TWI751551B - 一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法，其係使用奈米薄膜將化合物溶液進行逆滲透透出，以進行除水，及提供共軛酸置換該化合物溶液中的酸物質，以獲得化合物共軛酸鹽類。本發明之方法可有效降低化合物溶液中的含水量，並置換化合物之共軛酸形成所欲的化合物共軛酸鹽。
Description
本發明係關於一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法，特別係以奈米薄膜進行逆滲透除水，進行化合物的共軛酸置換，特別係胜肽化合物。
胜肽及蛋白質係不同胺基酸經縮合反應所形成的化合物，種類極多，並在生物體內扮演相當重要的角色。製備胜肽及蛋白質之方法除了發酵方法外，另有固、液相化學合成方法。在固、液相化學合成方法中，通常會使用到酸性物質去除保護基或固相支撐物，最常用的酸性物質即為三氟醋酸，因此三氟醋酸為最常有的殘留物質。
為修飾及優化化合物性質，通常會將化合物及共軛酸(counter ion)形成化合物鹽類，以改變化合物的溶解度、溶解速率、穩定性及晶體習性等。三氟醋酸並非常見可用於形成的化合物鹽類之共軛酸，故合成後的胜肽或蛋白質需降低其三氟醋酸的含量，及修改為具有劑型穩定性或高生物可利用率的共軛酸。目前去除胜肽及蛋白質之三氟醋酸的方法有兩種：第一是管柱層析，讓胜肽或蛋白質停留在管柱內的靜相物質，使用非三氟醋酸的酸性溶液(即化合物共軛酸)沖提液進行置換；第二是離子交換樹脂(ion-exchange resin)，樹脂表面含有陽離子，當胜肽及蛋白質溶液經過樹脂後，即可將三氟醋酸滯留。離子交換樹脂在操作上，樹脂會先以強鹼進行沖洗，再以所需共軛酸沖洗，爾後將胜肽或蛋白質流入樹脂，沖提後進行收集，以獲得含有較少三氟醋酸的胜肽或蛋白質溶液，然而，不同於層析分離，離子交換樹脂並無法提供有效的層析純化過程，只能藉由樹脂上的共軛酸進行置換。
若能有效降低合成胜肽或蛋白質水溶液中的水，及去除其中的有機溶劑及三氟醋酸，即可利於下游純化製程(downstream)可更靈活並提升效率。原因在於下游純化製程會進行層析純化，該階段通常會產生較多的水溶液，而胜肽或蛋白質又易溶於高水相。一般若以減壓濃縮機除水及有機溶劑等，通常耗時甚久，而若改以冷凍乾燥，水溶液中的有機溶劑又會影響冷凍效率，甚至損害幫浦。因此，胜肽或蛋白質之層析純化製程存有多步驟、流程繁瑣、操作時間長及製備成本過高之問題。
是以，本發明欲提供一種利於下游純化製程更有效率的胜肽或蛋白質溶液，本發明之目的為提供一種在同一環境下將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法，其可有效除去胜肽或蛋白質水溶液中的水及三氟醋酸。
即，本發明之將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法，其步驟包含：(a) 除水步驟：提供一含有酸性物A之化合物溶液，加壓使該化合物溶液以至少一奈米薄膜進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液；(b) 提供共軛酸：提供一異於該酸性物A之酸性物B水溶液於該奈米薄膜；(c) 酸性轉換並除水：加壓進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液、該酸性物A及過量的酸性物B；(d) 清洗步驟：加水，加壓進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液及過量的酸性物B；及(e) 收集步驟：加水，洗該化合物濃縮液。
於較佳實施例中，該酸性物A係三氟醋酸。
於較佳實施例中，該酸性物B係鹽酸、氫氟酸、硫酸、醋酸、苯甲酸、苯磺酸、溴酸、次溴酸、樟腦磺酸、氯化物、檸檬酸、甲基磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡庚糖酸鈉、馬尿酸、碘化物、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸酯、甲基磺酸、萘甲酸、萘磺酸、硝酸、硬脂酸、油酸、油酸鈉、草酸、棕櫚酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、酒石酸或對甲苯磺醯基。
於較佳實施例中，該步驟(a)至(d)其中任一者或一者以上係重複至少二次以上。
於較佳實施例中，該化合物係蛋白質或胜肽。
於較佳實施例中，該胜肽包含依特卡肽(etelcalcetide)、副甲狀腺素(teriparatide)或阿巴洛肽(abaloparatide)。
