TWI743829B

TWI743829B - 眼球檢體測量裝置及眼球檢體檢測方法

Info

Publication number: TWI743829B
Application number: TW109119769A
Authority: TW
Inventors: 陳治誠; 蔡卓諺; 許深福
Original assignee: 筑波醫電股份有限公司
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2021-10-21
Also published as: TW202110390A; TW202117325A; TWI748589B

Abstract

一種眼球檢體檢測方法，用於一眼球檢體測量裝置，該眼球檢體檢測方法包括產生太赫茲頻率的一發射電磁波，並發射至一眼球檢體；偵測經過該眼球檢體之太赫茲頻率的一接收電磁波；比較入射至該眼球檢體的該發射電磁波與由該眼球檢體偵測的該接收電磁波間的複數個特徵信號差異；以及根據該複數個特徵信號差異，計算該眼球檢體之一待測物質的濃度。

Description

眼球檢體測量裝置及眼球檢體檢測方法

本發明係指一種眼球檢體檢測方法及眼球檢體測量裝置，尤指一種非侵入式的眼球檢體檢測方法及眼球檢體測量裝置。

帕金森氏病（Parkinson’s disease）是一種慢性中樞神經系統退化性疾病，由於中腦的黑質組織的多巴胺神經元退化，造成神經突觸間分泌的神經傳導物質--多巴胺（dopamine）含量下降，而逐漸喪失行動能力。

目前帕金森氏病的診斷主要是依靠神經科醫師審查病患病史、電腦斷層多巴胺掃描、腦脊髓液之多巴胺檢驗，其過程複雜、昂貴，且會造成受測者疼痛及不便，因而多數患者都是等到行動能力開始失常時才就醫，往往已延誤最佳治療時機並影響治療效果。非侵入式的檢測方式於是成為目前檢測方式的主要發展趨勢，然而目前的非侵入式檢測方式鑑於分子結構等特性，大都採紅外線方式，且待測物質大多以血液中的葡萄糖為主。除了紅外線光子能量較強可能對人體有所傷害外，亦無法偵測多巴胺。

因此，習知技術實有改善之必要。

因此，本發明之主要目的即在於提供一種非侵入式的眼球檢體檢測方法及眼球檢體測量裝置，以改善習知技術的缺點。

本發明實施例揭露一種眼球檢體檢測方法，用於一眼球檢體測量裝置，該眼球檢體檢測方法包括產生太赫茲頻率的一發射電磁波，並發射至一眼球檢體；偵測經過該眼球檢體之太赫茲頻率的一接收電磁波；比較入射至該眼球檢體的該發射電磁波與由該眼球檢體偵測的該接收電磁波間的複數個特徵信號差異；以及根據該複數個特徵信號差異，計算該眼球檢體之一待測物質的濃度。

本發明實施例另揭露一種眼球檢體測量裝置，包括一太赫茲頻率脈衝雷射產生器，用來產生太赫茲頻率的一發射電磁波，並發射至一眼球檢體；一脈衝雷射接收器，用來偵測經過該眼球檢體之太赫茲頻率的一接收電磁波；以及一檢測裝置，用來比較入射至該眼球檢體的該發射電磁波與由該眼球檢體偵測的該接收電磁波間的複數個特徵信號差異，並據以計算該眼球檢體之一待測物質的濃度。

在說明書及申請專利範圍當中使用了某些詞彙來指稱特定之元件。所屬領域具有通常知識者應可理解，硬體製造商可能會用不同之名詞來稱呼同一個元件。本說明書及申請專利範圍並不以名稱之差異來作為區分元件之方式，而係以元件在功能上之差異來作為區分之準則。在說明書及申請專利範圍當中所提及之「包含」及「包括」為一開放式用語，故應解釋成「包含但不限定於」。「大致」係指在可接受之誤差範圍內，所屬領域具有通常知識者能夠在一定誤差範圍內解決該技術問題，基本達到該技術效果。此外，「連接」一詞在此包含任何直接及間接、有線及無線之連接手段。

