TWI724417B - 大豆種子萃取組合物於緩解癌症疼痛及/或皮膚發炎之用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於大豆種子萃取組合物於緩解癌症疼痛及/或皮膚發炎之用途，該大豆種子萃取組合物包含大豆種子萃取物及大豆種子蒸氣分餾物。

Description

大豆種子萃取組合物於緩解癌症疼痛及/或皮膚發炎之用途

本發明係關於大豆種子萃取組合物之新醫療用途。

大豆包含黃豆及黑豆，其為世界上最重要的油及蛋白質來源之一。舉例而言，大豆可加工成可食用之油，其可用作沙拉油或用於製造人造奶油及酥油。大豆油亦用於製造塗料、油氈、油布、油墨、肥皂、殺蟲劑及消毒劑。此外，自油料工業之副產品中獲得之卵磷脂可用作食品、化妝品、藥物、皮革、塗料、塑料、肥皂及清潔劑中之濕潤劑及穩定劑。大豆粉係一富含蛋白質之家畜用飼料。另外，大豆蛋白可用於製造合成纖維、黏合劑、織物上漿、防水、滅火泡沫等。

在醫學使用上，已報導大豆對許多疾病有作用。

大豆可用作一調節腸、心臟、腎、肝及胃之功能之營養性添加物。由於大豆油含有大量不飽和脂肪酸，故其可用于對抗高膽固醇血症。自大豆獲得之醫用卵磷脂可作為一抗脂肪肝劑。另外，吾人已知可自大豆製備一抗硬化因子之σ-類固醇及作為某些抗高血壓藥中薯蕷皂苷元之替代物之穀固醇。自大豆中發現之異黃酮及植物-雌激素已表明對包含乳癌、前列腺癌及結腸癌在內的各種癌症具有預防作用(Adlercreutz,H.；Phyto- oestrogens and cancer.The Lancet Oncology，2002，Vol.3，p.364-373)；其他文獻表示異黃酮欲達到預防乳癌發生之效果，服用劑量須每日至少100mg持續一個月，其表示需高劑量異黃酮持續服用才有抗癌之作用(Lu LJ,Anderson KE,Grady JJ,Nagamani M.；Effects of soya consumption for one month on steroid hormones in premenopausal women：implications for breast cancer risk reduction.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.1996 Jan；5(1)：6370)。吾人亦發現，食用經添加植物固醇之人造奶油可降低中老年高膽固醇血症個體中之總血漿膽固醇及LDL-膽固醇之濃度(Matvienko,O.A.,Lewis,D.S.,Swanson,M.,Aendt,B.,Rainwater,D.L.,Stew art,J.,及Alekel,D.L.；A Single daily dose of soybean phytosterols in ground beef decreases serum total cholesterol and LDL cholesterol in young,mildly hypercholesterolemic men.Am J Clin Nutr.,2002,76,p.57-64)。

某些大豆萃取物亦經報導具有醫藥作用。取自棕色大豆變種(Akita-Zairai)種皮之70%含水丙酮萃取物具有1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)游離基清除活性(Takahata.Y.,O.-Kameyama,M.,Furuta,S.,Takahashi,and M.,Suda,I.；Highly polymerized procyanidins in brown soybean seed coat with a high radical-scavenging activity.J.Agric.Food Chem.,2001,49,p.5843-5847)。另外，取自胚芽萃取物、大豆、米糠、tear草、芝麻、小麥、香櫞、綠茶、綠葉萃取物及發芽的稻穀之萃取物，在低於60℃下經一電烘爐緩慢烘烤並使用米麯黴發酵3天以上，以將每一組分轉化為低分子量物質後可具有抗氧化作用 (Minamiyama,Y.,Yoshikawa,T.,Tanigawa,T.,Takahashi,S.,Naito,Y.,Ichikawa,H.及Kondo,M.；Antioxidative effects of a processed grain food.J.Nutr.Sci.Vitaminol.,1994,40,p.467-477)。藉由量測大鼠中血清穀胺酸-草酸-轉胺酶(sGOT)及血清穀胺酸-丙酮酸-轉胺酶(sGPT)之活性，黑豆之水萃取物亦顯示對由乙醯胺基酚引發之肝病有作用(Wu,S.-J.,Wang,J.-S.及Chang C.-H.；Evaluation of hepatoprotective activity of legumes.Phytomedicine,2001,Vol.8(3),p.213-219)。

另一方面，某些特定的大豆萃取物可用於治療某些皮膚病之化妝品或藥物。含有規定比率之鞘磷脂及磷脂之大豆萃取物經揭示可用於治療乾性皮膚之化妝品中(美國專利公開案第US2002/0009509 A1號)。該等萃取物可藉由單獨使用脂族醇或其與水之混合物萃取成熟之完整大豆或無油大豆粉產生，且隨後使用脂族烴及脂族酮處理。故，該萃取物是脂溶性的。

