TWI760750B

TWI760750B - 熱循環系統

Info

Publication number: TWI760750B
Application number: TW109116456A
Authority: TW
Inventors: 勃馬; 游杰穎; 馬克大衛威德弗洛爾帕南希洛
Original assignee: 台達電子國際（新加坡）私人有限公司
Priority date: 2020-04-02
Filing date: 2020-05-18
Publication date: 2022-04-11
Also published as: TW202138552A; CN113493737B; CN113493737A; SG10202003076TA

Abstract

本案係關於一種熱循環系統，包括光源、光學元件、光學組、腔室及冷卻裝置。光源發射光線至光路徑。光學元件設置於光路徑以均勻化光線為輸出光束。輸出光束均勻地分布。光學組沿光路徑設置於光學元件之後以均勻地擴展及分布輸出光束，並使輸出光線准直。腔室沿光路徑設置於光學組之後以容收複數個目標樣本。輸出光束被導引至腔室以加熱複數個目標樣本。冷卻裝置貼附於腔室以冷卻腔室。複數個目標樣本係持續地受冷卻裝置冷卻，且光源係根據熱循環描述資料來選擇性啟動或關閉。因此，能對目標樣本均勻加熱及實現準確控制溫度的超快速熱循環。

Description

熱循環系統

本案係關於一種熱循環系統，尤指一種應用於聚合酶鏈反應之熱循環系統。

近來，對定量聚合酶鏈反應（qPCR）市場中快速周轉時間的需求變得迫切。來自不同領域的定量聚合酶鏈反應系統的最終用戶，例如醫院、研究機構或農村地區的診所等，都期望能盡快獲得測試結果。醫生需要獲得報告以辨別患者可能罹患的傳染病，需要及時治療以挽救他們的生命。

在農村地區或發展中國家，超快速定量聚合酶鏈反應將是在幾分鐘內而非幾天內提供體外診斷報告的解決方案。然而，超快定量聚合酶鏈反應系統的瓶頸之一是聚合酶鏈反應擴增的熱循環速度。用於聚合酶鏈反應擴增的熱循環技術不僅需要滿足極速加熱和冷卻速率的要求，還需要在聚合酶鏈反應擴增過程中，在不同溫度階段提供精確且穩定的工作溫度。

上述應用的熱循環技術不能滿足聚合酶鏈反應擴增的要求。近年來，業界已發展各種熱循環技術並應用於定量聚合酶鏈反應擴增，但是這些技術仍具有不同的缺點，例如熱循環速度慢、體積龐大且系統笨重，以及溫度控制不精確等。

進一步地，當越多的去氧核糖核酸（DNA）樣本同時在系統內進行測試，對系統來說越增添維持均勻加熱的難度。在為了提升產量而擴大熱循環器尺寸的情況下，在多個樣品井之間的溫差也會隨之變大。在此傳統熱循環系統的架構下，實現對複數個生物樣本同時均勻加熱的超快速定量聚合酶鏈反應是非常困難的。但是，若僅處理單一的生物樣本，會造成能量的浪費，導致加熱效率不彰以及鉅額的成本。反之，若欲同時處理複數個生物樣本，會造成壽命較短、系統複雜以及樣本準備程序繁複等缺點。

故此，如何發展一種能解決習知技術缺點，且具有適合各應用之優點的熱循環系統，實為目前迫切且尚待解決的問題。

本案之主要目的為提供一種熱循環系統，俾解決並改善前述先前技術之問題與缺點。

本案之另一目的為提供一種熱循環系統，由於從光源發出的光線受放大及准直成為輸出光束，且輸出光束被均勻地擴展及分布以加熱被收納於腔室的複數個目標樣本，複數個目標樣本係被均勻地加熱。此外，目標樣本被冷卻裝置持續地冷卻，且光源根據熱循環描述資料被啟動或被關閉來加熱目標樣本，使得能對複數個目標樣本均勻加熱及準確控制溫度的超快速熱循環被實現。因此，能量被有效地利用，同時加熱效率提升且成本降低。

