TWI546539B - 苯妥英濃度感測器及量測苯妥英濃度之方法 - Google Patents

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Description

苯妥英濃度感測器及量測苯妥英濃度之方法
本發明有關於一種微型感測器，尤指一種微懸臂樑感測器。
苯妥英(Phenytoin)為一種常用的抗癲癇藥物，如需達到有效的治療，該藥物在人體血液中的濃度必須維持在一個適當的範圍，如果濃度過低將導致療效不足，而濃度太高可能會產生副作用，因此監測藥物之濃度係為一個重要的課題。
目前用來監測苯妥英濃度的儀器過於龐大，所以不能隨身攜帶，而且價格也過於昂貴，導致病患無法隨身攜帶以便即時得知體內的藥物是否有達到有效治療的濃度範圍。
有鑑於此，提供一種可克服上述缺點的微型之苯妥英感測器，目前確實有其必要性。
本發明的主要目的，在於提供一種微型的苯妥英濃度感測器及其量測方法，由於感測器的體積很小，所以很適合病患攜帶以便瞭解自身的健康狀況，以及藥物的濃度是否可達到有效治療癲癇症。
依據本發明的一實施例，提供一種苯妥英濃度感測器，包括：一微懸臂樑；一自組裝分子層，該自組裝分子層與該微懸臂樑相鍵結；以及一苯妥英抗體層，該苯妥英抗體層與該自組裝分子層相鍵結，該苯妥英抗體層用以與苯妥英檢體相鍵結。
依據本發明的一實施例，提供一種量測苯妥英濃度之方法，包括：製備具有壓阻層的微懸臂樑；將數個自組裝分子與該微懸臂樑相鍵結；對鍵結後之自組裝分子進行活化處理；數個苯妥英抗體與該活化後之自組裝分子相鍵結；該些苯妥英檢體與 該些苯妥英抗體相鍵結；以及量測該壓阻層之電阻值變化，且將該電阻值變化轉換為該苯妥英檢體之濃度。
依據本發明的一實施例，提供一種量測苯妥英濃度之方法，包括：製備具有場效電晶體的微懸臂樑；將數個自組裝分子與該微懸臂樑相鍵結；對鍵結後之自組裝分子進行活化處理；數個苯妥英抗體與該活化後之自組裝分子相鍵結；該些苯妥英檢體與該些苯妥英抗體相鍵結；以及量測該場效電晶體之電流變化，且將該電流變化轉換為該苯妥英檢體之濃度。
第1圖繪示本發明第一實施例所提供的苯妥英濃度感測器100的示意圖。如第1圖所示，該苯妥英濃度感測器100包括有一微懸臂樑102、一自組裝分子層104、一苯妥英抗體層106、一微流道結構108、及一量測裝置110。其中該微懸臂樑102包含有一基材112，基材112的材料可為矽，而基材112的上表面112A及下表面112B分別形成保護層114、116，而保護層114、116的材料可為氮化矽。保護層114的上表面114A形成一應力平衡層118，而應力平衡層118的材料可為氧化矽。應力平衡層118的上表面118A形成有一導線120、一壓阻層122、及一保護層124。該導線120的材料可為金，該導線120耦接於該壓阻層122。該保護層124的材料可為氮化矽，該保護層124覆蓋於導線120之上，而該保護層124的一端設有一開口128，而該導線120的一端顯露於該開口128，以便與量測裝置110相耦接。該保護層124的另一端連接於壓阻層122與該應力平衡層118，一感測層126連接於該保護層124之上表面，該感測層126位於該壓阻層122的上方，該壓阻層122的材料可為多晶矽，至於該感測層126可為厚度100奈米以下的金膜。該微流道結構108包含有一上蓋130及一流道132，而上蓋130具有一導電玻璃層134。
該自組裝分子層104包含有數個自組裝分子，該自組裝分 子為8碳羧基硫醇，而該些自組裝分子與該微懸臂樑102之感測層126相鍵結以形成自組裝分子層104。苯妥英抗體層106包含有數個苯妥英抗體Ab，該些苯妥英抗體Ab與該自組裝分子層104相鍵結以形成苯妥英抗體層106。該微懸臂樑102封裝於該微流道結構108內，苯妥英檢體Analyte可注入微流道結構108的流道132以便與苯妥英抗體層106的苯妥英抗體Ab相鍵結。該量測裝置110耦接於該微懸臂樑102之導線120及壓阻層122以便量測壓阻層122之電阻值變化，並可依據電阻值變化轉換為苯妥英檢體Analyte之濃度。
第2圖繪示本發明一實施例所提供的量測苯妥英濃度之方法的流程圖。如第2圖所示，該量測方法包括下列步驟：
