TWI504401B - 減緩癌症引起惡病質及癌症治療副作用之草藥組合物及其萃取物 - Google Patents
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Description
本發明係關於減緩因癌症所引起之惡病質及癌症治療所引起之不適症狀或副作用之草藥組合物。
癌症,又稱惡性腫瘤,係因動物體內控制細胞生長增殖機制失常所引起之疾病。研究顯示,癌症病人中有30至87%會有惡病質(cachexia)症狀,並且因罹患癌症死亡之病人中有22%係死於惡病質而非癌症本身。
惡病質在慢性病患或重症病患是常見的症狀,係因食物攝取量減少和賀爾蒙/新陳代謝異常所產生的結果。在癌症病患尤其常見於胃癌和胰臟癌之患者中,約有百分之七十的病患會出現此症狀。在癌症末期,不論是何種癌症,約有百分之八十的病患會出現惡病質的症狀,其特徵為即使增加病患的進食量或提高營養攝取,也無法預防或阻止患者體重的持續下降。
引起惡病質的主要原因如下:
(一) 癌症導致新陳代謝改變:癌症病人因癌細胞的產物,如脂肪分解賀爾蒙(lipolytic hormone),蛋白水解誘發因子(proteolysisinducing factor,PIF)造成身體代謝異常,或免疫系統的活化,產生TNF,IL-1β,IL-6等細胞激素,導致身體的代謝異常、基本代謝速率增加及肝醣分解增加,並且因蛋白質分解而產生負氮平衡、葡萄糖不耐症、胰島素拮抗、脂肪與肌肉組織分解增加,而導致營養耗損問題。
(二)腸胃道腫瘤或腸胃道病變:腸胃道的阻塞,造成病人無法進食,而變得虛弱。
(三)癌症引起的症狀:當病人合併有其他如疼痛、味覺改變、口腔炎及口乾等之症狀,因無法得到有效的控制,而導致食慾不振,影響營養攝取。
(四)醫療處置:化學治療、放射治療、手術等;例如化學治療會導致噁心、嘔吐、味覺改變及倦怠而影響進食。
(五)心裡因素:疾病及不舒服會影響情緒;沮喪、憂慮及焦慮會導致食慾不振或倦怠。
由於惡病質的發生往往伴隨體重減輕、食慾不振等症狀,然為了維持體內正常與癌細胞所需之熱量消耗,則會開始提升基礎代謝率,進而依序分解體內所儲存的糖類、蛋白質與脂肪,使體內營養物之分解速率大於合成速率,以致於醣類、胺基酸及脂肪酸等營養物質大量流失,造成失衡狀態。在此狀況下,患者體內蛋白質分解消耗速率之增加導致血清中的白蛋白濃度顯著降低。惡病質病況愈嚴重者,白蛋白濃度愈低。同樣地,三酸甘油脂含量亦為判斷惡病質之重要指標之一。
因此,惡病質症狀之減緩或治療之一目標為促進患者之食慾,增加食物攝取量,避免惡病質產生過程中,因基礎代謝率提高加速蛋白質與脂肪分解,導致患者體重減輕及血清中白蛋白及三酸甘油脂濃度下降,進而降低死亡率。
亦有研究發現,惡病質發展的過程會伴隨慢性發炎的產生,因分泌炎性細胞激素(inflammatory cytokine),如TNF-α、IL-6及IL-1β等等之分泌,使惡病質症狀加劇,甚至併發厭食症(Anorexia)。另外,近年來也陸續發現具有調控食慾及能量代謝功能之瘦素(leptin)、神經肽(neuropeptide-Y,NPY)及食慾激素(orexin)等小分子蛋白(Komaki et al.,European Journal of Endocrinology. 144(6):645-51,2001)。
化學治療(化療)是利用化學藥物直接毒害癌細胞的一種方法,是目前腫瘤治療的最常見的方法之一。對某些腫瘤,如絨毛膜上皮癌、小細胞性肺癌及淋巴瘤等,化療可提供良好的治療效果。但對於某些腫瘤而言,化療是作為手術前後的重要輔助治療方法。但化療亦有缺陷,因其既能殺傷癌細胞,也會傷害正常細胞。由於化療藥物較喜歡作用在人體再生或分化能力強的組織,例如口腔消化道黏膜、毛囊、骨髓及皮膚等,因此在治療過程中,化療常會引發各種不舒服的症狀,例如噁心、嘔吐、腹瀉、掉頭髮、發燒或過敏等。其中化療造成之骨髓抑制(bone marrow suppression or myelosuppression)會引發白血球低下,使患者抵抗力減弱,得到嚴重感染,甚至引發敗血症而死亡。
