流式細胞培養系統
本發明是有關於一種灌流式細胞培養裝置及灌流式細胞培養系統，且特別是有關於一種高通量化的灌流式細胞培養裝置及灌流式細胞培養系統。
細胞培養在現今生物醫學研究領域中，扮演著不可或缺的重要角色，其可簡單直接地反映出生命的活動和當中所發生的訊息。所謂細胞培養，通常是指以人工方式模擬出適當的環境而在體外對細胞進行培養。最早期的二維培養，遭遇平面的侷限，除了細胞生長環境不穩定外，亦無法維持細胞原型，因而逐漸發展出三維培養。然而三維培養雖可令細胞保留原始結構並進一步增殖分化，但其缺乏循環機制，未能模擬人體實際動態，因此無法有效貼近真實生理環境，而灌流式細胞培養技術便應運而生。
只是，現有的灌流式細胞培養系統除了造價昂貴、操作複雜外，往往還需要許多額外的設備，例如空氣壓縮機、控制器、氣瓶等，致使系統整體的規模龐大，不易實現高通量培養。因此，開發一種高通量化且有助於縮小系統規模的灌流式細胞培養裝置有其重要性。
因此，本發明之一目的是在提供一種灌流式細胞培養裝置，藉由各細胞培養模組中的第一彈性元件設置在流體流道與腔室之間，令灌流式細胞培養裝置僅需使用單一驅動源便可進行多組的灌流式細胞培養，不但能實現高通量化且有助於精簡系統規模。
其次，本發明之另一目的是在提供一種灌流式細胞培養系統，其包含上述的灌流式細胞培養裝置，可透過單一驅動源進行多組的灌流式細胞培養，操作簡易且規模精簡，有助於節省設備成本及空間。
依據本發明一目的之一實施方式，提出一種灌流式細胞培養裝置，其包含一驅動模組以及複數個細胞培養模組。驅動模組包含一驅動源出入口及一腔室，其中腔室與驅動源出入口連通。各細胞培養模組包含一流體流道、一第一彈性元件、二流向控制單元及一細胞培養區。流體流道設置在腔室上方，而第一彈性元件設置在流體流道與腔室之間。二流向控制單元分別設置在流體流道的二端並與流體流道選擇性地連通，而細胞培養區連接二流向控制單元。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中各細胞培養模組可更包含一流體儲槽、一流體出口及一流體入口。流體儲槽連接細胞培養區，流體出口連接流體儲槽，而流體入口的一端連接流體出口且另一端連接一流向控制單元。又，細胞培養區連接一流向控制單元並經由流體儲槽、流體出口和流體入口與另一流向控制單元連接。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中第一彈性元件可為一高分子薄膜。又，高分子薄膜的材質可為聚二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane,PDMS)，且其膜厚可為60μm至180μm。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中各流向控制單元可包含一流通空間及一第二彈性元件。流通空間與流體流道連通，而第二彈性元件具有至少一切縫。第二彈性元件的至少一切縫設置在流通空間內，用以使流通空間與流體流道選擇性地連通。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中第一彈性元件與第二彈性元件可為一高分子薄膜。又，高分子薄膜的材質可為聚二甲基矽氧烷，且其膜厚可為60μm至180μm。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中各流向控制單元可更包含至少一高分子碟盤，其設置在流通空間內並位於第二彈性元件的一側。又，至少一高分子碟盤的材質可為聚二甲基矽氧烷或聚對苯二甲酸乙二酯(Polyethylene terephthalate,PET)。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中驅動模組可更包含一通孔，其與腔室連通。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養裝置，其中驅動模組與細胞培養模組的材質可為聚對苯二甲酸乙二酯、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl methacrylate, PMMA)或其組合。
