TWI614343B - 膜電化學訊號之檢測系統 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種膜電化學訊號之檢測系統，其包括一檢測平台、以及一探針；其中，該檢測平台包括：一基板，具有一凹槽；一水膠層，係設置於該基板之該凹槽內；及一載物膜，設置於該基板及該水膠層之上方，且具有至少一對應該凹槽之穿孔，以形成至少一樣品槽；再者，該探針表面係被覆有一絕緣層，且於該探針之一尖端部顯露一探測金屬。

Description

膜電化學訊號之檢測系統
本發明係關於一種膜電化學訊號之檢測系統，尤指一種適用於生物膜蛋白電化學生理訊號顯測之顯測系統。
於生物體內，細胞膜傳遞各種物質以調控各種生理機能，故至今乃是國內外眾多研究學者所關心的研究議題。細胞膜係隔絕細胞內外環境，使得細胞形成一個封閉的系統，然而，細胞膜內外物質的運輸乃是一個有趣的生物能量的現象。
舉例而言，在呼吸作用及光合作用的系統中，生物體利用捕捉離子流的能力進而產生能量以利生物體利用，生物體內可以利用這些離子流動所所造成的電位差運用在主動的物質運輸以及細胞的移動等。
另一方面，在生物體內的pH值恆定是需要靠細胞膜上的質子幫浦來維持，這些質子幫浦可以控制質子進出細胞膜，使細胞膜內外產生不同的質子梯度。在細胞質和微小胞器內的pH值差異是許多生物反應的能量來源。
此外，細胞膜蛋白在進行這些物質的傳送時必 需有能量的來源的提供，這些能量來源不外乎是由主動運輸的幫浦來提供(如，H+-ATPase)或是利用質子梯度當作能量來源。另外，也有利用物質交換的方式來使被傳送的物質進出細胞膜。
這些傳遞的機制都是用來維持細胞質內的離子衡定以及生物體內的代謝調控，細胞質內的酸鹼梯度可以說是生物體要將外在環境的營養物質運輸到細胞體內的一個重要的驅動力。所以膜蛋白的結構與反應機制，以及其耦合的質子傳送作用，一直以來都是國內外學者相當關切且希望能深入研究的議題。
然而，目前針對細胞膜蛋白運送通道之研究上，膜蛋白的定位以及結構的確認係目前所遭遇的困難，故膜蛋白兩側之電生理訊號多以較大面積之細胞膜表面作為測量的基準，難以針對單一膜蛋白或局部區域做量測，故對於膜蛋白上物質運輸的機制尚需藉由更精準的量測系統，以突破以往研究上遇到的瓶頸。
本發明之目的在於提供一種膜電化學訊號之檢測系統，係用於檢測膜蛋白質子傳送之動態生理機制、氫離子傳送通道結構、運送力價等研究之檢測系統及方法。本發明所提供之膜電化學訊號之檢測系統包括一檢測平台、以及一探針；其中，該檢測平台包括：一基板，具有一凹槽；一水膠層，係設置於該基板之該凹槽內；及一載物膜，設置於該基板及該水膠層之上方，且具有至少一對應該凹 槽之穿孔，以形成至少一樣品槽；再者，該探針表面係被覆有一絕緣層，且於該探針之一尖端部顯露一探測金屬。
於本發明所提供之檢測系統中，該檢測平台之基板可為矽、氧化矽、氮化矽等所構成，而其中以矽做為檢測平台之基板為較佳。
另外，於該檢測平台中，於該基板上所形成之凹槽之開口可朝向該載物膜，或者可為一貫穿之穿孔，而其開口面積係於50μm2至2mm2之範圍內，較佳為400μm2至1mm2。該水膠層可形成於該凹槽中，且由高分子水膠所組成，因此，該水膠層可選自由聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(poly(ethylene glycol)diacrylate)、洋菜瓊脂糖凝膠(agarose gel)、聚丙烯醯胺凝膠(PAG)、十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠(SDS-PAG)所組成之群組。該載物膜可設置於該基板及該水膠層之上方，且可具有至少一對應該凹槽之穿孔，以形成至少一樣品槽，且該水膠層以及該載物層間之間距可為50nm至1μm，又以100nm至200nm為較佳。此外，該載物膜係之厚度可為20nm至500nm，又以50nm至200nm為較佳，且所形成之樣品槽之容積可為0.1nL至10nL，其中又以0.1nL至5nL為較佳。該載物膜可選自由SiO2、Si3N4、HfO2所組成之群組，其中，該載物膜較佳為Si3N4。
再者，本發明所提供之檢測系統中，該探針表面係被覆有一絕緣層，且於該探針之一尖端部顯露一探測金屬。其中，該絕緣層可藉由電漿輔助化學氣相沉積法或 原子層沉積法所形成，且所形成之該絕緣層厚度可為10nm至100nm，其中，該絕緣層厚度係以10nm至30nm為較佳。此外，由探針之該尖端部所顯露之探測金屬可選自由鉑、銥、鈷、鈀、銠及其合金所組成之群組，較佳為鉑或鉑/銥，且其顯露之探測金屬之表面積可為100nm2至2μm2之間，較佳為500nm2至1μm2