再者，一含有一或多種植物萃取物(其係選自乳清、及一黃柏萃取物，及進一步選自黃芩、西門肺草及大豆(Glycine max(L.)Merrill)之一或多種萃取物)之化妝品組合物、粉刺藥、或黑頭粉刺生成抑制劑對預防或治療皮膚病(例如粉刺或由粉刺引起之發炎皸裂皮膚)有效(日本專利第2001097842號)。

使用微生物發酵大豆之產物亦可用作抗活性氧作用組合物、試劑、食品、化妝品及藥品(例如日本專利第4139132號)。

大豆之許多用途雖已經報導，但大豆之萃取物之不同應用仍待開發。

本發明係關於大豆種子萃取組合物於緩解癌症疼痛及/或皮膚發炎之 用途。

本發明提供一種萃取組合物之用途，其係用以製備緩解癌症疼痛及/或治療癌症皮膚發炎之藥物，該萃取組合物包含大豆種子萃取物及大豆種子蒸氣分餾物；其中：該大豆種子萃取物係由包含下述步驟之方法製備：(a)提供大豆種子與一萃取溶液，其中該萃取溶液為水或包含濃度低於約90wt%之醇；(b)在大氣壓力低於或等於約1atm且溫度低於約60℃以該萃取溶液萃取該大豆種子，以獲得一粗萃物；及(c)去除步驟(b)該粗萃物中之固體，以獲得液體部分；該大豆種子蒸氣分餾物係由包含下述步驟之方法製備：(i)提供大豆種子與一第二萃取溶液，其中該第二萃取溶液為水或包含濃度低於約15wt%之醇；及(ii)在大氣壓力低於約1atm且溫度低於約110℃下以該第二萃取溶液萃取該大豆種子，並收集該蒸氣分餾物。

圖1至3顯示根據本發明之大豆種子萃取物(GMA1)之離子層析分析圖譜(ICS)。

圖4至6顯示根據本發明之大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之離子層析分析圖譜(ICS)。

圖7顯示異黃酮標準品之HPLC分析圖譜。

圖8顯示大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之HPLC分析圖譜。

圖9顯示0.3重量份大豆種子萃取物(GMA1)與1重量份大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之萃取組合物之HPLC分析圖譜。

圖10顯示放射線照射時之最大疼痛值模式圖。

圖11顯示癌症放射線治療前、中、後使用萃取組合物使皮膚炎嚴重程度(1~4級，輕微到嚴重)達到第3級以上的病患人數比例低於對照文獻人數比例示意圖。

本發明提供一種萃取組合物之用途，其係用以製備緩解癌症疼痛及/或治療癌症皮膚發炎之藥物，該萃取組合物包含大豆種子萃取物及大豆種子蒸氣分餾物；其中：該大豆種子萃取物係由包含下述步驟之方法製備：(a)提供大豆種子與一萃取溶液，其中該萃取溶液為水或包含濃度低於約90wt%之醇；(b)在大氣壓力低於或等於約1atm且溫度低於約60℃以該萃取溶液萃取該大豆種子，以獲得一粗萃物；及(c)去除步驟(b)該粗萃物中之固體，以獲得液體部分；該大豆種子蒸氣分餾物係由包含下述步驟之方法製備：(i)提供大豆種子與一第二萃取溶液，其中該第二萃取溶液為水或包含濃度低於約15wt%之醇；及(ii)在大氣壓力低於約1atm且溫度低於約110℃下以該第二萃取溶液萃取該大豆種子，並收集該蒸氣分餾物。

參考以下對本發明之各態樣、實例、及伴隨相關描述之化學圖式及 表格的詳細描述，可更容易地瞭解本發明。在揭示及描述本發明之萃取物、組合物及/或方法之前，應瞭解，除非由申請專利範圍另外特別地指出，否則本發明不受限於特定製備方法、載劑或調配物、或將本發明萃取物調配成用於局部、經口或非經腸投予之產物或組合物的特定模式，此係由於熟習相關技術之通常知識者非常清楚此等事情是可以加以變化的。亦應瞭解，本文所用之術語僅用於描述特定態樣之目的而不意欲用於限制性本發明之範疇。

除非另外指出，否則如本發明所用之以下術語應解釋為具有以下含義。

範圍在本文中通常表述為「約」一個特定值及/或至「約」另一個特定值。當表述此類範圍時，一態樣為包括一個特定值及/或至另一個特定值之範圍。類似地，當值藉由使用字「約」表述為近似值時，應瞭解特定值可形成另一態樣。另外應瞭解，每一範圍之各端點皆有顯著性，一端點與另一端點既有相關性，亦彼此獨立。

「視情況」或「視情況地」意謂隨後所述之事件或狀況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或狀況發生之情況及其未發生之情況。舉例而言，「視情況包含藥劑」意謂該藥劑可能存在或可能不存在。