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)為一抗代謝化療藥物,其係合成DNA之重要前驅物-胸腺嘧啶(thymine)的一種構造類似物。癌症病患接受5-FU化學藥物注射時,會於腸胃道引發之副作用包括,如厭食、噁心、嘔吐、胃炎、粘膜炎及腹瀉等,臨床上會出現於皮膚的常見藥物毒副作用為落髮。除此之外,對造血系統之影響則為貧血、嗜中性白血球過低、血小板過低。罕有溶血性貧血、顆粒性白血球缺乏症及全部血球減少之情形。其他在心血管、中樞神經系統、眼睛或支氣管等方面亦有很多罕見的毒副作用。
順鉑(cisplatin)是一種含鉑的抗腫瘤劑,對多種人類腫瘤均有療效,為目前最常使用的化學治療藥物之一。其作用係經由與DNA結合造成DNA雙股間鍵結,使細胞修復機制受到阻礙,導致細胞凋零。自1970年代以來,陸續發現順鉑在治療卵巢癌、生殖細胞癌、頭頸癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌以及子宮內膜癌等方面,都扮演重要的角色。雖然它的療效不錯,但卻有嚴重的副作用,例如嚴重的嘔吐、腎毒性以及神經毒性等。
臨床顯示中藥對增加和穩定體重、改善食慾以及活動能力指數的提高具有相當療效。透過可益氣養血、可健脾和胃等之扶正培本中藥,確實可以改善癌症患者的惡病質狀態以及減少化療副作用,以提高生活品質。
由於惡病質直接威脅患者生命,如何利用中草藥改善患者的惡病質狀態及降低癌症治療過程中之副作用為本發明欲解決的問題。
本發明提供一種草藥組合物,其包含金銀花、蒲公英及夏枯草。
本發明另關於一種包含金銀花、蒲公英及夏枯草之草藥組合物之用途,其係用以製備用於治療或減緩惡病質及癌症治療所引起之不適症狀或副作用之藥物。
本發明亦提供一種包含金銀花萃取物、蒲公英萃取物及夏枯草萃取物之組合物。
本發明另提供一種包含金銀花萃取物、蒲公英萃取物及夏枯草萃取物之組合物於製備治療或減緩惡病質及癌症治療所引起之不適症狀或副作用之藥物的用途。
金銀花(Lonicera japonica)原產東亞洲,又名銀花、雙花或二寶花,因其花朵有金、銀兩色而得名。一般的入藥部分是乾燥花蕾或初開的花蕊,為性寒味甘之清熱涼血藥,藥材歸經肺、胃及大腸,主要用於治療血液凝固障礙、消化性潰瘍、體溫改變、血小板疾病、細小核糖核酸病毒感染及發炎等(丁國明及孫龍川,江西中醫藥,1988;Chang&Hsu,Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,45(4):307-312,April. 1992)。本發明中之「金銀花」係指植物之花部位。
蒲公英(Taraxacum mongolicum)又名黃花地丁,是菊科多年生草本植物,性寒、味甘苦。傳統上,具有清熱解毒、消腫散結、利濕退黃的功效。蒲公英含有膽素(choline),有助清除血液中的膽固醇,它能淨化血液,有助肝臟排毒,預防及改善肝硬化、膽結石、肝炎等。本發明中之「蒲公英」係指植物的全株。
夏枯草(Prunella vulgari)又名鐵色草、棒槌草、夏枯頭或大頭花,味辛,苦。於傳統上,整個植株的地上部份,可治牙齦出血、咽喉疼痛、痔瘡及月經過多等,並有殺菌、收斂、促進傷口癒合及降血壓的作用。本發明中之「夏枯草」係指植物的果穗部位。
本發明之草藥組合物包含以下配比之乾材料成分:金銀花約1~5重量分、蒲公英約1~5重量分及夏枯草約1~5重量分。適用於本發明中草藥組合物之金銀花、蒲公英及夏枯草可為任何品種之習知藥材。本發明組合物可作為食品組合物或醫藥組合物。