步驟201：製備該微懸臂樑102。
步驟202：製備微懸臂樑102之後，由於微懸臂樑102的感測層126無法直接與苯妥英抗體Ab相鍵結，必須先將自組裝分子136注入微流道結構108的流道132以便與微懸臂樑102之感測層126相鍵結以形成自組裝分子層104。第3圖繪示自組裝分子與微懸臂樑102相鍵結的示意圖，自組裝分子(8碳羧基硫醇)的硫原子會與感測層126(金膜)產生Au-S共價鍵，藉由共價鍵的作用力使得自組裝分子固定於感測層126上。
步驟203：對感測層126上的自組裝分子進行活化處理，當自組裝分子136活化後，可更容易與苯妥英抗體Ab產生鍵結，而第4圖繪示自組裝分子進行活化處理的示意圖。
步驟204：活化完自組裝分子之後，將苯妥英抗體Ab與活化後之自組裝分子相鍵結，苯妥英抗體Ab注入流道132以便與自組裝分子產生胜肽鍵鍵結以形成苯妥英抗體層106。
步驟205：由於並非所有的自組裝分子都會與苯妥英抗體Ab產生鍵結，所以必須對於感測層126表面未與苯妥英抗體Ab鍵結的自組裝分子進行鈍化處理。第5圖繪示鈍化自組裝分子的示意圖，為了確保對苯妥英的專一性量測，使用乙醇胺(CH 2 CH 3 OH)注入微流道結構108與感測層126相接觸，使得 未與苯妥英抗體Ab產生鍵結的自組裝分子不會與其他分子產生反應。
步驟206：在進行自組裝分子的鈍化處理之後，再將待測的苯妥英檢體Analyte注入流道132，以便與苯妥英抗體Ab產生鍵結，第6圖繪示苯妥英抗體Ab與苯妥英檢體Analyte鍵結的示意圖。
步驟207：鍵結苯妥英檢體Analyte之後，透過量測裝置110量測微懸臂樑102之壓阻層122之電阻值變化，且依據電阻值變化轉換為苯妥英檢體Analyte之濃度。
為了證實苯妥英濃度感測器100可與苯妥英檢體Analyte產生鍵結而造成微懸臂樑102的表面應力產生變化，進而使得壓阻層122產生電阻值之變化，所以於步驟202、步驟204、步驟207分別透過量測裝置110進行量測，發現均可量測出表面應力及電阻值產生變化。
第7圖繪示鍵結自組裝分子後之微懸臂樑102的電阻值變化與表面應力之關係圖。如第7圖所示，當自組裝分子與微懸臂樑102的感測層126產生共價鍵之反應後，造成微懸臂樑102的表面應力產生變化，而表面應力使得微懸臂樑102的壓阻層122產生形變，其中表面應力為0.8N/m，也由於壓阻層122產生形變，使得壓阻層122之電阻值產生0.125Ω之變化。
第8圖繪示鍵結苯妥英抗體Ab後之微懸臂樑102的電阻值變化與表面應力的關係圖。如第8圖所示，自組裝分子136與苯妥英抗體Ab產生胜肽鍵作用力，造成微懸臂樑102的表面應力產生變化，而表面應力使得微懸臂樑102的壓阻層122產生彎曲的形變，其中表面應力為-1.3N/m，也由於壓阻層122產生形變，使得壓阻層122之電阻值產生0.2Ω之變化。
第9圖繪示鍵結苯妥英檢體Analyte後之微懸臂樑102的電阻值變化與表面應力的關係圖。如第9圖所示，苯妥英檢體Analyte與苯妥英抗體Ab鍵結後，造成微懸臂樑102的表面應力產生變化，而表面應力使得微懸臂樑102的壓阻層122產生 形變，其中表面應力為-0.75N/m，也由於壓阻層122產生形變，使得壓阻層122之電阻值產生0.12Ω之變化。
第10圖及第11圖分別繪示本發明第二實施例所提供的苯妥英濃度感測器200的側視圖及前視圖，由於第二實施例與先前實施例的主要差異在於場效電晶體式微懸臂樑代替壓阻式微懸臂樑，所以相同的結構將不再重複贅述。如第10圖及第11圖所示，該苯妥英濃度感測器200包括有一微懸臂樑202、一自組裝分子層204、及一苯妥英抗體層206。其中該微懸臂樑202包含有一基材212，基材212的材料可為摻雜了硼的矽半導體或摻雜了磷的矽半導體，而基材212的上表面212A及下表面212B分別形成背蝕刻擋罩214及下保護層216，而背蝕刻擋罩214與下保護層216的材料可為氮化物(如氮化矽)。背蝕刻擋罩214的上表面214A沉積一第一壓阻層218，而該第一壓阻層218的材料可為多晶矽。