TWI617668B - Carcinoma risk assessment method - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種罹癌風險評估方法，係用於評估一受測者罹患特定癌症的風險高低程度，該方法包含有以下步驟：S1.取得該受測者之一檢體；S2.選定一標的癌症，該標的癌症對應於複數單核苷酸多型性檢測程序；S3.依據每一該單核苷酸多型性檢測程序檢測該檢體，並對應每一該單核苷酸多型性檢測程序產生一風險程度；以及S4.統計每一該單核苷酸多型性檢測程序產生之該風險程度，並依據統計結果評估該受測者罹患對應癌症之風險。藉由本發明之方法，可預先評估受測者誘發特定癌症之風險，而能盡早提供預防方針
Description
本發明關於一種罹癌風險評估方法，尤指一種透過檢驗受測者的檢體與至少一組癌症關聯基因群的相關性，並藉以評估受測者罹癌風險的方法。
根據統計結果，數年來因惡性腫瘤死亡的人數皆為全國之冠，常見的惡性腫瘤有大腸癌、直腸癌、肝癌、乳癌等。多數癌症的症狀在早期並不明顯，患者甚至不會感覺到任何異樣，直到腫瘤細胞逐漸成長，患者才開始出現疼痛、食欲下降、疲乏無力等徵狀。雖然目前的癌症檢驗技術已相當精密，可以由血液中檢測出相當稀少的癌細胞，但由於患者難以查覺，往往就醫時腫瘤已長成相當棘手的尺寸，延誤了最佳的治療時間。因此，如何在癌症初期加以預防，是目前醫界共同努力的方向。
具體而言，癌症的成因除了後天的生活環境、習慣等因素外，先天的染色體組成決定了人類罹患癌症風險的高低，在某些後天條件(如攝入過多致癌物質、生活作息不正常等…)影響下，細胞可能會由DNA轉譯出具有癌症啟動機制的mRNA(messenger RNA, 信使RNA)，並在mRNA通過細胞核膜合成蛋白質，使得正常的細胞轉變為癌細胞，並不斷增生而成。是以，若能檢測受測者是否具有容易構成特定癌症的基因組合，便可得知受測者患上某種癌症的風險。
現今已有一種產生核酸定序(DNA Sequencing)檢驗方法，可得知受測者患有遺傳性疾病之風險高低，並採取適當的預防方針。然而這類檢測套組僅能用於評估較罕見且特殊性高的遺傳性疾病，相對之下，各類癌症普遍性較高，因此評估時需要考量多個基因片段之交互作用，方能得到高確率之評估結果。是以，習用技術實有改善之必要。
本發明之目的，在於解決先前技術無法適用於評估罹癌風險之問題。
為達上述目的，本發明提供一種罹癌風險評估方法，係用於評估一受測者罹患特定癌症的風險高低程度，該方法包含有以下步驟：S1.取得該受測者之一檢體；S2.選定一標的癌症，該標的癌症對應於複數單核苷酸多型性檢測程序；S3.依據每一該單核苷酸多型性檢測程序檢測該檢體，並對應每一該單核苷酸多型性檢測程序產生一風險程度；S4.統計每一該單核苷酸多型性檢測程序產生之該風險程度，並依據統計結果評估該受測者罹患對應癌症之風險。
進一步地，該標的癌症係選自大腸直腸癌、肺癌、肝癌、乳癌、胃癌、口腔癌或普遍性癌症其中一者。
進一步地，該標的癌症係為大腸直腸癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：XRCC1、NAT2 、ERCC1檢測程序，其中該XRCC1檢測程序係判定該檢體於基因位點XRCC1(rs25487)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患大腸直腸癌之風險程度呈下述關係：AA＞AG＞GG；其中該NAT2檢測程序係判定該檢體於基因位點NAT2 (rs1799930)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患大腸直腸癌之風險程度呈下述關係：AA=AG＞GG；其中該ERCC1檢測程序係判定該檢體於基因位點ERCC1 (rs11615)之鹼基是否為C，若該位點為鹼基T則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患大腸直腸癌之風險程度呈下述關係：TT＞CT＞CC。
進一步地，該標的癌症係為肺癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：NAT2、CYP2D6檢測程序，其中該NAT2檢測程序係判定該檢體於基因位點NAT2(rs1799930)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肺癌之風險程度呈下述關係：AA=AG＞GG；其中該CYP2D6檢測程序係判定該檢體於基因位點CYP2D6(rs1065852)之鹼基是否為T，若該位點為鹼基C則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肺癌之風險程度呈下述關係：CC＞CT＞TT。如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為肝癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：EGF、TNF檢測程序，其中該EGF檢測程序係判定該檢體於基因位點EGF (rs4444903)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肝癌之風險程度呈下述關係：GG＞AG＞AA；其中該TNF檢測程序係判定該檢體於基因位點TNF (rs1800629)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肝癌之風險程度呈下述關係：AA=AG＞GG。
