TWI574667B - 酸鹼微流體生醫檢測器 - Google Patents
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Description
本發明係有關於一種檢測裝置，特別係有關於一種酸鹼之檢測器，具有微流體通道之檢測元件。
隨著全球科技與經濟水準提升，人類的飲食生活習慣亦改變追求美食與安逸之生活，由于許多飲食都屬於酸性食品，例如：肉類、乳酪製品、蛋、牛油、火腿…等，攝取過多，血液會傾向酸性而變的黏稠，不易流到毛細血管的尖端，輕者易造成手腳或膝蓋的冷寒症以及肩膀僵硬和失眠等症狀，重者甚至罹患癌症。
根據世界衛生組織統計，所有人體體液中的正常體液都處於弱鹼性，pH值皆大於7.0為7.35-7.45，而大多數分泌液亦處於弱鹼性水平，如果將人體所有的體液混合在一起，其平均pH值為7.30-7.35。
紐約醫療中心歷時一年的研究發現，將60名癌症末期患者體內的pH值以食物及運動由偏酸性調整為鹼性，惡性腫瘤明顯減小或消失，同時亦證實癌症易好發於酸性體質的研究結論，故發展一良好之酸鹼檢測器，對於人類生活能提供慢性疾病即早發現即早根治之措施。
最早之血液酸鹼檢測器係由者Piet Bergveld於1970年所提，由離子檢測場效電晶體(Ion-Sensitive Field Effect Transistor,ISFET)迅速發展之一種結合電化學與微電子學具有離子選擇電極功能與場效電晶體特性的微型化學檢測器，其構造主要利用金屬-氧化物-半導體場效電晶體(Metal-Oxide-Semiconductor Field Effect Transistor,以下簡稱MOSFET)之原理，將其MOSFET閘極上之金屬去除後置於流體溶液中，使去除閘極金屬後所裸露之二氧化矽(SiO2)層與流體溶液接觸時，發現其效應與玻璃電極相同具有酸鹼檢測特性檢測流體溶液對二氧化矽層的表面產生界面電位，並且對於不同之離子濃度亦會造成界面電位之差異，以達到偵測流體溶液中離子濃度。
1983年，J. Van Der Spiegel等人以延伸式閘極離子檢測場效電晶體(Extended Gate Ion Sensitive Field Effect Transistor,以下簡稱EGFET)製備IrO2檢測膜進行量測。此延伸式閘極離子檢測場效電晶體係發展自ISFET之元件，使其場效電晶體(FET)由待測之化學環境分離出，然將其化學檢測膜沉積於由FET閘極區域延伸之訊號線的末端上，是一種低成本、構造簡單且能解決封裝問題之分離式ISFET結構。
微流體分析技術，最早由瑞士Ciba-Geigy公司的Manz與Widme在1990年公開揭露，當時的設想是發展一種可作為化學分析所需的全部部件和操作集成在一起的微型器件，即Micro Total Analysis System(μ-TAS)。
1993年，Harrison和Manz等在平板微晶片上實現了毛細管電泳與流動注射分析，借電滲流實現了混合螢光染料樣品注入和電泳分離。
1994年初，美國橡樹嶺國家實驗室Ramsey以Manz的基礎工作發表了一系列論文，改進了晶片毛細管電泳的進樣方法，提高了其性能與實用性，引起了更為廣泛的關注。
1995年，美國加州大學的Mathies等人在微流體晶片上實現了DNA等速測序晶片的應用，使開發進入了新階段，首家微流體晶片企業Caliper Technologies公司亦於該年9月成立。1996年Mathies又將基因分析中具有重要意義的聚合酶鏈反應(Polymease Chain Reaction)擴增與毛細管電泳集成在一起，使微全分析系統在生物醫學研究方面展示了巨大潛力。1998年之後，一些微流體晶片開發企業紛紛與世界著名的分析儀生產廠家合作，例如，Agilent與Caliper聯合利用各自的技術優勢推出首台這方面的分析儀器Bioanalyzer 2100及相應的分析晶片，至此，微流體技術的開發成為研發熱點。
