TWI507674B - 以螢光物質檢測器官代謝功能之系統及方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種螢光分子影像偵測系統及方法，詳而言之，係關於一種以螢光物質檢測器官代謝功能之系統及方法。
肝癌是世界上普遍的癌症與主要死因。肝癌的成因主要來自肝炎病毒所引起的肝硬化，手術切除是治療的主要手段。為了確保術後的肝臟能負荷全身代謝，避免肝衰竭，肝癌病人在術前評估時，會以螢光劑，例如靛氰綠(Indocyanine green；ICG)的滯留率測試，來輔助醫師決定肝臟的切除比例。
健康人靛氰綠的滯留量，在靜脈注射十五分鐘後可低於10%，而具有術後肝衰竭風險的肝癌病患則可能會上升至40%以上。目前取得滯留率的方法是以侵入性的抽血，量測剛注射後與15分鐘後的濃度值並予以相除，惟，由於並非連續性的監測，濃度衰減率可能會因為注射後初始濃度的分布性波動，或是因為有其他衰減來源造成低估，因
而誤判肝臟可以切除的比例，造成術後的肝臟功能缺損。
為了達到連續性監測，Nihon Kohedn發展一套脈搏染料濃度(Pulse Dye Densitometry；PDD)的檢測技術。於此技術中，利用脈搏血氧測定原理以光學探針穿過皮膚來偵測血液對染料的吸收變化。相較於前述技術，此PDD技術能避免重複抽血，然而，卻難以區分所謂的吸收變化是何種因素導致的，如是由於染料濃度變化所導致的吸收變化，或者是由於血氧飽和度變化所導致的吸收變化。此外，此技術需要大量的染料以產生明顯的吸收變化，並需要一個能發出兩種波長的光源以量測染料和血紅蛋白之間的吸收差異。再者，此技術為單點量測，且量測範圍涵蓋到皮膚，會有黑色素吸收及散射現象，這些皆可能會導致靛氰綠的可感測靈敏度下降。
因此，如何克服上述問題而提出一種器官代謝功能檢測技術，為目前亟待解決之議題。
為克服上述問題，本發明提供一種以螢光物質檢測器官代謝功能之系統，包括：一光源，係用以發出一激發光；一掃描單元，係用以將該激發光轉換為一激發掃描光；一包括一物鏡之光導引單元，該物鏡導引該激發掃描光進入一含有一螢光物質之組織以掃描該組織的其中一層的血管，進而激發該血管中的螢光物質發出螢光，其中，該組織未離開一個體，該個體具有流經一器官的血流途徑，該器官用以代謝該螢光物質；一偵測單元，係偵測該螢光以
處理該螢光，俾產生該組織的該其中一層之螢光影像；以及一分光單元，將該激發掃描光導射至該物鏡以進入該組織，進而將該螢光導射至該偵測單元；其中，該螢光影像顯示出該螢光物質經該器官代謝後之濃度變化。
於一實施例中，該偵測單元包括一濾波器、一光電倍增管及一處理器，該濾波器允許特定波長之螢光進入該光電倍增管，俾在該光電倍增管接收該螢光後，將該螢光的光訊號轉為電訊號，以由該處理器處理該電訊號以產生該螢光影像。
於一實施例中，該分光單元反射該激發掃描光至該物鏡以進入該組織，進而允許該螢光穿透該分光單元而導射至該偵測單元。
本發明另提供一種以螢光物質檢測器官代謝功能之系統，包括：一光源，係用以發出一激發光；一掃描單元，係用以將該激發光轉換為一激發掃描光；一包括一物鏡之光導引單元，係令該物鏡導引該激發掃描光進入一含有一螢光物質之組織以掃描該組織的其中一層的血管，進而激發該血管中的螢光物質發出螢光，其中，該組織未離開一個體，該個體具有流經一器官的血流途徑，該器官用以代謝螢光物質；一偵測單元，係偵測該螢光以處理該螢光，俾產生該組織的該其中一層之螢光影像；以及一分光單元，係用以將該激發光導射至該掃描單元以轉換該激發光為該激發掃描光，俾在該激發掃描光經由該物鏡進入該組織後，由該分光單元導射該螢光至該偵測單元；其中，該
螢光影像顯示出該螢光物質經該器官代謝後之濃度變化。
於一實施例中，該偵測單元包括一濾波器、一共軛焦元件、一光電倍增管及一處理器，該濾波器允許特定波長之螢光進入該光電倍增管，且該共軛焦元件允許該組織的該層所發出的螢光進入該光電倍增管，以在該光電倍增管接收該螢光後，將該螢光的光訊號轉為電訊號，俾由該處理器處理該電訊號以產生該螢光影像。