進一步地，該標的癌症係為乳癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：BRCA1、BRCA2、HER2檢測程序，其中該BRCA1檢測程序係判定該檢體於基因位點BRCA1(rs16941)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患乳癌之風險程度呈下述關係：GG＞AG＞AA；其中該BRCA2檢測程序係判定該檢體於基因位點BRCA2 (rs144848)之鹼基是否為T，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患乳癌之風險程度呈下述關係：GG＞GT＞TT；其中該HER2檢測程序係判定該檢體於基因位點HER2 (rs1136201)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患乳癌之風險程度呈下述關係：GG＞AG＞AA。
進一步地，該標的癌症係為胃癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：PLCE1、MDM2檢測程序，其中該PLCE1 (rs2274223)檢測程序係判定該檢體於基因位點PLCE1 (rs2274223)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患胃癌之風險程度呈下述關係：GG＞AG＞AA； 其中該MDM2檢測程序係判定該檢體於基因位點MDM2 (rs2279744)之鹼基是否為T，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患胃癌之風險程度呈下述關係：GG＞GT=TT。
進一步地，該標的癌症係為口腔癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：MMP1、ADH1B檢測程序，其中該MMP1(rs1799750)檢測程序係判定該檢體於基因位點MMP1(rs1799750)之鹼基是否為G，若該位點發生刪除反應則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患口腔癌之風險程度呈下述關係：-/-＞-/G＞GG；其中該ADH1B檢測程序係判定該檢體於基因位點ADH1B(rs1229984)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患口腔癌之風險程度呈下述關係：GG＞AG＞AA。
進一步地，該標的癌症係為普遍性癌症，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：P53、KRAS檢測程序， 其中該P53檢測程序係判定該檢體於基因位點P53 (rs1042522)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基C則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患普遍性癌症之風險程度呈下述關係：CC＞CG＞GG；其中該KRAS檢測程序係判定該檢體於基因位點KRAS(rs2955407)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患普遍性癌症之風險程度呈下述關係：GG=AG＞AA。
進一步地，該風險程度係依據以下步驟決定：S5.收集複數組經由該單核苷酸多型性檢測程序取得之參考數據，該參考數據包含有多個患有該標的癌症者之基因型，以及多個未患有該標的癌症者之基因型；S6.定義多數患者之基因型為高度風險，並定義多數未患有該標的癌症者之基因型為低度風險，其餘基因型為中度風險。
進一步地，於該步驟S4中包含有以下步驟：S41.將該標的癌症之等位基因分析結果為高/中/低者，分別設定參考值為1/2/3，並取得平均值；S42.若平均值為1，則判定該風險程度為低風險；若平均值大於2，則判定該風險程度為高風險；其餘則判定該風險程度為中風險。
是以，本發明較先前技術具有以下有益功效：
1.本發明可預先評估受測者罹患何種癌症之風險較高，並依據風險等級歸類，進而給予受測者生活建議或是預防性治療，以利在癌症病發前早期予以抑制。
茲就本申請案的技術特徵暨操作方式舉數個較佳實施態樣，並配合圖示說明謹述於后，俾提供審查參閱。再者，本發明中之圖式，為便於說明其比例未必按實際比例繪製，圖式中之比例並不用以限制本發明所欲請求保護之範圍。
關於本發明之技術內容，請參照第1圖所示，本發明提供一種罹癌風險評估方法，係用於評估一受測者罹患特定癌症的風險高低程度。本發明主要目的在於評估受測者罹患特定癌症之風險高低，而可依據評估結果就風險較高項目向受測者提供方針或建議，達到降低癌症發生機率之目的。
具體而言，所述之方法包含有以下步驟：
S1.取得該受測者之一檢體。本發明中，該檢體可為口腔黏膜等。
S2.選定一標的癌症，該標的癌症對應於複數單核苷酸多型性檢測程序；本步驟中，該標的癌症係選自大腸直腸癌、肺癌、肝癌、乳癌、胃癌或口腔癌其中一者。每一該標的癌症係對應於複數單核苷酸多型性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)。
