TWI747138B - 環胜肽及其製備方法 - Google Patents

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TWI747138B
TWI747138B TW109101475A TW109101475A TWI747138B TW I747138 B TWI747138 B TW I747138B TW 109101475 A TW109101475 A TW 109101475A TW 109101475 A TW109101475 A TW 109101475A TW I747138 B TWI747138 B TW I747138B
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Abstract

本發明揭露一種環胜肽之製備方法及由此製備之環胜肽。其中，該方 法包含以下步驟：(A)提供由下列式(I-1)與(I-2)所表示的化合物：
Figure 109101475-A0101-11-0001-1
 其中，G、R1、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如說明書定義；(B)進行式(I-1)與(I-2)之化合物之間的反應，以獲得由下列式(I-3)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0101-11-0001-2
；以及(C)將式(I-3)之化合物與式 (II)之催化劑進行環化反應和去保護基，以獲得一由下列式(III)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0101-11-0001-3
M(O)mL1 yL2 z (II) 其中，G’、Q、M、L1、L2、m、y和z如說明書定義。

Description

環胜肽及其製備方法
本發明係關於一種環胜肽之製備方法及由此方法所製備之環胜肽，尤指一種藉由催化劑合成環胜肽之製備方法。
胜肽已被廣泛應用於各種領域，例如局部或化妝品皮膚護理。在已知的胜肽中，發現具有精胺酸(R)-甘胺酸(G)-天門冬胺酸(D)構型(arginine(R)-glycine(G)-aspartate(D)motif)的胜肽作為細胞辨識中常見的單元。
已知包含RGD構型(motif)的胜肽可以結合於整合素(intergrin)RGD結合位，且可通過模擬體內條件而塗佈於組織工程中的合成支架以來增強細胞的附著。
在製備含有RGD構型之胜肽的常規方法中，須使用耦合劑來催化胜肽的合成，且通常需使用大量的耦合劑(例如1-5當量)進行反應。然而，因耦合劑的成本不低，導致胜肽的生產成本高，且所獲得的胜肽並非全部可以使用。
因此，目前亟需提供一種新穎且包含RGD構型之環胜肽的製備方法，以利應用於各種領域。
有鑑於此，本揭露提供一種環胜肽之製備方法及由此方法所製備之環胜肽。其中，該方法利用催化劑來催化環胜肽的合成，以降低生產成本。此外，由此所製備的環胜肽利於保存。
本揭露提供一種環胜肽之製備方法，包含以下步驟(A)至(C)。
在步驟(A)中，由商業來源或藉由我們的方法製備，提供由下列式(I-1)與(I-2)所表示的化合物：
Figure 109101475-A0101-12-0002-9
Figure 109101475-A0101-12-0002-10
其中，Ra、Rb和Re各自獨立為一保護基；
Rc和Rd各自獨立為烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
G為H或O-t-Bu；以及
R1為
Figure 109101475-A0101-12-0002-12
，其中，R2和R3各自獨立為H或C1-6烷基；X為O、S、CH2、 或N-R4，其中，R4為H、C1-6烷基、(CH2CH2O)nH、-C(=O)-C1-15烷基、或C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH，其中n=1-3。
在步驟(B)中，進行式(I-1)與(I-2)之化合物之間的反應，以獲得由下列式(I-3)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0305-02-0006-2
在步驟(C)中，將式(I-3)之化合物與式(II)之催化劑進行環化反應和去保護基，以獲得一由下列式(III)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0305-02-0006-3
M(O)mL1 yL2 z (II)
其中，G’為H或OH；Q為鹵素、OC(O)CF3或OC(O)CH3；M為一金屬，選自由IVB、VB、VIB、和錒系族所組成之群組；L1和L2分別為一配位基；m和y為大於或等於1的整數；以及z為大於或等於0的整數。
本揭露亦提供另一種環胜肽之製備方法，包含以下步驟(a)至(d)。
在步驟(a)中，由商業來源或藉由我們的方法製備，提供由下列式(I-1)與(I-4)所表示的化合物：
Figure 109101475-A0305-02-0007-6
Figure 109101475-A0305-02-0007-7
其中，Ra、Rb和Re各自獨立為一保護基；Rc和Rd各自獨立為烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；G為H或O-t-Bu；以及R1為
Figure 109101475-A0305-02-0007-9
，其中，R2和R3各自獨立為H或C1-6烷基；X為O、S、CH2、或N-R4，其中，R4為H、C1-6烷基、(CH2CH2O)nH、-C(=O)-C1-15烷基、或C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH，其中n=1-3。
在步驟(b)中，進行式(I-1)與(I-4)之化合物之間的反應，以獲得由下列式(I-5)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0305-02-0007-10
在步驟(c)中，進行式(I-5)之化合物與由下列式(I-6)所表示之化合物之間的反應，以獲得下列式(I-7)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0101-12-0005-19