必須指出，除非上下文另外清楚規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個所指標的物。因此，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。

如本文所用之術語「個體」表示任何動物，較佳為哺乳動物，且更佳為人類。個體之實例包括人類、非人類靈長類動物、齧齒動物、天竺 鼠、兔、綿羊、豬、山羊、母牛、馬、狗及貓。

術語如本文所提供之化合物的「有效量」意謂該萃取物之量足以提供對所需功能之所需調節。如下文所指出，確實的需要量將在個體之間有變化，此視個體之疾病病況、身體狀況、年齡、性別、物種及體重、組合物之特性及配方等而定。給藥方案可經調整以誘導最佳治療反應。舉例而言，可每日投予若干分次劑量，或可依治療情形之緊急程度按比例減少劑量。因此，很難指定確實的「有效量」。然而，本發明領域中具有通常知識者使用常規實驗即可確定適當的有效量。

如本文所用之術語「治療」表示逆轉、減輕或改善此術語所適用之病症或病狀、或該病症或病狀之一或多種症狀，或抑制其進展。

如本文所用之術語「載劑」或「賦形劑」係指自身並不為治療劑，而是用作用於將治療劑傳遞至個體之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑或媒劑，或添加至調配物中以改善調配物之處理或儲存性質或允許或有助於組合物之劑量單位形成適於投予之劑量單位的任何物質。適合之載劑或賦形劑為一般熟習製造醫藥調配物或食品之通常知識者所熟知。載劑或賦形劑可包括(舉例而言但不限於)緩衝劑、稀釋劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、濕潤劑、聚合物、潤滑劑、滑動劑、為遮蔽或抵消不良味道或氣味而添加之物質、調味劑、染料、芳香劑及為改善組合物之外觀而添加之物質。可接受之載劑或賦形劑包括檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、碳酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、澱粉、明膠、纖維素物質(諸如烷酸之纖維素酯及纖維素烷基酯)、低熔點蠟、可可脂、胺基酸、尿素、醇類、抗壞血酸、 磷脂、蛋白質(例如血清白蛋白)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二甲亞碸(DMSO)、氯化鈉或其他鹽、脂質體、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇)、及其他醫藥學上可接受之物質。載劑不應破壞治療劑之藥理學活性，且在以足以傳遞治療量之藥劑的劑量投予時應無毒性。

根據本發明之萃取組合物係包含大豆種子萃取物。根據本發明之大豆因種皮顏色之不同，可稱為黃豆、毛豆、白豆、青皮豆、烏豆、青豆、黑豆；較佳為黃豆或黑豆。根據本發明之大豆係屬於豆科(Fabaceae)大豆屬(Glycine)，較佳地，該大豆為Glycine max(L.)Merrill、Glycine formosana Hosokawa或Glycine soja auct.non Sieb.& Zucc.。

根據本發明之大豆種子較佳係指去除莢果外殼之種子。一般而言，大豆之果實係為有毛的莢果，由莢果外殼包覆種子，莢果外殼非常堅硬並且防水，可以保護其內之種子。自大豆果實中獲得大豆種子，亦即去除莢果外殼之方式係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知。較佳地，根據本發明之大豆種子包含種皮、子葉及胚軸。

根據本發明之大豆種子萃取物係由包含下述步驟之方法製備：(a)提供大豆種子與一萃取溶液，其中該萃取溶液為水或包含濃度低於約90wt%之醇；(b)在大氣壓力低於或等於約1atm且溫度低於約60℃以該萃取溶液萃取該大豆種子，以獲得一粗萃物；及(c)去除步驟(b)該粗萃物中之固體，以獲得液體部分。

根據本發明用以萃取大豆種子之該萃取溶液係為水或包含濃度低於約90wt%之醇。較佳地，該醇係為具有1至7碳數之醇。本文中所言之 「具有1至7碳數之醇」乙詞係指直鏈或支鏈、具取代或不具取代、單元或多元、飽和或不飽和之醇，較佳係為不具取代、單元及飽和醇。另一方面，該具有1至7碳數之醇較佳為1至4碳數之醇。於本發明之一較佳具體實施例中，該具有1至7碳數之醇係為甲醇、乙醇、正丙醇(n-propanol)、異丙醇(isopropanol)、正丁醇、異丁醇(iso-butanol)、仲丁醇(sec-butanol)、叔丁醇(tert-butanol)、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、1-己醇、2,4-己二烯-1-醇、2-甲基-環戊醇、環己醇、1-庚醇、2-庚醇或環庚醇；尤佳地，該醇係為甲醇或乙醇；最佳地，該醇為乙醇。該醇可單獨使用或混合多種使用。

本文中所言之醇較佳係為水溶液，其濃度為低於約90wt%之醇溶液；較佳為約5wt%至約90wt%之醇溶液；更佳為約30wt%至約85wt%之醇溶液；尤佳為約50wt%至約75wt%之醇溶液。