依據本發明另一目的之一實施方式，提出一種灌流式細胞培養系統，其包含前述實施方式之灌流式細胞培養裝置以及一驅動源。其中驅動源連接灌流式細胞培養裝置的驅動源出入口。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養系統，驅動源可為幫浦。進一步地，驅動源可為蠕動幫浦、針筒幫浦或隔膜幫浦。
依據前述實施方式之灌流式細胞培養系統，可更包含一驅動輔助單元，其與驅動源連接。其中驅動源可為蠕動幫浦，而驅動輔助單元可為水箱。
以下將參照圖式說明本發明之實施方式。為明確說明，許多實務上的細節將在以下敘述中一併說明。然應瞭解，所述細節不應用以限制本發明。
請參照第1圖，其係繪示本發明一實施方式的一種灌流式細胞培養裝置100的平面示意圖。如圖所示，灌流式細胞培養裝置100包含一驅動模組200以及複數個細胞培養模組300。驅動模組200包含一驅動源出入口210及一腔室220，而腔室220與驅動源出入口210連通。各細胞培養模組300包含一流體流道310、一第一彈性元件320、二流向控制單元330a、330b及一細胞培養區340。流體流道310設置於腔室220上方，而第一彈性元件320設置於流體流道310與腔室220之間。二流向控制單元330a、330b分別設置於流體流道310的二端並與流體流道310選擇性地連通，而細胞培養區340連接二流向控制單元330a、330b。在本實施方式中，第一彈性元件320可為一高分子薄膜，且因流體流道310設計的緣故，如圖所示，流體流道310中的流體可在三處與高分子薄膜接觸。
驅動源出入口210可外接驅動源，以對腔室220提供作用力，而驅使設置在流體流道310與腔室220之間的第一彈性元件320作動，進而令流體流道310上的流體，例如是培養基，受壓力變化而產生流動。其次，設置在流體流道310二端的流向控制單元330a、330b可控制流體使其呈單向流動，藉以建構具循環機制的細胞培養環境。再者，細胞培養區340可供放置或添加進行細胞培養或藥物篩選所需的細胞、藥物或培養基等物質。此外，驅動模組200可更包含一通孔230，而通孔230與腔室220連通，可用以平衡腔室220內的壓力，並在需要時開啟，不需要時封閉。有關灌流式細胞培養裝置100的結構與作動細節，請繼續參閱下述另一實施方式，有更進一步的說明。
請參照第2圖，其係繪示本發明另一實施方式的一種灌流式細胞培養裝置400的立體示意圖。請一併參照第3圖，其係繪示第2圖之灌流式細胞培養裝置400的部分分解示意圖。如圖所示，灌流式細胞培養裝置400包含一驅動模組500以及二細胞培養模組600。驅動模組500包含一驅動源出入口510、一腔室520及一通孔530，且驅動源出入口510、腔室520及通孔530彼此連通。各細胞培養模組600包含一流體流道610、一第一彈性元件620、二流向控制單元630a、630b、一細胞培養區640、一流體儲槽650、一流體出口660及一流體入口670。
流體流道610設置在腔室520上方，而第一彈性元件620設置在流體流道610與腔室520之間。二流向控制單元630a、630b分別設置在流體流道610的二端並與流體流道610選擇性地連通。細胞培養區640連接流向控制單元630a；流體儲槽650連接細胞培養區640，且用以儲存培養基或藥物等物質；流體出口660連接流體儲槽650；流體入口670的一端連接流體出口660而另一端連接流向控制單元630b。換言之，細胞培養區640係連接流向控制單元630a並經由流體儲槽650、流體出口660和流體入口670與另一流向控制單元630b連接。
在本實施方式中，第一彈性元件620可以是膜厚為60 μm至180 μm的聚二甲基矽氧烷薄膜。另一方面，流體可以是培養基，且細胞培養模組600的數量雖為二，但本發明不以此為限。在本發明其他實施方式中，細胞培養模組600的數量可為四、六、八、十或更多。