S3.依據每一該單核苷酸多型性檢測程序檢測該檢體，並對應每一該單核苷酸多型性檢測程序產生一風險程度；本發明中，係依該檢體發生SNP之基因型之不同，而將該風險程度分為低、中、高三種程度。
S4.統計每一該單核苷酸多型性檢測程序產生之該風險程度，並依據統計結果評估該受測者罹患對應癌症之風險。舉例而言，若該標的癌症具有3種單核苷酸多型性檢測程序，而檢測結果之風險程度分別為：中、低、低，此時可判定該受測者發生該種癌症之風險程度是偏中的。進一步地，該步驟S4可依據以下步驟判定該風險程度：S41.將該標的癌症之等位基因分析結果為高/中/低者，分別設定參考值為1/2/3，並取得平均值。S42.若平均值為1，則判定該風險程度為低風險；若平均值大於2，則判定該風險程度為高風險；其餘則判定該風險程度為中風險。藉由上述步驟，可使受測者更能了解自己罹患標的癌症之可能性。
在本發明的一種實施態樣中，該標的癌症係為大腸直腸癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：XRCC1、NAT2 、ERCC1檢測程序。
XRCC1負責修復單股斷裂的DNA與修復DNA上異常的鹼基，在維護DNA完整性上扮演重要角色，在DNA 修復之協調過程中，XRCC1 能吸引相關修復酵素，而且會調節DNA之功能。若XRCC1損壞則會無法修復由活性氧、烷化物、輻射等造成的DNA損傷，而XRCC1基因變異時將導致DNA修復能力下降，因而使罹患大腸直腸癌的機率上升。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點XRCC1 (rs25487)上為G，一旦發生SNP則為A，大腸直腸癌的風險程度為AA＞AG＞GG。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> CGCATGCGTCGGCGGCTGCCCTCCC[A/G]GAGGTAAGGCCTCACACGCCAACCC </td></tr><tr><td> 產物大小(474bp) </td><td> F </td><td> TTGTTCTCCCACCCCTGAGT </td></tr><tr><td> R </td><td> GACAGCACGCACCTCATGTA </td></tr></TBODY></TABLE>
NAT2基因是芳香胺的代謝酶，也是體內重要的第二階段代謝酶，可使活化的中間產物形成親水性物質，而被排出體外，具有解毒作用，若NAT2基因變異導致其酶活性的降低，則解毒能力會減弱，影響人體內的新陳代謝，改變對環中毒物吸收的程度，因此NAT2活性與大腸直腸癌的發生有關。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點NAT2 (rs1799930)上為A，一旦發生SNP則為G，大腸直腸癌的風險程度為AA=AG＞GG。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> ATATACTTATTTACGCTTGAACCTC[A/G]AACAATTGAAGATTTTGAGTCTATG </td></tr><tr><td> 產物大小(896bp) </td><td> F </td><td> ATGGACATTGAAGCATATTTTGAAAGAATT </td></tr><tr><td> R </td><td> AAGGGTTTATTTTGTTCCTTATTCTAAAT </td></tr></TBODY></TABLE>
ERCC1基因是核酸外切修復家族中重要的成員，位於第19對染色體，為重要的DNA修復基因，其編碼的蛋白質與DNA連接酶Ⅲ相互作用，修復異常的核甘酸與雙股斷裂的DNA，並與DNA聚合酶β一起進行鹼基切除修復。ERCC1基因在所有細胞中均會表現，為一高度保留的蛋白質，生活中的紫外線或化學物質皆可能造成DNA異常，若此基因發生變異，則DNA不易修復。研究亦發現，ERCC1基因多型性與大腸直腸癌的罹患機率有關。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點ERCC1 (rs11615)上為C，一旦發生SNP則為T，大腸直腸癌的風險程度為TT＞CT＞CC。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> ATCCCGTACTGAAGTTCGTGCGCAA[C/T]GTGCCCTGGGAATTTGGCGACGTAA </td></tr><tr><td> 產物大小 (432bp) </td><td> F </td><td> CATGCCCAGAGGCTTCTCATA </td></tr><tr><td> R </td><td> TGGATCAGAGGATCAGGGACT </td></tr></TBODY></TABLE>
在本發明另一種實施態樣中，該標的癌症係為肺癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：NAT2、CYP2D6檢測程序。
