TWI676478B - 一種用以製備治療糖尿病之醫藥組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種治療糖尿病之醫藥組合物，其包括一幹細胞及一血小板濃縮物，該幹細胞為脂肪幹細胞；本發明亦關於進行治療糖尿病的醫藥組合物之使用方法。
Description
本發明係為一種治療糖尿病之醫藥組合物及其使用方法，其中該治療糖尿病之醫藥組合物包含富含血小板纖維素(Platelet Rich Fibrin,PRF)及脂肪幹細胞。
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一種由於體內缺乏胰島素或是胰島素之β細胞不能發揮正常代謝作用而表現出高血糖病症，是由遺傳因素和環境因素相互作用所引起的常見疾病，其常見症狀主要有喝多、尿多、吃多以及體重下降等。
一般而言，目前對於糖尿病患者可分為第一型糖尿病患者與第二型糖尿病患者，其中第一型糖尿病患者起因於胰臟中負責產生胰島素的β細胞經由自體免疫系統破壞，導致胰島素分泌不足引發之臨床病理現象。因此對於第一型糖尿病患者，一旦診斷確定就須儘快開始進行胰島素的治療。
然而藉由外源性胰島素治療第一型糖尿病患控制血糖並恆定維持血糖，但是依然不能阻止由糖尿病所引發之併發症，例如：血管閉塞、腎功能衰竭、神經
病變、視網膜病變等。因此，先前研究可藉由胰腺移植和胰島移植替代受損失能之β細胞，但因胰腺移植的手術操作複雜、捐贈器官缺乏以及需要長期使用免疫抑制劑等因素導致其發展受限制。
有鑑於此，對第一型糖尿病患者而言，如何發展一種不藉由外源性胰島素或胰腺移植手術治療糖尿病之方法，為相關技術領域者目前所需要解決之問題。
本發明提供一種治療糖尿病之醫藥組合物，其中醫藥組合物係包含一幹細胞及一血小板濃縮物。
在本發明一實施例中，其中幹細胞係包含一多能幹細胞。
在本發明一實施例中，其中多能幹細胞係包含一間質幹細胞。
在本發明一實施例中，其中間質幹細胞係選自一脂肪間質幹細胞、骨髓間質幹細胞其中之一或其任意組合。
在本發明一實施例中，其中血小板濃縮物係包含一富血小板纖維蛋白。
在本發明一實施例中，其中富血小板纖維蛋白更包括一富血小板纖維蛋白釋放液。
在本發明一實施例中，其中富含血小板纖維素中的生長因子濃度為Platelet-derived growth factor-AB(PDGF-AB)1738.7±582.24pg/mL，Transforming growth factor beta 1(TGF)405.7±82.9
pg/mL，Epidermal growth factor(EGF)17.5±7.5pg/mL，Basic fibroblast growth factor(b-FGF)7.6±3.2pg/mL，Nerve growth factor(NGF)4.0±1.1pg/mL，Insulin-like growth factor-1(IGF-1)787.4±119.6pg/mL，Vascular endothelial growth factor(VEGF)92.0±13.9pg/mL。
本發明提供一種用以製備治療糖尿病之醫藥組合物的用途，其中組合物係包含一幹細胞及一血小板濃縮物。
在本發明一實施例中，其中組合物係施予一糖尿病患者。
在本發明一實施例中，其中糖尿病患者係為第一型糖尿病患者。
因此，本發明係使用從患者之脂肪間質幹細胞和之富含血小板纖維蛋白釋放液及其生長因子治療第一型糖尿病。
發明內容旨在提供本發明內容的簡化摘要，以使閱讀者對本發明內容具備基本的理解。此發明內容並非本發明內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
第1A圖為脂肪間質幹細胞分化類胰島細胞團塊第十天培養400×結果；