於較佳實施例中，該奈米薄膜包含奈米除水膜(nanofiltration membrane)或逆滲透膜(reverse osmosis membrane)。
於較佳實施例中，該奈米薄膜之材料包含醋酯纖維、聚碸、聚偏二氟醋酸、聚醚碸樹脂或其組合之複合薄膜。
於較佳實施例中，可於步驟(e)之後進一步包含：(f)冷凍乾燥：將含有該酸性物B之該化合物濃縮液進行冷凍乾燥，獲得該化合物之鹽類。
於較佳實施例中，該步驟(a)與步驟(b)之間可進一步包含清洗步驟：以水清洗該奈米薄膜後，排出經清洗的水溶液。
相較於習知技術，本發明係將化合物溶液於同一環境下除水並進行共軛酸轉換之方法，能有效除去胜肽或蛋白質水溶液中的水分及酸性物質，特別係三氟醋酸，此可利於下游胜肽或蛋白質之純化，提高下游純化製程效率。
以下實施方式不應視為過度地限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所討論之實施例進行修改及變化，而仍屬於本發明之範圍。
本發明之將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法，其步驟包含：(a) 除水步驟：提供一含有酸性物A之化合物溶液，加壓使該化合物溶液以至少一奈米薄膜進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液；(b) 提供共軛酸：提供一異於該酸性物A之酸性物B水溶液於該奈米薄膜；(c) 酸性轉換並除水：加壓進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液、該酸性物A及過量的酸性物B；(d)清洗步驟：加水，加壓進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液及過量的酸性物B；及(e) 收集步驟：加水，洗出該化合物濃縮液。
進一步地，該步驟(e)之後可包含：(f)冷凍乾燥：將含有該酸性物B之該化合物濃縮液進行冷凍乾燥，獲得該化合物之鹽類。
進一步地，該步驟(a)與步驟(b)之間可進一步包含清洗步驟：以水清洗該奈米薄膜後，排出經清洗的水溶液。該步驟(a)至(d)其中任一者或一者以上係重複至少二次以上
如圖1所示之奈米薄膜過濾裝置，其係使用本發明之將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法。該奈米薄膜過濾裝置包含溶液儲水槽1、奈米薄膜過濾元件21.22.23、蠕動幫浦3、廢液槽4、出水閥5、壓力指示表6、進水閥7；該奈米薄膜過濾元件21.22.23包含奈米薄膜。該奈米薄膜過濾裝置之具體操作過程：將含有酸性物A之化合物溶液放置於該溶液儲水槽1，經由該蠕動幫浦3輸送至該奈米薄膜過濾元件21.22.23（輸送路徑I）；該含有酸性物A之化合物溶液藉由該奈米薄膜過濾元件21.22.23中的奈米薄膜進行逆滲透，即將含有酸性物A之化合物進行除水，經逆滲透出的水溶液會排出該奈米薄膜過濾元件21.22.23，並輸送至該廢液槽4（輸送路徑W）；未經逆滲透透出的水溶液會輸送至該溶液儲存槽1（輸送路徑O），隨經由該蠕動幫浦3再次輸送至該奈米薄膜過濾元件21.22.23，進行下一次的逆滲透透出。即，該奈米薄膜過濾裝置係為一種循環過濾裝置，該奈米薄膜過濾元件21.22.23之壓力控制係藉由調控該出水閥5及該進水閥7所完成，該奈米薄膜過濾元件21.22.23之壓力大小會顯示於該壓力指示表6。該步驟(b)及(c)時，係將該異於該酸性物A之酸性物B水溶液放置於該溶液儲水槽1，經由該輸送路徑I、O進行酸性轉換並除水，經逆滲透出之水溶液、該酸性物A及過量的酸性物B會由該輸送路徑W排出至該廢液槽4。步驟(a)與步驟(b)之間的清洗步驟及該步驟(d)時，係將水放置於該溶液儲水槽1，反覆循環該輸送路徑I、O以清洗該奈米薄膜過濾元件21.22.23內部，經逆滲透出之水溶液由該輸送路徑W排出至該廢液槽4。該步驟(e)時，係將水放置於該溶液儲水槽1，經由該輸送路徑I、O洗出該奈米薄膜過濾元件21.22.23中該化合物濃縮液，該化合物濃縮液會經由該輸送路徑O輸送回該溶液儲存槽1收集。
所述的步驟(a)、(c)及(d)中的加壓壓力可為50~100psi，較佳為60~90psi，更佳為70~80psi；該加壓壓力可由進水閥7及出水閥5所調整，此壓力範圍可有效地將胜肽或蛋白質溶液中的水分除去，利於除水。當壓力低於50psi時，溶液會無法通過該奈米薄膜，當壓力高於100psi時，幫浦會無法承受壓力。
所述的化合物為蛋白質或胜肽，且本發明並不限於此等。