於一實施例中，該激發光係穿透該分光單元而由該分光單元導射至該掃描單元，進而由該分光單元反射該螢光至該偵測單元；或著，該分光單元反射該激發光至該掃描單元，進而供該螢光穿透該分光單元而由該分光單元導射至該偵測單元。
於本發明中，該螢光物質為靛氰綠、膽紅素或膽紅素氧化物。當該螢光物質為靛氰綠時，系統使用的激發光波長為760nm至800nm，當該螢光物質為膽紅素或其氧化物時，則以500nm至650nm來激發。再者，膽紅素發出的螢光波長為530nm至550nm，膽紅素氧化物則發出655nm至685nm波長的螢光。
本發明另提供一種以螢光物質檢測器官代謝功能之方法，包括：以一激發掃描光掃描一個體中一組織的其中一層的血管，以激發該血管中的螢光物質發出螢光，其中，該個體具有流經一器官的血流途徑，該器官用以代謝該螢光物質；以及產生該組織的該其中一層的螢光影像，該螢光影像顯示出該螢光物質經該器官代謝後之濃度變化。
因此，本發明之以螢光物質檢測器官代謝功能之系統及方法係以非侵入式的連續性影像監測方式，來判定器官的代謝功能，並能避免單點量化誤差及更精確地獲得螢光物質滯留率，以作為器官切除手術的術前診療依據。
1‧‧‧組織
11‧‧‧層
2‧‧‧光源
3‧‧‧掃描單元
31‧‧‧旋轉鏡
4‧‧‧光導引單元
41、42‧‧‧透鏡
43‧‧‧物鏡
44‧‧‧平場聚焦鏡
5‧‧‧分光單元
51‧‧‧分光鏡
6‧‧‧偵測單元
61‧‧‧濾波器
62‧‧‧光電倍增管
63‧‧‧處理器
64‧‧‧共軛焦元件
641‧‧‧針孔
r1
、r512
‧‧‧激發光
第1A圖係本發明之以螢光物質檢測器官代謝功能之系統之一實施例之示意圖。
第1B圖係第1A圖之實施例之一態樣之示意圖。
第2圖係本發明之以螢光物質檢測器官代謝功能之系統之另一實施例之示意圖。
第3A及3B圖係在肝功能正常大鼠的耳朵組織內，利用本發明所獲得之螢光影像及螢光衰減曲線圖。
第3C圖係在具肝腫瘤之大鼠耳朵組織內，利用本發明獲得之螢光衰減曲線圖。
第4圖為利用本發明量測之膽紅素及其氧化物之螢光波長示意圖。
以下藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此項技藝之人士可由本文所揭示之內容輕易地瞭解本發明之其他優點及功效。須知，本說明書所附圖式所繪示之結構、比例、大小等，均僅用以配合說明書所揭示之內容，以供熟悉此技藝之人士之瞭解與閱讀，並非用以限定本發明可實施之限定條件，故不具技術上之實質意義，任何結構之修飾、比例關係之改變或大小之調整，在
不影響本發明所能產生之功效及所能達成之目的下，均應仍落在本發明所揭示之技術內容得能涵蓋之範圍內。
參閱第1A和1B圖，本發明之以螢光物質檢測器官代謝功能之系統係對一組織1進行螢光分子影像偵測。本發明之以螢光物質檢測器官代謝功能之系統包括光源2、掃描單元3、光導引單元4、分光單元5以及偵測單元6。
該組織1係例如人體手臂中的組織或動物耳朵中的組織。預先注入螢光物質，例如靛氰綠(Indocyanine green；ICG)、膽紅素(bilirubin)、膽紅素氧化物(bilirubin oxide)，或膽綠素(biliverdin)，至靜脈中，使該組織1中含有該螢光物質，而該靛氰綠受激發會發出波長約820nm至850nm的螢光，該膽紅素受激發會發出波長約530nm至550nm的螢光、該膽紅素氧化物受激發會發出波長約655nm至685nm的螢光。
該光源2發出一激發光(exciting light)至該掃描單元3，對靛氰綠來說，該激發光為一種近紅外雷射，波長約633nm至800nm，較佳為760nm至800nm，亦可為中心波長1230nm的飛秒鉻鎂橄欖石雷射(femtosecond Cr：forsterite laser)，對膽紅素及其氧化物來說，該激發光的波長約500nm至650nm。當該激發光導射至該組織1時，會激發該組織1中的螢光物質產生螢光。