中華民國專利證書第I271516號，“微型酸鹼值檢測晶片”專利，係關於一種微型酸鹼值檢測晶片，包含由；一水平基板、一水平疊接於該基板頂面並與基板相配合界定出一可供被檢流體流動之中空流道的流道成型板、一設置於基板頂面而用以檢測位於該流道中的檢體酸鹼值之電極單元，及一水平疊接於該流道成型板頂面的氣室成型板所構成。所述流道成型板具有至少二間隔，位於該流道上方的彈性幫浦部；氣室成型板與該流道成型板相配合界定出二分別涵蓋該等幫浦部，且分別間歇地灌注氣體，使該等幫浦部分別彈性往流道的凹陷擠壓推送檢體於流道中流動之氣室。
中華民國專利證書第I305019號，“塑膠微流體晶片之製造方法”專利，係有關於一種塑膠微流體晶片之製造方法。主要係於由塑膠材質所製成之基材接合面上，藉微機電之光微影蝕刻法或使用CO2雷射蝕刻法等技術製作微型管道圖案，再於接合面上塗覆黏著劑乙醇，利用乙醇與塑膠可互融的特性進行二層基材以上之間的結合，製造出一最佳的塑膠微流體晶片。
美國專利第US005945830A號，“Flow Through Fluid pH and Conductivity Sensor”專利，係揭露一種微流體檢測裝置適用於檢測一液態待測物中之pH值與導電特性。此檢測裝置於微通道內部設置一pH檢測器，特別的是其微通道之噴嘴張角設計為12°使待測器中之H+與OH-離子容易加速通過pH檢測器，於含有各種不同離子之待測液亦能增加pH量測之準確性。
美國專利第US7771573B2號，“Microfluidic Device for Electrochemically Regulating pH of Fluid Therein and Method of Regulating pH of Fluid Using the Microfluidic Device”專利，係揭露一種微流體pH檢測裝置，藉由腔體內部建構一軟性式具微狹縫幫浦，用以傳輸載體溶液區分酸鹼溶液中之氫離子與氫氧根離子，藉此調節液體之pH濃度。
中華民國專利證書第I301473號，“微流體晶片之封裝方法及其晶片”，其方法主要係先製備一基座及一薄膜，所述基座至少具有兩凹槽及一連通該兩凹槽的微管通道，而薄膜是由聚乙烯(Polyethylene)及一乙烯-醋酸乙烯聚合物黏著劑所共壓所成，再將該薄膜以具有乙烯-醋酸乙烯聚合物的一表面朝向該基座具有微管通道的一面貼合，使一流體從基座的一凹槽經由微管通道流至另一凹槽。
中華民國專利證書第I295730號，“檢體分析微流體晶片及其方法”專利，主要係利用晶片上細長微流體通道作為待測物含量分析區，使檢體內之待測物與前述微流體通道內的複數個固定物藉由反應調節部調節檢體中待測物與固定物，使反應自待測物含量分析區之反應起始點開始依序累積，顯示反應範圍大小之效果，而得知待測物的含量。
針對酸鹼微流體的檢測技術，本發明人等經長期多次的試驗、研究及探討發現，酸鹼檢測電極採用以射頻濺鍍沉積二氧化釕於聚對苯二甲酸乙二酯樹脂基板結合具有待測微流體出入孔的二甲基矽氧烷微流體通道所構成的酸鹼流體檢測器亦能達成所預期的檢測功效而完成了本發明。
為了改良酸鹼檢測器，本發明的第一目的是提供一種檢測酸鹼濃度之檢測元件，此檢測元件包括；由一二氧化釕/聚對苯二甲酸乙二醇酯(Polyethylene Terephthalate,PET)樹脂基板、一微流體通道、一夾具及一參考電極所構成。其中，所述夾具，包覆二氧化釕/聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板及一微流體通道；參考電極固定於該樹脂基板露出部分之上；微流體通道，是二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane)與該固化劑以一定比例調配成為混合膠體，攪拌均勻並利用真空球抽氣後再灌入模具，烘烤一段時間後脫模形成。
本發明的第二目的是提供一二極(電位)式之量測元件，由一離子檢測電極檢測氫離子濃度；一微型化參考電極提供一電壓準位。該離子檢測電極與微型化參考電極是製備於同一塑膠基板上以利即時能檢測流動之待測物品。