第1B圖為脂肪間質幹細胞分化類胰島細胞團塊雙硫腙染色結果；第2A圖為小鼠脂肪間質幹細胞分化後類胰島細胞團塊胰島素分泌量結果；第2B圖為小鼠脂肪間質幹細胞胰島素分泌量結果；第3圖為小鼠注射STZ後144小時內血糖情況；第4圖為脂肪間質幹細胞與PRF釋放液治療結果比較；第5圖為脂肪間質幹細胞配合PRF釋放液治療結果；第6圖為脂肪間質幹細胞分化的類胰島細胞團塊配合PRF釋放液治療結果；第7圖為脂肪間質幹細胞分化的類胰島細胞團塊與脂肪間質幹細胞配合PRF釋放液治療結果比較；第8A圖為100倍光學顯微鏡下正常胰岛觀察情況；第8B圖為100倍光學顯微鏡下Control組(對照組)胰島情況。
本發明核心技術為提供一種糖尿病之醫藥組合物，該糖尿病之醫藥組合物包含脂肪幹細胞以及富含血小板纖維蛋白釋放液。
在本說明書中，「富含血小板纖維素(Platelet Rich Fibrin,PRF)」中的生長因子濃度為Platelet-derived growth factor-AB(PDGF-AB)1738.7±582.24pg/mL，Transforming growth factor beta 1(TGF)405.7±82.9pg/mL，Epidermal growth factor(EGF)17.5±7.5pg/mL，Basic fibroblast growth factor(b-FGF)7.6±3.2pg/mL，Nerve growth factor(NGF)4.0±1.1pg/mL，Insulin-like growth factor-1(IGF-1)787.4±119.6pg/mL，Vascular endothelial growth factor(VEGF)92.0±13.9pg/mL。
在本說明書中，「脂肪幹細胞」是從脂肪中分離出，屬於間質幹細胞的一種，具有分化成許多種類細胞的能力，如：骨頭、軟骨、脂肪等等的組織。其間質幹細胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)體外增生及多重分化的能力相當強，可以藉由體外培養技術獲得適當的成體幹細胞。脂肪間質幹細胞(Mesenchymal stem cells from Adipose tissue or Adipose tissue stem cells,ADSC)是間質幹細胞的一種。
較佳地，幹細胞為脂肪幹細胞。
較佳地，脂肪幹細胞為脂肪間質幹細胞(Adipose tissue stem cells,ADSC)。
較佳地，富含血小板纖維素中的生長因子濃度為Platelet-derived growth factor-AB(PDGF-AB)1738.7±582.24pg/mL，Transforming growth factor beta 1(TGF)405.7±82.9pg/mL，Epidermal growth factor(EGF)
17.5±7.5pg/mL，Basic fibroblast growth factor(b-FGF)7.6±3.2pg/mL，Nerve growth factor(NGF)4.0±1.1pg/mL，Insulin-like growth factor-1(IGF-1)787.4±119.6pg/mL，Vascular endothelial growth factor(VEGF)92.0±13.9pg/mL。
較佳地，施予個體之脂肪間質幹細胞的細胞數為5×106 live cell/mL。於較佳實施例中，係藉前述1×106cells/0.2ml PBS的脂肪間質幹細胞(ADSC)而施予個體。
實施例1：脂肪間質幹細胞的體外分化、染色和ELISA結果
1.小鼠脂肪幹細胞的製備
以脫頸方式犧牲小鼠後，取出腹內脂肪組織，使用含有大量抗生素的磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate buffered saline，PBS)進行重複清洗後將組織剪碎，以I型膠原酶在37℃水浴條件下作用30分鐘，靜置後取水層混合滅菌PBS後在500g條件下離心10分鐘，將沉澱物打散後以100μm尼龍篩過濾以去除殘餘大塊組織塊後，再一次混合PBS在500g條件下離心10分鐘，去除上清液，取底部細胞進行細胞培養，經過培養後，細胞貼壁生長。以使用聯合形態學觀察，細胞為高純度的脂肪間質幹細胞(ADSC)。