本案之另一目的為提供一種熱循環系統，由於光源、光學元件、光學組及貼附有冷卻裝置的腔室係沿光路徑設置，使得熱循環系統的架構緊緻且簡單。樣本的準備程序係被簡化。

為達上述目的，本案之一較佳實施態樣為提供一種熱循環系統，包括：一光源，其中該光源發射光線至一光路徑；一光學元件，設置於該光路徑，以均勻化該光線為一輸出光束，其中該輸出光束係均勻地分布；一光學組，沿該光路徑設置於該光學元件之後，以均勻地擴展及分布該輸出光束，並使該輸出光束准直；一腔室，沿該光路徑設置於該光學組之後，以容收複數個目標樣本，其中該輸出光束被導引至該腔室，以加熱該複數個目標樣本；以及一冷卻裝置，貼附於該腔室，以冷卻該腔室；其中，該複數個目標樣本係持續地受該冷卻裝置冷卻，且該光源係根據一熱循環描述資料來選擇性啟動或關閉。

為達上述目的，本案之一較佳實施態樣為提供一種熱循環系統，包括：一光源，其中該光源發射光線至一光路徑；一光學元件，設置於該光路徑，以均勻化該光線為一輸出光束，其中該輸出光束係均勻地分布；一光學組，沿該光路徑設置於該光學元件之後，以均勻地擴展及分布該輸出光束，並使該輸出光束准直；一腔室，沿該光路徑設置於該光學組之後，以容收複數個目標樣本，其中該輸出光束被導引至該腔室，以加熱該複數個目標樣本；一冷卻裝置，貼附於該腔室，以冷卻該腔室；以及一溫度控制單元，與該光源及該冷卻裝置相連接，其中該光源及該冷卻裝置係受該溫度控制單元控制，以對該複數個目標樣本進行複數個熱循環。

體現本案特徵與優點的一些典型實施例將在後段的說明中詳細敘述。應理解的是本案能夠在不同的態樣上具有各種的變化，其皆不脫離本案的範圍，且其中的說明及圖示在本質上係當作說明之用，而非架構於限制本案。

請參閱第1圖及第2圖，其中第1圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之部分截面示意圖，以及第2圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之結構示意圖。根據本案之一實施例，熱循環系統1包括光源2、光學元件3、光學組4、腔室5及冷卻裝置6。光源2發射光線，以使光線自光源2發射至光路徑。光學元件3設置於光路徑，以均勻化入射光線，即光源2發射之光線，為輸出光束，以使輸出光束均勻地分布。光學組4沿光路徑設置於光學元件3之後，以均勻地擴展及分布輸出光束至一更大的區域，並使輸出光束准直。腔室5，沿該光路徑設置於光學組4之後，以容收複數個目標樣本。輸出光束被導引至腔室5，以加熱複數個目標樣本。冷卻裝置6貼附於腔室5，以冷卻腔室5。

由於目標樣本係被容收於腔室5，複數個目標樣本係被冷卻裝置6持續地冷卻，且光源2係根據熱循環描述資料（Thermal cycling profile）來選擇性啟動或關閉，以加熱複數個目標樣本。具體來說，根據熱循環描述資料，光源2選擇性啟動，以加熱複數個目標樣本至一第一預設溫度，例如攝氏95度，以進行變性(Denaturation)，且當光源2選擇性關閉，複數個目標樣本係被冷卻裝置6冷卻至一第二預設溫度，例如攝氏60或65度，以進行黏合(Annealing)。