NAT2是體內重要的第二階段代謝酵素，參與許多的治療藥物、化學藥物及致癌物質等代謝機能。當NAT2基因發生變異時，使得NAT2酶活性下降，造成代謝能力減緩，人體不能即時有效的將致癌物排出體外，導致過量的致癌物被人體吸收，促進肺癌形成。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點NAT2 (rs1799930)上為A，一旦發生SNP則為G，肺癌的風險程度為AA=AG＞GG。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> ATATACTTATTTACGCTTGAACCTC[A/G]AACAATTGAAGATTTTGAGTCTATG </td></tr><tr><td> 產物大小 (896bp) </td><td> F </td><td> ATGGACATTGAAGCATATTTTGAAAGAATT </td></tr><tr><td> R </td><td> AAGGGTTTATTTTGTTCCTTATTCTAAAT </td></tr></TBODY></TABLE>
CYP2D6基因為cytochrome P450(細胞色素P450酵素)超級家族中的一個成員，在肝臟組織中屬於第一期新陳代謝酵素，在肺癌中扮演角色為菸草、亞硝酸、尼古丁之新陳代謝活化，具有代謝藥物能力及代謝環境致癌物質，毒性化合物的功能。基因多型性調控新陳代謝作用及致癌物質解毒作用，基因發生變異時，CYP2D6蛋白結構穩定度改變，亦降低與受質的結合能力，進而影響CYP2D6代謝效率。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點CYP2D6(rs1065852)上為T，一旦發生SNP則為C，肺癌的風險程度為CC＞CT＞TT。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> GCGCCAACGCTGGGCTGCACGCTAC[C/T]CACCAGGCCCCCTGCCACTGCCCGG </td></tr><tr><td> 產物大小 (271bp) </td><td> F </td><td> CCATTTGGTAGTGAGGCAGGTAT </td></tr><tr><td> R </td><td> CACCATCCATGTTTGCTTCTGGT </td></tr></TBODY></TABLE>
在本發明另一種實施態樣中，該標的癌症係為肝癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：EGF、TNF檢測程序。
表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor-EGFR)為表皮生長因子家族的成員，是細胞表面受體的胞外跨膜蛋白。表皮生長因子通過與細胞表面的表皮生長因子受體(EGFR)結合，與表皮生長因子受體的高親和力結合而過度表達及活化，激發受體內在的酪氨酸激酶的活性，從而啟動了信號傳遞與多種生物化學變化。EGF表皮生長因子對肝細胞的生長、再生及肝臟膠原纖維的合成均有明顯的刺激或抑制作用，也與肝癌發生機率有關。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點EGF (rs4444903)上為G，一旦發生SNP則為A，發生肝癌的風險程度為GG＞AG＞AA。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> CTTTCAGCCCCAATCCAAGGGTTGT[A/G]GCTGGAACTTTCCATCAGTTCTTCC </td></tr><tr><td> 產物大小 (324bp) </td><td> F </td><td> CGAGTTATCTCCTCTTTGGCA </td></tr><tr><td> R </td><td> GAGTTTAACAGCCCTGCTCT </td></tr></TBODY></TABLE>
TNF是一種細胞訊息傳遞蛋白，負責調節發炎反應，由巨噬細胞、自然殺手細胞、中性球、肥大細胞等免疫細胞分泌。肝臟細胞損傷時，為修復受損部位，肝臟內的特殊巨噬細胞-庫佛氏細胞會引起發炎反應，分泌TNF-α、TGF-β、PDGF等細胞激素，活化肝星狀細胞進而造成纖維化。TNF基因變異會使得TNF-α量上升，TNF-α的量越高代表著越強烈的發炎反應與組織損傷，而持續的發炎則會導致肝纖維化、肝硬化甚至是肝癌。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點TNF (rs1800629)上為G，一旦發生SNP則為A，發生肝癌的風險程度為AA=AG＞GG。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> GAGGCAATAGGTTTTGAGGGGCATG[A/G]GGACGGGGTTCAGCCTCCAGGGTCC </td></tr><tr><td> 產物大小 (204 bp) </td><td> F </td><td> TGAAGCCCCTCCCAGTTCTA </td></tr><tr><td> R </td><td> CATCCTCCCTGCTCCGATTC </td></tr></TBODY></TABLE>