2.間質幹細胞體外分化為類胰島細胞團塊(islet-like cell clusters,ICCs)的結果
本發明脂肪間質幹細胞(ADSC)係藉加入不
同編號無血清培養基進行培養測試，其中以編號3號無血清培養基培養後，細胞團可增大，數量少量增多，細胞團的輪廓更加清晰，並且未構成細胞團的貼壁細胞有部分變為多邊形，形成類似胰島細胞體外培養時的鵝卵石樣形態，鋪展生長，結果如第1A圖所示。
3.細胞染色的結果
雙硫腙(DTZ)是一種鋅的螯合劑，它可以選擇性地將胰島內胰島素顆粒染成深紅色。因為胰島β細胞的內鋅含量十分高而腺泡組織含量低，所以可以將他們進行區分。取3號無血清培養基培養後誘導成熟的細胞染色，然後在倒置顯微鏡下觀察，結果如第1B圖所示，類胰島細胞團塊經雙硫腙(DTZ)染色為呈紅色之陽性表達，此外亦有散在的多邊形細胞呈現陽性表達，間接反映出含有胰島素顆粒。而未誘導分化的間質幹細胞經雙硫腙(DTZ)染色後，呈現陰性表達。
4. ELISA結果
利用Insulin-ELISA試劑盒檢測，以μQuant microplate spectrophotometer(Bio-Tek)，在450nm檢測並判讀結果，ADSC-ICCs給予LG-DMEM(含5.5mmol/L葡萄糖)刺激細胞1小時，100個細胞團塊的胰島素分泌量為0.95±0.07ng，給予HG-DMEM(含25mmol/L葡萄糖)培養液刺激1h後，胰島素的分泌量為4.65±0.44ng，(第2A圖)。從結果中可以看出，ADSC幾乎不分泌胰島素，如第2B圖所示；ADSC-ICCs分泌較多的胰島素(2B圖)，並且在糖濃度增加，其分泌量亦顯著增多(P<0.05)，增加
了近5倍(第2A圖)，說明分化後類胰島細胞團塊對糖刺激敏感，其胰島素的分泌受外環境糖的調節。
實施例2：小鼠第一型糖尿病模型建立結果
1.實驗動物來源
ICR小鼠，雌雄各半，體重約18g，6周齡，由臺灣樂斯科生物科技股份有限公司提供。實驗期間飼養於國立臺灣大學獸醫學系動物舍小鼠房，小鼠籠內，通風良好，光照12小時，每天固定由專人飼喂飼料，依照實驗動物飼養中心標準作業程序照顧。
2.實驗動物分組
首先隨機取出6隻ICR小鼠雌雄各3隻，為A組Sham組，建模時只注射PBS，剩餘小鼠為B組，建模時注射STZ，建立糖尿病模型。B組的小鼠再隨機分為6組：B1組(Control組，對照組)治療時通過靜脈注射PBS；B2組(PRFr組)治療時通過靜脈注射富血小板纖維蛋白釋放液(Platelet Rich Fibrin Releasate,PRFr)；B3組(ADSC組)治療時通過靜脈注射脂肪間質幹細胞混合PBS；B4組(ADSC+PRFr組)治療時通過靜脈注射脂肪間質幹細胞混合富血小板纖維蛋白釋放液；B5組(ADSC-ICCs組，以下簡稱：AICC)治療時通過靜脈注射脂肪間質幹細胞分化的類胰島細胞團塊混合PBS；B6組(AICC+PRFr組)治療時通過靜脈注射脂肪間質幹細胞分化的類胰島細胞團塊混合富血小板纖維蛋白釋放液；每組6隻，雌雄各半，每籠3隻。分組如表1.小鼠分組情況。
3.實驗動物模型的建立
首先將分組完的小鼠分籠，自由取食，讓其在適應2周。從第三周開始連續5日通過腹腔注射40mg/Kg STZ，誘導小鼠產生第一型糖尿病。注射完STZ後需要在數小時內監控血糖情況，並監控體溫，如果低血糖的出現，及時使用葡萄糖(glucose)溶液進行灌胃，防止出現急性的死亡。之後利用血糖測試儀測血糖，空腹血糖大於200mg/dL認為建模成功，小鼠患有第一型糖尿病。
4.建模結果