所述的胜肽包含依特卡肽(etelcalcetide)、副甲狀腺素(teriparatide)或阿巴洛肽(abaloparatide)，且本發明並不限於此等。
所述的酸性物A為三氟醋酸，且本發明並不限於此。
所述的含有酸性物A之化合物溶液之配製係將該化合物溶解於含有該酸性物A之溶液；配置濃度為每1公升的含有該酸性物A之溶液中，最多可含有20g的該化合物；當該化合物超過20g/L時，會造成濃度過高，阻塞該奈米薄膜，增加該奈米薄膜過濾元件21.22.23的內管壓力，損害幫浦。該含有酸性物A之溶液可包含水、有機溶劑及該酸性物A，其中，水含量為0~100%(v/v)，該有機溶劑含量最高為20%(v/v)，該酸性物A含量最高為50%(v/v)；當該有機溶劑含量若超過20%(v/v)會讓該奈米薄膜受到破壞而無過濾性，失去過濾效果；當該酸性物A若超過50%(v/v)會讓該化合物變質，且侵蝕該奈米薄膜過濾元件的不銹鋼。
所述的有機溶劑可為質子性溶劑，例如甲醇或乙醇；其中，較佳為甲醇。
所述的酸性物B為該酸性物A的共軛酸，用以取代該化合物溶液中的該酸性物A，即將酸性物A轉換為該酸性物B，該酸性物B包含鹽酸、氫氟酸、硫酸、醋酸、苯甲酸、苯磺酸、溴酸、次溴酸、樟腦磺酸、氯化物、檸檬酸、甲基磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡庚糖酸鈉、馬尿酸、碘化物、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸酯、甲基磺酸、萘甲酸、萘磺酸、硝酸、硬脂酸、油酸、油酸鈉、草酸、棕櫚酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、酒石酸或對甲苯磺醯基；其中，以鹽酸及醋酸為較佳，且本發明並不限於此等。
本發明之方法係利用該酸性物B置換該酸性物A，並與該化合物形成所欲的化合物共軛酸鹽，因此，所述過量的酸性物B係指無置換取代該酸性物A的酸性物B，即多餘的酸性物B。於該步驟(c)會先將部分該過量的酸性物B排出，隨後該步驟(d)即係以清洗以再次排出該過量的酸性物B，以減少該化合物濃縮液中的酸性物B。
所述的酸性物B水溶液之體積濃度(v/v)為0.01~50%，較佳為0.05~30%，更佳為0.10~10%，具體例如0.01%、0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.5%、0.75%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，且本發明不限於此等。該酸性物質B若超過50%(v/v)會讓該胜肽或蛋白質溶液之樣品不穩定或變質。
所述的奈米薄膜包含奈米除水膜(nanofiltration membrane)或逆滲透膜(reverse osmosis membrane)，且本發明不限於此等；廠牌如GE，其型號如CK、Duracid、DK、DL、HL、AD、AE、AG、AK、SC、SE、CD、CE、CG、Duraslick RO。所述的奈米薄膜之材料包含醋酯纖維、聚碸、聚偏二氟醋酸、聚醚碸樹脂或其組合之複合薄膜，且本發明不限於此等。所述的奈米薄膜可通過分子量小於500Da的物質，且較佳為300Da，更佳為150Da。
[ 具體實施例 ]
有關本發明之詳細說明及技術內容，現就配合圖式說明如下。再者，本發明中之圖式，為說明方便，其比例未必照實際比例繪製，該等圖式及其比例並非用以限制本發明之範圍，在此先行敘明。
實施例1至9係使用如圖1所示之奈米薄膜過濾裝置實施本發明之方法。
實施例1至9中，TFA殘留%、AcOH含有%及HCl含有%分別係指採檢樣品中三氟醋酸(TFA)、醋酸(AcOH)及鹽酸(HCl)的重量百分比(%)。
配製例
配製含有水89.9%(v/v)、甲醇含量為10%(v/v)及三氟醋酸0.1%(v/v)，作為溶解胜肽或蛋白質的溶液，即本發明之含有該酸性物A之溶液。
實施例
1
本實施例中，化合物為依特卡肽，酸性物A為三氟醋酸(TFA)，酸性物B為鹽酸(HCl)。
將4g依特卡肽溶解於該配製例的溶液中，定量至體積7.5L，以獲得依特卡肽溶液，隨後倒入溶液儲存槽1中，將進樣管與滯留管放入儲存槽1中；開啟該蠕動幫浦3、進水閥7及出水閥5，將該依特卡肽溶液輸送至該奈米薄膜過濾元件21.22.23，循環除水；調節出水閥5並控制壓力約 70~80 psi，該奈米薄膜過濾元件21.22.23的流速相近；當該溶液儲存槽內1的依特卡肽溶液皆已進入該奈米薄膜過濾元件21.22.23後，再加水溶液儲存槽1，開啟蠕動幫浦3及調節出水閥5進行除水，並重複操作3次。