Figure 109101475-A0101-12-0005-20
其中，Rf為烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。
在步驟(d)中，將式(I-7)之化合物與式(II)之催化劑進行環化反應和去保護基，以獲得一由下列式(III)所表示之化合物：
Figure 109101475-A0101-12-0005-21
M(O)mL1 yL2 z (II)
其中，G’為H或OH；
Q為鹵素、OC(O)CF3或OC(O)CH3；
M為一金屬，選自由IVB、VB、VIB、和錒系族所組成之群組；
L1和L2分別為一配位基；
m和y為大於或等於1的整數；以及
z為大於或等於0的整數。
在本揭露中，Ra和Re可以為茀基甲氧基羰基(Fluorenylmethyloxycarbonyl，Fmoc)；以及Rb可以為MTr(2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯基)(2,3,6-trimethyl-4-methoxylbenzenesulphonyl)，但本揭露並不局限於此。
在本揭露之製備方法中，在進行式(I-1)與(I-2)之化合物的反應間，或式(I-1)與(I-4)之化合物的反應間，或(I-5)與(I-6)之化合物的反應間，可以使用式(II)之催化劑或耦合劑進行。
用來製備環胜肽之常規方法中，使用3-5當量的耦合劑，例如羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole，HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(1-hydroxy-7-azabenzotriazole，HOAt)、2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)、和苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate，PyBOP)。因為這些耦合劑很貴，所獲得的環胜肽不容易商業化並應用於各種領域。
在本發明用於製備該環胜肽的方法中，式(II)之催化劑為水溶性的且用於促進反應進行。因此，本發明之方法不需使用昂貴的耦合劑，因此，可以以更便宜的方式生產環胜肽，且所獲得的環胜肽可以應用於各種領域。
在本揭露之製備方法中，當以式(II)之催化劑進行步驟(B)至(C)或步驟(b)至(d)之反應時，步驟(B)至(C)或步驟(b)至(d)中使用的催化劑可以相同或不相同。
在式(II)之催化劑中，L1為一配位基，其優選為選自Cl、OTf、OTs、NTf2、鹵素、RC(O)CH2C(O)R、OAc、OC(O)CF3、OEt、O-iPr、和丁基所組成之群組，其中，R為烷基(優選地為C1-6烷基；更優選地為C1-3烷基)。此外， L2也為一配位基，其優選為選自Cl、H2O、CH3OH、EtOH、THF、CH3CN、和
Figure 109101475-A0101-12-0007-23
所組成之群組。
再者，在式(II)之催化劑中，M可以為一金屬，其優選為選自由IVB、VB、VIB、和錒系族所組成之群組。在本揭露之一態樣中，M為IVB族過渡元素，m為1且y為2；其中M可以是Ti、Zr、或Hf。在本揭露之另一態樣中，M為VB族之過渡元素，m為1且y為2或3；其中M可以是V或Nb。在本揭露之另一態樣中，M為VIB族之過渡元素，m為1且y為4；其中M可以是Mo、W、或Cr。在本揭露之另一態樣中，M為VIB族之過渡元素，m為2且y為2；其中M可以是Mo、W、或Cr。在本揭露之另一態樣中，M為選自錒系族，m為2且y為2；其中M可以是U。
在本揭露中，式(II)之催化劑的具體例子為MoO2Cl2、V(O)Cl2、V(O)(OAc)2、V(O)(O2CCF3)2、Ti(O)(acac)2、Zr(O)Cl2、Hf(O)Cl2、Nb(O)Cl2、MoO2(acac)2、V(O)(OTs)2、V(O)(NTf2)2、或VO(OTf)2，但本揭露並不局限於此。
另外，在式(II)之催化劑中，z可以是大於或等於0的整數；且優選地z為0。
在此，由本揭露之製備方法所合成之環胜肽，具有下列式(III)所表示之結構：
Figure 109101475-A0101-12-0007-22
其中，G’為H或OH；
R1為
Figure 109101475-A0101-12-0008-26
，其中，R2和R3各自獨立為H或C1-6烷基；X為O、S、CH2、 或N-R4，其中，R4為H、C1-6烷基、(CH2CH2O)nH、-C(=O)-C1-15烷基、或C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH，其中n=1-3；以及
Q為鹵素、OC(O)CF3或OC(O)CH3。
於本揭露之式(III)所表示之環胜肽中，X優選為O、CH2、S或N-R4，其中R4為H、C1-6烷基、-C(=O)-C7-15烷基、(CH2CH2O)nH、或C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH，其中，n=1-3。
於本揭露之式(III)所表示之環胜肽中，R1優選為
Figure 109101475-A0101-12-0008-32
、
Figure 109101475-A0101-12-0008-27
、或
Figure 109101475-A0101-12-0008-28
，其中，R2為H、或C1-6烷基，R3為H或C1-6烷基；以及R4為H、 -C(=O)-C7-15烷基、或(CH2CH2O)nH。更優選地，當R1為
Figure 109101475-A0101-12-0008-34
時，R2為H且 R3為H；或當R1為
Figure 109101475-A0101-12-0008-30
時，R2為異丙基且R3為甲基；或當R1為
Figure 109101475-A0101-12-0008-36
時，或 R4為H、或-C(=O)-庚基。
於本揭露之式(III)所表示之環胜肽中，G’優選為H；Q優選為Cl、OC(O)CF3或OC(O)CH3。
於本揭露之一優選態樣中，本揭露之環胜肽由下列式(III-1)至(III-5)任一者所表示：
