TWI681781B

TWI681781B - 醫藥賦形劑組成物之血管栓塞用親水性微粒

Info

Publication number: TWI681781B
Application number: TW105137604A
Authority: TW
Inventors: 林錫璋; 陳志鴻; 洪昭南; 顏群哲; 王覺寬; 周辰熹; 劉益勝; 蔡宏名; 何啟銘; 林詮勝
Original assignee: 大員生醫股份有限公司
Priority date: 2016-11-17
Filing date: 2016-11-17
Publication date: 2020-01-11
Also published as: TW201818923A

Abstract

一項由醫藥組成物，多種藥物賦形劑所組成之微粒，經由乳化液過程，由噴灑造粒所形成。微粒之主要成分如下：

一、親水性基質：海藻酸鈉(Sodium alginate)、明膠(Gelatin)。

二、親油性基質：碘油(Iodized oil)。十六烷醇(Cetyl alcohol)、十八烷醇(Stearyl alcohol)，或其中之一。聚己內酯(Polycaprolactone)。

三、介面活性劑：聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Polyoxyethylene(40)Stearate)。

四、助溶劑：蔗糖(Sucrose)、己六醇(Sorbitol)、甘油(Glycerol)。

五、抗氧化劑：硫代硫酸鈉(Sodium thiosulfate)、2,6-二第三丁基對甲酚(Butylated hydroxytoluene)，或其中之一。

六、抗菌劑：對羥基苯甲酸丙酯(Propylparaben)。

七、穩定劑：膽固醇(Cholesterol)、醋酸鈉(Sodium Acetate)。

八、交聯劑：氯化鈣(Calcium Chloride)、乳酸鈣(Calcium lactate)，或其中之一。

噴灑造粒並經過交聯製成微粒後，冷凍乾燥保存。使用前，再加入水分，可以復原形狀，亦可同時載入水溶性之藥物，作為具有治療藥效之栓塞用途。

Description

醫藥賦形劑組成物之血管栓塞用親水性微粒

本發明是有關於一種由藥物賦形劑組成的醫療器材，特別是指一種高親水性的血管栓塞術用微粒。

TW I503132專利公告案揭露一種栓塞用醫藥微粒，包括：一溫感聚合物、一增強劑、一造影劑、一溶劑。該栓塞用醫藥微粒之粒徑可為100至750μm。

溫感聚合物：選自於聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)、十六烷醇(Cetyl alcohol)、甘油硬脂酸酯(Glycerol monostearate)、乙烯甘油硬脂酸酯(Ethylene glycerol monostearate)、聚醚多元醇(Poloxamer 188)、十四醇(myristyl alcohol)。

增強劑：選自於硬脂酸(Stearic acid)、聚已內酯(Polycaprolactone)、聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)、十六烷醇(Cetyl alcohol)、十八胺(Stearylamine)、聚乳酸甘醇酸(PLGA)、聚環氧乙烷(Polyethylene oxide)及α-環狀糊精(α-cyclodextrin)。

造影劑：選自於碘油(Lipiodol)、或硫酸鋇(BaSO₄)。

溶劑：碘油(Lipiodol)。

該專利公告案的栓塞用醫藥微粒具有生物可分解特性及X光造影特性，並可攜帶藥物。該栓塞用醫藥微粒攜帶的藥物可為放射性元素化合物、脂溶性藥物或水溶性藥物。然而，該栓塞用醫藥微粒因偏親油性，若要載藥必須在製造該栓塞用醫藥微粒的過程中即同時將藥物加入，而無法在該栓塞用醫藥微粒製作完後再視後端使用者的需求自由加入所需的藥物。有鑑於此，對於有利於後端使用者能視需要自由加入所需藥物的開發需求而言，仍有必要進一步改良栓塞用醫藥微粒。

本發明之第一目的，即在提供一種有利於後端使用者能視需要自由加入所需藥物的血管栓塞術用微粒。

於是，本發明血管栓塞術用微粒，是由一乳化液經噴灑造粒所形成，該乳化液包含：

一、親水性基質：海藻酸鈉、明膠。該親水性基質的微球乾重含量範圍為50至70重量%。

二、親油性基質：碘油。十六烷醇、十八烷醇，或其中之一。聚己內酯。該親油性基質的微球乾重含量範圍為18至30重量%。

三、介面活性劑：聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。該介面活性劑的微球乾重含量範圍為4至8重量%。

