TWI707680B - 二氫吡啶類鈣拮抗劑用於治療癌症之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係揭露二氫吡啶類鈣拮抗劑用於治療癌症之用途，其藉由投予一有效量之二氫吡啶類鈣拮抗劑至一癌症患者，可以有效抑制癌症移轉、降低癌細胞增生，以達到提高癌症患者存活率之功效。

Description

二氫吡啶類鈣拮抗劑用於治療癌症之用途
本發明係有關於化合物之第二用途，特別係指二氫吡啶類鈣拮抗劑用於治療癌症之用途。
按，肝癌係是全世界最常見之消化道癌症之一，不過由於肝臟神經大多分佈於肝臟表面，導致肝癌初期不會有症狀，甚至肝癌移轉時亦不會有即為明顯的症狀，是以，大多數的肝癌都在末期才被診斷出來。目前臨床上多使用蕾莎瓦(Sorafenib)作為標靶治療藥物，其係為一種口服之多激酶抑制劑，主要藉由抑制血管新生及Raf kinase/MAPK路徑，達到使細胞凋亡之效果。惟，近期有研究指出，投予蕾莎瓦至晚期肝癌患者之療效不佳，並且，有可能會發生抗藥性。
氨氯地平係為一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，其係用於治療高血壓或是預防心絞痛。更進一步來說，氨氯地平之主要作用機轉係在於阻斷鈣離子進入心臟以及血管平滑肌細胞，使血管收縮力降低，間接地使血管放鬆及舒張，使更多的血液能於血管內流動，以達到降血壓之目的。
本發明之主要目的係在於提供化合物之第二用途，特別係指二氫吡啶類鈣拮抗劑用於治療癌症之用途，其中，目前臨床上所使用之二氫吡啶類鈣拮抗劑眾多，包含但不限於硝苯地平、緩釋硝苯地平、非洛地 平、拉西地平、氨氯地平、西尼地平。
舉例來說，氨氯地平(以下稱Amlodipine)之化學式如下式所示：
Figure 105141846-A0101-12-0002-1
本發明之另一目的在於提供二氫吡啶類鈣拮抗劑用於治療癌症之用途，其係能夠延長藥品之壽命，並且，降低產製成本。
是以，為能達成上設目的，本發明之一實施例中係揭露一種以二氫吡啶類鈣拮抗劑用於製造治療癌症醫藥組合物之用途。藉由投予一有效量之二氫吡啶類鈣拮抗劑至一癌症患者，可以有效抑制癌症移轉、降低癌細胞增生，以達到提高癌症患者存活率之功效。
較佳地，該二氫吡啶類鈣拮抗劑係為Amlodipine。
Amlodipine之使用劑量為至少為100毫克/90天或120毫克/30天。舉例來說，若以目前臨床用藥來說，Amlodipine為5毫克/天，則至少使用20天；或以平均來說，每天至少須投予1毫克之Amlodipine。
較佳地，癌症係為胃癌、肝癌、肺癌、乳癌、直腸結腸癌、胰臟癌、膀胱癌或子宮頸癌。
第一圖係為胃癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理 Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第二圖係為結腸直腸癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第三圖係為肝癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第四圖係為胰臟癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第五圖係為肺癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第六圖係為乳癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第七圖係為子宮頸癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第八圖係為膀胱癌患者經處理不同時間之Amlodipine及未處理Amlodipine後，經統計分析後之結果。
第九圖係為HepG2細胞經不同濃度之Amlodipine處理72小時後，檢測其細胞存活率之結果。
第十圖係為Hep3B細胞經不同濃度之Amlodipine處理72小時後，檢測其細胞存活率之結果。
第十一圖A係為未經Amlodipine處理之HepG2細胞，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十一圖B係為HepG2細胞以濃度1.5625μM之Amlodipine處理48 小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十一圖C係為HepG2細胞以濃度3.125μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十一圖D係為HepG2細胞以濃度6.25μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十一圖E係為HepG2細胞以濃度12.5μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十一圖F係為HepG2細胞以濃度25μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十二圖係為HepG2細胞經不同濃度Amlodipine處理48小時後，檢測其細胞存活率之結果。