第一壓阻層218內摻雜磷來形成場效電晶體之閘極220，或在第一壓阻層218內摻雜硼來形成場效電晶體之閘極220。第一壓阻層218的一上表面218A沉積一閘極220的介電層224，而該介電層224的材料可為二氧化矽。介電層224的一上表面224A沉積另一多晶矽的第二壓阻層226，該第二壓阻層226內摻雜磷來形成場效電晶體之源極228與汲極230，或在第二壓阻層226內摻雜硼來形成場效電晶體之源極228與汲極230，而在源極228與汲極230之間摻雜不同於源極228及汲極230的材料以形成場效電晶體之通道231。第二壓阻層226之摻雜材料與第一壓阻層218之摻雜材料無直接關係。介電層224的上表面224A還形成數條導線232、234、236，該些導線232、234、236分別耦接於場效電晶體之閘極220、源極228與汲極230。介電層224的上表面224A還沉積一氮化物的上保護層238，上保護層238覆蓋於該第二壓阻層226及該些導線232、234、236之上，而該上保護層238的一端設有三個開口240，而該些導線232、234、236之一端分別顯露於該些開口240，以便提供或量測場 效電晶體之電訊號(電壓或電流)。一感測層242形成於該上保護層238之上表面，該感測層242可為厚度100奈米以下的金膜。
該自組裝分子層204包含有數個8碳羧基硫醇，而該自組裝分子層204與該微懸臂樑202之感測層242相鍵結。該苯妥英抗體層206包含有數個苯妥英抗體Ab，該苯妥英抗體層206與該自組裝分子層204相鍵結。當苯妥英檢體Analyte與苯妥英抗體層206相鍵結時，會造成微懸臂樑202產生形變，同時場效電晶體的電流會改變(設定閘極電壓與汲極電壓維持一定)，經由電流之變化，可變化轉換為苯妥英檢體Analyte之濃度。
第12圖繪示本發明另一實施例所提供的量測苯妥英濃度之方法的流程圖。如第12圖所示，該量測方法包括下列步驟：
步驟301：製備具有場效電晶體之微懸臂樑202。
步驟302：製備微懸臂樑202之後，由於微懸臂樑202的感測層242無法直接與苯妥英抗體Ab相鍵結，必須先於微懸臂樑202之感測層242上與數個自組裝分子相鍵結以便形成自組裝分子層204。
步驟303：對該些自組裝分子進行活化處理，當該些自組裝分子活化後，可更容易與苯妥英抗體Ab產生鍵結。
步驟304：活化完自組裝分子之後，將活化後之自組裝分子與數個苯妥英抗體Ab相鍵結以便形成苯妥英抗體層206。
步驟305：由於並非所有的自組裝分子都會與苯妥英抗體Ab產生鍵結，所以必須對於感測層242表面未與苯妥英抗體Ab鍵結的自組裝分子進行鈍化處理，而該鈍化處理使用乙醇胺。
步驟306：在進行自組裝分子的鈍化處理之後，再將待測的苯妥英檢體Analyte與苯妥英抗體Ab產生鍵結。
步驟307：鍵結苯妥英檢體Analyte之後，透過量測裝置量測微懸臂樑202之場效電晶體之電流變化，且依據電流變化 轉換為苯妥英檢體Analyte之濃度。
第13圖繪示本發明第三實施例所提供的苯妥英濃度感測器100的示意圖。在此實施例中，該苯妥英濃度感測器100更包括一電壓裝置140，該電壓裝置400之負極及正極分別耦接於微流道結構108之導電玻璃層134以及微懸臂樑102之壓阻層122，使得導電玻璃層134帶負電，而壓阻層122帶正電，此電壓裝置140所產生的電場可驅使更多的苯妥英抗體Ab朝向微懸臂樑102移動，可使得更多數量的苯妥英抗體Ab鍵結於微懸臂樑102。
值得一提的，場效電晶體實施例之苯妥英濃度感測器200亦可與電壓裝置140結合，電壓裝置140提供指向微懸臂樑202之電場，以使得更多數量的苯妥英抗體Ab鍵結於微懸臂樑202。
本發明所提供的苯妥英濃度感測器以及量測苯妥英濃度的方法，至少具有以下優點：由於苯妥英濃度感測器的體積很小，且確實可感測出苯妥英檢體之濃度，因此很適合病患攜帶以便瞭解藥物的濃度是否可達到有效治療癲癇症，而且在製造成本上也相較於目前的感測儀器便宜。
以上敍述依據本發明多個不同實施例，其中各項特徵可以單一或不同結合方式實施。因此，本發明實施方式之揭露為闡明本發明原則之具體實施例，應不拘限本發明於所揭示的實施例。進一步言之，先前敍述及其附圖僅為本發明示範之用，並不受其限囿。其他元件之變化或組合皆可能，且不悖于本發明之精神與範圍。