四、乳化液的輔助組分，含：

(一)助溶劑：蔗糖、己六醇、甘油。該助溶劑的微球乾重含量範圍為5至15重量%。

(二)抗氧化劑：硫代硫酸鈉、2,6-二第三丁基對甲酚，或其中之一。該抗氧化劑的微球乾重含量範圍為0.02至0.2重量%。

(三)抗菌劑：對羥基苯甲酸丙酯，占微球乾重含量範圍為0.1至0.5重量%。

(四)穩定劑：可穩定該乳化液。成分為膽固醇、醋酸鈉。該穩定劑占微球乾重含量範圍為0.7至4.5重量%。

(五)交聯劑：與該親水性基質中的海藻酸鈉進行交聯作用，選用微量之乳酸鈣或氯化鈣，約佔微球乾重0.01%。

本發明之第二目的，即在作為藥物釋放系統。

本發明之功效在於：透過該親水性基質並配合其餘組分使得該血管栓塞術用微粒具有高親水性，並能夠視後端使用者的需求自由加入所需的治療劑，且該血管栓塞術用微粒是利用堵塞血管之血流物理特性，達到治療目的。

以下將就本發明內容進行詳細說明：

[血管栓塞術用微粒]

該血管栓塞術用微粒的平均粒徑範圍為40至1000μm。

該血管栓塞術用微粒是由一乳化液經造粒所形成，該乳化液的組成及製備方式詳述如下：

〔親水性基質〕

該親水性基質包括海藻酸鈉、明膠，能使該血管栓塞術用微粒具高親水性。其中，海藻酸鈉是使該微血管栓塞術用微粒具有負電荷的主要來源，具有負電性、能使該血管栓塞術用微粒的型態穩定，並可黏結各成分。此外，海藻酸鈉具有陰離子型乳化劑特性，能提升血管栓塞術用微粒的質地，並增加血管栓塞術用微粒的黏性及穩定性。明膠能增加該血管栓塞術用微粒的黏性。在製作過程中，明膠一部分會與蔗糖、己六醇及甘油形成膠囊狀物質，可以阻斷油性物質之流動，亦即能夠包覆油性成分。

較佳地，以該微粒乾重總量為100重量%計，該海藻酸鈉的含量範圍為35至45重量%，該明膠的含量範圍為15至25重量%。

〔親油性基質〕

該親油性基質包括碘油、十六烷醇、十八烷醇和聚己內酯。碘油除了具有親油性，也能使該血管栓塞術用微粒具有顯影的效果，並能阻斷血管血流的功能進而使腫瘤細胞壞死。十六烷醇、十八烷醇為自我乳化物質。聚己內酯本身為外科縫線材質，具有不易分解的特性，可以延長親油性基質阻斷血管血流的時間。此外，聚己內酯還能增加血管栓塞術用微粒與治療劑間的相互吸附，提升載藥率，並控制減緩治療劑的釋放，防止血管栓塞術用微粒崩解以及失去活性。

較佳地，以該微球粒乾重總量為100重量%計，該碘油的含量範圍為6至9重量%，該十六烷醇或該十八烷醇的含量範圍為6至12重量%，該聚己內酯的含量範圍為6至9重量%。

〔介面活性劑〕

該介面活性劑，成分為聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，在高溫時為乳化劑，可使親油性基質與親水性基質互溶，在低溫時則為固體。聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的微球乾重含量範圍為4至8重量%。

〔輔助組分〕

該輔助組分是選自於助溶劑、抗氧化劑、抗菌劑、穩定劑、交聯劑中至少一者。輔助組分的微球乾重含量範圍約為6至20重量%。

該助溶劑能增加該海藻酸鈉在乳化液中的溶解度，且能提升該血管栓塞術用微粒的黏度。該助溶劑是選自於蔗糖、己六醇、甘油或上述成分的一組合。較佳地，以該微粒的總量為100重量%計，該助溶劑的含量範圍為5至15重量%。以該微粒乾重總量為100重量%計，蔗糖的含量範圍為1至5重量%，己六醇、甘油的含量皆為2至5重量%。

較佳地，該抗氧化劑是選自於硫代硫酸鈉、2,6-二第三丁基對甲酚或上述成分的一組合。以該微粒乾重的總量為100重量%計，該抗氧化劑的含量範圍為0.02至0.2重量%。在該血管栓塞術用微粒的一具體例中，該抗氧化劑是2,6-二第三丁基對甲酚，以該微粒乾重的總量為100重量%計，該2,6-二第三丁基對甲酚的含量範圍為0.02至0.2重量%。

