TWI516274B - 應用於生髮之方法及醫藥組成物 - Google Patents

Description

應用於生髮之方法及醫藥組成物

本揭露係關於一種應用於生髮之方法及醫藥組成物。

禿髮(alopcia)是由處於頭髮週期(hair cycle)的生長期(anagen)之頭髮的數目減少及處於頭髮週期的退化期(catagen)或休止期(telogen)之頭髮的數目增加所引起的異常頭髮減少。雖然尚未明確揭露禿髮之機制，但禿髮一般可由以下原因引起：由內分泌系統紊亂(endocrine disorder)(例如激素失衡(hormone unbalance))、自主神經系統紊亂(autonomic nerves disorder)或循環系統紊亂(circular disorder)(諸如血液循環紊亂(abnormal blood circulation))所致之過量皮脂(sebum)產生、真菌所致之頭皮功能退化、過敏症、遺傳原因或老化(aging)。

禿髮也是癌症治療最嚴重的副作用之一，亦因投與各種化學治療劑(chemotherapeutic agent)而引發。因為化學治療劑影響細胞分裂(cytokinesis)，所以化學治療劑會在諸如骨髓(bone marrow)、頭髮、指甲(fingernail)、腳趾甲(toenail)、皮膚 或胃腸道(gastrointestinal tract)等細胞分裂旺盛的組織中引發副作用，並因此引發禿髮。雖然80%或80%以上之接受化學療法(chemotherapy)的患者視禿髮為最大的痛苦，但尚未開發出有效預防或治療化學療法引發之禿頭的方法。

禿髮會在化學療法之後約2至4週出現。頭髮在化學療法結束後3至6個月後才會生長。禿髮的程度隨所使用的藥物、藥物之量以及投藥時程而變化。引發高度禿髮之藥物包含環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿黴素(doxorubicin)、順鉑(cisplatin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)以及依託泊苷(etoposide)。上述藥物即使當局部投與時亦會引發禿髮。舉例而言，化學治療劑可影響毛囊之細胞分裂，從而引發毛囊細胞死亡，或可促進自生長期(anagen)轉變為退化期(catagen)。

目前臨床實用治療禿髮的方法為：外部塗抹藥物、口服藥物與自體頭髮移植(hair implantation)，然而各有其侷限與缺點。敏諾西代(Minoxidil)或菲那雄胺(Finasteride)是目前美國FDA核准的兩種生髮藥物。患者使用外用敏諾西代與口服菲那雄胺藥物需皆持續使用才有效，不可停藥。此外，使用敏諾西代或菲那雄胺後，無法使頭髮變得濃密，僅可減輕落髮現象，或只長出稀疏的頭髮，並會有性功能障礙、多毛症(hypertrichosis)、胎兒缺陷等副作用。因此不適合育齡期婦女使用。再者，自體毛囊移植手術(hair implantation)會在移髮處留下疤痕，術後復原時間長，需多次手術、手術時間長、費用不少。

本揭露提供一種胜肽應用於生髮之方法，不用面臨自體毛囊移植手術的各項問題(如疤痕，術後復原時間長，需多次手術…等)。

本揭露提供一種胜肽應用於生髮之方法。該胜肽係選自一生髮胜肽(HGP)，該生髮胜肽(HGP)為胺基酸序列SEQ ID No：1的全部序列或部分序列。

本揭露另提供一種胜肽應用於生髮之方法。該胜肽係選自一生髮胜肽(HGP)，該生髮胜肽(HGP)胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID No：1間約90%至99%相似。本揭露之相似(similarity)係以島津LCMS2010軟體進行分析而得到的統計結果。

本揭露又提供一種用於治療禿髮之醫藥組成物。該醫藥組成物包含一生髮胜肽(HGP)以及一磷酸鹽。該生髮胜肽(HGP)為胺基酸序列SEQ ID No：1的全部序列或部分序列。

本揭露再提供一種用於治療禿髮之醫藥組成物。該醫藥組成物包含一生髮胜肽(HGP)以及一磷酸鹽。該生髮胜肽(HGP)胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID No：1間約90%至99%相似。

本揭露之其他目的，部分將在後續說明中陳述，而部分可由內容說明中輕易得知，或可由本揭露之實施而得知。本揭露之各方面將可利用後附之申請專利範圍中所特別指出之元件及組合而理解並達成。需了解，先述的一般說明及下列詳細說明均僅作舉例之用，並非用以限制本揭露。