100‧‧‧苯妥英濃度感測器
102‧‧‧微懸臂樑
104‧‧‧自組裝分子層
106‧‧‧苯妥英抗體層
108‧‧‧微流道結構
110‧‧‧量測裝置
112‧‧‧基材
112A‧‧‧上表面
112B‧‧‧下表面
114‧‧‧保護層
114A‧‧‧上表面
116‧‧‧保護層
118‧‧‧應力平衡層
118A‧‧‧上表面
120‧‧‧導線
122‧‧‧壓阻層
124‧‧‧保護層
126‧‧‧感測層
128‧‧‧開口
130‧‧‧上蓋
132‧‧‧流道
134‧‧‧導電玻璃層
Ab‧‧‧苯妥英抗體
140‧‧‧電壓裝置
Analyte‧‧‧苯妥英檢體
200‧‧‧苯妥英濃度感測器
202‧‧‧微懸臂樑
204‧‧‧自組裝分子層
206‧‧‧苯妥英抗體層
212‧‧‧基材
212A‧‧‧上表面
212B‧‧‧下表面
214‧‧‧背蝕刻擋罩
214A‧‧‧上表面
216‧‧‧下保護層
218‧‧‧第一壓阻層
218A‧‧‧上表面
220‧‧‧閘極
224‧‧‧介電層
224A‧‧‧上表面
226‧‧‧第二壓阻層
228‧‧‧源極
230‧‧‧汲極
231‧‧‧通道
232、234、236‧‧‧導線
238‧‧‧上保護層
240‧‧‧開口
第1圖繪示本發明第一實施例所提供的苯妥英濃度感測器的示意圖；第2圖繪示本發明一實施例所提供的量測苯妥英濃度之方法的流程圖。
第3圖繪示鍵結自組裝分子的示意圖；第4圖繪示自組裝分子進行活化處理的示意圖；第5圖繪示鈍化自組裝分子的示意圖；第6圖繪示苯妥英抗體與苯妥英檢體相鍵結的示意圖；第7圖繪示鍵結自組裝分子後之微懸臂樑的電阻值變化與表面應力之關係圖；第8圖繪示鍵結苯妥英抗體後之微懸臂樑的電阻值變化與表面應力的關係圖；第9圖繪示鍵結苯妥英檢體後之微懸臂樑的電阻值變化與表面應力的關係圖；第10圖及第11圖分別繪示本發明第二實施例所提供的苯妥英濃度感測器的側視圖及前視圖；第12圖繪示本發明另一實施例所提供的量測苯妥英濃度之方法的流程圖，以及第13圖繪示本發明第三實施例所提供的苯妥英濃度感測器的示意圖。
100‧‧‧苯妥英濃度感測器
102‧‧‧微懸臂樑
104‧‧‧自組裝分子層
106‧‧‧丙戊酸抗體層
108‧‧‧微流道結構
110‧‧‧量測裝置
112‧‧‧基材
112A‧‧‧上表面
112B‧‧‧下表面
114‧‧‧保護層
114A‧‧‧上表面
116‧‧‧保護層
118‧‧‧應力平衡層
118A‧‧‧上表面
120‧‧‧導線
122‧‧‧壓阻層
124‧‧‧保護層
126‧‧‧感測層
128‧‧‧開口
130‧‧‧上蓋
132‧‧‧流道
134‧‧‧導電玻璃層

Claims (14)

  1. 一種苯妥英濃度感測器，包括：一微懸臂樑，該微懸臂樑包含有一基材，而該基材的上表面及下表面分別形成一保護層，而位於該基材的上表面的保護層的上表面形成一應力平衡層，該應力平衡層的上表面形成有一導線、一壓阻層及另一保護層，該導線耦接於該壓阻層，位於該應力平衡層的上表面的保護層覆蓋於該導線之上，位於該應力平衡層的上表面的保護層的一端設有一開口，而該導線的一端顯露於該開口，以便與一量測裝置相耦接，位於該壓力平衡層的上表面的保護層的另一端連接於該壓阻層與該應力平衡層，位於該壓力平衡層的上表面的保護層之上表面連接一感測層，該感測層位於該壓阻層的上方；一自組裝分子層，該自組裝分子層與該感測層相鍵結；以及一苯妥英抗體層，該苯妥英抗體層與該自組裝分子層相鍵結，該苯妥英抗體層用以與該苯妥英檢體相鍵結。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之苯妥英濃度感測器，更包括一微流道結構，該微懸臂樑封裝於該微流道結構內，該苯妥英檢體流動於該微流道結構內而與該苯妥英抗體層相鍵結，該微流道結構具有一導電玻璃層，該導電玻璃層位於該微懸臂樑之上方。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之苯妥英濃度感測器，更包括一電壓裝置，該電壓裝置之負極及正極分別耦接於該導電玻璃層以及該壓阻層。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之苯妥英濃度感測器，其中該感測層為金膜且厚度為100奈米以下。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之苯妥英濃度感測器，其中該壓阻層為多晶矽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之苯妥英濃度感測器，其中該自組裝分子層由數個自組裝分子所構成，而該些自組裝分子為8碳羧基硫醇。