因此，複數個目標樣本係被均勻地加熱，且能均勻加熱並準確控制目標樣本溫度的超快速熱循環係被實現。能量被有效地利用，同時加熱效率提升且成本降低。

另一方面，由於光源2、光學元件3、光學組4及貼附有冷卻裝置6的腔室5係沿光路徑設置，使得熱循環系統1的架構緊緻且簡單。樣本的準備程序係被簡化。

請再參閱第1圖及第2圖。光學組4包括光束分離器41及透鏡組42。透鏡組42沿光路徑設置於光學元件3之後，且光束分離器41設置於光學元件3及透鏡組42之間。此外，透鏡組42更包括准直鏡，以使輸出光束准直。光學元件3係設置於光源2及光束分離器41之間。光學元件3係例如一光導管，但不以此為限。光導管之一端鄰設於光源2，且光導管之另一端鄰設於光束分離器41，但不以此為限。在本案中，光導管主要係使入射的光線被均勻地分布為輸出光束，但亦不以此為限。

在一些實施例中，熱循環系統1係進一步包括殼體7。其中，光學元件3、光學組4及腔室5係設置於殼體7內。光源2及冷卻裝置6係可受殼體7握持。舉例而言，光源2係至少部分地設置於殼體7內。換句話說，光源2係可被完全地容收於殼體7內，或部分地突出於殼體7之外。相似地，冷卻裝置6係部分地設置於殼體7內。

在一些實施例中，冷卻裝.置6包括至少一主動冷卻器及至少一被動冷卻器，且主動冷卻器及被動冷卻器彼此係相互連接。其中，被動冷卻器較佳為一散熱器，且主動冷卻器較佳為一熱電冷卻器（Thermoelectric cooler, TEC）。可替換地，被動冷卻器亦可為一熱散布器、一熱管或一熱介面材料（Thermal interface material, TIM），且主動冷卻器亦可為一冷卻風扇、一鼓風機或一強制液體冷卻劑，但不以此為限。

請參閱第1圖、第2圖及第3圖，其中第3圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之輸出光束照射於腔室之能量分布示意圖。如第1圖至第3圖所示，光源2較佳為一紅外雷射單元。由於紅外雷射單元為固態發光元件，光源2的壽命係明顯高於習知技術所採用的燈泡壽命。可替換地，光源2可為一發光二極體、一鎢燈或一鹵素燈，但不以此為限。此外，腔室5可為面積等於30毫米（mm）乘以30毫米（mm），即900平方毫米（mm² ）的腔室。較佳地，被光源2發射之光線最終係被放大、准直、均勻地擴展以及均勻地分布並轉換為面積等於30毫米（mm）乘以30毫米（mm），即900平方毫米（mm² ）的輸出光束，使得腔室5之全部區域受到均勻加熱。因此，在腔室5上的不同位置，在給定的任一點上的溫度偏差是可以被忽略的。均勻性可以被定義為日本商業機器製造商（JBMA）均勻性。在象限Q1、象限Q2、象限Q3、象限Q4及中央（Center）的照度功率值會被光電探測器擷取如第3圖。其中，均勻性的計算係定義如下：

均勻性（Uniformity）(%) = {[Q1, Q2, Q3, Q4 (平均, 功率)] / Center(平均, 功率)} * 100%

在本案中，均勻性與每個象限的功率偏差在5％以內（如第3圖所示）。

請參閱第4圖，其中第4圖係顯示紀錄本案之一熱循環系統實現維持溫度在攝氏正負一度內之測試結果之溫度-時間對應圖。如第4圖所示，維持溫度在攝氏正負一度內，且溫度區間在攝氏65度及95度之間的複數個目標樣本的40個熱循環係以本案的熱循環系統實現。從此可明顯看出長時間的精準溫度控制可由本案的熱循環系統來達成。

請參閱第5圖，其中第5圖係顯示紀錄本案之一熱循環系統在兩分鐘內完成四十個熱循環之測試結果之溫度-時間對應圖。如第5圖所示，複數個目標樣本從攝氏65度至95度之40個熱循環係在116秒內實現。也就是說，40個熱循環可於2分鐘（即120秒）內完成，比市場上現有的熱循環器都還要快。應特別注意的是在習知技術中，生物樣本完成40個熱循環通常需花費30至50分鐘。簡言之，本案實現了超快速熱循環。