Figure 109101475-A0101-12-0009-37
Figure 109101475-A0101-12-0009-38
Figure 109101475-A0101-12-0009-39
Figure 109101475-A0101-12-0009-40
Figure 109101475-A0101-12-0010-41
其中，R5為C1-15烷基；以及Q為Cl、OC(O)CF3或OC(O)CH3。
本發明之環胜肽包含精胺酸(R)-甘胺酸(G)-天門冬胺酸(D)之胺基酸，其可以結合於整合素(intergrin)RGD結合位。當本發明之環胜肽結合於皮膚的整合素RGD結合位時，可以恢復真皮層和表皮層之間的傳遞過程，且可以刺激基底膜(basement membrane)重要蛋白質的產生。因此，可以達到改善疤痕、傷口、發炎過程、老化、以及/或皺紋形成的目的。因此，本發明之環胜肽可以應用於局部或化妝品皮膚護理組成物。
在本發明中，除非另有說明，化合物中存在的烷基、環烷基、芳基、和雜芳基都包含取代和未取代基團。烷基、環烷基、芳基、和雜芳基上可能的取代基包含但不限於烷基、烯基、鹵素、烷氧基、酮、醇、硫醚、胺甲酸酯(carbamate)、胺基、雜環基、或芳基；但烷基不能被烷基取代。
在本發明中，術語「鹵素」包含F、Cl、Br、和I，且優選為Cl或Br。術語「烷基」是指直鏈或支鏈之烷基；優選為包含直鏈和支鏈C1-20烷基；更優選為包含直鏈和支鏈C1-12烷基；最優選為包含直鏈和支鏈C1-6烷基。烷基的具體例子包含但不侷限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、或己基。術語「烷氧基」是指本發明中定義的烷基與氧原子耦合的基團；優選為包含直鏈和支鏈C1-20烷氧基；更優選為包含 直鏈和支鏈C1-12烷氧基；最優選為包含直鏈和支鏈C1-6烷氧基。烷氧基的具體例子包含但不侷限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、或己氧基。術語「烯基」是指包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈的碳氫基團；優選為包含含有至少一個雙鍵的直鏈和支鏈的碳氫C2-20基團；更優選為包含含有至少一個雙鍵的直鏈和支鏈的碳氫C2-12基團；最優選為包含含有至少一個雙鍵的直鏈和支鏈的碳氫C2-6基團。烯基的具體例子包含但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、或1,4-丁二烯。術語「芳基」是指單價6-碳單環、10-碳雙環、或14-碳三環之芳香環系統。芳基的具體例子包含但不侷限於苯基、萘基、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthracenyl)、或菲基(phenanthryl)；且該芳基優選為苯基。術語「雜環基」是指具有至少一雜原子之5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環之雜芳基或雜環烷基，其中該雜原子選自由O、S、和N所組成之群組。雜環基的具體例子包含但不侷限於吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、呋喃基(furyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、或噻吩基(thienyl)。從以下結合附圖的詳細描述中，本發明之其他目的、優點、和新穎特徵將變得更明顯。
圖1為環胜肽(III-3)的抑制率對濃度之關係圖。
圖2為環胜肽(III-1)的抑制率對濃度之關係圖。
本發明已經以例示性方式描述，且應當理解，所使用的術語是在描述性質而不是限制性質。鑒於上述教導，本發明的許多修飾和變化是可能的。因此，應當理解在所附的權利範圍內，本發明可以以不同於具體描述的方式實施。
本發明之一優選實施例的環胜肽可以由以下方法製備。
[流程I-1]
Figure 109101475-A0101-12-0012-42
於室溫在氮氣氣氛下，取Fmoc-Gly-OH(5.866g,20mmol,1.0當量)溶於乙腈(200mL)，加入催化劑ZrOCl2(5mol%)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide˙HCl)(EDCI˙HCl)(4.970g,26mmol,1.3當量))和N-羥基琥珀醯亞胺(N-Hydroxysuccinimide(NHS)(2.53g,22mmol,1.1當量))，反應以TLC分析監測。反應在室溫下攪拌4小時至起始物Fmoc-Gly-OH完全消耗，並冷卻至0℃。在室溫下，通過注射器(syringe)將溶於水(100mL)的H-Asp(OtBu)-OH(3.98g,21mmol,1.05當量)和碳酸氫鈉(1.77g,21mmol,1.05當量)加入上述溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，並以稀鹽酸水溶液(0.1N)將剩餘的殘餘物酸化至pH=3.2-3.4，並從水溶液中沉澱出白色固體。將白色固體過濾並以水洗，並將粗產物於60%乙醇水，以得到白色固體的Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-OH(8.521g，產率91%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,2 H,J=7.6Hz),7.56(d,2 H,J=5.0Hz),7.36(d,3 H,J=7.5Hz),7.28 (d,2 H,J=7.4Hz),5.83(s,1 H),4.83(q,1 H,J=4.5Hz),4.34(q,2 H,J=6.5Hz),4.18(t,2 H,J=6.5Hz),4.02(d,1 H,J=16Hz),3.88(d,1 H,J=16.6Hz),2.94(dd,1 H,J=16.7,3.1Hz),2.76(dd,1 H,J=16.8,4.2Hz),1.38(s,9 H)；HRMS(ESI),C25H28N2NaO7([M+Na]+)理論值：491.1794，實際值：491.1797.