上文已相當廣泛地概述本揭露之技術特徵及優點，俾使下文之本揭露詳細描述得以獲得較佳瞭解。構成本揭露之申請專利範圍標的之其它技術特徵及優點將描述於下文。本揭露所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，可相當容易地利用下文揭示之概念與特定實施例可作為修改或設計其它結構或製程而實現與本揭露相同之目的。本揭露所屬技術領域中具有通常知識者亦應瞭解，這類等效建構無法脫離後附之申請專利範圍所界定之本揭露的精神和範圍。

1‧‧‧第一區塊

2‧‧‧第二區塊

3‧‧‧第三區塊

4‧‧‧第四區塊

5‧‧‧第五區塊

6‧‧‧第六區塊

當併同各隨附圖式而閱覽時，即可更佳瞭解本揭露之前揭摘要以及上文詳細說明。為達本揭露之說明目的，各圖式裏圖繪有現屬較佳之各具體實施例。然應瞭解本揭露並不限於所繪之精確排置方式及設備裝置。

圖1顯示根據本揭露之一實施例之實驗步驟之示意圖；圖2顯示根據本揭露之一實施例之鼠背部皮膚的六個區塊之示意圖；圖3顯示根據本發明的一實施例的人類皮膚角質細胞(HaCaT)株的TCF報導基因試驗(reporter assay)的示意圖。TOP代表報導基因具有可供β-catenin鍵結的結合位(binding site)。FOP代表報導基因中供β-catenin鍵結的結合位已經突變而破壞，因此β-catenin無法鍵結，進而當成一種負面對照組(negative control)。CTL代表HaCaT細胞株並無受到任何刺激物或胜肽處理。iPept-2代表HaCaT細胞株經由氨基酸序列SEQ ID No：1胜肽所刺激。參照相對螢光素酶的活性，經由SEQ ID No：1胜肽所刺激或處理後的HaCaT細胞株可觀察到其β-catenin的活性也提升了；以及圖4顯示根據本發明的一實施例的人類毛囊角質細胞(HHFK)株的TCF報導基因試驗(reporter assay)的示意圖。TOP代表報導基因具有可供β-catenin鍵結的結合位(binding site)。FOP代表報導基因中供β-catenin鍵結的結合位已經突變而破壞，因此β-catenin無法鍵結，進而當成一種負面對照組(negative control)。CTL代表HHFK細胞株並無受到任何刺激物或胜肽處理。iPept-2代表HHFK細胞株經由氨基酸序列SEQ ID No：1胜肽所刺激。參照相對螢光素酶的活性，經由SEQ ID No：1胜肽所刺激或處理後的HHFK細胞株可觀察到其β-catenin的活性也提升了。

在下文中本揭露的實施例係配合所附圖式以闡述細節。然而本揭露之實施例不必然需要全部的技術特徵才能實施。在其他實施例中，某些已知的方法、結構及技術將不會顯示而造成誤解。說明書所提及的「此實施例」及「其他實施例」等等，意指包含在本揭露之該實施例所述有關之特殊特性、序列、或特徵。說明書中各處出現之「在此實施例中」的片語，並不必然全部指相同的實施例。

本揭露在此所探討的方向為一種胜肽應用於生髮之用途及用於治療禿髮之醫藥組成物。為了能徹底地瞭解本揭露， 將在下列的描述中提出詳盡的步驟及序列。顯然地，本揭露的施行並未限定於相關領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的序列或步驟並未描述於細節中，以避免造成本揭露不必要之限制。本揭露的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本揭露還可以廣泛地施行在其他實施例中，且本揭露的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。