在本發明之一較佳具體實施例中,金銀花、蒲公英及夏枯草係由下列以乾材料重量計的配比所組成:金銀花約1~3重量分、蒲公英約1~3重量分及夏枯草約1~3重量分;更佳為金銀花約1~2重量分、蒲公英約1~2重量分及夏枯草約1~2重量分,最佳為金銀花約1重量分、蒲公英約1重量分及夏枯草約1重量分。
於本發明之另一實施態樣中,本發明包含金銀花、蒲公英及夏枯草之草藥組合物可製備成萃取物之型態。
本發明中之「萃取物」係指藉由將分別約1~5重量分(較佳為約1~3重量分,更佳為約1~2重量分,最佳為約1重量分)經乾燥(視需要經切割或研磨)之金銀花、蒲公英及夏枯草,個別或共同藉助於適當的溶劑,藉由加熱、搖盪、浸漬、滲濾、再滲濾、逆流萃取、渦輪萃取或其組合來進行萃取製程。溶劑可為(但不限於)水、乙醇、乙醇/水混合物、甲醇、丁醇、異丁醇、丙酮、己烷、石油醚、乙酸乙酯或其他有機溶劑。接著可藉助於噴霧乾燥、真空烘箱乾燥、流體床乾燥或冷凍乾燥進一步蒸發萃取物且因此濃縮,得到軟萃取物(濃縮萃取物)、乾燥萃取物及/或無水萃取物。
於本發明之一較佳實施態樣中,本發明草藥組合物之萃取物係藉由以約1:1至約1:100(w/v)(較佳為約1:5至約1:50(w/v),更佳為約1:10至約1:20(w/v),且最佳為約1:10(w/v))之比率以溶劑萃取經乾燥之金銀花、蒲公英及夏枯草來製備萃取物。較佳係使用水或乙醇萃取經乾燥及粉碎之金銀花、蒲公英及夏枯草,過濾所得萃取物溶液,濃縮且乾燥所得萃取物溶液(較佳在減壓下)來製備經乾燥之萃取物。較佳之情況下,進行萃取的適當溫度係依據所使用之溶劑而定。舉例而言,在約50℃至約100℃(較佳為約70℃至約100℃,且更佳為約100℃)之溫度下以水萃取,或在約10℃至約45℃(較佳為約20℃至約30℃,且更佳為約25℃)之溫度下以乙醇萃取。萃取進行的較佳適當持續時間係視所用溶劑及溫度而定。舉例而言,在100℃下以水萃取約1小時,而在25℃下以乙醇萃取10小時以上(較佳為約16小時)。根據本發明之另一實施態樣,萃取可進行一次以上。
本發明之草藥組合物及萃取物可以技藝中已知之方法與任何醫藥上可接受載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑製成任何劑型,諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液或其類似物,經由任何可接受之全身傳遞系統,包括(但不限於)經口及非經腸途徑,諸如靜脈內、肌肉內、皮下或經皮途徑、經鼻等途徑投與,較佳以適於容易地投與固定劑量之單位劑型來投與。在本發明中,草藥組合物及萃取物可與包括漿果或水果之基劑、菜湯或肉汁之基劑、豆奶飲料或營養補充劑共同投與。
本發明之草藥組合物及萃取物可用於減緩或治療惡病質症狀或癌症治療所引起之不適症狀或副作用,此處惡病質可以是任何疾病或原因所導致。在一具體實施例中,本發明草藥組合物及萃取物可用於減緩癌症本身,例如胃癌、胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、肝癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、血癌等或因治療癌症所引起之惡病質症狀。在一具體實施例中,該癌症為肺癌。
惡病質會影響全身的器官,其症狀包含體重減輕、倦怠無力、厭食、易飽感、嗜睡、蒼白、貧血、消瘦憔悴、電解質不平衡等情形,如此狀態下,病人容易發生感染、栓塞、心衰竭和死亡的危險,亦會影響生活品質、社交、睡眠等問題。
癌症治療所引起之不適症狀或副作用包括,但不限定為神經痛、關節炎、體能降低等。