本發明之酸鹼微流體檢測元件量測系統是包括；一自製酸鹼微流體檢測元件，其氫離子檢測電極耦接漂校正系統，微型化參考電極提供一接地電壓準位；一注射幫浦提供一壓力驅動待測物品流動；及容納酸鹼微流體檢測元件、注射幫浦，消除光對檢測器之干擾的暗箱。
為使本發明能更一步了解，以下配以附圖加以詳細說明，所附附圖僅供參考與說明之用，並非限制本發明的技術範圍，先予聲明。
第1圖為本發明之酸鹼微流體檢測器之較佳實施例的剖面示意圖。圖中，10為酸鹼微流體檢測器，包括一二甲基矽氧烷(PDMS)微流體通道11；一酸鹼檢測元件12；一無縫管13及一夾具14。其中本發明酸鹼微流體檢測器10之酸鹼檢測元件部分12，係以聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板為基底，以二氧化釕濺鍍於聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板上形成二氧化釕薄膜，厚度為200nm以下；於樹脂基板的另一部分形成一導電高分子薄膜。酸鹼微流體檢測器之流道則以二甲基矽氧烷製備微流體通道11。由於本發明酸鹼微流體檢測器10需長時間通入酸性與鹼性溶液於內部，故元件之封裝需具備防止液體外漏、抗酸鹼腐蝕及固化機械性能佳等特性，酸鹼微流體檢測器10必須以一不繡鋼夾具14，包覆酸鹼檢測元件12與二甲基矽氧烷微流體通道11。在本發明之夾具14並未完全包覆於二甲基矽氧烷微流體通道11之上，保留有一輸入口及一輸出口不予包覆，並以無縫管13固定於二甲基矽氧烷微流體通道11。其目的是為了方便待測流體通入至檢測區域內部，於夾具14包覆之前，先以去離子水清洗酸鹼檢測元件12，接著將酸鹼檢測元件12置入於二甲基矽氧烷微流體通道11中，最後再以夾具14包覆。
第2圖為第1圖酸鹼微流體檢測器10之酸鹼檢測元件部分示意圖。圖中，酸鹼檢測元件12為一聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂(PET)基板21具有一用以檢測待測溶液之酸鹼濃度的離子檢測電極22；及具有一用以提供一接地電壓準位的微型化參考電極23；以及具有一粘貼電極於樹脂基板上用的環氧樹脂(Epoxy)層24，此層用以隔絕檢測區域以外之部分受到溶液離子干擾。所述離子檢測電極22及微型化參考電極23係以金屬導線25連接至量測儀器。
第3圖為第1圖酸鹼微流體檢測器10之流體驅動系統示意圖。圖中，酸鹼微流體檢測器10輸入端之無縫管13連接毛細管33至注射幫浦31，其目的係利用注射幫浦施以壓力推動待測微流體能以穩定速度流入檢測器內部。輸出端之無縫管13亦連接毛細管33至量測後之廢液儲存器32，其目的係提供完成測量之廢液有足夠的儲存空間。
第4圖為本發明酸鹼檢測器10之電壓-時間量測系統40之示意圖。酸鹼檢測器之離子檢測電極22是耦接於AD620儀表放大器41之一端；而微型化參考電極耦接AD620儀表放大器41之另一端。酸鹼檢測元件12檢測之訊號經由AD620儀表放大器41後，由資料擷取裝置42將訊號轉為數位訊號再傳送至電腦43。
第5圖為本發明酸鹼檢測元件浸泡於不同待測液濃度中之相應電壓對時間的關係(V-T曲線)圖。本發明酸鹼檢測元件的響應時間約為75~100秒左右，一般而言，相應電壓由零至90%峰值所需之時間定義為相應時間。
第6圖為本發明陣列式酸鹼檢測元件浸泡於不同待測液濃度中之待測液濃度對電壓的關係圖。本發明酸鹼檢測元件的檢測度範圍由55.62 mV/pH到至60.18 mV/pH，線性度範圍由0.95至0.97。
第7圖為本發明陣列式微流體酸鹼檢測元件之流率對檢測度的關係圖。本實施例陣列式微流體檢測元件於流率範圍10 ml/min、20 ml/min、30 ml/min之檢測度分別為61.31 mV/pH、59.66 mV/pH及56.45 mV/pH。
以下將酸鹼微流體檢測器分為酸鹼檢測元件、微流體通道分別加以詳細說明。
酸鹼檢測電極：