血液中的多巴胺濃度很低，臨床上檢測多巴胺的方式大都對病患注射顯影劑以電腦斷層進行腦部之多巴胺掃描。由於眼球的視網膜神經與中腦中樞神經直接連結，眼球外側的淚液或眼球內側的前房液的多巴胺濃度約為血液中多巴胺濃度的5-10倍。另一方面，鑑於多巴胺分子量約為153.18，為較大分子，其分子的振動及轉動能階介於太赫茲電磁波（Terahertz Wave）頻帶（10¹¹ Hz～10¹³ Hz，即0.1THz至10THz）之間。若以太赫茲電磁波加以鑑定，因太赫茲電磁波的頻率遠較紅外線電磁波的頻率（10¹³ Hz～10¹⁵ Hz）小，故太赫茲電磁波其所攜帶的光子能量較小，不會破壞生物分子結構，從而能夠保護受測者的安全，也不會使多巴胺變質。據此，本發明透過光子能量小於0.5 mW 的太赫茲波用來鑑定振動或轉動能階介於太赫茲電磁波頻帶的有機分子。

第1圖為本發明實施例一眼球檢體測量裝置10之示意圖。在此實施例中，眼球檢體測量裝置10包括一太赫茲頻率脈衝雷射產生器100、一太赫茲頻率脈衝雷射接收器102、一檢測裝置104、一分束器106、一延遲模組108及複數個光學元件110。太赫茲頻率脈衝雷射產生器100用來產生太赫茲頻率的一發射電磁波101，並發射至一眼球檢體12。太赫茲頻率脈衝雷射接收器102用來偵測經過眼球檢體12之太赫茲頻率的一接收電磁波103。檢測裝置104用來比較入射至眼球檢體12的發射電磁波101及接收電磁波103。分束器106用來將一發射電磁波101分成兩束，其中一束，即發射電磁波101，向眼球檢體12發射，另一束為分束電磁波109，則經過延遲模組108後由太赫茲頻率脈衝雷射接收器102接收。延遲模組108可調整光路的路徑延遲（path delay），以同步太赫茲頻率脈衝雷射產生器100與太赫茲頻率脈衝雷射接收器102的發射電磁波101與接收電磁波103的時間與相位。此外，複數個光學元件110則用來調整太赫茲頻率脈衝雷射接收器102發射至眼球檢體12的角度，使太赫茲頻率脈衝雷射大致發射至眼球檢體12。

需注意的是，接收電磁波103可以經由眼球檢體12後反射、透射或散射所得。易言之，於本發明中，太赫茲頻率脈衝雷射產生器100所產生的發射電磁波101只需大致對準眼球檢體12而不需完全與眼球檢體12對齊。此外，第1圖中接收電磁波103係由太赫茲頻率脈衝雷射產生器100發射後，經眼球檢體12的前房部位反射所得。然而，不限於此，接收電磁波亦可由太赫茲頻率脈衝雷射產生器發射後直接穿透眼球檢體的前房部位而得。舉例來說，第2圖為本發明實施例一眼球檢體測量裝置20之示意圖。眼球檢體測量裝置20與第1圖之眼球檢體測量裝置10大致相同，差異處僅在於眼球檢體測量裝置20的複數個光學元件110可使接收電磁波103由太赫茲頻率脈衝雷射產生器100發射後直接穿透一眼球檢體12的前房部位而得。除此之外，眼球檢體測量裝置20之其餘元件作用與第1圖相同，於此不贅述。

進一步而言，請繼續參考第1圖。太赫茲頻率脈衝雷射接收器102可偵測太赫茲頻率脈衝雷射產生器100發射之發射電磁波101經眼球檢體12反射後所得之接收電磁波103，並使檢測裝置104比較發射電磁波101及接收電磁波103之時域或頻域上的特徵信號差異，據以估計眼球檢體12中多巴胺的濃度。

舉例來說，已知正常人眼球前房部位所含多巴胺於一太赫茲頻率處應有3%的能量吸收率，而透過眼球檢體測量裝置10檢測後發現受測者眼球前房部位就該太赫茲頻率處僅有1%的能量吸收率，可知受測者眼球前房部位所含之多巴胺低於正常人，此結果可做為臨床初步的診斷。或者，可於日常生活中，透過定期監測同一受測者，判斷眼球前房部位所含的多巴胺濃度是否有降低，提供受測者關於帕金森氏病的早期預警。又或者，本發明亦可提供受測者定期掃描其眼球部位的時域或頻域譜，藉由定期時域或頻域譜的比對，可透過偵測前趨物或生成物或特定物質濃度的變化，並據以發現眼球部位的早期病變，提供最佳治療時機並增加治癒機率。