在一具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可提升惡病質患者之食慾,並且減緩其體重下降趨勢。
在另一具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可提升惡病質患者體內之血球數目,包括白血球、紅血球及血小版。
在另一具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可有效提升惡病質患者體內血清白蛋白濃度。此外,本發明之草藥組合物及萃取物亦可提升惡病質患者之血糖及血清中三酸甘油脂含量,並減少體內脂肪分解。
在又一具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可提升罹癌或惡病質患者之活動力,由此活動量之增加可推測患者不適症狀獲得緩解,因而有較佳之精神狀態及活動力。
此外,本發明之草藥組合物及萃取物可提升罹癌後產生惡病質患者之存活率。
本發明草藥組合物及萃取物亦可作為癌症治療之輔助藥劑,藉此減緩化療或放療所引起之副作用。
在一具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可減緩化療所引起之體重下降。
在另一具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可快速提升化療患者之血球修復能力。
在一特定具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可提升經化療動物之白血球數目。在另一特定具體實施例中,本發明之草藥組合物及萃取物可提升經化療動物之顆粒性白血球(granulocyte)百分比。
以下實例應僅為例示說明性質,非用以限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可基於本說明書之描述最大程度地利用本發明。
取粉碎過之經乾燥原料藥材金銀花、夏枯草及蒲公英各14公克,加入420毫升二次水後加熱沸騰1小時,以1號濾紙(Toyo filter paper)過濾,濾液經減壓濃縮乾燥後得11.4公克之萃取物。萃取物以其5倍體積之水進行回溶後,加入以5倍萃取物重量計之玉米澱粉,均勻混和後乾燥成粉末。
取粉碎過之經原料藥材金銀花、夏枯草及蒲公英各24公克,加入720 ml之95%乙醇,以250至300 rpm搖盪混合16小時後以1號濾紙(Toyo filter paper)過濾,濾液經減壓濃縮乾燥後得7.6公克之萃取物。萃取物以其5倍體積之水進行回溶後,加入以5倍萃取物重量計之玉米澱粉,均勻混和後乾燥成粉末。
將保存於液態氮筒的H460細胞株(得自財團法人食品工業研究所)取出後,於37℃水浴槽內解凍,在無菌操作檯內加入8 ml含10%胎牛血清(FBS)之DMEM培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium),以1200 rpm離心10分鐘後,將細胞培養於37℃、5%CO2的培養箱中,直到所需的細胞量。
本實驗以原位(orthotopic)方式,於小鼠胸腔內植入肺癌H460細胞,誘發小鼠惡病質,並於植入細胞後隔天,餵食本發明草藥組合物之萃取物以觀察小鼠惡病質改善之情形。分析指標以小鼠之體重、攝食量及小鼠血清中之白蛋白、血糖、三酸甘油酯及副睪脂肪重作為評估依據。
自台大動物中心購進六至八週齡CB-17嚴重複合免疫缺陷(Severe Combined Immunodeficiency,SCID)小鼠,分別飼養於不鏽鋼籠中。室溫控制於25±2℃,濕度範圍40-70%,12小時光照/黑暗交替,飲水不限制。購入後於動物房先給予適應期,逢機稱秤重後,以亂數方式將相近體重者編為同一組後,以統計分析確認各組間之體重無顯著性差異。每週秤重觀察動物之體重變化。