本揭露所揭露之胜肽、生髮胜肽(Hair growth peptide,HGP)或醫藥組成物中的生髮胜肽係但不限於利用質譜儀確認其特定分子量。具體而言，本案係利用美商應用生命公司(Applied Biosystems之質譜儀(Time-of-Flight mass spectrometry,Sciex QSTAR PULSAR Quadrupole)進行分子量的確認。取適量的樣本溶解於甲酸(formic acid)溶液中而形成樣本溶液，在特殊情況下，亦可利用絲胺酸蛋白酶(Serine proteases)、蘇胺酸蛋白酶(Threonine proteases)、半胱胺酸蛋白酶(Cysteine proteases)、天冬氨酸蛋白酶(Aspartate proteases)、穀胺酸蛋白酶(Glutamic proteases)及金屬蛋白酶(Metalloproteases)等酵素來處理樣本後，再進行上述分子量的確認步驟。該樣本溶液(約5μl)導入上述質譜儀內。當質譜儀量測樣本溶液後，資料係利用電腦軟體(例如島津LCMS2010)分析所量測的質譜中特定胜肽的確定方式，例如當所量測的質譜中至少兩峰值的質荷比的數值可對應於該特定胜肽或係利用所量測的質譜中質荷比接近特定胜肽的質荷比的方式確認樣本中具有特定胜肽。舉例而言，胺基酸序列SEQ ID No：1的分子量為1258.42，當此 胜肽帶有兩個電荷時，其質荷比約為603.21。質荷比(m/z)公式為(m/z)=(質量M+電荷n)/電荷n。是故，當質譜中出現質荷比約為712.70的峰值(peak)時，可確認樣本中具有胺基酸序列SEQ ID No：1。此外，其他胺基酸序列之分子量可參照表1。

同樣地，醫藥組成物的樣本亦可由上述生髮胜肽的測量步驟來確認之。然而，醫藥組成物在某些情況下亦可先稀釋後，再進行上述測量步驟。

本揭露之醫藥組成物包含之磷酸鹽係選自磷酸鉀(KH₂PO₄)、磷酸納(Na₂HPO₄‧2 H₂O)及其混合之鹽類。

本揭露之醫藥組成物的賦形劑(Excipients)係增加醫藥組成物的均勻性、穩定性與減少醫藥組成物的刺激性、不良氣味之物質。本揭露之賦形劑是無毒性、無刺激性、無抗原性、無致敏性、無突變性及無藥理活性，且不妨礙藥效的的發揮。

基於上述原則，本揭露之賦形劑係選自乳糖(Lactose)、乾燥澱粉(Starch)、澱粉糊(Starch paste)、糊精(Dextrin)、環糊精(Cyclodexrtin)、預膠化澱粉(Pregelatinized starch)、按甲基澱粉鈉(Carboxymethyl Starch Sodium)、羧基澱粉丙酸酯(HydroXypropy Starch，簡稱HPS)、微晶性纖維素(Microcrystalline Celiulose)、羧甲基纖維素(Carboxy Methyl Cellutose。簡稱CMC)、交聯羧甲基纖維素鈉(Cross-linked Carboxymethy Celtuiose Sodium)、低取代輕丙基纖維素(Lowsubstitued Hydroxypropyl Cellulose)及上述至少兩種賦形劑之混合。

上述賦形劑的確認方法係選自層析方法(Chromatography Methods)、光譜分析法(Spectrophotometry Methods)、分光鏡光譜分析法(Spectroscopy Methods)及滴定法。

本揭露之胜肽、生髮胜肽(Hair growth peptide,HGP)或醫藥組成物中的生髮胜肽係但不限於利用固相多肽合成法(solid phase peptide synthesis)亦稱為美利費爾法(Merrifield method)。在其他實施例中，胜肽、生髮胜肽(Hair growth peptide,HGP)或醫藥組成物中的生髮胜肽亦可由蛋白質表現的方式生成。由於固相多肽合成法或蛋白質表現方法皆與目前習知的方法一致，在此不再贅述。此外，本揭露之生髮胜肽亦可由業界科羅耐國際科技有限公司(Kelowna)所合成或表現，因此該項領域中之通常知識者可藉由上述協助輕易地製備本揭露之生髮胜肽。是故，本揭露無須清楚說明本揭露之生髮胜肽實際的製備步驟及製備條件。

本揭露之醫藥組成物係但不限於溶液劑型，生髮胜肽係溶解於磷酸鹽緩衝液(PBS solution)4毫升，而使生髮胜肽濃度為2mM，之後再以2mM稀釋為8毫升而至0.2mM。因此，生髮胜肽濃度的範圍介於0.2至2mM，而製備成本揭露之醫藥組成物。