請參照第4圖，其係繪示第2圖之灌流式細胞培養裝置400驅動流體的作動示意圖。如圖所示，當灌流式細胞培養裝置400的驅動源出入口510與一驅動源相連接 ，透過驅動源對腔室520提供反覆抽送的作用力，即可驅使設置在流體流道610與腔室520之間的第一彈性元件620產生波動，進而令儲存於流體儲槽650的流體(可為培養基或藥物)進入流體流道610，並使流體因壓力變化而流動。
請參照第5圖，其係繪示第2圖之灌流式細胞培養裝置400的一流向控制單元630a的部分分解示意圖。請一併參照第6圖，其係繪示第5圖之流向控制單元630a的作動示意圖。如圖所示，流向控制單元630a包含一流通空間631、一第二彈性元件632及一高分子碟盤633。流通空間631與流體流道610連通。第二彈性元件632具有至少一切縫632a，而切縫632a設置在流通空間631內。高分子碟盤633亦設置在流通空間631內且位於第二彈性元件632的一側。
第二彈性元件632的切縫632a係用以使流通空間631與流體流道610選擇性地連通。詳言之，當流向控制單元630a受到正壓時，流通空間631內的第二彈性元件632會因而伸展，如此一來流通空間631即可經由切縫632a而與流體流道610連通。反之，當流向控制單元630a受到負壓時，流通空間631內的第二彈性元件632則會緊縮，故而阻斷流通空間631與流體流道610間的連通。據此，流向控制單元630a可使流體呈單向流動，藉以建構具循環機制的細胞培養環境。在本實施方式中，切縫632a的數量為四且等間隔地分布，但本發明不以此為限，只要能在流向控制單元630a受到正壓時，使流通空間631與流體流道610連通即可。
在本實施方式中，第二彈性元件632可以是膜厚為60 μm至180 μm的聚二甲基矽氧烷薄膜。另一方面，高分子碟盤633可供第二彈性元件632在緊縮時貼附，以達到更佳的密封效果並降低流體回流的可能。在本實施方式中，高分子碟盤633的材質可以是聚對苯二甲酸乙二酯或是聚二甲基矽氧烷。在本發明其他實施方式中，高分子碟盤633的數量可以是二個，其材質分別是聚對苯二甲酸乙二酯薄膜及聚二甲基矽氧烷，但不以此為限。
值得說明的是，灌流式細胞培養裝置400可利用微加工技術製造。具體而言，可利用雷射切割技術配合結構設計，以逐層堆疊的方式(Layer-by-layer Stacking Method)來完成灌流式細胞培養裝置400。灌流式細胞培養裝置400各層的材質可以是聚對苯二甲酸乙二酯或聚甲基丙烯酸甲酯，藉此能有效防止在進行藥物篩選的過程中，欲檢測的藥物被裝置所吸收，進而影響篩選的結果。換言之，由於灌流式細胞培養裝置400中的驅動模組500與細胞培養模組600皆為多層結構，因此其材質可為聚對苯二甲酸乙二酯、聚甲基丙烯酸甲酯或其組合。而其中的第一彈性單元620與第二彈性單元632的材質更可進一步置換為聚二甲基矽氧烷。此外，灌流式細胞培養裝置400各層之間可利用生物可相容性黏膠結合組裝，如此可使灌流式細胞培養裝置400能藉紫外光消毒滅菌而重複使用。
請參照第7圖，其係繪示本發明一實施方式的一種灌流式細胞培養系統700的平面示意圖。如圖所示，灌流式細胞培養系統700包含第2圖之灌流式細胞培養裝置400、一驅動源810以及一驅動輔助單元820。驅動源810連接灌流式細胞培養裝置400的驅動源出入口510，而驅動輔助單元820連接驅動源810。在本實施方式中，驅動源810可以是蠕動幫浦，而驅動輔助單元820可以是水箱。有關灌流式細胞培養裝置400的細節請參考前述實施方式 ，於此不另贅述。
請一併參照第8圖，其係繪示第7圖之灌流式細胞培養系統700的局部作動示意圖。首先，通孔530可在將水注入腔室520之前開啟，以平衡壓力使水順利填滿腔室520，完成後便封閉。之後，驅動源810搭配驅動輔助單元820，將水在腔室520中反覆抽送，而設置在流體流道610與腔室520之間的第一彈性元件620將因此產生波動，連帶使流體流道610上的流體(例如培養基)流動，進而對流向控制單元630a提供正壓使第二彈性元件632伸展。藉此，流體流道610上的流體即可通過流向控制單元630a進入細胞培養區640，並持續流經流體儲槽650、流體出口660與流體入口670，之後依相同原理進入另一流向控制單元630b而回到流體流道610，建構出具循環機制的細胞培養環境。在本實施方式中，細胞培養區640的形狀尺寸可配合已知的插拔式細胞培養元件900而供其放置，以進行細胞培養或藥物篩選，但不以此為限。