在本發明另一種實施態樣中，該標的癌症係為乳癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：BRCA1、BRCA2、HER2檢測程序。
BRCA1是具有抑制惡性腫瘤發生的基因，在調節人體細胞的複製、遺傳物質DNA損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。其基因突變會好發乳癌、卵巢癌，會導致家族遺傳性乳癌，而基因突變的患者罹患乳癌之機率為40-87%。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點BRCA1 (rs16941)上為A，一旦發生SNP則為G，發生乳癌的風險程度為GG＞AG＞AA。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> AACATTAGAGAAAATGTTTTTAAAG[A/G]AGCCAGCTCAAGCAATATTAATGAA </td></tr><tr><td> 產物大小 (293bp) </td><td> F </td><td> TGGCCCTCTGTTTCTACCTAGTT </td></tr><tr><td> R </td><td> CACCACTTTTTCCCATCAAGT </td></tr></TBODY></TABLE>
BRCA2基因是重要的腫瘤抑制基因，與DNA的修復、細胞週期調節及染色體結構維持有關。若BRCA2變異，DNA無法被適當地修復，則會提高家族遺傳性乳癌及卵巢癌發生的風險，有報告指出BRCA2基因突變80%會造成罹患乳癌，20%造成卵巢癌。而非遺傳性的偶發性乳癌及卵巢癌極少有基因突變，但有基因表達降低的現象顯示基因異常也和偶發性乳癌及卵巢癌相關。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點BRCA2 (rs144848)上為T，一旦發生SNP則為G，發生乳癌的風險程度為GG＞GT＞TT。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> CTTCCACTCTCAAAGGGCTTCTGAT[G/T]TGCTACATTTGAATCTAATGGATCA </td></tr><tr><td> 產物大小 (201bp) </td><td> F </td><td> AGTCTCATCTGCAAATACTTGTG </td></tr><tr><td> R </td><td> GTACGTATAGCAGTATTTTCTTC </td></tr></TBODY></TABLE>
HER2為人類表皮生長因子受體，負責調控細胞的生長、分裂與修復，基因位於第17對染色體，是正常細胞中都會有的基因，但是在癌細胞中此基因會放大表現，製造過多的蛋白，導致在細胞上有過多的蛋白可以接受生長因數的刺激，使得容易生長，分裂速度快，表現出癌細胞的行為。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點HER2 (rs1136201)上為A，一旦發生SNP則為G，發生乳癌的風險程度為GG＞AG＞AA。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> CGCCCCCAGCCCTCTGACGTCCATC[A/G/T]TCTCTGCGGTGGTTGGCATTCTGCT </td></tr><tr><td> 產物大小 (305bp) </td><td> F </td><td> TTTATTGTGGAGGCAGCGGG </td></tr><tr><td> R </td><td> CAGTCTCCGCATCGTGTACT </td></tr></TBODY></TABLE>
在本發明另一種實施態樣中，該標的癌症係為胃癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：PLCE1、MDM2檢測程序。
PLCE1是調節細胞訊息傳遞的磷脂酶，可作用於磷酸肌醇產生第二傳訊者，亦可與原致癌基因ras作用，引起接續的訊息傳遞反應，以此影響細胞生長與基因表現；而Ras在細胞中扮演著訊息傳遞的功能，當異常時會使得細胞訊息傳遞不正常，細胞將會轉形成腫瘤細胞。研究發現PLCE1於腸道腫瘤及皮膚腫瘤中扮演重要關鍵角色，且PLCE1的突變型與胃癌的易感性相關。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點PLCE1 (rs2274223)上為A，一旦發生SNP則為G，發生胃癌的風險程度為GG＞AG＞AA。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> ATGTGGAACGAGCAGTTTCTGTTCC[A/G]CGTTCACTTCGAAGATCTTGTATTT </td></tr><tr><td> 產物大小 (412bp) </td><td> F </td><td> ACGTTCACCCAAGTGTTGAC </td></tr><tr><td> R </td><td> TTACTGGTCTTTGGCGCTCT </td></tr></TBODY></TABLE>