[流程I-2]
Figure 109101475-A0101-12-0013-43
於氬氣下，在乾燥的微波小瓶(microwave vial)中加入Fmoc-Pip(Boc)-OH(2.33g,5mmol,1.0當量)、H-Arg(Mtr)-OMe(2.2g,5.5mmol,1.0當量)、催化劑ZrOCl2(5mol%)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基氯甲脒(N,N,N’,N’-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate)(TCFH)(1.995g,6mmol,1.20當量))溶於無水乙腈(2mL/mmol)。隨後加入1-甲基咪唑(1-Methyl imidazole(NMI)(0.837mL,10.5mmol,2.1當量))，並將小瓶密封於油浴下加熱至70℃反應12小時(注意：加熱乙腈會導致反應器超壓)。將反應混合物冷卻至室溫，並以水、飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。合併收集的有機相並以食鹽水洗，硫酸鈉乾燥並濃縮。在指定條件下藉由急速管柱層析法純化粗產物，得到淡黃色固體的Fmoc-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(3.648g，產率86%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,2 H,J=7.5Hz),7.51(t,2 H,J=3.0Hz),7.37(t,3 H,J=7.0Hz),7.26-7.05(m,10 H),7.05(br,1H),6.52(s,1 H),5.94(br,1H),4.44-4.39(m,2H),4.31(q,1 H,J=5.2Hz),4.13(t,1 H,J=6.5Hz),3.77(s,3H),3.82-3.77(m,2H),3.59(s,3H),3.59(m,2H),3.27-3.10(m,3 H),3.08-2.76(m,1 H),2.78-2.61(m,1H),3.77(s,3h),2.56(s,3H),2.00-1.84(m,4H),1.82(t,1 H,J=6.3Hz),1.77-1.54(m, 2H),1.40(s,9 H)；HRMS(ESI),C43H56N6NaO10S([M+Na]+)理論值：871.3676，實際值：871.3672.
[流程I-3]
Figure 109101475-A0101-12-0014-44
取Fmoc-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(2.24g,2.64mmol,1.0當量)溶於甲醇溶液(100mL)並攪拌。加入20當量的哌啶，並將反應混合物攪拌至Fmoc-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe完全消耗，藉由TLC(1h)確認，接著，將反應混合物在室溫下減壓蒸發至乾燥。以己烷洗滌二苯並富烯(dibenzofulvene)的哌啶加成物(piperidine adduct)。將所得的H-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe真空乾燥，並直接用於下一步驟。於氬氣下，在乾燥的微波小瓶中加入Fmoc-D-Phe-OH(1.123g,2.9mmol,1.1當量)、H-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(1.0當量)、催化劑ZrOCl2(5mol%)和TCFH(1.02g,3.17mmol,1.2當量)溶於無水乙腈(2mL/mmol)。隨後加入1-甲基咪唑(NMI)(0.443mL,5.55mmol,2.1當量)，並將小瓶密封於油浴下加熱至70℃反應12小時(注意：加熱乙腈會導致反應器超壓)。將反應混合物冷卻至室溫，並以水、飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。合併收集的有機相並以食鹽水洗，硫酸鈉乾燥並濃縮。在指定條件下藉由急速管柱層析法純化粗產物， 得到淡黃色固體的Fmoc-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(1.865g，產率71%(相對於Fmoc-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe的量))。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.75(d,2 H,J=7.0Hz),7.56(t,2 H,J=7.5Hz),7.39(t,3 H,J=7.4Hz),7.30-7.17(m,10 H),6.51(s,1 H),6.05(br,1H),4.46-4.42(m,2H),4.42-4.23(m,2H),4.20(t,1 H,J=6.7Hz),3.88-3.78(m,2H),3.80(s,3H),3.66(s,3H),3.38-3.34(m,1H),3.19-2.97(m,3H),32.92-2.76(m,2H),2.75-2.61(m,2H),2.67(s,3H),2.57(s,3H),2.11(s,3H),,1.96-1.77(m,4H),1.76-1.67(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.42(t,1 H,J=6.3Hz),1.37(s,9 H)；HRMS(ESI),C52H65N7NaO11S([M+Na]+)理論值：1018.4361，實際值：1018.4356.
[流程I-4]
Figure 109101475-A0101-12-0015-45
取Fmoc-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(996mg,1.0mmol,1.0當量)溶於甲醇溶液(10mL)並攪拌。加入20當量的哌啶，並將反應混合物攪拌至Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe完全消耗，藉由TLC(1h)確 認，接著將反應混合物在室溫下減壓蒸發至乾燥。以己烷洗滌二苯並富烯(dibenzofulvene)的哌啶加成物(piperidine adduct)。將所得的H-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe真空乾燥，並直接用於下一步驟。在乾燥的微波小瓶中加入Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-OH(535mg,1.1mmol,1.1當量)、H-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(1.0當量)、催化劑ZrOCl2(5mol%)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(1-Hydroxy-7-azabenzotriazole(HOAt)(1.2當量))溶於無水乙腈(2mL/mmol)並攪拌10分鐘。然後分四部分添加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDCI˙HCl)(229mg,1.2mmol,1.2當量)，隨後加入N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine,NMM)(167μL,2.1mmol,2.1當量)，並將反應混合物於室溫下攪拌12小時。反應以乙酸乙酯稀釋，並以稀硫酸(0.1N)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗，並以乙酸乙酯萃取。收集的有機相以硫酸鈉乾燥並濃縮。在指定條件下藉由急速管柱層析法純化粗產物，以得到淡黃色固體的Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(1.016g，產率83%(產率相對於Fmoc-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe))。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,2 H,J=7.0Hz),7.55(t,2 H,J=7.5Hz),7.37(t,3 H,J=7.5Hz),7.30-7.17(m,10 H),6.52(s,1 H),6.05(br,1H),4.61-4.41(m,2H),4.41-4.21(m,2H),4.21(t,1 H,J=6.7Hz),3.91-3.72(m,2H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),3.39-3.32(m,1H),3.33-3.21(m,2H),3.18-2.98(m,3H),2.73-2.86(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.66(s,3H),2.56(s,3H),2.25-2.03(m,2 H),2.11(s,3 H),1.84-1.82(m,4H),1.74-1.61(m,3H),1.42(s,9 H),1.37(s,9 H)；HRMS(ESI),C62H81N9NaO15S([M+Na]+)理論值：1246.5471，實際值：1246.5477.