該抗菌劑為對羥基苯甲酸丙酯，可以有效抑制菌類在乳化液中生長。以該微粒乾重的總量為100重量%計，對羥基苯甲酸丙酯含量範圍為0.1至0.5重量%。

該穩定劑用來穩定該乳化液。較佳地，該穩定劑是選自於膽固醇、醋酸鈉。身為穩定劑，該膽固醇使親水性基質及親油性基質能更穩定地結合，不會產生分離。該醋酸鈉則具有增加該血管栓塞術用微粒的負電荷的作用，並且能夠穩定乳化液的整體PH值。以該微粒乾重的總量為100重量%計，該穩定劑的含量範圍為0.7至4.5重量%。

該交聯劑主要是與該親水性基質中的海藻酸鈉進行交聯作用。較佳地，該交聯劑是選自於氯化鈣、乳酸鈣或上述成分的一組合。選用微量之乳酸鈣或氯化鈣，約佔微球乾重0.01%。

該血管栓塞術用微粒的製備方式並無特別限制，可使用任何能製得微粒的造粒製程，例如噴霧造粒製程。在該血管栓塞術用微粒的一具體例中，包含以下步驟：將上述的各組分先製成一乳化液，再經由一噴霧造粒製程造粒得到該血管栓塞術用微粒。該血管栓塞術用微粒還可再進行一乾燥步驟去除噴霧造粒製程中無法排出的水分，以利該血管栓塞術用微粒的保存。該乾燥步驟，例如(但不限於)冷凍乾燥法，在冷凍乾燥過程排出的水分，重量約為微球乾重之18至19倍。

血管栓塞術用微粒的使用方法為：將該血管栓塞術用微粒先浸於一血管注射用液體中，使該血管栓塞術用微粒吸收液體而膨脹，並均勻分散在該血管注射用液體中。在使用的過程中，可視需求調整該血管栓塞術用微粒的膨脹程度，而膨脹程度則是取決於該血管注射用液體的離子濃度。

該血管栓塞術用微粒是用於製備一用來治療腫瘤的醫藥品，其中，該腫瘤是選自於血管豐富之腫瘤或過度增生之腫瘤。該血管豐富之腫瘤是選自於肝癌或腎臟癌。該過度增生之腫瘤是選自於脾臟腫大、前列腺增生肥大或子宮肌瘤。

第1圖係本發明之帶藥微球設備簡圖。

第2圖係本發明之帶藥微球溶解範例。

第3圖係本發明之帶藥微球栓塞例。

第4圖係本發明之帶藥微球栓塞後，分別在第0、4、12、25天肝臟電腦斷層掃描影像的範例。

第5圖係本發明之帶藥微球栓塞後，在第35天器官變化的範例。

本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。

[實施例]製作血管栓塞術用微粒

在本發明的一實施例中，是使用一如TW I503132專利公告案的製備例及其圖1中所述的「帶藥微球設備簡圖」，並配合雙流體噴霧造粒製程製備血管栓塞術用微粒。本發明實施例血管栓塞用術微粒中的各成分充分混合並攪拌均勻得到一乳化液後，使用該造粒設備製備實施例的血管栓塞術用微粒，所製得的血管栓塞術用微粒的平均粒徑為40μm至1000μm。

在圖2的帶藥微球溶解範例中，先將10mg的Doxorubicin加入空瓶中(a部份)。接著，加入2ml的Normal Saline，約10分鐘後兩者溶解均勻。接著，以針筒將溶液吸出，放入另一瓶內含25mg的微球(b部份)。25mg的微球，吸取Normal Saline及Doxorubicin的混合液15分鐘後，溶液顏色會上下分層，微球沉澱於瓶子底部(c部份)。

在圖3的帶藥微球栓塞例中，利用X-ray將栓塞導管導引至豬隻的(a)肝臟及(b)脾臟進行栓塞。肝臟左葉栓塞親水性微球含濃度為50mg/10ml的Doxorubicin注射液共施打0.3g(a)，脾臟栓塞親水性微球共0.15g(b)。

在圖4的帶藥微球栓塞後，豬隻分別在第0、4、12、25天進行肝臟電腦斷層掃描影像。圖中c+為有注射顯影劑，c-為未注射顯影劑。a-h為第0天至第25天影像，注射顯影劑後可見栓塞後因血管阻塞，顯影劑在血管內分布不均影像出現色差。