將上述SCID小鼠以6.5 mg/ml之戊巴比妥(pentobarbital)深度麻醉後,以29號之0.5 ml胰島素注射用針筒,於小鼠胸肋腔內植入0.1 ml(1x107/ml)之H460細胞。完成後將小鼠置回原小鼠籠,讓其自行恢復。
試驗分為實驗組(將實施例1製備之粉末以無菌二次水配製,依粉末施用劑量分為GS-L(0.25 g/kg/day)、GS-M(0.5 g/kg/day)、GS-H(1 g/kg/day)、GS-HT(1.5 g/kg/day))、控制組(Cachexia disease)及正常組(Normal,未植入H460細胞),共計6組,每組8隻,採用胃管經口餵食,餵食期間共計約21天。以1 ml注射針筒接上18號之5 cm鋼管。管餵時,左手握開鼠隻口腔,輕輕地將管餵鋼管小心置入胃部,管餵樣品體積以不超過0.3 ml為限。
以原位方式胸腔植入肺癌H460細胞後,大約於第十三天開始小鼠體重有逐漸下降趨勢,其中以控制組最為顯著,正常組之小鼠體重平穩上升,而餵食GS-M及GS-H之組別,相較於控制組則有減緩體重下降之趨勢(圖1)。
控制組之攝食量明顯減少,尤其是第17天後更急遽降低,顯示惡病質發病情形嚴重。實驗組分別投予不同劑量之GS後,平均攝食量皆高於正常組,雖然後期仍有下降趨勢,但取食量仍高於控制組(圖2)。
植入H460細胞後第21天採集血樣進行生化指標分析。測試前,小鼠以眼角採集全血,血樣於室溫靜置1小時。以3,000 rpm離心2次,收集血清並儲存於-20℃,待日後分析血清白蛋白及三酸甘油脂(TG)含量。
將小鼠先禁食8至12小時,於小鼠尾巴採血,滴入血糖試紙中,由血糖分析儀(ACCU-CHEK,advantage,Roche)判讀其血糖值。
以鄧肯多範圍統計法(Duncan's multiple range test)分析,結果顯示,相較於正常組,控制組因惡病質發病,致使血糖值顯著減少;餵食GS之實驗組血糖均較控制組為高(圖3)。
以小鼠白蛋白ELISA試劑套組(BETHYL Laboratories Inc.)分析。抗小鼠白蛋白抗體以TBS(Tris-Buffered Saline,以8.8 g氯化鈉、0.2 g氯化鉀及3 gTris鹼(Tris base)溶於800 ml蒸餾水中,調整pH至7.4,再加入蒸餾水至1 L)稀釋100倍,被覆100 μl/孔於微滴盤中,在室溫下作用1小時。以TBST(Tris-Buffered Saline Tween-20,以8.8 g氯化鈉、0.2 g氯化鉀及3 g Tris鹼(Tris base)溶於800 ml蒸餾水中,加入500 μl Tween-20,調整pH至7.4,再加入蒸餾水至1 L)清洗3次後,加入200 μl/孔之1% BSA(Sigma)於室溫下作用1小時進行阻斷,再以TBST清洗3次。加入樣品及標準液,在室溫下作用1小時,以TBST清洗5次,再加入100 μl/孔之山羊抗小鼠白蛋白-HRP(山葵過氧化酶)共軛物稀釋液(以含1%胎牛血清白蛋白、0.05%Tween 20之TBS稀釋10,000倍)於室溫下作用1小時,以TBST清洗5次,加入100 μl/孔的基質液TMB(3,3',5,5'-tetramethylbenzidine),在室溫下避光反應15分鐘,最後加入100 μl/孔的2N鹽酸終止反應,測定A450 nm之吸光值(Multiskan EX,Thermo)。
以鄧肯多範圍統計法分析,結果顯示,相較於正常組,控制組血清中白蛋白濃度顯著降低;經餵食GS後可有效提升血清中白蛋白濃度,其中以GS-H組效果最顯著(P<0.05)(圖4)。