請參閱第1圖、第2圖及第6圖，其中第6圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之光源、冷卻裝置、感測器、溫度控制單元及圖形化使用者介面之架構方塊圖。根據本案之一實施例，熱循環系統1進一步包括感測器8及溫度控制單元9。感測器8係與一電腦相連接，以監控分別對應至複數個目標樣本之複數個即時溫度，以及光源2的輸出功率。溫度控制單元9係與光源2及冷卻裝置6相連接。光源2及冷卻裝置6係根據熱循環描述資料，以及感測器2感測到的複數個即時溫度及輸出功率，受溫度控制單元9控制。在一些實施例中，電腦可為具備圖形化使用者介面10的控制系統，以供使用者操作。換句話說，使用者可透過電腦上的圖形化使用者介面10進行操控，但不以此為限。控制系統係與光源2及冷卻裝置6相連接。當感測器8所感測到的資料數據被控制系統接收，一指令係被傳送至光源2及冷卻裝置6，以因應熱循環改變反應溫度。換句話說，光源2係根據控制系統所傳送的指令選擇性地被開啟或被關閉，但不以此為限。

在一些實施例中，基於感測器8之回饋訊號以及設定參數，控制系統允許現場調整光源2之輸出功率以及持續時間。除此之外，圖形化使用者介面10允許使用者根據需求調整熱循環描述資料，例如升溫速率、冷卻速率、孵育（Incubation）時間、孵育溫度、變性時間、變性溫度、黏合時間、黏合溫度及預設的熱循環次數等。

請參閱第1圖、第4圖及第7圖，其中第7圖係顯示以本案一實施例之一熱循環系統實現之熱循環之流程圖。在一些實施例中，熱循環數據資料可根據需求配置P、I、D控制。換句話說，參數例如：PID控制、保持時間、雷射輸出功率、採樣時間、保持溫度、升降溫速率，溫度變化，循環次數，冷卻單元輸入功率……等，皆可依需求配置調整。熱循環的流程包括以下步驟：首先，如步驟S10所示，根據參數提升溫度。接著，如步驟S20所示，控制雷射（即光源2）的功率。然後，如步驟S30，加熱複數個目標樣本至一最大溫度。接著，如步驟S40所示，在一初始時間內維持溫度，其中該初始時間可依需求調整之。然後，如步驟S50所示，開始進行熱循環，熱循環包括步驟S60、步驟S70及步驟S80。其中，步驟S60是在變性時間內維持溫度於第一預設溫度之步驟，步驟S70是根據參數降低溫度之步驟，且步驟S80是在黏合時間內維持溫度於第二預設溫度之步驟。在一次熱循環之後，確認熱循環進行的次數之步驟S90是在步驟S80之後進行。若預設的熱循環次數尚未完成，在步驟S90之後係進行步驟S100，根據參數提升溫度，且步驟S60、步驟S70、步驟S80、步驟S90及步驟S100係重複地進行，直到預設的熱循環次數完成。

請參閱第8圖，其中第8圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之腔室之俯視示意圖。如第8圖所示，本案熱循環系統之腔室5包括複數個井51，使得本案的熱循環系統可被稱為具複數井51之熱循環系統。複數個目標樣本的數量與井51的數量相同，每一個井51具有凹槽511、第一通道512及第二通道513，且凹槽511係與第一通道512及第二通道513分別連通。具體而言，複數個目標樣本是一對一地被容收於複數個井51之複數個凹槽511內，也就是每一個凹槽511中收納一個目標樣本。每一個目標樣本是透過對應的第一通道512被輸入至與該第一通道512對應的凹槽511，且該複數個目標樣本中的任一個目標樣本的瞬間溫度是透過對應的第二通道513被一熱讀取裝置讀取。在本案圖式的第8圖及第9圖中，複數個井51的數量係以9被示出，但不以此為限。