根據本發明之方法，其包含(b)在大氣壓力低於或等於約1atm且溫度低於約60℃以該萃取溶液萃取該大豆種子，以獲得一粗萃物。以一溶液萃取種子部位之方式為本發明所屬技術領域中通常用來自植物種子獲得粗萃物之任何方法。舉例而言，該粗萃物可藉由任何方法，例如研磨、攪拌、擾動、切割或切碎方法將種子分成碎塊並將其浸沒在該萃取溶液中來獲得，本發明所屬技術領域中通常用來分割種子之任何方式均可用于實施本發明。於本發明之一較佳具體實施例中，該大豆種子係攪碎為粉末。於本發明之一較佳具體實施例中，該大豆種子係浸於該萃取溶液中以供萃取，更佳地，該大豆種子係浸於該萃取溶液中，並經超音波震盪以供萃取。

另一方面，根據本發明之製備方法，於步驟(b)前該大豆種子較佳係 經乾燥。

根據本發明，大豆種子與萃取溶液之比例並無限制，在本發明之較佳具體實施例中，大豆種子與萃取溶液之比例為約1：1至約1：30；較佳地，約1：5至約1：20；尤佳地；約1：10。

根據本發明之步驟(b)中萃取溫度為低於約60℃，較佳為約25℃至約55℃；更佳為約30℃至約50℃；尤佳為約45℃。

於本發明之一較佳具體實施例中，該萃取步驟(b)可重複實施，並收集合併該萃取物。

根據本發明之方法包含(c)去除步驟(b)該粗萃物中之固體，以獲得液體部分。去除固體部份以獲得該液體部分之方法係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知，例如但不限於使用過濾、離心、沉澱等方式。

較佳地，根據本發明之方法進一步包含步驟(d)濃縮步驟(c)中所獲得之液體部分，以獲得一濃縮固體部分。濃縮之方法係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知，例如使用減壓濃縮機進行。

較佳地，根據本發明之方法進一步另包含步驟(e)烘乾步驟(d)所得之濃縮固體部分。烘乾之方法係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知，例如使用自然風乾或冷凍乾燥機進行。

於本發明之一較佳具體實施例中，該大豆種子萃取物係使用分析管柱CarboPac PAl Analytical(4x250mm)進行離子層析分析，其條件為移動相為87%水與13%之500mM NaOH，並以麥芽糖單水合物(maltose monohydrate)作為內部標準品進行等位沖提(isocratic elution)，流速為1.0ml/min，以0.5秒為一週期，每一週期中於0.00秒至0.2秒以相對電位0.1伏特進行、於0.2秒至0.4秒以0.1伏特進行、0.41秒至0.42秒以相對電 位-2.0伏特進行、0.43秒以相對電位0.6伏特進行、0.44秒至0.5秒以相對電位-0.1進行，總分析時間為55分鐘。

所得之圖譜示於圖1至圖3。各圖中波峰之出峰時間如下表1所示：

較佳地，根據本發明之萃取組合物包含大豆種子蒸氣分餾物，該大豆種子蒸氣分餾物係由包含下述步驟之方法製備：(i)提供大豆種子與一第二萃取溶液，其中該第二萃取溶液為水或包含濃度低於約15wt%之醇；及(ii)在大氣壓力低於約1atm且溫度低於約110℃下以該第二萃取溶液萃取該大豆種子，並收集該蒸氣分餾物。

根據本發明用以製備大豆種子蒸氣分餾物之該第二萃取溶液係為水或包含濃度低於約15wt%之醇，較佳係為水。該醇之種類可與製備大豆種子萃取物之萃取溶液之種類相同，不再於此贅述。

本文中所言之第二萃取溶液中醇為低於約15wt%之醇溶液；較佳為低於約10wt%之醇溶液；更佳為低於約5wt%之醇溶液。

根據本發明之製備大豆種子蒸氣分餾物方法，其包含(ii)在大氣壓力低於約1atm且溫度低於約110℃下以該第二萃取溶液萃取該大豆種子，並收集該蒸氣分餾物。該萃取可與製備大豆種子萃取物之萃取方法相同，惟該大豆種子蒸氣分餾物係在大氣壓力低於約1atm且溫度低於約110℃下受 到蒸發。該蒸氣分餾物可藉由冷卻該蒸氣以液體形式收集。

在本發明之一較佳具體實施例中，在一給定大氣壓力及溫度下蒸發該大豆種子且藉由冷卻蒸氣收集該蒸氣分餾物之方法可在一旋轉蒸發器中實施，其中蒸氣被蒸發至供有冷水之冷凝管中，並隨後使該蒸氣通過該冷凝管冷卻且以液體形式收集該蒸氣分餾物。該作業簡單且成本低廉。