之後，關閉奈米薄膜過濾元件22.23，加入 400 mL 水至該溶液儲存槽1，並循環 1 分鐘，將奈米薄膜滲透管21之奈米薄膜上的依特卡肽溶出並收集，重複 3 次。關閉奈米薄膜滲透管21，開啟奈米薄膜過濾元件22.23，把收集的依特卡肽溶液放入溶液儲存槽1，開啟蠕動幫浦3及調節出水閥5進行除水。關閉奈米薄膜過濾元件23，加入 400 mL 水並循環 1 分鐘，將濾膜上之依特卡肽溶出並收集，重複 3 次。關閉奈米薄膜過濾元件21.22，開啟奈米薄膜過濾元件23，把收集的依特卡肽溶液放入溶液儲存槽1，開啟蠕動幫浦3及調節出水閥5進行除水。
最後，使用鹽酸水溶液(HCl/H
2O) 0.10% (v/v)作為酸性物質B水溶液添加至到溶液儲存槽1，開啟奈米薄膜過濾元件23及蠕動幫浦3，並循環 1 分鐘，再打開調節出水閥5進行除水，重複操作12次；水加入到溶液儲存槽1，開奈米薄膜滲透管23及蠕動幫浦3，並循環 1 分鐘，再打開調節出水閥5進行除水，重複操作3次；將可收集奈米薄膜滲透管23內的依特卡肽溶液，並用400 mL 水洗出過濾膜上的依特卡肽且收集，重複3次。
實施例
2
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於使用0.50%(v/v)的鹽酸水溶液(HCl/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例
3
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於使用2.50%(v/v)的鹽酸水溶液(HCl/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例1至3之試驗結果如下表1所示：除水前，實施例1至3的依特卡肽溶液皆為7.5 L，除水後0.4 L，除水率可達94.67%。為監測三氟醋酸(TFA)的殘留量及鹽酸含量之變化，依序採檢上述該重複操作12次添加鹽酸水溶液並經循環除水後的樣品水溶液，將其中第0、3、6、9、12次的樣品水溶液進行分析。結果顯示，實施例1至3的TFA殘留量%會隨著鹽酸水溶液(HCl/H
2O)的添加次數增加而遞減，即當鹽酸的添加量增加時，TFA殘留量%會隨之下降。另外，相較於實施例1及2，實施例3於第6、9及12次皆已檢測不到TFA，TFA殘留量%為偵測極限(ND)以下，顯見當鹽酸濃度越高時，TFA殘留量越少。濃度越高的鹽酸水溶液(HCl/H
2O)所含有的鹽酸含有量越高，即依特卡肽水溶液鹽酸含量應會越多，不過，鹽酸含量約15%左右會達到飽和，如表1所示，添加12次鹽酸水溶液後，實施例2及3的鹽酸含有量已達飽和，分別為15.65%或16.01%，相較下，實施例1係使用0.10%的鹽酸水溶液(HCl/H
2O)，鹽酸含有量則未達飽和，係為5.78%。
表
1
| 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | ||||
| 除水前體積 | 7.5L | 7.5L | 7.5L | |||
| 除水後體積 | 0.4L | 0.4L | 0.4L | |||
| 除水率(%) | 94.67 | 94.67 | 94.67 | |||
| HCl/H 2O (v/v%) | 0.10 | 0.50 | 2.50 | |||
| 添加第n次 | TFA 殘留(%) | HCl 含有(%) | TFA 殘留(%) | HCl 含有(%) | TFA 殘留(%) | HCl 含有(%) |
| 0 | 32.55 | ND | 30.44 | ND | 29.06 | ND |
| 3 | 25.45 | 0.11 | 1.09 | 13.02 | 0.57 | 14.55 |
| 6 | 18.46 | 1.25 | 0.2 | 14.98 | ND | 15.63 |
| 9 | 17.62 | 3.55 | 0.08 | 15.51 | ND | 15.86 |
| 12 | 15.01 | 5.78 | ND | 15.65 | ND | 16.01 |
實施例
4
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於化合物為副甲狀腺素，及使用0.10%的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例
5
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於化合物為副甲狀腺素，及使用0.50%的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例