[流程I-5]
Figure 109101475-A0101-12-0017-47
取Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe(568mg,0.462mmol,1.0當量)溶於甲醇(20ml)。加入氫氧化鋰(12mg,0.485mmol,1.05當量)，並將混合物於25℃攪拌2.5小時。蒸發後，將殘餘物溶於水中，以稀鹽酸(0.1N)酸化至pH=3，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，再次蒸發，並將獲得的Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OH與溶於甲醇(10mL)的哌啶(15當量)於25℃下攪拌1小時。將混合物蒸發，並以乙醚洗滌二苯並富烯(dibenzofulvene)的哌啶加成物，並將所得的H-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OH溶於二氯甲烷(2mL)及乙腈(8mL)的混合物中，並冷卻至0℃。在氮氣氣氛於0℃下，於溶液中加入催化劑ZrOCl2(5mol%)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)(1.1當量)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide˙HCl)(EDC˙HCl)(102mg,0.531mmol,1.15當量)並攪拌20分鐘。在0℃下，通過注射器(syringe)緩慢加入N-甲基嗎啉(N-Methylmorpholine)(107μL,0.97mmol,2.0當量)，並將反應逐漸升高至室溫，且於室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，將剩餘的殘餘物懸浮於乙酸乙酯(25mL)中，並以鹽酸(0.1N)調整pH值至3.5-4.0。分離有機層並以水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、食鹽水(10mL)洗滌，並以硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後，剩餘的殘餘物在指定條件下以矽膠急速管柱層析法純化，以提供cyclo-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)(184mg，產率41%(產率相對於 Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)-OMe)的量))。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.70(br,1H),7.40-7.38(m,5H),6.56(s,1 H),6.05(br,1H),4.46-4.23(m,2H),3.94-3.77(m,2H),3.84(s,3H),3.28-3.21(m,1H),3.20-3.08(m,3H),2.92-2.71(m,4H),2.21-2.08(m,3H),2.12(s,3H),1.88-1.83(m,3H),1.72-1.69(m,2H),1.62-1.60(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.44(s,9 H),1.38(s,9 H),1.29-1.25(m,2H)；HRMS(ESI),C46H67N9NaO12S([M+Na]+)理論值：992.4527，實際值：992.4521.
[流程I-6]
Figure 109101475-A0101-12-0018-50
在環境溫度下，以三氟乙酸(TFA)(80%)、苯酚(5%)、水(2.5%)、苯基甲基硫醚(thioanisole)(5%)、三異丙基矽烷(triisopropylsilane)(2.5%)和1,2-乙二硫醇(5%)的溶液(2mL)處理被保護的環胜肽cyclo-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)(120mg,0.124mmol)。9小時後，以真空蒸發溶劑。將殘餘物溶於鹽酸(0.1M)並冷凍乾燥，重複操作6次。將生成的固體以冷的乙醚(5mL×2)沉澱、離心，並將生成的顆粒以冷乙醚多次洗滌，以提供淡黃色固體的cyclo-Gly-Asp-D-Phe-Pip-Arg˙2HCl(78mg，產率94%(相對於cyclo-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Pip(Boc)-Arg(Mtr)的量))。1H NMR(500MHz,D2O)：δ 7.26-7.08(m,5H),4.51(t,1 H,J=6.7Hz),4.47-4.23(m,2H),4.41-4.37(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.19-3.17(m,3H),3.06-3.02(m,4H),3.02-2.97(m,3H),2.75-2.72(m,2H),2.66-2.63(q,2H, J=7.9Hz),2.46-2.39(m,4H),2.14-2.10(m,2H),2.09-2.01(m,4H),1.82-1.77(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.44-1.40(m,2H),1.29-1.25(m,2H)；HRMS(ESI),C27H43Cl2N9NaO7([M+Na+2H+])理論值：698.25602，實際值：698.2572.