第十三圖A係為未經Amlodipine處理之Hep3B細胞(第一批次)，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十三圖B係為Hep3B細胞(第一批次)，以濃度1.5625μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十三圖C係為Hep3B細胞(第一批次)，以濃度3.125μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十三圖D係為Hep3B細胞(第一批次)，以濃度6.25μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十三圖E係為Hep3B細胞(第一批次)，以濃度12.5μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十三圖F係為Hep3B細胞(第一批次)，以濃度25μM之Amlodipine 處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十四圖A係為未經Amlodipine處理之Hep3B細胞(第二批次)，，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十四圖B係為Hep3B細胞(第二批次)以濃度1.5625μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十四圖C係為Hep3B細胞(第二批次)以濃度3.125μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十四圖D係為Hep3B細胞(第二批次)以濃度6.25μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十四圖E係為Hep3B細胞(第二批次)以濃度12.5μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十四圖F係為Hep3B細胞(第二批次)以濃度25μM之Amlodipine處理48小時後，以流式細胞儀檢測其細胞存活率之結果。
第十五圖係為Hep3B細胞經不同濃度Amlodipine處理48小時後，檢測其細胞存活率之結果。
第十六圖A係為未經Amlodipine處理之HepG2細胞的細胞週期檢測結果。
第十六圖B係為HepG2細胞以濃度1.5625μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十六圖C係為HepG2細胞以濃度3.125μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十六圖D係為HepG2細胞以濃度6.25μM之Amlodipine處理後， 分析其細胞周期之結果。
第十六圖E係為HepG2細胞以濃度12.5μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十六圖F係為HepG2細胞以濃度25μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十七圖係為HepG2細胞經不同濃度之Amlodipine處理後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第十八圖A係為未經Amlodipine處理之Hep3B細胞的細胞週期檢測結果。
第十八圖B係為Hep3B細胞以濃度1.5625μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十八圖C係為Hep3B細胞以濃度3.125μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十八圖D係為Hep3B細胞以濃度6.25μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十八圖E係為Hep3B細胞以濃度12.5μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十八圖F係為Hep3B細胞以濃度25μM之Amlodipine處理後，分析其細胞周期之結果。
第十九圖係為Hep3B細胞經不同濃度之Amlodipine處理後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十圖A係為未經Amlodipine處理之HepG2細胞，以流式細胞儀 分析其細胞週期之結果。