根據本發明，大豆種子與第二萃取溶液之比例並無限制，在本發明之較佳具體實施例中，大豆種子與萃取溶液之比例可為約1：1至約1：30；較佳地，約1：5至約1：20；尤佳地；約1：10。

根據本發明之步驟(ii)中萃取溫度為低於約110℃，較佳介於約60℃至約110℃。

於本發明之一較佳具體實施例中，該萃取步驟(ii)可重複實施，並收集合併該大豆種子蒸氣分餾物。

於本發明之一較佳具體實施例中，該大豆種子蒸氣分餾物係使用分析管柱CarboPac PA1 Analytical(4 x 250mm)進行離子層析分析，其條件為移動相為87%水與13%之500mM NaOH，並以麥芽糖單水合物(maltose monohydrate)作為內部標準品進行等位沖提(isocratic elution)，流速為1.0ml/min，以0.5秒為一週期，每一週期中於0.00秒至0.2秒以相對電位0.1伏特進行、於0.2秒至0.4秒以0.1伏特進行、0.41秒至0.42秒以相對電位-2.0伏特進行、0.43秒以相對電位0.6伏特進行、0.44秒至0.5秒以相對電位-0.1進行，總分析時間為55分鐘。

所得之圖譜示於圖4至圖6。各圖中波峰之出峰時間如下表2所示：

根據本發明之一具體例中，基於萃取組合物，該大豆種子萃取物之含量為自約0.001wt%至約10wt%；較佳為自約0.01wt%至約5wt%；更佳為自約0.001wt%至約1.5wt%。另一方面，該大豆種子蒸氣分餾物之含量為自約30wt%至約95wt%；較佳為自約10wt%至約99.9wt%；更佳為自約0.04wt%至約99.999wt%。

根據本發明之萃取組合物較佳為醫藥組合物、食品組合物或化妝品組合物。

本發明之醫藥組合物可藉由本發明領域中已知之任何方法局部或全身投予，包括但不限於藉由肌肉內、皮內、靜脈內、皮下、腹膜內、鼻內、經口、黏膜或外部途徑投予。適當的投藥途徑、調配方法及投藥時程可由本發明領域中具有通常知識者來決定。在本發明中，醫藥組合物可根據相應投藥途徑以多種方式調配，諸如液體溶液、懸浮液、乳液、糖漿、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放調配物、散劑、顆粒、安瓿、注射液、輸注液、套組、軟膏、洗劑、擦劑、乳膏或其組合。視情況，其可經滅菌或與任何醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合，其中有許多醫藥學上可接受之載劑或賦形劑已為一般技術者所知。

本發明所言之外部途徑亦可稱為局部投藥，包含但不限於以吹氣或吸入投藥。局部投藥之各類製劑實例包含軟膏、乳液、乳霜、凝膠、發泡體，以經皮貼片輸送之製劑，吸入或吹氣用之粉末、噴霧劑、氣溶膠、膠囊或藥匣，或滴劑(例如眼睛用或鼻子用滴劑)，供霧化用溶液/懸浮液、栓劑、陰道藥栓、駐留灌腸劑及咀嚼劑或可吸入之錠劑或藥片或脂質或為膠囊製劑。

軟膏、乳霜及凝膠可例如配合水性或油性基質，且添加適用增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑調配。該基質因此可包含例如水及/或油，如液態鏈烷或植物油，如花生油或蓖麻油，或溶劑如聚乙二醇。可依據基質性質使用之增稠劑及膠凝劑包含軟質鏈烷、硬脂酸鋁、鯨醯硬脂基醇、聚乙二醇、毛脂肪、蜜蠟、羧基聚亞甲基及纖維素衍生物，及/或單硬脂酸甘油酯，及/或非離子性乳化劑。

乳液可配合水性或油性基質調配，且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。

外塗用粉末可配合任何適用之粉末狀基質形成，例如滑石、乳糖或澱粉。滴劑可配合水性或非水性基質調配，且亦包括一或多種分散劑、溶解劑、懸浮劑或保存劑。

噴霧組合物可例如調配成水溶液或懸浮液，或調配成自預加壓袋輸送之氣溶膠，如劑量吸入器，且配合使用適用之液化推進劑。適用於吸入用之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液，該氣溶膠組合物可視情況含有額外之技藝中習知之調配佐藥，如介面活性劑例如油酸或卵磷脂及共溶劑例如乙醇。

局部用製劑可藉由每天對欲作用之區域施用一或多次投藥；且在皮膚區域上較佳使用覆蓋貼片。可藉由黏著劑儲存系統持續或延長輸送。

根據本發明之化妝品組合物可為水相調配物，其本質上包括水；其亦可包含水及與水互溶溶劑之混合物(在25℃為大於50重量%之水互溶力)，例如含1至5個碳原子之低碳單醇，如乙醇或異丙醇，含2至8個碳原子之二醇，如丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇、或二丙二醇，C3-C4酮與C2-C4醛，及甘油。該水相調配物較佳為水性凝膠或水凝膠調配物之形 式。水凝膠調配物包含增稠劑以將液態溶液增稠。增稠劑之實例包括但不限於碳合物、纖維素為主材料、膠、海藻素、瓜爾膠、果膠、鹿角菜苷、明膠、礦物性或經改質礦物性增稠劑、聚乙二醇與多醇、聚丙烯醯胺、及其他之聚合增稠劑。較佳為使用對組合物賦與安定性及最適流動特性之增稠劑。