值得說明的是，驅動源810只要可以對驅動模組500中的腔室520提供作用力，使細胞培養模組600中的第一彈性元件620能因而產生波動即可，驅動輔助單元820的存在並非必要。舉例而言，在本發明其他實施方式中，驅動源810可以是蠕動幫浦、針筒幫浦或隔膜幫浦等幫浦，透過對驅動模組500中的腔室520反覆抽送空氣，即能使第一彈性元件620產生波動，而促使流體流道610上的流體流動。
請參閱第9A圖及第9B圖，其分別係第7圖之灌流式細胞培養系統700中的二細胞培養模組600在不同幫浦轉速下的流體流速及平均流體流速的分析結果圖。如圖所示，灌流式細胞培養系統700中的二細胞培養模組600在不同幫浦轉速下皆具有相近的流體流速，足見灌流式細胞培養系統700能穩定地對各細胞培養模組600提供流體 ，並使各細胞培養模組600能具備相近的培養條件。而幫浦轉速與平均流體流速間呈線性關係，也表示了灌流式細胞培養系統700可藉由改變幫浦轉速來調整控制流體流速。
請參閱第10圖，其係A549細胞於第7圖之灌流式細胞培養系統700中生長的顯微影像，比例尺為100 μm 。如圖所示，A549細胞在三天內增殖並達到約90%的融合度，可見A549細胞能在本發明之灌流式細胞培養系統700中穩定持續地增生。請參閱第11圖，其係A549細胞於第7圖之灌流式細胞培養系統700中接受藥物前後的顯微影像。其中(a)(b)是A549細胞在接受癌症一線化療藥物克莫抗癌注射劑(Cisplatin)前的生長情形，(c)是A549細胞於灌流式細胞培養系統700中培養一天後的生長情形，(d)是對灌流式細胞培養系統700中的A549細胞施予克莫抗癌注射劑一天後的生長情形。從圖中可觀察到A549細胞在施予克莫抗癌注射劑一天後，大多數細胞已開始死亡。
請參閱第12圖，其係本發明另一實施方式之灌流式細胞培養系統在幫浦轉速為10 rpm條件下的流動型態的分析結果圖。如圖所示，本發明之灌流式細胞培養系統中的流體有著類似人體血液在血管中進出的流動型態，能更貼近真實生理環境。
綜上所述，本發明之灌流式細胞培養裝置僅需使用單一驅動源便可同時驅使各細胞培養模組中的流體產生流動，在配合設置在各流體流道二端的流向控制單元，即能與各細胞培養區形成一具循環機制的細胞培養環境，進而可同時進行多組的灌流式細胞培養。此外，灌流式細胞培養裝置之各細胞培養模組中的各元件，例如流體流道、流體儲槽等，其形狀或尺寸可不相同，亦可視需求調整，如此即能同時進行不同條件下的培養。因此，本發明之灌流式細胞培養裝置不但能實現高通量化且有助於精簡系統規模，有利於進行長時間的細胞組織培養或執行藥物篩選，對於疾病例如癌症等方面的研究有所助益。
另一方面，本發明之灌流式細胞培養系統，可透過單一驅動源進行多組的灌流式細胞培養，不但操作簡易，相較於傳統的灌流式細胞培養，更能節省設備成本及空間。
本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作各種的更動與潤飾，因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
100,400:灌流式細胞培養裝置 200,500:驅動模組 210,510:驅動源出入口 220,520:腔室 230,530:通孔 300,600:細胞培養模組 310,610:流體流道 320,620:第一彈性元件 330a,330b,630a,630b:流向控制單元 340,640:細胞培養區 631:流通空間 632:第二彈性單元 632a:切縫 633:高分子碟盤 650:流體儲槽 660:流體出口 670:流體入口 700:灌流式細胞培養系統 810:驅動源 820:驅動輔助單元 900:插拔式細胞培養元件