詳細來說，如第1圖所示，發射電磁波101由太赫茲頻率脈衝雷射產生器100發射後，經分束器106分成二路：一路經由眼球檢體12反射後由太赫茲頻率脈衝雷射接收器102所接收；另一路經延遲模組108適當延遲後連接至太赫茲頻率脈衝雷射接收器102所接收。檢測裝置104透過比較二電磁波的時間差及相位差，除可判斷待測物質的組成與濃度外，亦可鑑定待測物質的晶體型態。舉例來說，由於太赫茲頻率電磁波光子能量不大，當發射電磁波的波長與進入的待測物質晶體的原子間距長度滿足布拉格條件（即2dsinθ=nλ）時，可得到強烈的接收電磁波，其中晶體中各相鄰平面間的距離為d，θ為散射角、n為與待測物質晶體排列方式相關的整數，而λ則為波長。從而，眼球檢體測量裝置10可透過調整θ與λ估計待測物質晶體的結構。於一實施例中，眼球檢體測量裝置10可搭配如偏光儀等光學儀器偵測反射或折射角角度，進而鑑定待測物質之種類與濃度。

於一實施例中，當太赫茲頻率脈衝雷射接收器102偵測到接收電磁波103後，檢測裝置104即可比較入射至眼球檢體12的發射電磁波101及接收電磁波103其頻域上的差異。需注意的是，同一待測物質於頻域上的吸收頻率可能不止一處。舉例來說，如第3圖所示，多巴胺振動及轉動能階位於電磁波的頻譜中1.32THz、1.72 THz、1.96THz、2.89 THz以及3.83THz處，故於該複數個頻率上將會產生顯著的吸收訊號。易言之，檢測裝置104可藉由偵測接收電磁波103於該複數頻率上的能量光譜估計眼球檢體12中多巴胺之濃度。此外，由於多巴胺吸收發射太赫茲頻率的電磁波後僅會產生振動及轉動，故經過太赫茲頻率脈衝雷射接收器102發射之發射電磁波101後，多巴胺分子將不會受到破壞或造成變質。

另一方面，於時域上，檢測裝置104可透過比較太赫茲頻率脈衝雷射產生器100的發射時間與太赫茲頻率脈衝雷射接收器102的接收時間來偵發該次檢測的的來回通訊延遲（Round-Trip Delay），或比較發射電磁波101與接收電磁波103的相位差，據以估計眼球檢體12中多巴胺的濃度。

結合時域分析與頻域分析的優點，檢測裝置104於太赫茲頻率脈衝雷射接收器102偵測到接收電磁波103後，亦可同時結合時域與頻域上的特徵信號進行比較，但不限於此。舉例來說，檢測裝置104執行正反傅立葉轉換或短時距傅立葉轉換（Time-Dependent Fourier Transform）轉換成時頻圖（Spectrogram），透過時頻分析數種分子的組成與比例。

檢測裝置104的操作細節為本領域具通常知識者所知。舉例來說，檢測裝置104可建立一資料庫，透過比對方式分析待測物質。亦可將時頻圖送入神經網路並分類其所屬的種類，檢測裝置104可採用卷積神經網路（Convolutional Neural Network）架構，以有效萃取時頻特徵。在訓練模型時，檢測裝置104亦可加入資料擴增（Data Augmentation）的技巧，經由蒐集不同人的脈衝響應（Impulse Response）以及混入不同大小雜訊，使得分類模型可以有更好的穩健性。

第4圖為檢測裝置104之一實施例之示意圖。如第4圖所示，檢測裝置104包含一處理單元40及一儲存單元42。於一實施例中，檢測裝置104之各單元可利用特殊應用積體電路（Application-specific integrated circuit，ASIC）來實現。於一實施例中，處理單元40可為應用處理器（Application Processor）、數位信號處理器（Digital Signal Processor，DSP）、中央處理單元（Central Processing Unit，CPU）、圖形處理單元（Graphics Processing Unit，GPU）甚至張量處理單元（Tensor Processing Unit，TPU），實現上開之時域或頻域分析的功能即可，而不在此限。儲存單元42可用來儲存一程式碼，該程式碼用來指示處理單元40執行關於時域或頻域分析的運算。儲存單元42可為一唯讀記憶體（Read-only Memory，ROM）、隨機存取記憶體（Random-access Memory，RAM）、唯獨記憶光碟（CD-ROM）、磁帶（Magnet Tape）、軟性磁碟（Floppy Disk）、光學數據儲存裝置（Optical Data Storage Device）、非揮發性記憶體（Non-volatile Memory）例如電子抹除式可複寫唯讀記憶體（Electrically Erasable Programmable Read-only Memory，EEPRM）或快閃記憶體（Flash Memory）等，且不限於此。