請參閱第3圖，B組可以發現注射鏈脲佐菌素(Streprozotocin，STZ)後，在第一個小時內，血糖(blood glucose)會緩慢升高，而在接下來的幾個小時內，由於胰臟β細胞被破壞，大量的胰島素進入血液，血糖會急劇的下降，小鼠會表現為不安、躁動、行動力下降等低血糖的症狀。如果血糖低於100mg/dL時，需要及時使用葡
萄糖(glucose)溶液進行灌胃，防止出現急性的死亡。連續5日的注射後，小鼠的血糖會持續升高，而Sham組(A組)在同期注射等量PBS，血糖值既不升高也不下降，說明STZ可以引起小鼠第一型糖尿病的發生。72小時開始B組血糖已經顯著高於A組血糖(p<0.05)。
實施例3：靜脈注射治療糖尿病的血糖結果
藥物的給予途徑、劑量與時間
開始注射STZ記為第0天，每週記錄血糖情況。分別於第14天，第27天，第41天，第63天，第84天進行尾靜脈注射藥物治療。每次給予的治療劑量與組分如表2.小鼠注射藥物組成及劑量。
由血糖情況可以看出B1.控制組小鼠的血糖會在開始的兩周內迅速上升到500mg/dL，然後在接下來兩周內緩慢上升至600mg/dL(血糖測量計的量程最大為600mg/dL，最終血糖濃度可能超過600mg/dL)，而Sham組小鼠血糖一直維持在200mg/dL以下，並不會自發形成糖尿病。單獨使用脂肪間質幹細胞組(B3組)的治療效果比單獨使用PRF釋放液組(B2組)的效果好，結果如第4圖所示；脂肪間質幹細胞配合PRF釋放液組(B4組)的效果比單獨使用幹細胞組(B3組)好，結果如第5圖所示；比較間質幹細胞分化後的ICCs(類胰島細胞團塊)是否加入PRF釋放液(B5組和B6組)，對結果並沒有什麼影響，結果如第6圖所示；間質幹細胞混合PRF釋放液組(B4組)治療與使用間質幹細胞分化後的ICCs(類胰島細胞團塊)組(B5組)治療效果並沒有顯著差異，結果如第7圖所示。所有的組別對糖尿病都有顯著的療效。
實施例4：切片染色結果
開始注射STZ記為第0天，每週記錄血糖情況，在第106天犧牲小鼠，取胰臟進行切片觀察。在100倍光學顯微鏡下，切片中可以較清晰地觀察到胰島的情況，如第8A圖所示，切片中的胰島染色較淺，大小不一，Control組的胰島有萎縮情況，結果如第8B圖所示。每組6個樣品，每個樣品上隨機去5個視野進行胰島計數，結果如表3。
實施例5：統計分析結果
資料採用IBM SPSS statistics 21進行統計分析。資料使用平均值±標準差的連續變數表示。使用LSD檢驗對二變數之間進行比較。P<0.05被認為是統計學顯著。
結果顯示，所有接受治療的組別(B2組~B6組)與不接受治療的B1組(Control組)相比，都有顯著的療效，但是組別之間的治療效果還是有差別的。單獨使用脂肪間質幹細胞進行治療，其效果都不會達到正常水準相同，與Sham組(A組)的結果有顯著差異。
在治療組別中，效果最好的是使用幹細胞混合PRF釋放液(B4組)、單獨使用類胰島細胞團塊(B5組)與使用類胰島細胞團塊混合PRF釋放液(B6組)，這三組
治療組別的治療效果無論從治療後血糖情況，還是從切片的結果觀察，都沒有顯著的差異。其次是單獨使用幹細胞治療的組別(B3組)。治療效果最差的是單獨使用PRF釋放液的組別(B2組)。說明PRF釋放液單獨治療對體內胰島素的分泌量增加是有效的，可能是通過啟動體內的幹細胞分化成為胰島β細胞，並且分泌胰島素以達到治療的效果，但是其治療效果十分的有限，無法滿足軀體對胰島素的需求，機體仍然處於一個高血糖的情況。單獨使用幹細胞的治療效果比單獨使用PRF釋放液的效果好，幹細胞本身可以分泌細胞生長因子，同時也可以作為分化的材料，對機體損傷進行修復，使得胰島β細胞再生，分泌胰島素，治療高血糖。而PRF釋放液的使用對幹細胞的生長與分化又能起到促進的作用，所以使用幹細胞混合PRF釋放液可以對胰島β細胞的修復再生起到作用，增加胰島素的分泌量來緩解高血糖的情況。同時PRF釋放液對類胰島細胞團塊在體內的移行，生長，分泌胰島素並沒有幫助。PRF釋放液混合幹細胞後的治療效果與使用分化後的類胰島細胞團塊並沒有顯著差異，從成本出發，誘導分化幹細胞成為類胰島細胞團塊成本高昂，而PRF的採集與製備過程安全簡便，成本相對較為低廉。說明PRF釋放液混合幹細胞共同使用在臨床上提供了可行性，同時可以降低治療的成本，為今後在臨床使用上提供了更多的可能性。