請參閱第1圖、第8圖及第9圖，其中第9圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之腔室之結構示意圖。如第1圖、第8圖及第9圖所示，腔室5進一步包括本體50及保護板52。複數個井51係均勻地分布於本體52。保護板52設置於本體50且設置於本體50與光學組4之間。複數個井51之複數個凹槽511、複數個第一通道512以及複數個第二通道513係受保護板52覆蓋。在一些實施例中，本體50係以熱導性的生物相容材料製造而成，使得複數個目標樣本可被均勻且適當地加熱及/或冷卻。本體50的生物相容性可以透過比較複數個目標樣本自身的實驗數據，以及複數個目標樣本與本體50共存的實驗數據來支持並證明。在一些實施例中，保護板52為透光板。

綜上所述，本案提供一種熱循環系統，由於從光源發出的光線受放大及准直成為輸出光束，且輸出光束被均勻地擴展及分布以加熱被收納於腔室的複數個目標樣本，複數個目標樣本係被均勻地加熱。此外，目標樣本被冷卻裝置持續地冷卻，且光源根據熱循環描述資料被啟動或被關閉來加熱目標樣本，使得能對複數個目標樣本均勻加熱及準確控制溫度的超快速熱循環被實現。因此，能量被有效地利用，同時加熱效率提升且成本降低。同時，由於光源、光學元件、光學組及貼附有冷卻裝置的腔室係沿光路徑設置，使得熱循環系統的架構緊緻且簡單。樣本的準備程序係被簡化。

縱使本發明已由上述之實施例詳細敘述而可由熟悉本技藝之人士任施匠思而為諸般修飾，然皆不脫如附申請專利範圍所欲保護者。

1:熱循環系統 2:光源 3:光學元件 4:光學組 41:光束分離器 42:透鏡組 5:腔室 50:本體 51:井 511:凹槽 512:第一通道 513:第二通道 52:保護板 6:冷卻裝置 7:殼體 8:感測器 9:溫度控制單元 10:圖形化使用者介面 S10、S20、S30、S40、S50、S60、S70、S80、S90、S100:步驟

第1圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之部分截面示意圖。第2圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之結構示意圖。第3圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之輸出光束照射於腔室之能量分布示意圖。第4圖係顯示紀錄本案之一熱循環系統實現維持溫度在攝氏正負一度內之測試結果之溫度-時間對應圖。第5圖係顯示紀錄本案之一熱循環系統在兩分鐘內完成四十個熱循環之測試結果之溫度-時間對應圖。第6圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之光源、冷卻裝置、感測器、溫度控制單元及圖形化使用者介面之架構方塊圖。第7圖係顯示以本案一實施例之一熱循環系統實現之熱循環之流程圖。第8圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之腔室之俯視示意圖。第9圖係顯示本案一實施例之一熱循環系統之腔室之結構示意圖。