於一實施例中，延遲模組108所延遲時間可依使用環境與設備形狀預先校正，亦可隨使用時間而自行調整。舉例來說，透過比較太赫茲頻率脈衝雷射產生器100發出的發射電磁波101及太赫茲頻率脈衝雷射接收器102所接收的接收電磁波103的相位差，延遲模組108可以判斷延遲時間是否適當；或於檢測過程中，於發射電磁波101中適度插入引導信號（pilot signal），透過引導信號判斷光路的路徑延遲。此種通道信號的檢測與估計方法為本領域具通常知識者常見技藝，於此不再贅述。

最後，關於眼球檢體測量裝置10之運作，可歸納為一眼球檢體測量流程50，如第5圖所示。眼球檢體測量流程50包含以下步驟：

步驟500：開始。

步驟502：太赫茲頻率脈衝雷射產生器100產生太赫茲頻率的一發射電磁波101，並發射至一眼球檢體12。

步驟504：太赫茲頻率脈衝雷射接收器102偵測經過該眼球檢體12之太赫茲頻率的一接收電磁波103。

步驟506：重複執行步驟502～步驟504，直到所有待測頻率均被測試過。

步驟508：檢測裝置104比較入射至該眼球檢體12的該發射電磁波101與由該眼球檢體12偵測的該接收電磁波103間的複數個特徵信號差異，並據以計算該眼球檢體12之一待測物質的濃度。

步驟510：結束。

於步驟506中，由於太赫茲頻率脈衝雷射產生器100所產生的發射電磁波101為單一頻率，故眼球檢體測量裝置10需重複執行步驟502～步驟504，直到所有待測頻率均被測試過，以產生完整的頻率響應頻譜，並提供步驟508中檢測裝置104使用。此外，若已知眼球檢體12中含有複數種物質而欲利用眼球檢體測量裝置10來偵測其各成分所佔比例，則步驟506中待測頻率可以僅為該複數種物質之吸收頻率，以加速整個檢測流程的進行。

至於眼球檢體測量流程50之其他步驟可參考前述說明，於此不再贅述。

需注意的是，雖然出於說明目的以上太赫茲頻率脈衝雷射產生器100、太赫茲頻率脈衝雷射接收器102、檢測裝置104被表示為不同單元，但這些單元可全部或一部整合至同一電路。舉例來說，為避免受測者的不便，第1圖所示之結構於一實施例中，眼球檢體測量裝置10可以是眼鏡鏡片、鏡架或隱形眼鏡等隨身設備，透過無線方式將檢測數據或僅將時頻或頻域域特徵傳送至外部的檢測裝置104進行進一步分析；亦可以全部連結至一主機，由該主機所控制。此外，光學元件110其數量、材量及種類並無限制，本領域具通常知識者可依適用的設備不同而選擇適當的光學元件。此種光路設計方法為本領域具通常知識者常見技藝，於此不再贅述。

另一方面，為避免受測者的不適，於一實施例中，可先採取受測者之淚液，而將淚液樣本置於太赫茲頻率脈衝雷射產生器100與太赫茲頻率脈衝雷射接收器102中間的光路上，隨後由檢測裝置104進行檢測，其檢測方式與眼球檢體測量流程50類似，於此不再贅述。

此外，太赫茲頻率脈衝雷射產生器100與太赫茲頻率脈衝雷射接收器102的設計方式可透過光導天線（Photoconductive Antenna）、非線性晶體（Nonlinear Crystal）或其他方式加以實現，且太赫茲頻率脈衝雷射產生器100與太赫茲頻率脈衝雷射接收器102不限於同一種型態，例如太赫茲頻率脈衝雷射產生器100以光導天線實現而太赫茲頻率脈衝雷射接收器102以非線性晶體實現。此種產生器與接收器及之間光路上光學元件的設置方法為本領域具通常知識者常見技藝，於此不再贅述。

需注意的是，前述實施例用以說明本發明之概念，本領域具通常知識者當可據以做不同的修飾，而不限於此。因此，只要眼球檢體測量方法、裝置中，透過太赫茲頻率發射電磁波入射眼球檢體後，取得透射、反射、散射而得接收電磁波，並藉由時域或頻域分析方法分析待測物質的濃度，即滿足本發明的要求，而屬於本發明之範疇。