將10 μl之小鼠血清滴入TG測試片(VITROS,Ortho-Clinical Diagnostics),由已較正好之血清生化儀(VITROS,DTSCII,Ortho-Clinical Diagnostics)判讀。
以鄧肯多範圍統計法分析,結果顯示,控制組血清中三酸甘油脂明顯低於正常組,而實驗組餵食GS之處理可提升三酸甘油脂濃度(圖5)。
小鼠犧牲後取下副睪脂肪(epididymal fat)秤重,再與小鼠體重相除後乘以100%。
以鄧肯多範圍統計法分析,結果發現,小鼠惡病質發病後不僅體重減輕,同時副睪脂肪體的重量亦會明顯流失,其中控制組與正常組相較之下,副睪脂肪體有顯著性減少(P<0.05),而餵食GS之實驗組則可有效避免脂肪體分解與流失(圖6)。
動物飼養及小鼠原位植入H460細胞方式如實施例3所述。
試驗分為實驗組(GS,將實施例1製備之粉末以無菌二次水配製,施用劑量以粉末重量計為4 g/kg/day)、控制組(Cachexia disease)及正常組(Normal,未植入H460細胞),每組5隻SCID小鼠,採用胃管經口餵食,餵食期間共計8週。以1 ml注射針筒接上18號之5 cm鋼管。管餵時,左手握開鼠隻口腔,輕輕地將管餵鋼管小心置入胃部,管餵樣品體積以不超過0.3 ml為限。
50%存活率在對照組為26天,實驗組為28天。餵食GS可延長小鼠之存活率(圖7)。
本實驗以原位方式,於SCID小鼠胸腔內植入肺癌H460細胞,誘發小鼠惡病質,並於植入細胞後三天,餵食測試藥以觀察小鼠因肺癌惡病質所引起活動量降低是否有改善之作用。
動物飼養及小鼠原位植入H460細胞方式如實施例3所述。
試驗分為實驗組(GS,將實施例1製備之粉末以無菌二次水配製,施用劑量以粉末重量計為1.5 g/kg/day)、控制組(Cachexia disease)及正常組(Normal,未植入H460細胞),每組8隻SCID小鼠,採用胃管經口餵食。以1 ml注射針筒接上18號之5 cm鋼管。管餵時,左手握開鼠隻口腔,輕輕地將管餵鋼管小心置入胃部,管餵樣品體積以不超過0.3 ml為限。
本實驗係使用四台「動物運動量測定裝置」(TRU Scan Photobeam Sensor-E63-22,Coulboum Instruments),自動量測動物之活動行為。每台偵測箱之大小為25.5×25.5×40 cm,周邊有16×16道的紅外線感應器,水平及垂直的紅外線感應器距離偵測箱地板各自為3.0 cm及6.5 cm。每次實驗後用50%酒精清洗偵測箱。小鼠於測試前先口服給藥,給藥後55分鐘個別放入各自之偵測箱內適應環境5分鐘,藉以降低初始之探索活動效應,並得以獲得穩定的基線活動量;之後連續記錄小鼠在偵測箱內所呈現之水平及垂直活動量,每10分鐘記錄一次,共計2小時。
於給藥後第4天測得實驗組小鼠垂直及水平活動量均高於控制組(圖8及9)。
本研究利用5-氟尿嘧啶誘發白血球減少之小鼠模式,探討其中草藥測試物GS是否具有改善因化療藥5-FU所引起之毒副作用。
購自國科會動物中心之BALB/c雄性小白鼠,6-8週大,飼育於25±2℃,濕度範圍40-70%,12小時光照/黑暗交替,其飼料、飲水不限制。購入後給予小鼠一週的適應期,秤重後以亂數方式將相近體重者編為同一組。
試驗分為表一所示組別:
其中實驗組將實施例1製備之粉末以無菌二次水配製,依粉末施用劑量分為GS-L(0.25 g/kg/day)、GS-M(0.5 g/kg/day)、GS-H(1 g/kg/day)及GS-HT(1.5 g/kg/day),於投予5-氟尿嘧啶前先管餵實施例1所製備之中草藥組合物GS一週,以餵食器每天早上依每20 g體重給予0.2 ml上述中草藥溶液之劑量給藥一次。管餵GS三天後,於上午進行第一次隱靜脈採血(設為「實驗期間第0天」,D0),供分析血液生化值用,並於當天下午分別將各組實驗組之小鼠依其體重分別經由腹腔注射方式給予高劑量5-氟尿嘧啶(150 mg/kg),給藥方式詳見下方說明。GS管餵天數共6天(即,餵至「實驗期間第3天」,D3)。5-FU對照組與實驗組同日給予5-氟尿嘧啶(150 mg/kg)。EPO對照組則於實驗期間第2天以腹腔注射方式給予300 μg/kg之紅血球生成素。