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1圖係繪示本發明一實施方式的一種灌流式細胞培養裝置的平面示意圖； 第2圖係繪示本發明另一實施方式的一種灌流式細胞培養裝置的立體示意圖； 第3圖係繪示第2圖之灌流式細胞培養裝置的部分分解示意圖； 第4圖係繪示第2圖之灌流式細胞培養裝置驅動流體的作動示意圖； 第5圖係繪示第2圖之灌流式細胞培養裝置的一流向控制單元的部分分解示意圖； 第6圖係繪示第5圖之流向控制單元的作動示意圖； 第7圖係繪示本發明一實施方式的一種灌流式細胞培養系統的平面示意圖； 第8圖係繪示第7圖之灌流式細胞培養系統的局部作動示意圖； 第9A圖係第7圖之灌流式細胞培養系統中的二細胞培養模組在不同幫浦轉速下的流體流速的分析結果圖； 第9B圖係第7圖之灌流式細胞培養系統中的二細胞培養模組在不同幫浦轉速下的平均流體流速的分析結果圖； 第10圖係A549細胞於第7圖之灌流式細胞培養系統中生長的顯微影像； 第11圖係A549細胞於第7圖之灌流式細胞培養系統中接受藥物前後的顯微影像；以及 第12圖係本發明另一實施方式之灌流式細胞培養系統在幫浦轉速為10 rpm條件下的流動型態的分析結果圖。
400:灌流式細胞培養裝置 500:驅動模組 510:驅動源出入口 520:腔室 530:通孔 600:細胞培養模組 610:流體流道 620:第一彈性元件 630a,630b:流向控制單元 640:細胞培養區 650:流體儲槽 660:流體出口 670:流體入口

Claims (15)

  1. 一種灌流式細胞培養裝置，包含：一驅動模組，包含：一驅動源出入口；及一腔室，連通該驅動源出入口；以及複數個細胞培養模組，各該細胞培養模組包含：一流體流道，設置於該腔室上方；一第一彈性元件，設置於該流體流道與該腔室之間；二流向控制單元，分別設置於該流體流道的二端並與該流體流道選擇性地連通；及一細胞培養區，連接二該流向控制單元。
  2. 如請求項1所述之灌流式細胞培養裝置，其中各該細胞培養模組更包含：一流體儲槽，連接該細胞培養區；一流體出口，連接該流體儲槽；及一流體入口，一端連接該流體出口且另一端連接一該流向控制單元；其中，該細胞培養區連接一該流向控制單元並經由該流體儲槽、該流體出口和該流體入口與另一該流向控制單元連接。
  3. 如請求項1所述之灌流式細胞培養裝置，其中該第一彈性元件為一高分子薄膜。
  4. 如請求項3所述之灌流式細胞培養裝置，其中該高分子薄膜的材質為聚二甲基矽氧烷，且該高分子薄膜的膜厚為60μm至180μm。
  5. 如請求項1所述之灌流式細胞培養裝置，其中各該流向控制單元包含：一流通空間，連通該流體流道；及一第二彈性元件，具有至少一切縫，該至少一切縫設置於該流通空間內，用以使該流通空間與該流體流道選擇性地連通。
  6. 如請求項5所述之灌流式細胞培養裝置，其中該第一彈性元件與該第二彈性元件皆為一高分子薄膜。
  7. 如請求項6所述之灌流式細胞培養裝置，其中該高分子薄膜的材質為聚二甲基矽氧烷，且該高分子薄膜的膜厚為60μm至180μm。
  8. 如請求項5所述之灌流式細胞培養裝置，其中各該流向控制單元更包含：至少一高分子碟盤，設置於該流通空間內並位於該第二彈性元件的一側。
  9. 如請求項8所述之灌流式細胞培養裝置，其 中該至少一高分子碟盤的材質為聚二甲基矽氧烷或聚對苯二甲酸乙二酯。
  10. 如請求項1所述之灌流式細胞培養裝置，其中該驅動模組更包含一通孔，連通該腔室。
  11. 如請求項1所述之灌流式細胞培養裝置，其中該驅動模組與該細胞培養模組的材質為聚對苯二甲酸乙二酯、聚甲基丙烯酸甲酯或其組合。
  12. 一種灌流式細胞培養系統，包含：如請求項1所述之灌流式細胞培養裝置；以及一驅動源，連接該驅動源出入口。
  13. 如請求項12所述之灌流式細胞培養系統，其中該驅動源為幫浦。
  14. 如請求項12所述之灌流式細胞培養系統，其中該驅動源為蠕動幫浦、針筒幫浦或隔膜幫浦。
  15. 如請求項12所述之灌流式細胞培養系統，更包含：一驅動輔助單元，連接該驅動源；其中，該驅動源為蠕動幫浦，該驅動輔助單元為水箱。
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