Claims (4)
- 一種治療第一型糖尿病之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係包含一幹細胞及一血小板濃縮物，其中該血小板濃縮物係指一富血小板纖維蛋白釋放液(Platelet Rich Fibrin Releasate,PRFr)；其中該醫藥組合物為一針劑；以及該幹細胞係選自脂肪間質幹細胞、骨髓間質幹細胞及其組合中之至少一種。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中的生長因子濃度為Platelet-derived growth factor-AB(PDGF-AB)1738.7±582.24pg/mL，Transforming growth factor beta 1(TGF)405.7±82.9pg/mL，Epidermal growth factor(EGF)17.5±7.5pg/mL，Basic fibroblast growth factor(b-FGF)7.6±3.2pg/mL，Nerve growth factor(NGF)4.0±1.1pg/mL，Insulin-like growth factor-1(IGF-1)787.4±119.6pg/mL，Vascular endothelial growth factor(VEGF)92.0±13.9pg/mL。
- 一種用以製備治療第一型糖尿病之醫藥組合物的用途，其中該組合物係包含一幹細胞及一血小板濃縮物，其中該血小板濃縮物係指一富血小板纖維蛋白釋放液(Platelet Rich Fibrin Releasate,PRFr)；其中該醫藥組合物為針劑；以及該幹細胞係選自脂肪間質幹細胞、骨髓間質幹細胞及其組合中之至少一種。
- 如請求項3所述之用途，其中該組合物係施予一第一型糖尿病患者。
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| US20120101479A1 (en) * | 2009-04-30 | 2012-04-26 | Bill Paspaliaris | [methods and apparatuses for isolating and preparing stem cells] |
| US20120171161A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Sascha Abramson | Compositions comprising placental stem cells and platelet rich plasma, and methods of use thereof |
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2016
- 2016-05-20 TW TW105115775A patent/TWI676478B/zh active
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| 劉元媛等人，Choukroun’s PRF對體外培養人脂肪幹細胞增殖及成骨分化的影響，中國美容醫學，2013年，第22卷第1期，第40-43頁 * |
| 劉元媛等人，Choukroun’s PRF對體外培養人脂肪幹細胞增殖及成骨分化的影響，中國美容醫學，2013年，第22卷第1期，第40-43頁。 |
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