根據本發明之化妝品組合物可為乳液或乳霜調配物之形式。其可含乳化界面活性劑，這些界面活性劑可選自陰離子及非離子界面活性劑。對於界面活性劑之性質及功能(乳化)，可參考文件"Encyclopedia of Chemical Technology,Kirk-Othmer"，第22卷，第333-432頁，第3版，1979,Wiley，對於陰離子及非離子界面活性劑，特別是該參考資料之第347-377頁。

較佳地，用於本發明組合物之界面活性劑係選自：非離子界面活性劑：脂肪酸，脂肪醇，聚乙氧化或聚乙二醇化脂肪醇，如聚乙氧化硬脂醇或鯨蠟基硬脂醇，蔗糖之脂肪酸酯，烷基葡萄糖酯，特別是C₁-C₆烷基葡萄糖之聚氧伸乙基化脂肪酸酯，及其混合物；陰離子界面活性劑：經胺、氨水或鹼鹽中和之C₁₆-C₃₀脂肪酸，及其混合物。較佳為使用可得到水包油或水包蠟乳液之界面活性劑。

根據本發明之化妝品組合物可進一步包含有效量之生理上可接受抗氧化劑，其選自由丁基化對甲酚、丁基化氫醌一甲醚與生育酚組成之群組。

本發明之組合物可進一步包含天然或改質胺基酸、天然或改質固醇化合物、天然或改質膠蛋白、絲蛋白或大豆蛋白。

本發明之組合物較佳為調配成局部應用於角蛋白材料，如皮膚、毛 髮、睫毛、或指甲。其可為正常用於此型應用之任何表現形式，特別是水性或油性溶液、水包油或油包水乳液、聚矽氧乳液、微乳液或奈米乳液、水性或油性凝膠或液體、漿狀或固態水合產物之形式。

本發明通常可為流體且可具有白色或有色乳霜、軟膏、乳汁、洗劑、漿液、漿料、慕斯、或凝膠之外觀。其可視需要以氣溶膠、貼片或粉末之形式局部地應用於皮膚上。其亦可為固態形式，例如棒形式。其可作為皮膚用保養產品及/或化妝產品使用。或者，其可調配成洗髮精或潤絲精。

在已知方式中，本發明之組合物亦可含化妝品常用之添加劑及佐劑，如親水性或親脂性膠化劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填料、顏料、臭味吸收劑、與染料。

根據本發明之食品組合物中，該萃取組合物可在食品製造過程中，添加於習用之食品組合物中(亦即可食用之食品或飲品或其前驅物)。幾乎所有之食品組合物皆可添加根據本發明之該萃取組合物。可添加根據本發明之該萃取組合物之食品組合物包含，但不限於糖果、烘焙食品、冰淇淋、乳製品、甜品及風味小點、小吃、肉類替代產品、快餐食品、湯類、麵食、麵條、罐頭食品、冷凍食品、乾製食品、冷藏食品、油脂、嬰兒食品、軟食物、或麵包塗醬或其混合物。

本發明又提供一種於一需治療之個體中緩解癌症疼痛及/或治療癌症皮膚發炎之方法，其包含給予該個體治療有效量之如前述萃取物組合物及視需要之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。

於本發明之一較佳具體實施例中，該萃取組合物係用以製備緩解癌症放射線治療或導致疼痛及/或皮膚發炎之藥物。

根據本發明之癌症較佳係為實體癌，舉例言之，該癌症包含但不限於乳癌、顏面、鼻咽腔、鼻腔、口腔、咽喉、舌部、腦部或頸部之癌症。

於本發明之一較佳具體實施例中，該藥物係局部施用於疼痛及/或皮膚發炎之部位。

於本發明之一較佳具體實施例中，該疼痛係為皮膚、肌肉、黏膜、骨或腺體之疼痛；更佳係為皮膚發炎或皮膚潰瘍之疼痛。另一方面，就疼痛之部位而言，該疼痛係為口腔、舌、咽、喉、鼻竇、唾腺、頰、耳、外耳道、牙齦、頭頸部淋巴結或腮腺之疼痛。

以下之非限制性之實例有助於本發明所屬技術領域中具通常知識者實施本發明。該等實例不應視為過度地限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所討論之實施例進行修改及變化，而仍屬於本發明之範圍。

實例

大豆種子萃取物(GMA1)