MDM2基因編碼出一個核定位元的E3泛素連接酶，可以透過腫瘤抑制蛋白之目標促進腫瘤的形成，為細胞內重要抑癌基因P53的負調控者，可與P53結合使其失去功能並水解。MDM2基因變異會使得基因活性增加，細胞會製造更多的MDM2蛋白，而使細胞抑癌機制受到影響。MDM2基因可經由p53就可自身轉錄調控，在各種不同的癌症中可檢測出此基因的過量表達或是擴增。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點MDM2 (rs2279744)上為T，一旦發生SNP則為G，，發生胃癌的風險程度為GG＞GT=TT。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> GGGGGCCGGGGGCTGCGGGGCCGCT[G/T]CGGCGCGGGAGGTCCGGATGATCGC </td></tr><tr><td> 產物大小 (213bp) </td><td> F </td><td> GTGGCTTTGCGGAGGTTTTG </td></tr><tr><td> R </td><td> CACACTAGTGACCCGACAGG </td></tr></TBODY></TABLE>
在本發明另一種實施態樣中，該標的癌症係為口腔癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：MMP1、ADH1B檢測程序。
基質金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinases-1, MMP-1)是少數可以降解Ⅰ、Ⅲ型膠原的酶，而Ⅰ、Ⅲ型膠原是構成細胞外基質的主要成分，與腫瘤細胞的侵襲有密切關係，在腫瘤的侵襲、轉移、血管生成和腫瘤的發生過程中起重要作用，在口腔腫瘤中，分解口腔黏膜下結締組織中含量最多的細胞外基質的機制，對於口腔細胞癌化的進行是很重要的。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點MMP1(rs1799750)上為G，一旦發生SNP則為del(-)，發生口腔癌的風險程度為-/-＞-/G＞GG。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> AAATTGTAGTTAAATAATTAGAAAG[-/G]ATATGACTTATCTCAAATCAATCCA </td></tr><tr><td> 產物大小 (327bp) </td><td> F </td><td> GCACCTTATGGTGTCTCCCA </td></tr><tr><td> R </td><td> GGAGTCACTTCAGTGGCAAGT </td></tr></TBODY></TABLE>
ADH1B基因所編碼的蛋白質為乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase 1B)，其作用主要為參與人體的酒精代謝途徑，醇首先被ADH氧化成乙醛，其通過ALDH氧化成乙酸鹽。基因變異與否影響乙醇轉化為乙醛的速度，研究發現乙醛為致癌物， ADH1B變異將影響乙醛在體內之堆積量。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點ADH1B(rs1229984)上為A，一旦發生SNP則為G，發生口腔癌的風險程度為GG＞AG＞AA。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> TAGATGGTGGCTGTAGGAATCTGTC[A/G]CACAGATGACCACGTGGTTAGTGGC </td></tr><tr><td> 產物大小 (348bp) </td><td> F </td><td> GAAATCCTGGATGGTGAACC </td></tr><tr><td> R </td><td> CCTTGGGGATAAACTGAATCTT </td></tr></TBODY></TABLE>
在本發明另一種實施態樣中，該標的癌症係為普遍性癌症，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：P53、KRAS檢測程序。
P53為重要抑癌蛋白，藉由調控DNA修復、控制細胞週期與促進細胞凋亡等功能來避免癌細胞形成。當此基因產生變異，細胞調控異常，易導致癌化。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點P53 (rs1042522)上為G，一旦發生SNP則為C，發生普遍性癌的風險程度為CC＞CG＞GG。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> CCCAGAATGCCAGAGGCTGCTCCCC[C/G]CGTGGCCCCTGCACCAGCAGCTCCT </td></tr><tr><td> 產物大小 (491bp) </td><td> F </td><td> ATACGGCCAGGCATTGAAGT </td></tr><tr><td> R </td><td> GGGACTGACTTTCTGCTCTTG </td></tr></TBODY></TABLE>
KRAS為訊息傳遞路徑中的重要成員，調控細胞生長與代謝，主要控制細胞之增生與發展，並對癌化過程有抑制作用。當KRAS發生變異時，細胞分化及生長容易產生變異，進而造成腫瘤生長及擴散。