掃描單元3包括一旋轉鏡31，該掃描單元3接收來自該光源2之激發光並透過該旋轉鏡31的週期性轉動而使該激發光轉換為一激發掃描光(a scan of the exciting light)，
換言之，該掃描單元3可依序輸出多束方向不同的激發光，例如r1~r512(圖中僅示意繪出激發光r1和r512)，以對該組織1進行掃描。
光導引單元4包括，但不限制，二透鏡41和42(或統稱為中繼透鏡(relay lens))以及一物鏡(object lens)43，該分光單元5包括一分光鏡(beam splitter)51。該中繼透鏡將該掃描單元3所輸出之激發掃描光導引至該分光鏡51，接著該激發掃描光藉由該分光鏡51反射至該物鏡43，該物鏡43導引將該激發掃描光進入該組織1，使該激發掃描光對該組織1的其中一層11進行掃描。需說明的是，所謂該激發掃描光對該組織1的其中一層11進行掃描係指，實際上，該組織1中受到該激發掃描光激發的部位皆會發出螢光，惟落於該物鏡43之焦平面的那一層11的組織相較於焦平面以外的部分係較有效率地被激發而發出螢光，故可視為對該層11進行掃描。此外，該組織1中的螢光物質受到該激發掃描光的激發所發出之螢光藉由該物鏡43的導引而至該分光鏡51，並穿過該分光鏡51至該偵測單元6。
偵測單元6包括濾波器61、光電倍增管62和處理器63，其中，該濾波器61允許特定波長的螢光進入該光電倍增管62，可依螢光物質的種類來選擇濾波的範圍，例如，當該螢光物質為靛氰綠時，讓波長約820nm至850nm的螢光進入；當該螢光物質為膽紅素時，讓波長約530nm至550nm的螢光進入；當該螢光物質為膽紅素氧化物時，讓波長約655nm至685nm的螢光進入。該光電倍增管62接
收該濾波器61過濾後的螢光以轉為電訊號，該處理器63再處理該電訊號以產生該組織1的該層11之螢光影像，即為一種光學切片(optical section)。
另外，當該螢光物質為靛氰綠時，於本實施例中，該分光鏡51可反射波長約為760nm至800nm的激發掃描光以及允許波長約為820nm至850nm的螢光穿透，藉此，能將該激發掃描光反射至該組織1，並讓該組織1中的靛氰綠所發出的螢光穿過而至該偵測單元6。於其他實施例中亦可反過來，即該分光鏡51可允許波長為760nm至800nm的激發掃描光穿透以及反射波長為820nm至850nm的螢光，則該組織1和該偵測單元6的擺放位置亦須隨之更動。當然，可依據該螢光物質的種類來選擇該分光鏡51所反射或允許之波長範圍。
再者，如第1B圖所示，該物鏡43亦可以一平場聚焦鏡(f-theta lens)44代替。利用平場聚焦鏡44好處在於，該平場聚焦鏡44所形成之掃描焦平面的曲率接近於零，則可獲得光學品質較佳的組織1的該層11的螢光影像。
接著，根據第2圖說明本發明之以螢光物質檢測器官代謝功能之系統之另一實施例。本實施例與第1A和1B圖所示之實施例的差異在於，本實施例之偵測單元6還包括一共軛焦(confocal)元件64及該分光單元5位置之改變。
該共軛焦元件64為一具有一針孔(pinhole)641的板件，可過濾掉非焦平面上的組織所產生的螢光。
具體來說，該光源2發射一激發光至該分光單元5，
該激發光穿透該分光單元5至該掃描單元3，接著該掃描單元3將該激發光轉換成激發掃描光，該激發掃描光接著藉由該光導引單元4導射至該組織1。該激發掃描光在該組織1之中形成一焦平面，並掃描落於該焦平面的那一層11的組織。