6
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於化合物為副甲狀腺素，及使用2.50%的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例4至6之試驗結果如下表2所示：除水前，實施例4至6的副甲狀腺素溶液皆為7.5 L，除水後0.4 L，除水率可達94.67%。為監測三氟醋酸(TFA)的殘留量及醋酸水溶液(AcOH/H
2O)的含量之變化，依序採檢上述該重複操作12次添加鹽酸水溶液並經循環除水後的樣品水溶液，將其中第0、3、6、9、12次的樣品水溶液進行分析。結果顯示，當醋酸水溶液(AcOH/H
2O)濃度越高，TFA殘留量微幅下降，亦或是添加的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)次數越多，TFA殘留量微幅下降。濃度越高的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)所含有的醋酸含有量越高，可使副甲狀腺素水溶液中的醋酸含量越多。不過，對副甲狀腺素水溶液而言，醋酸含量約3%左右會達到飽和；如表2所示，添加第12次鹽酸水溶液後，實施例5及6的醋酸含有量已達飽和，分別為2.58%及3.9%（即接近3%），相較下，實施例4係使用醋酸水溶液(AcOH/H
2O)為0.10%，醋酸含有量則未達飽和，係為0.79%。
表2
| 實施例4 | 實施例5 | 實施例6 | ||||
| 除水前體積 | 7.5L | 7.5L | 7.5L | |||
| 除水後體積 | 0.4L | 0.4L | 0.4L | |||
| 除水率(%) | 94.67 | 94.67 | 94.67 | |||
| AcOH/H 2O (v/v%) | 0.10 | 0.50 | 2.50 | |||
| 添加第n次 | TFA 殘留(%) | AcOH 含有(%) | TFA 殘留(%) | AcOH 含有(%) | TFA 殘留(%) | AcOH 含有(%) |
| 0 | 13.12 | ND | 11.62 | ND | 13.68 | ND |
| 3 | 12.85 | 0.45 | 10.01 | 1.15 | 10.51 | 1.84 |
| 6 | 9.32 | 0.9 | 8.97 | 1.9 | 8.47 | 2.37 |
| 9 | 4.48 | 0.98 | 7.7 | 2.7 | 6.87 | 2.85 |
| 12 | 3.58 | 0.79 | 6.98 | 2.58 | 5.15 | 3.9 |
實施例
7
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於化合物為阿巴洛肽，及使用0.10%的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例
8
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於化合物為阿巴洛肽，及使用0.50%的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例
9
本實施例之試驗步驟同上開實施例1之試驗步驟，差異僅在於化合物為阿巴洛肽，及使用2.50%的醋酸水溶液(AcOH/H
2O)做為酸性物B水溶液。
實施例7至9之試驗結果如下表3所示：除水前，實施例7至9的阿巴洛肽溶液皆為7.5 L，除水後0.4 L，除水率可達94.67%。為監測三氟醋酸(TFA)的殘留量及醋酸水溶液(AcOH/H
2O)的含量之變化，依序採檢上述該重複操作12次添加醋酸水溶液(AcOH/H
2O)並經循環除水後的樣品水溶液，將其中第0、3、6、9、12次的樣品水溶液進行分析。結果顯示，可以發現醋酸濃度越高，TFA殘留量微幅下降，亦或是添加的醋酸次數越多，TFA殘留量微幅下降，實施例7至9於第12次添加2.50%醋酸水溶液(AcOH/H
2O) (v/v)後，TFA殘留量都將近減少一半。對阿巴洛肽水溶液而言，醋酸含量約6%左右可達到飽和，如表3所示，實施例7至9添加第12次鹽酸水溶液後，醋酸含有量分別為6.2%、5.11%及6.27%，即接近6%。
表3
| 實施例7 | 實施例8 | 實施例9 | ||||
| 除水前體積 | 7.5L | 7.5L | 7.5L | |||
| 除水後體積 | 0.4L | 0.4L | 0.4L | |||
| 除水率(%) | 94.67 | 94.67 | 94.67 | |||