本發明所提供之檢測系統可更包括一原子力顯微鏡，其可藉由該探針於膜上進行掃描，以定位膜蛋白。
本發明所提供之檢測系統可更包括一電源供應器，以提供該探針一電流訊號或一電壓訊號。
此外，本發明所提供之檢測系統可更包括一電極，設置於該水膠層下方，以接收由該探針所釋放之電流或電壓訊號。
於本發明之一實施態樣所提供之膜電化學訊號之檢測系統係以LB(Langmuir-Blodett Troughs)成膜儀在具有奈微米尺寸樣品槽之檢測平台上，形成自組裝雙層膜後，使用具有改良式探針之原子力顯微鏡進行掃描分析，以測量膜內外的電生理訊號。
本發明所提供之膜蛋白電生理訊號之檢測系統，可提供待測脂質膜脂檢測平台，使待測脂質膜可有效率的形成，並穩定的維持於該平台上，以利於AFM的掃描，且經由本技術所提供之改良式探針，準確的定位脂質膜上膜蛋白的位置。本發明所提供之改良式探針具有奈米級的金屬針尖結構，使得其在量測膜內外的電生理訊號時，能 將量測的範圍縮小在一特定的小面積內，有效地減低其他區域的雜訊干擾，以量測到局部區域的訊號。
據此，本技術對於細胞膜內外各種透過不同膜蛋白所產生之離子流動、蛋白質通道、水通道、或神經傳導通道等之研究有極大的幫助，並期待可獲得以往難以得到的生化模式資訊。因此，本技術所提供之膜蛋白電生理訊號之檢測系統可作為生物及醫學上新穎的檢測儀器，於醫療器材產業上具有發展的潛力。
11、13‧‧‧氮化矽層
16‧‧‧樣品槽
12‧‧‧矽基板
17‧‧‧水膠層
15‧‧‧凹槽
18‧‧‧電極
100、101‧‧‧檢測平台
22‧‧‧金屬層
21‧‧‧原子力顯微鏡探針
23‧‧‧絕緣層
24‧‧‧尖端部
200‧‧‧探針
31‧‧‧氫離子
32‧‧‧脂質雙層膜
322‧‧‧脂質分子
321‧‧‧膜蛋白通道
圖1至圖8係本發明之製備例1中所載之形成檢測平台之製備方法示意圖。
圖9至圖11係本發明之製備例2中所載之形成探針之製備方法示意圖。
圖12係本發明一較佳實施例之定位膜蛋白之方法示意圖。
[製備例1]-檢測平台之製備方法
首先，如圖1所示，提供矽基板12，其表面鍍有厚度為50~200nm之低應力氮化矽層(Si3N4)11、13，其中，氮化矽層11係作為載物膜，接者利用反應式離子束蝕刻(Reflective-ion etching，RIE)的方式對矽基板12下側之氮化矽層13進行乾式蝕刻，顯露部分之矽基板12，形成如圖2所示之結構。接著將矽基板12浸入氫氧化鉀(KOH)的濕式蝕刻液中，對顯露之矽基板12進行濕式蝕刻以形成凹槽15，如圖3所示，凹槽15之面積A可為50μm2至2mm2，凹槽之面積為所形成之凹槽15底部之面積，其係如圖3中如面積A所示。再者，如圖4所示，利用聚焦離子束微影製程技術(Focused Ion Beam Lithography)貫穿位於矽基板12上側之氮化矽層11，形成對應凹槽15之一個或多個微奈米級穿孔，以作為樣品槽16，其中，係利用電子束微影製程技術(Electron Beam Lithography)控制所形成之穿孔大小及形狀，圖5係圖4之俯視圖，其所形成之樣品槽16之形狀並無特別的限制，然而係以圓形為較佳，其中，樣品槽之容積可為0.1nL至5nL。接者將矽基板12浸入氫氧化鉀(KOH)的濕式蝕刻液中，蝕刻矽基板12移除載物膜11下方之矽基板12以形成如圖6所示之結構。接者利用針孔注射裝置將高分子水膠物由基板下方注入凹槽15中，再加以照射紫外光源，固化其支撐結構以形成水膠層17，其中，水膠層17以及載物膜11間之間距a可為50nm至1μm。所完成之檢測 平台100係如圖7所示。
此外，可於圖7所示之檢測平台100下方設置一電極18，所完成之檢測平台101係如圖8所示，其係用以收集通過存在於樣品槽中之樣品之電流或電壓訊號，進而分析膜蛋白兩側之電生理訊號。
[製備例2]-探針之製備方法
首先，如圖9所示，於原子力顯微鏡探針21的表面鍍上一金屬層22，其中，原子力顯微鏡探針21可使用習知之原子力顯微鏡探針，其材料種類並無限制；該金屬層22之厚度可為5nm至20nm，且可由鉑、銥、鈷、鈀、銠及其合金所構成，以形成如圖9所示之探針結構。接者，如圖10所示，於金屬層22表面上沉積絕緣層23，其厚度可為10nm至30nm之間，此外，絕緣層23可為SiO2、Si3N4、或HfO2等絕緣材料所構成，在本製備例中，絕緣層23係利用原子層沉積法(Atomic layer deposition)沉積於金屬層22上，然而於其他製備態樣中，可利用化學氣相沈積鍍膜(Plasma Enhanced CVD,PECVD)、或物理氣相沉積法(physical vapor deposition，PVD)將絕緣層23沉積於金屬層22上。接者利用原子力顯微術，於硬材質結構上來回反覆掃瞄，使得針尖與硬材質摩擦，將針尖處所沉積之絕緣層23移除至適當的面積為止，並顯露尖端部24之金屬層22，金屬層22顯露之表面積可為500nm2至1μm2之間，所完成之探針200係如圖11所示。