接著，該組織1中的螢光物質受該激發掃描光的激發而發出螢光，該螢光藉由該光導引單元4並經該掃描單元3而導射至該分光單元5，該分光單元5反射該螢光至該偵測單元6，以供該偵測單元6處理而產生螢光影像。於該偵測單元6中，濾波器61僅允許特定波長的螢光進入該光電倍增管62，例如當該螢光物質為靛氰綠時，讓波長約820nm至850nm的螢光進入；當該螢光物質為膽紅素時，讓波長約530nm至550nm的螢光進入；當該螢光物質為膽紅素氧化物時，讓波長約655nm至685nm的螢光進入。該共軛焦元件64僅允許落於該焦平面的那一層11的組織1所發出的螢光進入該光電倍增管62，接著該處理器63再處理由該光電倍增管62轉換光訊號所得到的電訊號以獲得該組織1的該層11的螢光影像，即為一種光學切片(optical section)。需說明的是，雖然該激發掃描光係對該組織1的該層11進行掃描，惟仍有非該層11組織所發出的螢光會被該偵測單元6偵測到，因此本實施例之共軛焦元件64能過濾掉非該層11組織所發出的螢光，使該處理器63能產生該組織1的該層11之螢光影像。
另外，當該螢光物質為靛氰綠時，於本實施例中，該
分光鏡51可允許波長為約760nm至800nm的激發掃描光穿透以及反射波長約為820nm至850nm的螢光，藉此，能讓該激發光穿透並經該掃描單元3而成為激發掃描光以投射至該組織1，並讓該組織1中的靛氰綠所發出的螢光反射至該偵測單元6。於其他實施例中亦可反過來，即該分光鏡51可允許波長為820nm至850nm的螢光穿透以及反射波長為760nm至800nm的激發掃描光，則該組織1和該偵測單元6的擺放位置亦須隨之更動。當然，本實施例之物鏡43亦可以平場聚焦鏡44替換。另外，可依據該螢光物質的種類來選擇該分光鏡51所反射或允許之波長範圍。
參閱第3A及3B圖，第3A及3B圖分別為肝功能正常之大鼠以尾靜脈注射靛氰綠後的螢光影像及螢光衰減曲線圖，第3C圖為肝腫瘤之大鼠以尾靜脈注射靛氰綠後螢光衰減曲線圖。於本實施例中，係以波長為780nm之雷射激發大鼠耳朵帶有血管的區域，並收集該區域中血管的靛氰綠所發出的螢光。由於靛氰綠所發出的螢光波長在820nm至850nm，長於一般組織的自發紅螢光(約680nm左右)，因此不會有組織背景螢光的干擾。第3A圖顯示注射靛氰綠後，在不同時間點取得的肝功能正常之大鼠的即時螢光影像。此外，比較第3B和第3C圖，肝腫瘤之大鼠的靛氰綠滯留率在40%以上。
另外，如下之表1顯示血液中膽紅素的濃度與波長540nm及657nm螢光之關係。
由表1可知並參閱第4圖，當血液中膽紅素濃度上升約10倍時，波長540nm的螢光強度約增強10倍，而波長657nm的螢光強度亦增加，其中，該波長540nm的螢光為膽紅素受激發所發出者，而波長657nm的螢光為膽紅素氧物或氧化後的衍生物所發出者。由於膽紅素是膽汁中的重要色素，可作為臨床上判定黃疸的重要依據，也是肝膽功能的重要指標，因此量測螢光強度的衰減即可知肝膽等負責代謝之器官狀態。
綜上所述，本發明係以波長約為760nm至800nm的雷射光來激發組織中的螢光物質，並偵測該螢光物質所發出的螢光來定量該組織中的螢光物質濃度，以連續量測組織內螢光物質的濃度變化，進而計算出螢光物質滯留率，藉此排除以螢光物質吸光變化來定量組織中螢光物質濃度所產生之誤差。其次，藉由掃描單元來掃描組織中的其中一層，例如組織中某一層的血管，以確認螢光來源為血管，而非來自於其他區域的自發性螢光，故能使螢光物質濃度定量更為精確。再者，藉由光導引單元來聚焦雷射以激發血管中的螢光物質，可避免皮膚表皮組織所產生的散射干擾，故可達到高效率的螢光物質激發。
上述實施態樣僅例示性說明本發明之功效，而非用於限制本發明，任何熟習此項技藝之人士均可在不違背本發明之精神及範疇下，對上述該些實施態樣進行修飾與改變。此外，在上述該些實施態樣中之結構的數目僅為例示性說明，亦非用於限制本發明。因此本發明之權利保護範圍，應如後述之申請專利範圍所列。
1‧‧‧組織
11‧‧‧層
2‧‧‧光源
3‧‧‧掃描單元
31‧‧‧旋轉鏡
4‧‧‧光導引單元
41、42‧‧‧透鏡
43‧‧‧物鏡
5‧‧‧分光單元
51‧‧‧分光鏡
6‧‧‧偵測單元
61‧‧‧濾波器
62‧‧‧光電倍增管
63‧‧‧處理器
r1
、r512
‧‧‧激發光
Claims (11)