| AcOH/H 2O (v/v%) | 0.10 | 0.50 | 2.50 | |||
| 添加第n次 | TFA 殘留(%) | AcOH 含有(%) | TFA 殘留(%) | AcOH 含有(%) | TFA 殘留(%) | AcOH 含有(%) |
| 0 | 14.9 | ND | 11.15 | ND | 11.51 | ND |
| 3 | 13.48 | 0.1 | 11.09 | 2.16 | 10.63 | 3.1 |
| 6 | 11.00 | 2.91 | 11.26 | 2.21 | 8.74 | 5.04 |
| 9 | 7.2 | 5.75 | 9.34 | 4.37 | 6.57 | 6.21 |
| 12 | 6.89 | 6.2 | 5.99 | 5.11 | 5.76 | 6.27 |
綜上，實施例1至9的除水率為96.67%，即本發明之方法可有效去除樣品水溶液的水分；且，於第12次添加酸性物B水溶液時，TFA殘留量%皆可達約16%以下，即本發明之方法能有效地置換化合物的共軛酸，形成所欲的化合物共軛酸鹽。值得注意的是，比較實施例1至3與實施例4至9，當酸性物B水溶液為0.50%以上的鹽酸水溶液時，置換TFA效果較佳（實施例2至3於第12次添加鹽酸水溶液後，TFA殘留%皆為無偵測到TFA），即本發明之方法使用相對較高濃度的鹽酸水溶液作為酸性物B水溶液時，可去除TFA效果較佳。
是以，本發明之方法可有效降低化合物溶液中的含水量，並置換化合物之共軛酸形成所欲的化合物共軛酸鹽，以利於下游純化製程更有效率的胜肽或蛋白質溶液。
以上已將本發明做一詳細說明，惟以上所述者，僅惟本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆應仍屬本發明之專利涵蓋範圍內。
１: 溶液儲水槽
２１: 奈米薄膜過濾元件
２２: 奈米薄膜過濾元件
２３: 奈米薄膜過濾元件
３: 蠕動幫浦
４: 廢液槽
５: 出水閥
６: 壓力指示表
７: 進水閥
Ｉ: 輸送路徑
Ｗ: 輸送路徑
Ｏ: 輸送路徑
圖1為使用本發明之將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法的裝置。
１: 溶液儲水槽
２１: 奈米薄膜過濾元件
２２: 奈米薄膜過濾元件
２３: 奈米薄膜過濾元件
３: 蠕動幫浦
４: 廢液槽
５: 出水閥
６: 壓力指示表
７: 進水閥
Ｉ: 輸送路徑
Ｗ: 輸送路徑
Ｏ: 輸送路徑
Claims (8)
- 一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法，其步驟包含：(a)除水步驟：提供一含有三氟醋酸之化合物溶液，加壓使該化合物溶液以至少一奈米薄膜進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液；(b)提供共軛酸：提供一異於三氟醋酸之酸性物B水溶液於該奈米薄膜；(c)酸性轉換並除水：加壓進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液、三氟醋酸及過量的該酸性物B；(d)清洗步驟：加水，加壓進行逆滲透，排出經逆滲透出之水溶液及過量的該酸性物B；及(e)收集步驟：加水，洗出該化合物濃縮液；其中，該化合物係蛋白質或胜肽。
- 如請求項1所述之方法，其中該酸性物B係鹽酸、氫氟酸、硫酸、醋酸、苯甲酸、苯磺酸、溴酸、次溴酸、樟腦磺酸、檸檬酸、甲基磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡庚糖酸鈉、馬尿酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸酯、甲基磺酸、萘甲酸、萘磺酸、硝酸、硬脂酸、油酸、油酸鈉、草酸、棕櫚酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、酒石酸或對甲苯磺醯基。
- 如請求項1所述之方法，其中該步驟(a)至(d)其中任一者或一者以上係重複至少二次以上。
- 如請求項3所述之方法，其中該胜肽包含依特卡肽(etelcalcetide)、副甲狀腺素(teriparatide)、或阿巴洛肽(abaloparatide)。
- 如請求項1所述之方法，其中該奈米薄膜包含奈米除水膜(nanofiltration membrane)或逆滲透膜(reverse osmosis membrane)。
- 如請求項1所述之方法，其中該奈米薄膜之材料包含醋酯纖維、聚碸、聚偏二氟醋酸、聚醚碸樹脂或其組合之複合薄膜。