<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 基因型別描述 </td><td> 基因位點KRAS(rs2955407)上為A，一旦發生SNP則為G，發生口腔癌的風險程度為GG=AG＞AA。 </td></tr><tr><td> 序列 </td><td> ATTTGGCTTTGGACAGGCATTTGCC[A/G]TGATAACAGAATATTCATTTAGAAA </td></tr><tr><td> 產物大小 (451bp) </td><td> F </td><td> TCCTCTCTCTTCACAGGCACT </td></tr><tr><td> R </td><td> AGCCTATATGGAGCAGGCAC </td></tr></TBODY></TABLE>
又，該風險程度可依以下步驟決定：S5.收集複數組經由該單核苷酸多型性檢測程序取得之參考數據，該參考數據包含有多個患有該標的癌症者之基因型，以及多個未患有該標的癌症者之基因型。S6.定義多數患者之基因型為高度風險，並定義多數未患有該標的癌症者之基因型為低度風險，其餘基因型為中度風險。
為便於說明，以下採用基因位點XRCC1(rs25487)之參考數據解釋本發明之方法步驟。請參照第2圖及第3圖所示，每個圓點分別為每位受測者之參考數據，其中患有該標的癌症者之基因型參考數據為第2圖，未患有該標的癌症者之基因型參考數據則為第3圖。於第2圖及第3圖中，縱軸係位點為A之呈色表現，橫軸係位點為G之呈色表現，其中坐落於縱軸區塊10a、10b之各點係縱軸(基因型為A/A)表現較高者，坐落於橫軸區塊20a、20b之各點係橫軸表現較高者(基因型為G/G)，至於坐落於中性區塊30a、30b之各點係兩軸表現平均者(基因型為A/G)。由第2圖可見，在20位患有大腸癌的族群中，有12人屬於A/A基因型，6人屬於A/G基因型，2人屬於G/G基因型。因此定義A/A基因型為罹患大腸直腸癌之高風險型。由第3圖可見，在21未患有大腸癌的族群中，有13人屬於G/G基因型，6人屬於A/G基因型，2人屬於A/A基因型。因此定義G/G基因型為罹患大腸直腸癌之低風險型。
綜上所述，本發明可預先評估受測者罹患何種癌症之風險較高，並依據風險等級歸類，進而給予受測者生活建議或是預防性治療，以利在癌症病發前早期予以抑制。
以上已詳細說明本發明之內容，惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆應仍屬本發明之專利涵蓋範圍內。
10a、10b‧‧‧縱軸區塊
20a、20b‧‧‧橫軸區塊
30a、30b‧‧‧中性區塊
S1~S6‧‧‧步驟
第1圖：為本發明之方法流程圖。 第2至3圖：為本發明一種實施態樣之基因鑑別座標圖。
Claims (9)
- 一種罹癌風險評估方法，係用於評估一受測者罹患特定癌症的風險高低程度，該方法包含有以下步驟：S1.取得該受測者之一檢體；S2.選定一標的癌症，該標的癌症對應於複數單核苷酸多型性檢測程序；S3.依據每一該單核苷酸多型性檢測程序檢測該檢體，並對應每一該單核苷酸多型性檢測程序產生一風險程度，其中該風險程度係依據以下步驟決定：S5.收集複數組經由該單核苷酸多型性檢測程序取得之參考數據，該參考數據包含有多個患有該標的癌症者之基因型，以及多個未患有該標的癌症者之基因型；以及S6.定義多數患者之基因型為高度風險，並定義多數未患有該標的癌症者之基因型為低度風險，其餘基因型為中度風險；S4.統計每一該單核苷酸多型性檢測程序產生之該風險程度，並依據統計結果評估該受測者罹患對應癌症之風險，其中於該步驟S4中包含有以下步驟：S41.將該標的癌症之等位基因分析結果為高/中/低者，分別設定參考值，並計算該標的癌症等位基因分析結果之平均值；以及S42.依據該平均值高低判定該風險程度。
- 如申請專利範圍第1項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係選自大腸直腸癌、肺癌、肝癌、乳癌、胃癌、口腔癌或普遍性癌症其中一者。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為大腸直腸癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：XRCC1、NAT2、ERCC1檢測程序，其中該XRCC1檢測程序係判定該檢體於基因位點XRCC1(rs25487)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患大腸直腸癌之風險程度呈下述關係：AA>AG>GG；其中該NAT2檢測程序係判定該檢體於基因位點NAT2(rs1799930)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患大腸直腸癌之風險程度呈下述關係：AA=AG>GG；其中該ERCC1檢測程序係判定該檢體於基因位點ERCC1(rs11615)之鹼基是否為C，若該位點為鹼基T則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患大腸直腸癌之風險程度呈下述關係：TT>CT>CC。