本發明之一優選實施例的環胜肽也可以由以下方法製備。
[流程II-1]
Figure 109101475-A0101-12-0019-51
取C5P-1(740mg,0.76mmol,1.0當量)溶於二氯甲烷或四氫呋喃(3.5mL)下攪拌，加入10-15當量的哌啶(8.4mmol)，將反應混合物攪拌至C5P-1完全消耗並藉由TLC(0.5-1h)確認。接著將反應混合物在60℃減壓下用甲苯蒸發至乾。以己烷洗滌二苯並富烯(dibenzofulvene)的哌啶加成物(piperidine adduct)，並將生成的C5P-2(LC-MS：tR 5.2分鐘，純度91%)在真空下乾燥並直接用於下一步驟。於氬氣下，在乾燥的微波小瓶中加入C5P-2(900mg,1.2mmol,1.0當量)、Fmoc-Asp(OtBu)-OH(986mg,2.4mmol,2.0當量)、催化劑ZrOCl2(5mol%)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDCI)(344mg,1.8mmol,1.5當量)和羥基苯並三唑(HOBt)(278mg,1.8mmol,1.5當量)溶於無水乙腈(6mL)。隨後加入N,N-二異丙基乙基胺(N,N-Diisopropylethylamine)(DIPEA)(232mg,1.8mmol,1.5當量)，並將小瓶密封於20-25℃下反應0.5小時。將反應混合物以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。合併收集的有機相並以食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物在指定條件下藉由急速管柱層析法純化，得到淡黃色固體的C5P-3(1.370g，轉換產率72.2%；LC-MS：tR 7.15分鐘)。
[流程II-2]
Figure 109101475-A0101-12-0020-52
於乙酸乙酯/甲醇(25/25mL)的溶液中放入C5P-3(685mg,0.6mmol,1當量)和Pd/C(10% wt,70mg)。在環境溫度下進行氫解反應(hydrogenolysis)18小時。將反應混合物過濾並濃縮，以得到粗化合物C5P-4(645mg，轉換產率71.6%；LC-MS：tR 5.50分鐘)。在氬氣下，於無水乙腈(6mL)中，將去苯甲基後所得的粗酸(crude acid)C5P-4(645mg,0.61mmol,1.0當量)用甘氨酸甲酯鹽酸鹽(glycine methyl ester hydrochloride)(152mg,1.22mmol,2當量)、催化劑ZrOCl2(5mol%)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDCI)(174mg,0.91mmol,1.5當量)和羥基苯並三唑(HOBt-H2O)(142mg,0.91mmol,1.5當量)處理。隨後加入N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(275mg,2.13mmol,3.5當量)，並將反應於20-25℃下攪拌2.5小時。將反應混合物以水(4mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(4mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取。合併收集的有機相以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物在指定條件下藉由急速管柱層析法純化，得到淡黃色油狀的C5P-5(417mg，轉換產率97.53%；LC-MS：tR 6.56分鐘)。
[流程II-3]
Figure 109101475-A0101-12-0021-53
取CP5-5(834mg,0.76mmol,1.0當量)溶於二氯甲烷或四氫呋喃(3.5mL)下攪拌，加入10-15當量的哌啶(8.14mmol)。將反應混合物攪拌至C5P-5完全消耗，並以TLC(0.5-1h)確認。接著，在環境溫度下將反應混合物於減壓下蒸發至乾。以己烷洗滌二苯並富烯(dibenzofulvene)的哌啶加成物(piperidine adduct)。將生成的C5P-6(LC-MS：tR 5.06分鐘，純度92.84%)在真空下乾燥，並直接用於下一步驟。於乾燥的反應密封瓶中加入C5P-6(200mg,0.22mmol,1.0當量)、催化劑V(O)Cl2、Ti(O)(acac)2或ZrOCl2(5-10mol%)溶於無水乙腈、環戊基甲基醚(cyclopentyl methyl ether)(CPME)或甲苯(1.6-2.2mL)。隨後加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)(DBU)(10mg,0.066mmol,0.3當量)，並將小瓶密封於80-110℃下反應7-23.5小時。將反應混合物濃縮並以水、飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。合併收集的有機相以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物在指定的條件下藉由急速管柱層析法純化，得到淡黃色固體的C5P-7(1.370g，轉換產率7.55%；LC-MS：tR 4.98分鐘)。
[流程II-4]
Figure 109101475-A0101-12-0021-54
取C5P-7(300mg,0.34mmol,1當量)溶於四氫呋喃(15mL)，於環境溫度下攪拌18-19小時。將反應混合物濃縮以得到粗化合物C5P(~200mg，轉換產率94.4%；LC-MS：tR 2.03分鐘)。將粗化合物C5P以異丙醇/異丙醚(IPA/IPE)(2/1)洗滌，得到純的化合物C5P，並添加1當量的三氟乙酸以三氟乙酸鹽形式保存。
抗老評估
I型膠原蛋白是皮膚真皮的主要成分。細胞外膠原蛋白的數量和質量都主要與皮膚老化有關。因此，本實驗使用前膠原I型C-肽(Procollagen Type I C-Peptide(PIP))的EIA試劑盒，檢測Hs68人類成纖維細胞(human fibroblasts)對前膠原分泌和細胞毒性的誘導作用，結果如下表1所示。
[表1]
Figure 109101475-A0101-12-0022-55
a：使用(III-5)進行測試，其中，Q為Cl
b：細胞存活率(%)=(樣品組/控制組) x 100%
由實驗結果可發現，各個測試濃度的環胜肽皆會促進細胞分泌前膠原I型(Procollagen Type I)，且當環胜肽濃度為0.0008μM時，約可促進細胞分泌2.5倍的前膠原I型，推測其可改善皮膚老化等相關問題。此外，細胞存活率皆維持80%以上，顯示其不具有毒性。
NMP-1抑制測試