- 如請求項1至6任一項所述之方法，其可於該步驟(e)之後進一步包含：(f)冷凍乾燥：將含有該酸性物B之該化合物濃縮液進行冷凍乾燥，獲得該化合物之鹽類。
- 如請求項1至6任一項所述之方法，其中該步驟(a)與步驟(b)之間可進一步包含清洗步驟：以水清洗該奈米薄膜後，排出經清洗的水溶液。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW109115553A TWI751551B (zh) | 2020-05-11 | 2020-05-11 | 一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法 |
| US17/184,164 US11512123B2 (en) | 2020-05-11 | 2021-02-24 | Method for removing water from compound solution and performing conjugate acid conversion |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW109115553A TWI751551B (zh) | 2020-05-11 | 2020-05-11 | 一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202142550A TW202142550A (zh) | 2021-11-16 |
| TWI751551B true TWI751551B (zh) | 2022-01-01 |
Family
ID=78412266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109115553A TWI751551B (zh) | 2020-05-11 | 2020-05-11 | 一種將化合物溶液除水並進行共軛酸轉換之方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11512123B2 (zh) |
| TW (1) | TWI751551B (zh) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827290B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2004-07-09 | Pierre Jouan Biotechnologies Sa | Procede d'obtention d'une fraction proteique enrichie en tgf-beta sous forme activee, fraction proteique et applications therapeutiques |
-
2020
- 2020-05-11 TW TW109115553A patent/TWI751551B/zh active
-
2021
- 2021-02-24 US US17/184,164 patent/US11512123B2/en active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Isidro-Llobet et al., "Sustainability Challenges in Peptide Synthesis and Purification: From R&D to Production", The Journal of Organic Chemistry, 2019, 84, pp 4615-4628.; * |
| Marchetti et al., "Quality by Design for peptide nanofiltration: Fundamental understanding and process selection", Chemical Engineering Science, 2013, 101, pp 200-212. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11512123B2 (en) | 2022-11-29 |
| TW202142550A (zh) | 2021-11-16 |
| US20210347844A1 (en) | 2021-11-11 |
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