第二十圖B係為以濃度12.5μM之Amlodipine處理HepG2細胞12小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十圖C係為濃度12.5μM之Amlodipine處理HepG2細胞24小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十圖D係為以濃度12.5μM之Amlodipine處理HepG2細胞36小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十圖E係為以濃度12.5μM之Amlodipine處理HepG2細胞48小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十一圖係為HepG2細胞經Amlodipine處理不同時間後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十二圖A係為未經Amlodipine處理之Hep3B細胞，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十二圖B係為以濃度25μM之Amlodipine處理Hep3B細胞12小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十二圖C係為以濃度25μM之Amlodipine處理Hep3B細胞24小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十二圖D係為以濃度25μM之Amlodipine處理Hep3B細胞36小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十二圖E係為以濃度25μM之Amlodipine處理Hep3B細胞48小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十三圖係為Hep3B細胞經Amlodipine處理不同時間後，以流式 細胞儀分析其細胞週期之結果。
第二十四圖係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理後，檢測其蛋白質表現之結果(一)。
第二十五圖係為Hep3B細胞以不同濃度Amlodipine處理後，檢測其蛋白質表現之結果(一)。
第二十六圖係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理後，檢測其蛋白質表現之結果(二)。
第二十七圖係為Hep3B細胞以不同濃度Amlodipine處理後，檢測其蛋白質表現之結果(二)。
第二十八圖A係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理48小時後，分析其螢光值之結果。
第二十八圖B係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理48小時後，分析其細胞數量之結果。
第二十九圖係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理48小時後，觀察期細胞遷移之結果。
第三十圖A係為Hep3B細胞以不同濃度Amlodipine處理72小時後，分析其螢光值之結果。
第三十圖B係為Hep3B細胞以不同濃度Amlodipine處理72小時後，分析其細胞數量之結果。
第三十一圖係為Hep3B細胞以不同濃度Amlodipine處理72小時後，觀察期細胞遷移之結果。
第三十二圖A係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理72小時 後，分析其螢光值之結果。
第三十二圖B係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理72小時後，分析其細胞數量之結果。
第三十三圖係為HepG2細胞以不同濃度Amlodipine處理72小時後，觀察期細胞遷移之結果。
以下，將茲舉若干實例並搭配圖示做更進一步說明如後。
先以說明者，若未另外說明，則下列實例所得圖式中符號*所代表之統計上意義如下：*代表p<0.05，**代表p<0.05，***代表p<0.001。
實例一：統計分析(一)
本實例針對Amlodipine用於治療癌症之效果進行統計，取用台灣全民健康保險研究資料庫(National Health Insurance Research Database，NHIRD)中的資料，該資料庫涵蓋台灣區人口的詳細醫療保健數據，續採取該資料庫中的入院診斷資料以及經登記的重大傷病患者數據庫，採取胃癌患者的數據進行統計分析，結果如下表一所示，其中，表中24/30表示癌症診斷後30天內有使用Amlodipine治療至少24天，48/60表示癌症診斷後60天內有使用Amlodipine治療至少48天，72/90表示癌症診斷後90天內有用Amlodipine治療至少72天。
由上表一可知投予Amlodipine至癌症患者，可有效地降低癌 症患者之死亡率，並且，尤其內容可知，投予時間越長，死亡率會隨之降低。
實例二：統計分析(二)
實例一中所使用Amlodipine之劑量為30天至少120毫克，因此，為能得知最小有效劑量，進一步統計分析癌症診斷後90天內使用Amlodipine治療20天者之存活率，結果如下表二所示。
又再針對各癌症進行存活率分析，結果分別如第一圖至第八圖所示。