在圖5的帶藥微球栓塞例中，豬隻存活35天後犧牲，取下其肝臟與脾臟，發現脾臟萎縮非常明顯(a、b的部份)。因本次栓塞肝臟左葉，故可明顯發現左右肝葉皆有明顯萎縮(c、d的部份)，且膽囊腫大(e的部份)。

本發明透過該親水性基質並配合其餘組分使得該血管栓塞術用微粒具有高親水性，並能夠視後端使用者的需求自由加入所需的治療劑，且該血管栓塞術用微粒具有良好的載藥能力並能夠達到栓塞的效果。更值得一提的是，該血管栓塞術用微粒主要是利用各組分的物理特性，而非以藥理、免疫或代謝方法作用於人體；因此，該血管栓塞術用微粒是屬於一種醫療器材，確實能達成本發明之目的。

惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

Claims

一種經冷凍乾燥微粒，其包含如下成分：(1)親水性基質，其係海藻酸鈉(Sodium alginate)及明膠(Gelatin)，其中該親水性基質的微粒乾重含量範圍為50至70重量%，且該親水性基質與交聯劑形成交聯之親水性基質；(2)親油性基質，其係碘油(Iodized oil)、十六烷醇(Cetyl alcohol)及/或十八烷醇(Stearyl alcohol)及聚己內酯(Polycaprolactone)，其中該親油性基質的微粒乾重含量範圍為18至30重量%；及(3)介面活性劑，其係聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Polyoxyethylene(40)Stearate)，其中該介面活性劑的微粒乾重含量範圍為4至8重量%。
如請求項1的經冷凍乾燥微粒，其進一步包含：(4)助溶劑，其係選自由蔗糖(Sucrose)、己六醇(Sorbitol)及甘油(Glycerol)組成之群；(5)抗氧化劑，其係硫代硫酸鈉(Sodium thiosulfate)及/或2,6-二第三丁基對甲酚(Butylated hydroxytoluene)；(6)抗菌劑，其係對羥基苯甲酸丙酯(Propylparaben)；及(7)穩定劑，其係膽固醇(Cholesterol)及/或醋酸鈉(Sodium Acetate)。
如請求項1或2的經冷凍乾燥微粒，其中：海藻酸鈉為35至45重量%且明膠為15至25重量%；碘油為為6至9重量%、十六烷醇及/或十八烷醇為6至12重量%、聚己內酯為6至9重量%；且聚氧乙烯(40)硬脂酸酯為4至8重量%。
如請求項3的經冷凍乾燥微粒，其中：海藻酸鈉為40重量%且明膠為20重量%；碘油為為6重量%、十六烷醇為5重量%、十八烷醇為5重量%、聚己內酯為8重量%；且聚氧乙烯(40)硬脂酸酯為6重量%。
如請求項2的經冷凍乾燥微粒，其中：蔗糖為1至5重量%、己六醇為2至5重量%且甘油為2至5重量%；硫代硫酸鈉及/或2,6-二第三丁基對甲酚為0.02至0.2重量%；對羥基苯甲酸丙酯為0.1至0.5重量%；且膽固醇為0.5至3.5重量%且醋酸鈉為0.2至1.0重量%。
如請求項5的經冷凍乾燥微粒，其中：蔗糖為3重量%、己六醇為3重量%且甘油為3重量%；硫代硫酸鈉為0.09重量%且2,6-二第三丁基對甲酚為0.1重量%；對羥基苯甲酸丙酯為0.1重量%；且膽固醇為0.5重量%且醋酸鈉為0.2重量%。
如請求項1或2的經冷凍乾燥微粒，其中交聯劑係氯化鈣及/或乳酸鈣。
如請求項1或2的經冷凍乾燥微粒，其平均粒徑範圍為40至1000μm。
一種製備如請求項1至8中任一項之經冷凍乾燥微粒的方法，其包含：(1)將請求項1之成分組合以製成乳化液；(2)使該乳化液經噴霧造粒製程以獲得微粒；及(3)使該等微粒經冷凍乾燥步驟以獲得經冷凍乾燥微粒。
一種如請求項1至8中任一項之經冷凍乾燥微粒的用途，其係用於製備用於血管栓塞術(embolization therapy)的醫藥品。
一種如請求項1至8中任一項之經冷凍乾燥微粒的用途，其係用於製備治療腫瘤的醫藥品，其中該腫瘤係多血管性之腫瘤或過度增生之腫瘤。
如請求項11的用途，其中該多血管性之腫瘤係肝癌或腎臟癌。
如請求項11的用途，其中該過度增生之腫瘤係脾臟腫大、前列腺增生肥大或子宮肌瘤。