[實施例1]
本實施例係利用製備例1以及製備例2所提供之檢測平台以及探針以進行膜蛋白內外電生理訊號的量測方法。
本實施例係利用LB薄膜成膜儀(Langmuir-Blodgett Troughs)在檢測平台101中之樣品槽內有效率地使得脂質分子322自組裝脂質雙層膜32，測試蛋白則為單分子膜蛋白(H+-PPase)，其係於脂質雙層膜32上形成運送氫離子之膜蛋白通道321，使得氫離子可進出脂質雙層膜32。
接者，將探針200裝設於原子力顯微鏡，並於探針200的後端接出一通電導線(圖未示)，以連接到一個電源供應器(圖未示)及示波器(圖未示)上。
接者請參照圖12，利用原子力顯微鏡開始掃描位於樣品槽之脂質雙層膜32，由於重組於脂質雙層膜32之膜蛋白通道321仍具有活性，故當氫離子(H+)31被運送時，氫離子31相較集中於膜蛋白通道321附近，故當探針於第一位置(1)掃描至第二位置(2)以及第三位置(3)時，其脂質雙層膜32上的氫離子31濃度於第二位置(2)較高，故探針200於第二位置(2)時可偵測出一凸起的區域，即可推知於該區域之氫離子31濃度較高，並藉此定位膜蛋白通道321之位置。
由以上步驟精確定位出膜蛋白通道321於脂質雙層膜32上之位置後，由電源供應器外加一電流訊號，然後利用電生理訊號電極探針，來量測出此小範圍區域膜內 外的局部電生理訊號。
本發明所提供之探測平台，提供了脂質雙層膜成膜的平台，並支撐脂質雙層膜之結構，以增加其成膜時的穩定性，更利於原子力顯微鏡的掃瞄。而本發明所提供之探針具有奈米級的金屬針尖結構，使得其在量測膜內外的電生理訊號時，能將量測的範圍縮小在一特定的小面積內，有效地減低其他區域的雜訊干擾，以量測到局部區域的訊號。
據此，本發明所提供脂膜電化學訊號之檢測系統可解決傳統上對於蛋白質運送通道之定位與結構確認的困難，並可結合X-ray等結構分析技術，解析膜蛋白運送通道之結構與位置，而建構其模式。舉例而言，根據本發明之一實施態樣，此創新之檢測系統可幫助研究團隊了解單一膜蛋白H+-PPase運送氫離子之動態生理機制、氫離子運送通道結構、或運送力價等議題。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
11、13‧‧‧氮化矽層
12‧‧‧矽基板
15‧‧‧凹槽
16‧‧‧樣品槽
17‧‧‧水膠層
100‧‧‧檢測平台

Claims (9)

  1. 一種膜電化學訊號之檢測系統，包括一檢測平台、以及一探針；其中，該檢測平台包括：一基板，具有一凹槽；一水膠層，係設置於該基板之該凹槽內；及一載物膜，設置於該基板及該水膠層之上方，且具有至少一對應該凹槽之穿孔，以形成至少一樣品槽；以及該探針表面係被覆有一絕緣層，且於該探針之一尖端部顯露一探測金屬；其中，該探測金屬之表面積係100nm2至2μm2之間。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，更包括一原子力顯微鏡，係藉由該探針進行掃描。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，更包括一電源供應器，係提供該探針一電流訊號或一電壓訊號。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之檢測系統，更包括一電極，係設置於該水膠層下方。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，其中，該載物膜係之厚度為50至200nm。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，其中，該水膠層以及該載物層間之間距係50nm至1μm。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，其中，該樣品槽之容積係0.1nL至10nL。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，其中，該絕緣層之厚度係10nm至100nm之間。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之檢測系統，其中，該探測金屬係選自由鉑、銥、鈷、鈀、銠及其合金所組成之群組。
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