  7. 一種量測苯妥英濃度之方法，包括：製備一微懸臂樑，該微懸臂樑包含有一基材，而該基材的上表面及下表面分別形成一保護層，而位於該基材的上表面的保護層的上表面形成一應力平衡層，該應力平衡層的上表面形成有一導線、一壓阻層及另一保護層，該導線耦接於該壓阻層，位於該應力平衡層的上表面的保護層覆蓋於該導線之上，位於該應力平衡層的上表面的保護層的一端設有一開口，而該導線的一端顯露於該開口，以便與一量測裝置相耦接，位於該壓力平衡層的上表面的保護層的另一端連接於該壓阻層與該應力平衡層，位於該應力平衡層的上表面的保護層之上表面連接一感測層，該感測層位於該壓阻層的上方；將數個自組裝分子與該感測層相鍵結；對鍵結後之自組裝分子進行活化處理；數個苯妥英抗體與該活化後之自組裝分子相鍵結；該些苯妥英檢體與該些苯妥英抗體相鍵結；以及量測該壓阻層之電阻值變化，且將該電阻值變化轉換為該苯妥英檢體之濃度。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之量測苯妥英濃度之方法，更包括提供一電場以驅使該些苯妥英抗體朝向該微懸臂樑移動。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之量測苯妥英濃度之方法，其中當部分的自組裝分子未與該些苯妥英抗體相鍵結時，將該些未與該些苯妥英抗體相鍵結之自組裝分子作鈍化處理。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之量測苯妥英濃度之方法，其中該鈍化處理使用乙醇胺。
  11. 一種量測苯妥英濃度之方法，包括：製備一微懸臂樑，該微懸臂樑包含有一基材，該基材的上表面及下表面分別形成一背蝕刻擋罩及一下保護層，該背蝕刻擋罩的上表面沉積一第一壓阻層，該第一壓阻層內摻雜磷或硼來形成一場效電晶體之閘極，該第一壓阻層的一上表面沉積該閘極的一介電層，該介電層的一上表面沉積一第二壓阻層，該第二壓阻層內摻雜磷或硼來形成該場效電晶體之一源極與一汲極，在該源極與該汲極之間摻雜不同於該源極及該汲極的材料以形成該場效電晶體之一通道，該介電層的上表面還形成數條導線，該些導線分別耦接於該場效電晶體之閘極、源極與汲極，該介電層的上表面還沉積一上保護層，該上保護層覆蓋於該第二壓阻層及該些導線，而該上保護層的一端設有數個開口，而該些導線之一端分別顯露於該些開口，以便提供或量測該場效電晶體之電壓或電流，該上保護層之上表面形成一感測層；將數個自組裝分子與該感測層相鍵結；對鍵結後之自組裝分子進行活化處理；數個苯妥英抗體與該活化後之自組裝分子相鍵結；該些苯妥英檢體與該些苯妥英抗體相鍵結；以及量測該場效電晶體之電流變化，且將該電流變化轉換為該苯妥英檢體之濃度。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之量測苯妥英濃度之方法，更 包括提供一電場以驅使該些苯妥英抗體朝向該微懸臂樑移動。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之量測苯妥英濃度之方法，其中當部分的自組裝分子未與該些苯妥英抗體相鍵結時，將該些未與該些苯妥英抗體相鍵結之自組裝分子作鈍化處理。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之量測苯妥英濃度之方法，其中該鈍化處理使用乙醇胺。
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