將大豆(Glycine max(L.)Merr.)種子研磨粉碎，並使用按重量計70%之乙醇或蒸餾水，其中種子與乙醇或蒸餾水之比例為1：10，在大氣壓力約1atm且溫度約45℃之環境萃取該大豆種子，以獲得一粗萃物。接著利用過濾去除步驟該粗萃物中之固體，以獲得液體部分。再真空濃縮所得之液體部分，以獲得一濃縮固體部分，再於溫度70℃烘乾所得之濃縮固體部分。

大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)

將大豆(Glycine max(L.)Merr.)種子研磨粉碎，並使用按重量計2%之乙醇或蒸餾水，其中種子與乙醇或蒸餾水之比例為1：10，在大氣壓力 約1atm且溫度約90℃於一旋轉蒸發器(EYELA N-1000S,1000S-W)內蒸發該粗萃物並使其通過一供有冷水之冷凝管獲得。

大豆種子萃取物(GMA1)及大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之分析

將所製得之大豆種子萃取物(GMA1)及大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)係使用分析管柱CarboPac PA1 Analytical(4x250mm)進行離子層析分析，其條件為移動相為87%水與13%之500mM NaOH，並以麥芽糖單水合物(maltose monohydrate)作為內部標準品進行等位沖提(isocratic elution)，流速為1.0ml/min，以0.5秒為一週期，每一週期中於0.00秒至0.2秒以相對電位0.1伏特進行、於0.2秒至0.4秒以0.1伏特進行、0.41秒至0.42秒以相對電位-2.0伏特進行、0.43秒以相對電位0.6伏特進行、0.44秒至0.5秒以相對電位-0.1進行，總分析時間為55分鐘。

大豆種子萃取物(GMA1)所得之圖譜示於圖1至圖3。各圖中波峰之出峰時間如表1所示。

大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)所得之圖譜示於圖4至圖6。各圖中波峰之出峰時間如表2所示。

大豆種子萃取物(GMA1)含有極微量之異黃酮及大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)不含有異黃酮

使用高效液相層析(HPLC)分析大豆種子萃取物(GMA1)及大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)中是否包含異黃酮類化合物。

高效液相層析分析之條件如下：儀器：Hitachi HPLC CM5000 Series；幫浦：CM5110；偵測器：CM5430(DAD)；自動進料：CM5210；管柱烘箱：CM5310；使用OpenLab軟體。

管柱：RP C₁₈，4.6×250mm 5μm；偵測波長UV 254nm；流速：0.8min/ml；管柱烘箱溫度：30℃；梯度沖提，如表3所示。

異黃酮標準品之HPLC分析圖譜如圖7所示，其於18.853分鐘及24.693分鐘具有吸收峰。

大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之HPLC分析圖譜如圖8所示，其並未出現任何吸收峰。

包含0.3重量份大豆種子萃取物(GMA1)與1重量份大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之萃取組合物製成乳膏後之HPLC分析圖譜如圖9所示，其於17.307分鐘、19.313分鐘、20.267分鐘、20.853分鐘、24.307分鐘及25.247分鐘具有吸收峰。

經比較圖7、圖8及圖9可知，圖8之大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之HPLC圖譜並未出現異黃酮之指紋吸收峰，因此可知大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)並不包含異黃酮類化合物；圖9中包含0.3重量份大豆種子萃取物 (GMA1)與1重量份大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之萃取組合物之HPLC圖譜對應異黃酮之指紋吸收峰出現極微量之峰值，經換算為Daidzin含量為4.8μg/ml及Genistin含量為8.23μg/ml，與一般具療效之異黃酮有效劑量相差很大。因此可知大豆種子萃取物(GMA1)僅包含極微量之異黃酮類化合物，且其相關療效並非所含之極微量異黃酮所具有。

萃取組合物緩解癌症疼痛及/或治療癌症皮膚發炎

萃取組合物CSTC1-ACA：包含0.3重量份大豆種子萃取物(GMA1)與1重量份大豆種子蒸氣分餾物(GMC1)之萃取組合物，並調劑於一乳膏賦形劑中。

受試者：經診斷為頭頸部癌症之20歲以上病患，其資料如下表4所示。

給藥：將CSTC1-ACA每日二次局部施予受放射線照射或疼痛之部位，每日劑量為30g乳膏。給藥期自接受放射線照射前2週開始，並持續至放射線照射結束後2週。

疼痛評估：依據Brief Pain Inventory-Short Form(BPI-SF)，item 9針對疼痛對於生活品質之影響進行評估，28人中有6人提早結束測試。