1:熱循環系統

2:光源

3:光學元件

4:光學組

41:光束分離器

42:透鏡組

5:腔室

Claims

一種熱循環系統，包括：一光源，其中該光源發射光線至一光路徑；一光學元件，設置於該光路徑，以均勻化該光線為一輸出光束，其中該輸出光束係均勻地分布；一光學組，沿該光路徑設置於該光學元件之後，以均勻地擴展及分布該輸出光束，並使該輸出光束准直；一腔室，沿該光路徑設置於該光學組之後，以容收複數個目標樣本，其中該輸出光束被導引至該腔室，以加熱該複數個目標樣本；以及一冷卻裝置，貼附於該腔室，以冷卻該腔室；其中，該複數個目標樣本係持續地受該冷卻裝置冷卻，且該光源係根據一熱循環描述資料來選擇性啟動或關閉；其中根據該熱循環描述資料，該光源係選擇性啟動以加熱該複數個目標樣本至一第一預設溫度，且當該光源選擇性關閉，該複數個目標樣本係受該冷卻裝置冷卻至一第二預設溫度。
如申請專利範圍第1項所述之熱循環系統，更包括一感測器及一溫度控制單元，其中該感測器係與一電腦相連接，以監控分別對應至該複數個目標樣本之複數個即時溫度以及該光源的一輸出功率，該溫度控制單元係與該光源及該冷卻裝置相連接，且該光源及該冷卻裝置係根據該熱循環描述資料以及該感測器感測到的該複數個即時溫度及該輸出功率，受該溫度控制單元控制。
如申請專利範圍第1項所述之熱循環系統，其中該光源為一紅外雷射單元、一發光二極體、一鎢燈或一鹵素燈。
如申請專利範圍第1項所述之熱循環系統，其中該光學組包括一光束分離器及一透鏡組，其中該透鏡組沿該光路徑設置於該光學元件之後，且該光束分離器設置於該光學元件及該透鏡組之間。
如申請專利範圍第4項所述之熱循環系統，其中該光學元件設置於該光源及該光束分離器之間。
如申請專利範圍第4項所述之熱循環系統，其中該光學元件為一光導管，該光導管之一端鄰設於該光源，且該光導管之另一端鄰設於該光束分離器。
如申請專利範圍第1項所述之熱循環系統，更包括一殼體，其中該光學元件、該光學組及該腔室係設置於該殼體內。
如申請專利範圍第7項所述之熱循環系統，其中該光源及該冷卻裝置係受該殼體握持。
如申請專利範圍第7項所述之熱循環系統，其中該光源係至少部分地設置於該殼體內。
如申請專利範圍第7項所述之熱循環系統，其中該冷卻裝置係部分地設置於該殼體內。
如申請專利範圍第1項所述之熱循環系統，其中該冷卻裝置包括至少一主動冷卻器及至少一被動冷卻器，且該主動冷卻器及該被動冷卻器彼此係相互連接。
如申請專利範圍第11項所述之熱循環系統，其中該被動冷卻器為一散熱器、一熱散布器、一熱管或一熱介面材料。
如申請專利範圍第11項所述之熱循環系統，其中該主動冷卻器為一熱電冷卻器、一冷卻風扇、一鼓風機或一強制液體冷卻劑。
如申請專利範圍第1項所述之熱循環系統，其中該腔室包括複數個井，該複數個目標樣本之數量係等於該複數個井之數量，每一個該井具有一凹槽、一第一通道及一第二通道，且該凹槽係分別與該第一通道及該第二通道相連通。
如申請專利範圍第14項所述之熱循環系統，其中該複數個目標樣本係一對一地被容收於該複數個井之該複數個凹槽，每一個該目標樣本係透過對應的該第一通道被輸入至與該第一通道對應之該凹槽，且該複數個目標樣本之一的一瞬間溫度係透過對應的該第二通道被一熱讀取裝置讀取。
如申請專利範圍第14項所述之熱循環系統，其中該腔室更包括一本體及一保護板，該複數個井係均勻地分布於該本體，該保護板設置於該本體且設置於該本體與該光學組之間，且該複數個井之複數個凹槽、該複數個第一通道以及該複數個第二通道係受該保護板覆蓋。
如申請專利範圍第16項所述之熱循環系統，其中該本體係以熱導性的生物相容材料製造而成。
如申請專利範圍第16項所述之熱循環系統，其中該保護板為一透光板。
一種熱循環系統，包括：一光源，其中該光源發射光線至一光路徑；一光學元件，設置於該光路徑，以均勻化該光線為一輸出光束，其中該輸出光束係均勻地分布；一光學組，沿該光路徑設置於該光學元件之後，以均勻地擴展及分布該輸出光束，並使該輸出光束准直；一腔室，沿該光路徑設置於該光學組之後，以容收複數個目標樣本，其中該輸出光束被導引至該腔室，以加熱該複數個目標樣本；一冷卻裝置，貼附於該腔室，以冷卻該腔室；以及一溫度控制單元，與該光源及該冷卻裝置相連接，其中該光源及該冷卻裝置係受該溫度控制單元控制，以對該複數個目標樣本進行複數個熱循環。