實驗期間每隔三天觀察小鼠體重之變化,每隔五天以隱靜脈採血方式觀察血液生化值(採血方式詳見下方說明),觀察中草藥組合物GS是否具減輕化療藥物5-FU所造成之毒副作用。
先以注射針筒吸取欲注射的劑量。保定動物,使其頭部朝下腹部朝上,注射針頭以30度角插入腹中線右側。試著回抽針筒,如有血液或液體回流,表示不適當,需重新插入。緩緩將藥劑推入。
將動物徒手保定或者將動物塞進適當直徑與長度的透明塑膠管,藉由固定且緊繃小鼠大腿與尾巴之間的皮膚來伸直其大腿,剔除大腿外側之皮毛,即可在踝關節的上下端見到隱靜脈。剃毛部位以酒精消毒,以23號針頭刺開隱靜脈,使用毛細管收集流出之血液,採得足夠之血量後將動物的後腳彎曲以減少開創部位的血流量,再將毛細管內的血液送入微量離心管,最後再以滅菌棉花直接加壓開創部位以止血。將以收集之小鼠周邊微量血搖勻,取出20 μl之血液,並由細胞稀釋液進行五倍稀釋後,以XT-1800i血液分析儀(SYSMEX)進行血液細胞定量檢測。
正常組小鼠之體重隨時間增加。於實驗期間第6天(D6)之體重測量可見,給予高劑量5-氟尿嘧啶之小鼠體重明顯下降6~9%,而管餵不同劑量中草藥組合物GS之小鼠體重下降趨勢較為平緩,其中,GS-H及GS-M組體重恢復及增加趨勢均較EPO對造組佳(圖10)。
比較實驗期間第0天(D0)及第5天(D5)所採之血樣,由5-FU對照組所得之數據可見施打5-氟尿嘧啶使白血球數目顯著下降72%,而實驗組管餵不同劑量之GS草藥組合物萃取物均有顯著提升白血球數目之效果(圖11),顯示本發明之萃取物具有血球修復之能力。
比較實驗期間第0天(D0)及第5天(D5)各組所採之血樣,可見施打5-氟尿嘧啶使顆粒性白血球數目顯著下降72至78%,而實驗組管餵不同劑量之GS草藥組合物萃取物均有提升顆粒性白血球之能力,其中GS-H及GS-M組效果尤為顯著。此外,於實驗後期(D10、D15及D20),餵食GS草藥組合物萃取物之各實驗組顆粒性白血球比力快速提升(圖12),顯示本發明之萃取物具有修復顆粒性白血球之效果。
本研究利用順鉑誘發白血球減少之小鼠模式,探討其中草藥測試物GS是否具有改善因化療藥順鉑所引起之毒副作用。
購自國科會動物中心之BALB/c雄性小白鼠,8週大,飼育於25±2℃,濕度範圍40-70%,12小時光照/黑暗交替,其飼料、飲水不限制。購入後給予小鼠一週的適應期,秤重後以亂數方式將相近體重者編為同一組。
試驗分為表一所示組別:
實驗一開始即投予順鉑(「實驗期間第0天」,D0),給藥方式同實施例6中5-氟尿嘧啶腹腔內注射。隔天(實驗期間第1天,D1)開始進行實驗組GS之管餵,每天早上依每20 g體重給予0.2 ml上述中藥溶液之劑量給藥一次,共餵食6天。實驗組將實施例1製備之粉末以無菌二次水配製,依粉末施用劑量分為為GS-L(0.25 g/kg/day)、GS-M(0.5 g/kg/day)、GS-H(1 g/kg/day)及GS-HT(1.5 g/kg/day)。順鉑對照組與實驗組同日給予順鉑(6 mg/kg)。EPO對照組則於實驗期間第1天以腹腔注射方式給予300 μg/kg之紅血球生成素。以隱靜脈採血供分析血液生化值用。
實驗期間第2天(D2)之血樣分析可見NPO對照組與餵不同劑量之GS草藥組合物萃取物之實驗組管可提升白血球數目之效果(圖13),顯示本發明之萃取物具有血球修復之能力。