基質金屬蛋白酶-1(Matrix Metalloproteinase-1,NMP-1)為膠原酶(collagenases)之一，並參與細胞外基質(extracellular matrix,ECM)的降解。更詳細地，纖維母細胞(fibroblast)暴露於紫外線輻射後，會導致MMP-1過度表達，因此ECM會接著被MMP-1降解。
為了檢測本發明的環胜肽的效果，因此進行了MMP-1抑制測試。
基質金屬蛋白酶(MMPs)參與皮膚生理功能，例如傷口癒合、老化(aging)和發炎反應。MMPs在維持皮膚的正常生理功能或病理現象中扮演重要角色。此外，皮膚老化會導致對皮膚的各種影響，包括皺紋、乾燥、皮膚鬆弛(anetoderma)、抑制膠原蛋白生成和促進MMP，從而加速細胞外基質(ECM)的降解。因而造成失去皮膚彈性以及皮膚的保水(water-holding)能力結果。
在此試驗中，將待測化合物與人類纖維母細胞(human fibroblasts)共同培養，並接著將細胞因子(cytokine)TNF-α(腫瘤壞死因子，(Tumor Necrosis Factor-α)加入作為誘導劑，以誘導細胞大量表達MMP-1。然後，評估測試化合物是否可減少由TNF-α所誘導的MMP-1的量。
材料及方法
測試化合物：本發明的環胜肽(III-3)，其中，Q為Cl
細胞株：皮膚纖維母細胞(Skin fibroblast)Hs68
首先，將皮膚纖維母細胞Hs68在培養皿中接種過夜，並將不同濃度(0.05μM、0.25μM、1.25μM、2.5μM及5μM)的環胜肽(III-3)加入至皮膚纖維母細胞中6小時，接著在與TNF-α(20ng/mL)培育42小時。之後，藉由ELISA量測每組MMP-1的濃度，結果顯示於表2。
[表2]
Figure 109101475-A0101-12-0024-56
c：未添加TNF-α、環胜肽及視網酸(retinoic acid,RA)的組別作為控制組
d：RA為已知的MMP-1抑制劑，將添加RA的組別作為正控制組
由上述結果可知，相對於3.3mM的RA而言(設為100%)，0.05μM的環胜肽(III-3)約可抑制60%的MMP-1，0.25μM的環胜肽(III-3)約可抑制80%的 MMP-1；1.25μM的環胜肽(III-3)幾乎可抑制87%的MMP-1；2.5μM的環胜肽(III-3)幾乎可抑制91%的MMP-1。
此外，經由檢測環胜肽(III-3)的抑制濃度，可得到如圖1所示之結果，並可計算出環胜肽(III-3)的IC50為0.02μM。
相似地，改以不同濃度(0.05μM、0.25μM、1.25μM、2.5μM及5μM)的環胜肽(III-1)(Q為Cl)進行上述MMP-1的抑制實驗，結果如下表3所示。由表3可知，0.05μM的環胜肽(III-1)約可抑制12%的MMP-1，0.25μM的環胜肽(III-1)約可抑制38%的MMP-1；而1.25μM的環胜肽(III-1)約可抑制90%的MMP-1。
[表3]
Figure 109101475-A0101-12-0025-57
c：未添加TNF-α、環胜肽及視網酸(retinoic acid,RA)的組別作為控制組
d：RA為已知的MMP-1抑制劑，將添加RA的組別作為正控制組
此外，經由檢測環胜肽(III-1)的抑制濃度，可得到如圖2所示之結果，並可計算出環胜肽(III-1)的IC50為0.7μM。
雖然已經以優選實施例說明了本發明，但應當理解的是，可以在不脫離如下文所要求保護之本發明之精神及範圍下，進行其他可能的修飾或改變。
Figure 109101475-A0101-11-0003-99

Claims (24)

  1. 一種環胜肽之製備方法，包含以下步驟：(A)提供由下列式(I-1)與(I-2)所表示的化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0030-11
    Figure 109101475-A0305-02-0030-12
     其中，Ra、Rb和Re各自獨立為一保護基；Rc和Rd各自獨立為烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；G為H或O-t-Bu；以及R1為
    Figure 109101475-A0305-02-0030-13
    ，其中，R2和R3各自獨立為H或C1-6烷基；X為O、S、CH2、或N-R4，其中，R4為H、C1-6烷基、(CH2CH2O)nH、-C(=O)-C1-15烷基、或C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH，其中n=1-3；(B)以式(II)之催化劑進行式(I-1)與(I-2)之化合物之間的反應，以獲得由下列式(I-3)所表示之化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0030-14
     M(O)mL1 yL2 z (II)其中，M為一金屬，選自由IVB、VB、VIB、和錒系族所組成之群組；L1和L2分別為一配位基；m和y為大於或等於1的整數；以及z為大於或等於0的整數；以及(C)將式(I-3)之化合物與式(II)之催化劑進行環化反應和去保護基，以獲得一由下列式(III)所表示之化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0031-15
     其中，G’為H或OH；Q為鹵素、OC(O)CF3或OC(O)CH3。
  2. 如請求項1所述之方法，其中L1為選自Cl、OTf、OTs、NTf2、鹵素、RC(O)CH2C(O)R、OAc、OC(O)CF3、OEt、O-iPr、和丁基所組成之群組，其中，R為烷基。
  3. 如請求項1所述之方法，其中，L2為選自Cl、H2O、CH3OH、EtOH、THF、CH3CN、和
    Figure 109101475-A0305-02-0031-17
    所組成之群組。
  4. 如請求項1所述之方法，其中，Ra和Re為茀基甲氧基羰基，且Rb為2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯基。
  5. 如請求項1所述之方法，其中，M為IVB族過渡元素，m為1且y為2。
  6. 如請求項1所述之方法，其中，M為VB族過渡元素，m為1且y為2或3。
  7. 如請求項1所述之方法，其中，M為VIB族過渡元素，m為1且y為4。
  8. 如請求項1所述之方法，其中，M為VIB族過渡元素，m為2且y為2。
  9. 如請求項1所述之方法，其中，M為選自錒系族，m為2且y為2。
  10. 如請求項1所述之方法，其中，該式(II)之催化劑為MoO2Cl2、V(O)Cl2、V(O)(OAc)2、V(O)(O2CCF3)2、Ti(O)(acac)2、Zr(O)Cl2、Hf(O)Cl2、Nb(O)Cl2、MoO2(acac)2、V(O)(OTs)2、VO(OTf)2、或V(O)(NTf2)2。