- 一種以螢光物質檢測器官代謝功能之系統，包括：一光源，係用以發出一激發光；一掃描單元，係用以將該激發光轉換為一激發掃描光；一包括一物鏡之光導引單元，該物鏡導引該激發掃描光進入一含有一螢光物質之組織以掃描該組織的其中一層的血管，進而激發該血管中的螢光物質發出螢光，其中，該組織未離開一個體，該個體具有流經一器官的血流途徑，該器官用以代謝該螢光物質；一偵測單元，係偵測該螢光以處理該螢光，俾產生該組織的該其中一層之螢光影像；以及一分光單元，將該激發掃描光導射至該物鏡以進入該組織，進而將該螢光導射至該偵測單元；其中，該螢光影像顯示出該螢光物質經該器官代謝後之濃度變化。
- 如申請專利範圍第1項所述之系統，其中，該偵測單元包括一濾波器、一光電倍增管及一處理器，該濾波器允許特定波長的螢光進入該光電倍增管，俾在該光電倍增管接收該螢光後，將該螢光的光訊號轉為電訊號，以由該處理器處理該電訊號以產生該螢光影像。
- 如申請專利範圍第1項所述之系統，其中，該分光單元反射該激發掃描光至該物鏡以進入該組織，進而允許該螢光穿透該分光單元而導射至該偵測單元。
- 如申請專利範圍第1項所述之系統，其中，該分光單元允許該激發掃描光穿透而導射至該物鏡以進入該組織，進而反射該螢光至該偵測單元。
- 如申請專利範圍第1項所述之系統，其中，該激發光的波長為500nm至650nm或760nm至800nm，而該螢光的波長為820nm至850nm、530nm至550nm、或655nm至685nm。
- 如申請專利範圍第1項所述之系統，其中，該螢光物質為靛氰綠、膽紅素或膽紅素氧化物。
- 如申請專利範圍第1項所述之系統，其中，該物鏡為平場聚焦鏡。
- 一種以螢光物質檢測器官代謝功能之系統，包括：一光源，係用以發出一激發光；一掃描單元，係用以將該激發光轉換為一激發掃描光；一包括一物鏡之光導引單元，係令該物鏡導引該激發掃描光進入一含有一螢光物質之組織以掃描該組織的其中一層的血管，進而激發該血管中的螢光物質發出螢光，其中，該組織未離開一個體，該個體具有流經一器官的血流途徑，該器官用以代謝該螢光物質；一偵測單元，係偵測該螢光以處理該螢光，俾產生該組織的該其中一層之螢光影像；以及一分光單元，係用以將該激發光導射至該掃描單元以轉換該激發光為該激發掃描光，俾在該激發掃描 光經由該物鏡進入該組織後，由該分光單元導射該螢光至該偵測單元；其中，該螢光影像顯示出該螢光物質經該器官代謝後之濃度變化。
- 如申請專利範圍第8項所述之系統，其中，該偵測單元包括一濾波器、一共軛焦元件、一光電倍增管及一處理器，該濾波器允許特定波長之螢光進入該光電倍增管，且該共軛焦元件允許該組織的該層所發出的螢光進入該光電倍增管，以在該光電倍增管接收該螢光後，將該螢光的光訊號轉為電訊號，俾由該處理器處理該電訊號以產生該螢光影像。
- 如申請專利範圍第8項之系統，其中，該激發光係穿透該分光單元而由該分光單元導射至該掃描單元，進而由該分光單元反射該螢光至該偵測單元；或著，該分光單元反射該激發光至該掃描單元，進而供該螢光穿透該分光單元而由該分光單元導射至該偵測單元。
- 一種以螢光物質檢測器官代謝功能之方法，包括：以一激發掃描光掃描一個體中一組織的其中一層的血管，以激發該血管中的螢光物質發出螢光，其中，該個體具有流經一器官的血流途徑，該器官用以代謝該螢光物質；以及產生該組織的該其中一層的螢光影像，該螢光影像顯示出該螢光物質經該器官代謝後之濃度變化。
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| 黃成杰，以多光子螢光生命週期影像顯微術來鑑別正常與口腔癌細胞，臺灣大學醫學工程學研究所碩士論文，2012年 摘要、第24-25、27頁全、圖3.2 謝建泰，利用多光子螢光光譜、顯微術以及螢光生命週期顯微術來診斷肝癌，臺灣大學醫學工程學研究所碩士論文，2010年 摘要 * |
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