1.取厚度為187nm、面積3cm×4cm之聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板若干片置於燒杯中，先倒入適量丙酮，使用超音波震盪器震盪5分鐘後以去離子水(D.I Water)清洗乾淨。
2.注入適量之乙醇，使用超音波震盪器震盪5分鐘以去離子水清洗乾淨，再以氮氣將聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板吹乾。
3.以射頻濺鍍(sputtering)法沉積二氧化釕(Ruthenium dioxide,RuO2)於聚對苯二甲酸乙二醇酯塑膠基板上，濺鍍時間為5分鐘；
4.以網版印刷法將50μm之銀膠導線置於聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板上；
5.置於130℃烤箱烘烤10分鐘後；
6.用環氧樹脂將銀膠導線固定；
7.再置於130℃烤箱烘烤10分鐘。
8.若有小孔洞產生則再以環氧樹脂將孔洞填平，以130℃繼續烘烤使元件於待測溶液中進行量測時有良好之防水及絕緣效果。
微型化參考電極：
1.取製備酸鹼檢測參考電極之樹脂基板若干片，以無塵紙輕輕擦拭樹脂基板預留之部份；
2.塗上一層銀膠後置於130℃烤箱烘烤10分鐘；
3.將金屬導線置固於聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板上；
4.置於130℃烤箱烘烤10分鐘；
5.再用環氧樹脂將銀膠之部份加以固定；
6.置於130℃烤箱中烘烤10分鐘；
7.若有小孔洞產生則再以環氧樹脂將孔洞填平，以130℃繼續烘烤使元件於待測溶液中進行量測時有良好之防水及絕緣效果。
二極式微型化參考電極
1.將電壓調至5V的直流電源供應器的正極接塗有銀膠層成分之玻璃基材，負極接白金電極；
2.以電聚合溶液進行電聚合，時間為30分鐘；
3.電聚合完畢後取出玻璃基材置於去離子水中30分鐘後；
4.自去離子水中取出玻璃基材置於乾燥處乾燥12小時。
5.調配濃度6M之NaOH溶液，並將玻璃基材置於該溶液中30秒鐘後；
6.取出，置於去離子水中30分鐘；
7.取出玻璃基材置於乾燥處乾燥即製得二極(電位)式微型化參考電極。
其中進行電聚合所用的電聚合溶液，是將電解質氯化鉀(KCl)濃度為0.1M~0.3M，乙睛(Acetonitrile)溶液為1M~3M與砒硌濃度0.3M的導電高分子溶液加入於pH7磷酸鉀KH2PO4與K2HPO4濃度為0.1M~0.3M的緩衝溶液中，並以磁石攪拌器攪拌3至5分鐘所得之電聚合液。
微流體通道部分：
1.以CNC車床技術製備一所需金屬不銹鋼母模；
2.將二甲基矽氧烷與固化劑以10:1之重量比混合攪拌均勻形成二甲基矽氧烷膠體；其中，固化劑是選自Sylgard 184 silicone elastomer與Sylgard 184 elastomer curing agent)；3.以真空球將二甲基矽氧烷膠體內部之小氣泡抽出；
4.將二甲基矽氧烷膠體注入金屬母模；
5.置於120℃烤箱中烘烤90分鐘；
6.脫模，取出固化之二甲基矽氧烷；
7.以鑽孔二甲基矽氧烷微流體通道之輸入及輸出孔，孔徑大小皆為3mm。
本發明的酸鹼濃度檢測是以AD620儀表放大器41配合資料擷取裝備42與電腦43的控制系統連接，記錄量測數據。AD620儀表放大器係酸鹼檢測元件12之前端檢測電路。量測的過程是將酸鹼檢測元件12浸泡於不同酸鹼濃度的待測液，依照量測步驟，逐一記錄酸鹼檢測元件於不同濃度待測液中的輸出相應電壓曲線。
雖然本發明已以較佳實施例揭露，然其並非用以限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之技術和範圍，當可作更動與潤飾，因此本發明之技術保護範圍是包括本案申請專利範圍所界定者為準。
10‧‧‧鹼微流體檢測器
11‧‧‧二甲基矽氧烷(PDMS)微流體通道
12‧‧‧酸鹼檢測元件
13‧‧‧無縫管
14‧‧‧夾具