由本實例之結果顯示，相較於未使用Amlodipine之癌症患者，投予Amlodipine確實會使癌症患者之存活率增加，並且，就長時間追蹤之結果來看(3年)，仍能有效地降低癌症患者之死亡率。此外，由本實例之結果可知，於90天內使用100毫克之Amlodipine即可達到增加癌症患者存活率之功效。
實例三：細胞實驗
取兩種肝癌細胞株：HepG2和Hep3B進行培養，其中，培養細胞所使用之培養基為含有10%胎牛血清及含10,000U/ml盤尼西林及10,000μg/ml鏈黴素之DMEM培養液，培養環境為37℃、5%CO2，而培養過程中每2-3天須更換培養液。
待各細胞培養至約7分滿，再分別以不同濃度之Amlodipine：0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50μM進行處理不同時間：48、72小時。實驗完成後，再觀察各肝癌細胞株之生存活性並進行細胞活性分析、細胞週期分析。
實例四：肝癌細胞株之細胞存活率
將以不同濃度之Amlodipine處理72小時之HepG2,Hep3B細胞，加入WST-1試劑，反應330分鐘後，以波長420-480nm測定其吸光值， 結果如第九圖及第十圖所示。
將以不同濃度之Amlodipine處理48小時之HepG2,Hep3B細胞，以0.05%Trypsin-EDTA刮下，再加入2mg/ml之PI溶液後，以流式細胞儀進行細胞存活率之分析，結果如第十一圖至第十五圖所示。
由第九圖至第十五圖之結果顯示使用Amlodipine處理後之肝癌細胞存活率下降，並且，隨著給予濃度增加，肝癌細胞存活率係隨之下降，其中，又以Amlodipine濃度大於等於12.5μM時，其抑制肝癌細胞生長之效果最佳。
實例五：細胞週期之分析
以流式細胞儀分析經不同條件處理之各肝癌細胞之細胞週期，結果如第十六圖至第二十三圖所示。
請參閱第十六圖至第十九圖，當各肝癌細胞被濃度大於等於12.5μM之Amlodipine處理48小時後，大多數細胞係被無法進行細胞分裂，具體內容係如下表三及表四所示。
表四：Hep3B肝癌細胞經不同濃度Amlodipine處理48小時
更進一步，將各肝癌細胞以濃度12.5μM之Amlodipine分別處理0、12、24、36及48小時後，以流式細胞儀分析其細胞週期之結果係如第二十圖至第二十三圖所示，並且，於細胞週期各階段之細胞分佈比例係如下表五及六所示。由此結果顯示，隨著Amlodipine處理之時間增加，越多肝癌細胞被抑制進行細胞分裂。
實例六：蛋白質表現之結果
以西方墨點法檢測各肝癌細胞以不同濃度Amlodipine處理24小時後，其內細胞凋亡相關基因之表現，結果如第二十四圖至第二十七圖所示。
由第二十四圖及第二十七圖之結果可知以Amlodipine處理肝癌細胞後，會使細胞內與細胞凋亡之蛋白質表現，表示Amlodipine會促使細胞凋亡，以具有治療癌症之功效．
實例七：細胞移轉
將HepG2、Hep3B細胞分別培養於Transwell盤之內培養部(insert)，再加入10μM之Amlodipine且培養48或72小時，再將內培養部置入含有8mM Calcien AM之無血清之DMEM培養液中，於37℃之培養環境下進行螢光染色，待約45-60分鐘後，以0.05% Trypsin-EDTA將細胞刮下來，並以波長490~520nm測定螢光值，結果如第二十八圖至第三十一圖所示。
藉由本實例之結果可知癌細胞移轉之情形，換言之，以Amlodipine處理之肝癌細胞之螢光強度係低於未以Amlodipine處理之肝癌細胞，因此顯示，Amlodipine係能使癌症移轉之情形改善。
實例八：細胞侵襲
將HepG2,Hep3B細胞分別培養於Transwell盤之內培養部(insert)，再加入10μM之Amlodipine且培養48或72小時，取出內培養部內 面之細胞，再將內培養部置於甲醇中後，以結晶紫溶液(Crystal Violet Solution)進行染色，於顯微鏡下拍照之結果如第三十二圖及第三十三圖所示。由其結果可知以Amlodipine處理72小時之肝癌細胞之螢光強度係低於未以Amlodipine處理之肝癌細胞，亦即Amlodipine能夠有效減緩癌症惡化，達到治療癌症之功效。
藉由上述實施例及實例之內容可知，本發明所揭二氫吡啶類鈣拮抗劑確實具有抑制癌細胞進行分裂，並且促使其走向凋亡之功效，亦即本發明所揭二氫吡啶類鈣拮抗劑係能作為治療癌症之醫藥組合物。更進一步來說，隨著投予二氫吡啶類鈣拮抗劑之劑量增加或是時間增加，其抑制癌細胞生長之功效越佳。

Claims (5)

  1. 一種以二氫吡啶類鈣拮抗劑用於製造抑制癌症移轉之醫藥組合物之用途，其中，該二氫吡啶類鈣拮抗劑係為氨氯地平(Amlodipine)，其使用劑量係為100毫克/90天~120毫克/30天。
  2. 如申請專利範圍第1項所述用途，其中，該癌症為晚期癌症。
  3. 如申請專利範圍第1項所述用途，其中，該醫藥組合物係能用於提高癌症預後。
  4. 依據申請專利範圍第1、2或3項所述用途，其中，氨氯地平之平均使用劑量為1~4毫克/天。
  5. 依據申請專利範圍第1、2或3項所述用途，其中，癌症係選自由胃癌、肝癌、肺癌、乳癌、直腸結腸癌、胰臟癌、膀胱癌及子宮頸癌所組成之群。
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