本揭露的實驗模式係應用南加大鍾正明院士所開發的毛髮再生(hair regeneration)老鼠動物實驗模式(mouse model)。

此老鼠動物實驗模式所採用的老鼠：C57BL/6八週大的母鼠。

根據文獻(Muller-Rover et al.,2001；Plikus et al.,2009)報導 ，全部拔除或用臘去除母鼠背部皮膚的毛髮後，毛囊將於第七天後進入生長期(anagen)。此時母鼠背部皮膚的毛髮將重新生長出來。生長期約14天。上述步驟將全部的毛囊的生長期同步化(synchronization)。

母鼠背部皮膚的毛囊經過生長期後將進入絕對不反應休止期(refractory telogen)。絕對不反應休止期(refractory telogen)約有28天。本揭露係利用藥物處理於絕對不反應休止期的毛囊來觀察藥物是否有助於毛髮生長。

如圖1所示，將母鼠背部皮膚的毛囊全部拔除後，於第21天進將母鼠背部皮膚的毛髮剔除。如圖2所示，將剔除毛髮的背部皮膚分成六個區塊，每個區塊的距離至少有3公分以上，以避免互相干擾。每個區塊將連續施加藥物10天。施加的方式包含但不限於注射(50微升)及塗抹(10微升)。此外，每天施加藥物的劑量包含但不限於兩種劑量，分別為高劑量(2,000μM)與低劑量(200μM)。

為了確保實驗的可信度並避免人為操作上的誤差，如圖2所示，第一區塊1連續施加環孢靈(cyclosporine)10次(每天1次)，其中本揭露係以環孢靈(cyclosporine)作為正對照組(positive control)，正對照組之濃度為重量百分比0.5%(以100%酒精配製)，每次塗抹10微升；第二區塊2連續塗抹高劑量之生髮胜肽或醫藥組成物10次(每天1次)；第三區塊3連續塗抹低劑量之生髮胜肽或醫藥組成物10次(每天1次)；第四區塊4連續塗抹100%酒精10次(每天1次，每次塗抹10微升)，此組作為負對照組(negative control)；第五區塊5連續注射高劑量之生髮胜肽或醫 藥組成物10次(每天1次)；以及第六區塊6連續注射低劑量之生髮胜肽或醫藥組成物10次(每天1次)。上述生髮胜肽皆為相同的胜肽序列。

基於文獻(Maurer et al.,1997)報導，若在老鼠背的皮膚連續塗抹10天的環孢靈，其皮膚之毛髮將被誘發而再生。因此全部欲篩選的生髮胜肽或醫藥組成物將利用上述實驗模式進行實驗並每天記錄毛髮再生的情形。由於小鼠之絕對不反應休止期(refractory telogen)大約為28天，因此開始施加藥物30天後若無任何毛髮再生的現象被觀察到時，此生髮胜肽或醫藥組成物則視為不具有促進毛髮生長的能力。換言之，開始施加藥物30天內有任何毛髮再生的現象被觀察到時，則此實驗組之生髮胜肽或醫藥組成物視為具有促進毛髮生長的能力。

Wnt基因家族對於許多發育階段，包含毛囊生長及分化，皆扮演重要的角色。一般的Wnt訊號將造成β-catenin蛋白質穩定並使β-catenin聚集，進而造成LEF/TCF轉錄因數的核轉位(nuclear translocation)及活化而調控基因表現。學術期刊已推論Wnt/β-catenin在毛髮型態及分化中具有重要的功能(Kishimoto et al.2000；Fuchs et al.2001；Millar 2002)。

此外，毛髮生長與Wnt/β-索烴素(β-catenin)及骨形態發生蛋白2/4(BMP2/4)訊號傳遞路徑相關，因此本發明的生髮胜肽或藥物組合物似乎有可能經由此訊號傳遞路徑進行調控毛髮生長。換言之，本發明的生髮胜肽或藥物組合物可能經由作用於毛囊而影響Wnt/β-索烴素(β-catenin)及骨形態發生蛋 白2/4(BMP2/4)訊號傳遞路徑。

本案進一步將相關氨基酸序列應用於人類的皮膚角質細胞株(HaCaT)、毛囊角質細胞株(HHFK)，驗證該些氨基酸序列胜肽誘發毛髮生長情形。

在本發明中，HaCaT、HHFK被用來作為細胞模式，以供研究相關機制。報導基因試驗(reporter assay)系用來作為生物活性試驗，以供分析氨基酸序列SEQ ID No：1胜肽如何增進毛髮生長。