21‧‧‧聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板
22‧‧‧酸鹼檢測電極
23‧‧‧微型化參考電極
24‧‧‧環氧樹脂層
25‧‧‧金屬導線
31‧‧‧注射幫浦
32‧‧‧廢液儲存器
33‧‧‧毛細管
41‧‧‧AD620儀表放大器
42‧‧‧資料擷取裝置
43‧‧‧電腦
第1圖為本發明酸鹼微流體檢測器之較佳實施例剖面示意圖。
第2圖為第1圖酸鹼微流體檢測器之檢測元件部分示意圖。
第3圖為本發明酸鹼微流體檢測器之流體驅動方式的示意圖。
第4圖為酸鹼微流體檢測器之電壓-時間量測系統示意圖。
第5圖為陣列式酸鹼檢測元件浸泡於不同待測液濃度中之相應電壓對時間的關係圖(V-T曲線)。
第6圖為本發明陣列式酸鹼檢測元件浸泡於不同待測液濃度中之待測液濃度對電壓的關係圖。
第7圖為本發明陣列式微流體酸鹼檢測元件之流率對檢測度的關係圖；
10‧‧‧酸鹼微流體檢測器
11‧‧‧二甲基矽氧烷(PDMS)微流體通道
12‧‧‧酸鹼檢測元件
13‧‧‧無縫管
14‧‧‧夾具
Claims (8)
- 一種酸鹼微流體生醫檢測器，包括由：一二氧化釕/聚對苯二甲酸乙二醇酯塑膠基板；一固定於聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板之上的參考電極；一微流體通道；及一包覆二氧化釕/聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板及微型化通道夾具，而所述夾具並無覆蓋微流體通道之輸出入孔所構成。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中，二氧化釕/聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂基板之酸鹼微流體檢測電極係以射頻濺鍍法沉積二氧化釕於塑膠基板上，濺鍍時間為5分鐘所構成。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中，參考電極的銀膠層之厚度為50μm以下。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中微流體通道是以混合重量比為10：1的二甲基矽氧烷與固化劑之混合膠體，經烘烤所構成。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中，參考電極的導電高分子膜為一聚砒硌膜濃度為3M，該電聚合溶液係由磷酸鉀緩衝溶液、電解質溶液與一高分子溶液所混合而成。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中，參考電極的磷酸鉀緩衝溶液之KH2 PO4與K2HPO4溶液濃度為0.1M~0.3M，溶液為pH8.5~pH9.5，混合重量比例為1：1。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中，製備參考電極所用的電解質溶液包括氯化鉀濃度為0.1M~0.3M，而乙睛濃度為1M~3M。
- 如申請專利範圍第1項所述之酸鹼微流體生醫檢測器，其中，製備參考電極的高分子溶液之砒硌濃度為0.1M~0.5M。
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| CN1926424B (zh) * | 2004-03-05 | 2010-05-05 | 佳能株式会社 | 靶标物质的识别芯片、其检测方法和设备 |
-
2012
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 電流與電位式量測釕氧化物與盤尼西林酵素修飾電極之研究， ^&rn^雲林科技大學，陳省宏，2006 * |
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