綜上所述，本發明提供一種非侵入式眼球檢體中多巴胺濃度的檢測裝置及其方法，該裝置及方法產生太赫茲頻率的發射電磁波，並發射至眼球檢體；偵測經過該眼球檢體之太赫茲頻率的接收電磁波；利用發射電磁波與接收電磁波時域或頻域上特徵信號差異分析接收電磁波；以及根據特徵信號差異，檢測眼球之房水、淚液，以及前房液中多巴胺的濃度。以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。

10:眼球檢體測量裝置 100:太赫茲頻率脈衝雷射產生器 101:發射電磁波 102:太赫茲頻率脈衝雷射接收器 103:接收電磁波 104:檢測裝置 106:分束器 108:延遲模組 109:分束電磁波 110:光學元件 12:眼球檢體 20:眼球檢體測量裝置 40:處理單元 42:儲存單元 50:眼球檢體測量流程 500～510:步驟

第1圖為本發明實施例一眼球檢體測量裝置之示意圖。第2圖為本發明實施例一眼球檢體測量裝置之示意圖。第3圖為本發明實施例一眼球檢體測量結果之示意圖。第4圖為本發明實施例一檢測裝置之示意圖。第5圖為本發明實施例一眼球檢體測量方法流程之示意圖。

10:眼球檢體測量裝置

100:太赫茲頻率脈衝雷射產生器

101:發射電磁波

102:太赫茲頻率脈衝雷射接收器

103:接收電磁波

104:檢測裝置

106:分束器

108:延遲模組

109:分束電磁波

110:光學元件

12:眼球檢體

Claims

一種眼球檢體檢測方法，用於一眼球檢體測量裝置，該眼球檢體檢測方法包括：產生太赫茲頻率的一發射電磁波，並發射至一眼球檢體；偵測經過該眼球檢體之太赫茲頻率的一接收電磁波；比較入射至該眼球檢體的該發射電磁波與由該眼球檢體偵測的該接收電磁波間的複數個特徵信號差異；以及根據該複數個特徵信號差異，計算該眼球檢體之一待測物質的濃度。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中該發射電磁波之各光子能量小於0.5mW。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中該發射電磁波的頻率為10¹¹ Hz～10¹³ Hz。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中該接收電磁波係由該發射電磁波經該眼球檢體反射或散射，或該發射電磁波穿透該眼球檢體而得。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中該眼球檢體為眼球之前房、後房、或其房水、淚液，及前房液。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中該複數個特徵信號差異係根據該待測物質，而於頻域上複數個特定頻率的電磁波吸收信號或於時域上複數個特定時間長度的來回時間與相位差。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中該待測物質為振動或轉動能階介於太赫茲電磁波頻帶的有機分子。
如請求項7所述之眼球檢體檢測方法，其中該待測物質為多巴胺。
如請求項1所述之眼球檢體檢測方法，其中於檢測過程中，待測物質不會受到破壞或變質。
一種眼球檢體測量裝置，包括：一太赫茲頻率脈衝雷射產生器，用來產生太赫茲頻率的一發射電磁波，並發射至一眼球檢體；一脈衝雷射接收器，用來偵測經過該眼球檢體之太赫茲頻率的一接收電磁波；以及一檢測裝置，用來比較入射至該眼球檢體的該發射電磁波與由該眼球檢體偵測的該接收電磁波間的複數個特徵信號差異，並據以計算該眼球檢體之一待測物質的濃度。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，另包括一分束器、一延遲模組及複數個光學元件，用來調整該發射電磁波入射的時間及角度。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中該發射電磁波之各光子能量小於0.5mW。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中該發射電磁波的頻率為10¹¹ Hz～10¹³ Hz。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中該接收電磁波係由該發射電磁波經該眼球檢體反射或散射，或該發射電磁波穿透該眼球檢體而得。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中該眼球檢體為眼球之前房、後房、或其房水、淚液，及前房液。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中該複數個特徵信號差異係根據該待測物質，而於頻域上複數個特定頻率的電磁波吸收信號或於時域上複數個特定時間長度的來回時間與相位差。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中該待測物質為振動或轉動能階介於太赫茲電磁波頻帶的有機分子。
如請求項17所述之眼球檢體測量裝置，其中該待測物質為多巴胺。
如請求項10所述之眼球檢體測量裝置，其中於檢測過程中，待測物質不會受到破壞或變質。