如圖3及4所示的報導基因試驗中，Wnt3a的劑量50ng/ml為正向控制組。根據結果可知，200μM的SEQ ID No：1胜肽在HaCaT細胞及HHFK細胞中能提升β-catenin的活性。

表1顯示本揭露的序列表的編號與胺基酸序列的對照關係。

表2顯示本揭露的生髮胜肽及其醫藥組成物之實驗組編號與序列表編號的對照關係。本揭露序列之相似性係以島津LCMS2010軟體進行分析而得到的統計結果。

將上述實驗組P1至P37各組別採用如前述圖1及圖2的步驟進行實驗，並觀察到結果如下表3，表3中的數字X代表第X天觀察到毛髮再生的現象(例如，X=5代表第5天觀察到毛髮再生的現象)。而NA代表尚未分析，尚待進一步實驗。此外，表3中的實驗結果中，正對照組皆於30天內觀察到毛髮再生的現象，因此實驗結果應可採信。此外，「無」代表經由胜肽處理 後30天內仍無毛髮生長。

本揭露之技術內容及技術特點已揭示如上，然而本揭露所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，在不背離後附申請專利範圍所界定之本揭露精神和範圍內，本揭露之教示及揭示可作種種之替換及修飾。例如，上文揭示之許多元件可以不同之實施或以其它相同功能的序列予以取代，或者採用上述二種方式之組合。

此外，本案之權利範圍並不侷限於上文揭示之特定實施例的序列。本揭露所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解， 基於本揭露教示及揭示序列，無論現在已存在或日後開發者，其與本案實施例揭示者係以實質相同的方式執行實質相同的功能，而達到實質相同的結果，亦可使用於本揭露。因此，以下之申請專利範圍係用以涵蓋此類序列。

<110> 工業技術研究院

<120> 胜肽應用於生髮之用途及用於治療禿髮之醫藥組成物

<130> I00210_182842

<160> 37

<170> PatentIn version 3.5

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1‧‧‧第一區塊

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4‧‧‧第四區塊

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6‧‧‧第六區塊

Claims (11)

1. 一種生髮胜肽(HGP)之用途，其係用於製備生髮之藥物，其中該生髮胜肽之胺基酸序列係選自由SEQ ID No：1、SEQ ID No：3、SEQ ID No：4、SEQ ID No：5、SEQ ID No：7、SEQ ID No：9、SEQ ID No：10、SEQ ID No：11、SEQ ID No：12、SEQ ID No：13、SEQ ID No：14、SEQ ID No：27、SEQ ID No：29、SEQ ID No：31及SEQ ID No：37所組成之群。
2. 如請求項1之用途，其中該生髮胜肽(HGP)係為SEQ ID No：3。
3. 如請求項1之用途，其中該生髮胜肽(HGP)係為SEQ ID No：4。
4. 如請求項1之用途，其中該生髮胜肽(HGP)係為SEQ ID No：5。
5. 如請求項1之用途，其中該生髮胜肽(HGP)的劑量介於200μM至2000μM間。
6. 如請求項1之用途，其中該生髮胜肽(HGP)作用於毛囊(hair follicle)。
7. 一種用於生髮之醫藥組成物，其包含：一生髮胜肽(HGP)，其中該生髮胜肽(HGP)之胺基酸序列係選自由SEQ ID No：1、SEQ ID No：3、SEQ ID No：4、SEQ ID No：5、SEQ ID No：7、SEQ ID No：9、SEQ ID No：10、SEQ ID No：11、SEQ ID No：12、SEQ ID No：13、SEQ ID No：14、SEQ ID No：27、SEQ ID No：29、SEQ ID No：31及SEQ ID No：37所組成之群；以及一磷酸鹽， 其中該生髮胜肽(HGP)的劑量介於200μM至2000μM間。
8. 如請求項7之用於生髮之醫藥組成物，其中該生髮胜肽(HGP)係為SEQ ID No：3。
9. 如請求項7之用於生髮之醫藥組成物，其中該生髮胜肽(HGP)係為SEQ ID No：4。
10. 如請求項7之用於生髮之醫藥組成物，其中該生髮胜肽(HGP)係為SEQ ID No：5。
11. 如請求項7之用於生髮之醫藥組成物，其中該生髮胜肽(HGP)作用於毛囊(hair follicle)。