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為肺癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：NAT2、CYP2D6檢測程序，其中該NAT2檢測程序係判定該檢體於基因位點NAT2(rs1799930)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肺癌之風險程度呈下述關係：AA=AG>GG；其中該CYP2D6檢測程序係判定該檢體於基因位點CYP2D6(rs1065852)之鹼基是否為T，若該位點為鹼基C則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肺癌之風險程度呈下述關係：CC>CT>TT。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為肝癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：EGF、TNF檢測程序， 其中該EGF檢測程序係判定該檢體於基因位點EGF(rs4444903)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肝癌之風險程度呈下述關係：GG>AG>AA；其中該TNF檢測程序係判定該檢體於基因位點TNF(rs1800629)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基A則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患肝癌之風險程度呈下述關係：AA=AG>GG。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為乳癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：BRCA1、BRCA2、HER2檢測程序，其中該BRCA1檢測程序係判定該檢體於基因位點BRCA1(rs16941)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患乳癌之風險程度呈下述關係：GG>AG>AA；其中該BRCA2檢測程序係判定該檢體於基因位點BRCA2(rs144848)之鹼基是否為T，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患乳癌之風險程度呈下述關係：GG>GT>TT；其中該HER2檢測程序係判定該檢體於基因位點HER2(rs1136201)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患乳癌之風險程度呈下述關係：GG>AG>AA。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為胃癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：PLCE1、MDM2檢測程序，其中該PLCE1(rs2274223)檢測程序係判定該檢體於基因位點PLCE1(rs2274223)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性， 且其等位基因分析結果與該受測者罹患胃癌之風險程度呈下述關係：GG>AG>AA；其中該MDM2檢測程序係判定該檢體於基因位點MDM2(rs2279744)之鹼基是否為T，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患胃癌之風險程度呈下述關係：GG>GT=TT。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為口腔癌，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：MMP1、ADH1B檢測程序，其中該MMP1(rs1799750)檢測程序係判定該檢體於基因位點MMP1(rs1799750)之鹼基是否為G，若該位點發生刪除反應則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患口腔癌之風險程度呈下述關係：-/->-/G>GG；其中該ADH1B檢測程序係判定該檢體於基因位點ADH1B(rs1229984)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患口腔癌之風險程度呈下述關係：GG>AG>AA。
- 如申請專利範圍第2項所述之罹癌風險評估方法，其中該標的癌症係為普遍性癌症，則該單核苷酸多型性檢測程序係包含有：P53、KRAS檢測程序，其中該P53檢測程序係判定該檢體於基因位點P53(rs1042522)之鹼基是否為G，若該位點為鹼基C則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患普遍性癌症之風險程度呈下述關係：CC>CG>GG；其中該KRAS檢測程序係判定該檢體於基因位點KRAS(rs2955407)之鹼基是否為A，若該位點為鹼基G則判斷發生單核苷酸多型性，且其等位基因分析結果與該受測者罹患普遍性癌症之風險程度呈下述關係：GG=AG>AA。
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