  11. 如請求項1所述之方法，其中，z為0。
  12. 如請求項1所述之方法，其中，該式(III)之化合物為下列式(III-1)至(III-5)任一者：
    Figure 109101475-A0305-02-0032-18
    Figure 109101475-A0305-02-0033-19
    Figure 109101475-A0305-02-0033-21
    Figure 109101475-A0305-02-0033-23
    Figure 109101475-A0305-02-0033-24
     其中，R5為C1-15烷基。
  13. 一種環胜肽之製備方法，包含以下步驟：(a)提供由下列式(I-1)與(I-4)所表示的化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0034-26
    Figure 109101475-A0305-02-0034-27
     其中，Ra、Rb和Re各自獨立為一保護基；Rc和Rd各自獨立為烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；G為H或O-t-Bu；以及R1為
    Figure 109101475-A0305-02-0034-28
    ，其中，R2和R3各自獨立為H或C1-6烷基；X為O、S、CH2、或N-R4，其中，R4為H、C1-6烷基、(CH2CH2O)nH、-C(=O)-C1-15烷基、或C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH，其中n=1-3；(b)以式(II)之催化劑進行式(I-1)與(I-4)之化合物之間的反應，以獲得由下列式(I-5)所表示之化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0034-29
     M(O)mL1 yL2 z (II) 其中，M為一金屬，選自由IVB、VB、VIB、和錒系族所組成之群組；L1和L2分別為一配位基；m和y為大於或等於1的整數；以及z為大於或等於0的整數；(c)以式(II)之催化劑進行式(I-5)之化合物與由下列式(I-6)所表示之化合物之間的反應，以獲得下列式(I-7)所表示之化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0035-33
    Figure 109101475-A0305-02-0035-35
     其中，Rf為烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；以及(d)將式(I-7)之化合物與式(II)之催化劑進行環化反應和去保護基，以獲得一由下列式(III)所表示之化合物：
    Figure 109101475-A0305-02-0035-36
     其中，G’為H或OH；Q為鹵素、OC(O)CF3或OC(O)CH3。
  14. 如請求項13所述之方法，其中L1為選自Cl、OTf、OTs、NTf2、鹵素、RC(O)CH2C(O)R、OAc、OC(O)CF3、OEt、O-iPr、和丁基所組成之群組，其中，R為烷基。
  15. 如請求項13所述之方法，其中，L2為選自Cl、H2O、CH3OH、EtOH、THF、CH3CN、和
    Figure 109101475-A0305-02-0036-37
    所組成之群組。
  16. 如請求項13所述之方法，其中，Ra和Re為茀基甲氧基羰基，且Rb為2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯基。
  17. 如請求項13所述之方法，其中，M為IVB族過渡元素，m為1且y為2。
  18. 如請求項13所述之方法，其中，M為VB族過渡元素，m為1且y為2或3。
  19. 如請求項13所述之方法，其中，M為VIB族過渡元素，m為1且y為4。
  20. 如請求項13所述之方法，其中，M為VIB族過渡元素，m為2且y為2。
  21. 如請求項13所述之方法，其中，M為選自錒系族，m為2且y為2。
  22. 如請求項13所述之方法，其中，該式(II)之催化劑為MoO2Cl2、V(O)Cl2、V(O)(OAc)2、V(O)(O2CCF3)2、Ti(O)(acac)2、Zr(O)Cl2、Hf(O)Cl2、Nb(O)Cl2、MoO2(acac)2、V(O)(OTs)2、VO(OTf)2、或V(O)(NTf2)2。
  23. 如請求項13所述之方法，其中，z為0。
  24. 如請求項13所述之方法，其中，該式(III)之化合物為下列式(III-1)至(III-5)任一者：
    Figure 109101475-A0305-02-0037-38
    Figure 109101475-A0305-02-0037-39
    Figure 109101475-A0305-02-0037-40
    Figure 109101475-A0305-02-0038-41
    Figure 109101475-A0305-02-0038-42
     其中，R5為C1-15烷基。
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Bianchini F et al., "125I-Radiolabeled Morpholine-Containing Arginine-Glycine- Aspartate (RGD) Ligand of αvβ3 Integrin As a Molecular Imaging Probe for Angiogenesis", Journal of Medicinal Chemistry, 55(11), p.5024-5033, 2012/05/23 *
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DeNardo SJ et al., "Neovascular targeting with cyclic RGD peptide (cRGDf-ACHA) to enhance delivery of radioimmunotherapy", Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, 15(1), p.71-79, 2009/01/29;孟伟 河北科技大學碩士論文，「含RGD序列環五肽的合成及其對整合素受體α_vβ_3的活性研究（二）」， 2011年; *
孟伟 河北科技大學碩士論文，「含RGD序列環五肽的合成及其對整合素受體α_vβ_3的活性研究（二）」， 2011年

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