Q1：一般活動

Q2：心情

Q3：行走能力

Q4：正常工作

Q5：與他人之關係

Q6：睡眠

Q7：享受生活

放射線照射期間之最大疼痛值之模式示於圖10，圖10中同時以Huang HY,Wilkie DJ,Chapman CR,Ting LL.Pain trajectory of Taiwanese with nasopharyngeal carcinoma over the course of radiation therapy.J Pain Symptom Manage.2003；25：247-255及Gussgard AM,Jokstad A,Wood R,Hope AJ,Tenenbaum H.Symptoms Reported by Head and Neck Cancer Patients during Radiotherapy and Association with Mucosal Ulceration Site and Size：An Observational Study.PLoS One.2015 Jun 10；10(6)：e0129001中所載之結果作為對照組。

結果：接受本發明CSTC1-ACA治療的受試者在七週的放射線治療期間其疼痛皆維持在一個低點，僅在第七週有些許的升高，其達到最大疼痛值之時間(天數)示於下表5。

療效說明：依據前述Huang 2003文獻結果顯示，受試者接受放射線治療後三週疼痛值開始攀升，Gussgard 2015文獻結果顯示受試者接受放射線治療後五週其疼痛達到不適的程度。相對於這兩個文獻的結果，接受本發明CSTC1-ACA治療的受試者(PP母群)平均在48天後才感到最大疼痛，Huang 2003及Gussgard 2015文獻之受試者在更早之前就有最大疼痛的感覺。顯見CSTC1-ACA對於放射線治療皮膚症狀產生的疼痛具有舒緩效果。

放射線照射期間之發炎指數評估依據示於下表6。

於放射線照射第5週之皮膚發炎程度示於圖11及表7：

在Matceyevsky D,Hahoshen NY,Vexler A,Asna N,Khafif A,Ben-Yosef R.Assessing the Effectiveness of Dead Sea Products as Prophylactic Agents for Acute Radiochemotherapy-Induced Skin and Mucosal Toxicity in Patients with Head and Neck Cancers：A Phase 2 study.Isr Med Assoc J 2007；9：439-442的文獻資料當中，約有17%的受試者經過放射線治療後產生第3級或第4級的皮膚炎。Bonner JA,Harari PM,Giralt J,Azarnia N,Shin DM,Cohen RB et al.Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck.new Engl J of Med 2006；354：567-578的文獻資料則顯示有大約18%的受試者產生第3級以上的皮膚炎。接受CSTC1-ACA治療的受試者在放射線治療期間產生第3級以上皮膚炎的比例極低。

上述實施例僅為說明本發明之原理及其功效，而非限制本發明。習於此技術之人士對上述實施例所做之修改及變化仍不違背本發明之精神。本發明之權利範圍應如後述之申請專利範圍所列。

Claims (9)

1. 一種大豆萃取組合物之用途，其係用以製備緩解癌症放射線治療導致疼痛之藥物，該大豆萃取組合物包含大豆種子萃取物及大豆種子蒸氣分餾物，其中該疼痛係為肌肉、黏膜、骨或腺體之疼痛；其中：該大豆種子萃取物係由包含下述步驟之方法製備：(a)提供大豆種子與一萃取溶液，其中該萃取溶液為水或包含濃度約5wt%至約90wt%之醇；(b)在大氣壓力低於或等於1atm且溫度約25℃至約60℃以該萃取溶液萃取該大豆種子，以獲得一粗萃物；及(c)去除步驟(b)該粗萃物中之固體，以獲得液體部分；該大豆種子蒸氣分餾物係由包含下述步驟之方法製備：(i)提供大豆種子與一第二萃取溶液，其中該第二萃取溶液為水或包含濃度約5wt%至約15wt%之醇；及(ii)在大氣壓力低於1atm且溫度約60℃至約110℃下以該第二萃取溶液萃取該大豆種子，並收集該蒸氣分餾物。
2. 如請求項第1項之用途，其中該製備大豆種子萃取物之方法另包含步驟(d)濃縮步驟(c)所得之液體部分，以獲得一濃縮固體部分。
3. 如請求項第2項之用途，其中該製備大豆種子萃取物之方法另包含步驟(e)烘乾步驟(d)所得之濃縮固體部分。
4. 如請求項第1項之用途，其中步驟(i)中該第二萃取溶液中醇之濃度低於5wt%。
5. 如請求項第4項之用途，其中基於萃取組合物，該大豆種子萃取物之含量為自0.001wt%至5wt%及該大豆種子蒸氣分餾物之含量為自95wt%至99.999wt%。
6. 如請求項第1項之用途，其係用以製備緩解癌症放射線治療導致疼痛及皮膚發炎之藥物。
7. 如請求項第1項之用途，其中該癌症係為乳癌、鼻咽腔、鼻腔、口腔、咽喉、舌部、腦部或頸部之癌症。
8. 如請求項第1或6項之用途，其中該藥物係局部施用於疼痛及/或皮膚發炎之部位。
9. 如請求項第1項之用途，其中該疼痛係為口腔、舌、咽、喉、鼻竇、唾腺、頰、耳、外耳道、牙齦、頭頸部淋巴結或腮腺之疼痛。

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