實驗期間第4天(D4)之血樣分析,可見GS-HT、GS-H及GS-M組具有顯著提升顆粒性白血球百分比之效果(圖14)。
圖1為實施例3之小鼠體重變化。
圖2為實施例3之小鼠攝食量分析。
圖3為實施例3之小鼠血糖分析。
圖4為實施例3之小鼠血清白蛋白分析。
圖5為實施例3之小鼠三酸甘油脂濃度分析。
圖6為實施例3之小鼠副睪脂肪分析。
圖7為實施例4之小鼠之存活率分析。
圖8為實施例5之小鼠垂直活動量分析。
圖9為實施例5之小鼠水平活動量分析。
圖10為實施例6之小鼠體重變化。
圖11為實施例6之小鼠白血球數目分析。
圖12為實施例6之小鼠顆粒性白血球百分比分析。
圖13為實施例7之小鼠白血球數目分析。
圖14為實施例7之小鼠顆粒性白血球百分比分析。
(無元件符號說明)
Claims (11)
- 一種草藥組合物之用途,其係用以製備用於治療或減緩惡病質及癌症治療所引起之不適症狀或副作用之藥物,其中治療或減緩之效果係選自提升食慾、減緩體重下降、提升白血球低下、提升血糖濃度、提升血清中白蛋白濃度、提升三酸甘油脂濃度、減少脂肪分解、提升活動力、提升存活率及其組合所組成之群,其中該草藥組合物包含以乾材料重量計之金銀花約1~5重量分、蒲公英約1~5重量分及夏枯草約1~5重量分。
- 如請求項1之用途,其包含以乾材料重量計之金銀花約1~3重量分、蒲公英約1~3重量分及夏枯草約1~3重量分。
- 如請求項2之用途,其包含以乾材料重量計之金銀花約1~2重量分、蒲公英約1~2重量分及夏枯草約1~2重量分。
- 如請求項3之用途,其包含以乾材料重量計之金銀花約1重量分、蒲公英約1重量分及夏枯草約1重量分。
- 如請求項1之用途,其中該癌症為胃癌、胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、肝癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、血癌。
- 如請求項1之用途,其中該治療為化療。
- 一種組合物之用途,其係用以製備用於治療或減緩惡病質及癌症治療所引起之不適症狀或副作用之藥物,其中治療或減緩之效果係選自提升食慾、減緩體重下降、提升白血球低下、提升血糖濃度、提升血清中白蛋白濃 度、提升三酸甘油脂濃度、減少脂肪分解、提升活動力、提升存活率及其組合所組成之群,其中該組合物包含金銀花萃取物、蒲公英萃取物及夏枯草萃取物。
- 如請求項7之用途,其包含如請求項1至4中任一項之用途中該草藥組合物之水萃取物。
- 如請求項7之用途,其包含如請求項1至4中任一項之用途中該草藥組合物之乙醇萃取物。
- 如請求項7之用途,其中該癌症為胃癌、胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、肝癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、血癌。
- 如請求項7之用途,其中該治療為化療。
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- 2010-10-14 TW TW099135116A patent/TWI504401B/zh active
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2003.03.23台中榮總發佈新聞內容 2000年12月初版【藥性歌括四百味白話解】 中西醫學報 3卷 3期 2005/05/15 p211-215 中醫藥雜誌 15卷 4期 2004/12/01 p293-304 南京醫科大學學報 25卷 3期 2005年3月 p163-165 * |
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