TWI494567B - 血液凝固偵測晶片、裝置及偵測方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種血液凝固偵測晶片、裝置及偵測方法，尤指一種以最接近病患真實生理之樣本之微量全血血液樣品，經由血液凝固偵測，以即時了解病人之生理狀況。
凝血作用係藉由許多活化之凝血因子產生一連串瀑布模式之反應，而使血液形成血塊，達到最終止血之作用。一般而言，凝血作用可細分為內因性路徑、外因性路徑、以及最終之共同路徑。其中，參與內因性路徑之因子包括：接觸因子XII、XI、IX、VIII、X等，而此內因性路徑係以「活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)」進行試驗檢測；而參與外因性路徑之因子包括：外在凝血因子VII、X，其能與傷口處組織細胞受損所導致之組織因子接觸而活化，進而產生凝血作用，其中，外因性路徑主要可由「凝血酶原時間(prothrombin time,PT)」進行檢驗測試。
由於凝血因子係於肝臟合成，因此，當肝功能下降時，凝血試驗之時間亦會延長，故凝血酶原時間試驗係可作為肝功能之指標。另外，服用抗凝血劑之患者，也必需長期作定期凝血檢測，以監控服藥劑量，以免造成自發性出血。因此，凝血酶原時間之檢測係可提供診斷缺乏維他命K、各種肝病、監控口服抗凝血劑患者極為重要之參考依據。
目前，凝血酶原時間之偵測方法係會先將病患血液離心，分離出血漿，並且將血漿稀釋後進行凝血檢驗機分析，然而，此傳統之凝血酶原時間檢測方法不但費時，且檢測機器龐大，另外，由於樣品已經過離心處理，因此無法代表最真實之病患生理狀況。
有鑑於此，以最接近病患生理狀況之全血血液樣品，在無須透過繁複且冗長之檢驗過程情況下，利用輕便之偵測裝置進行血液凝固之偵測，不但可增進床邊凝血檢驗之可行性，亦可增加即時掌握病人狀況，以即時提供正確之醫療參考依據。
本發明之主要目的係在提供一種血液凝固偵測晶片，俾能以特殊設計之微流道，快速測量「凝血酶原時間(prothrombin time,PT)」，以進行凝血測試，進而即時了解病人之相關生理狀況。
本發明之另一目的係在提供一種偵測血液凝固之裝置及方法，俾能改善傳統複雜之血液凝固偵測方法及龐大之血液凝固偵測裝置，以快速地檢測病人即時之生理狀態，並提供醫護人員作為診斷治療之參考依據。
為達成上述目的，本發明乃提供一種血液凝固偵測晶片，包括：一第一基板、以及一保護片。
其中，第一基板設有一樣品導入口以及一微流道，且微流道係與樣品導入口連接，其中，微流道之流道深度係
為30μm至150μm，較佳為35μm至135μm，更佳為40μm至125μm。而微流道體積較佳為1mm3
至4mm3
，更佳係為1mm3
至3mm3
。另外，微流道長度較佳係為10mm至25mm，更佳係為15mm至20mm。此外，微流道寬度較佳係為0.5mm至3mm，更佳係為1mm至2mm。
再則，微流道可包括一檢測區，一血液樣品可由樣品導入口導入，流至檢測區。其中，血液樣品可利用滴入或注入之方式，將血液樣品導入樣品導入口，較佳係以滴入之方式，將血液樣品導入樣品導入口。
另外，上述本發明血液凝固樣品偵測晶片之保護片，係設於第一基板上，並覆蓋第一基板上之微流道，以確保微流道避免因污染物而影響凝血反應之進行。
於上述血液樣品之部分，請參考圖1本發明之凝血酶原時間偵測結果圖所示，以習知自動凝血分析儀偵測血漿之凝血酶原時間之結果，與以手工且不透過習知儀器偵測全血之凝血酶原時間之結果，其兩種方法所偵測之凝血酶原時間相關性高。因此，相較於習知之需以血漿為血液樣品樣品，本發明係可依圖1之結果，利用無須經過任何前置處理之全血做為本發明之血液樣品。此外，本發明血液樣品可包含一凝血質試劑(thromboplastin)，以進行凝血酶原時間(prothrombin time,PT)之檢測。其中，凝血質試劑係包含一促凝血因子，以促進血液樣品之凝血酶原活化而進行血液樣品之凝血反應。
上述本發明之第一基板之材質並無特別限制，可為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯、聚碳酸酯、環烯烴聚合物、聚苯乙烯、或玻璃，較佳係為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、及聚丙烯，更佳係為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
上述本發明之第一基板，其中微流道之流道形狀可為長型直流道、或T型流道，較佳係為長形直流道。而微流道上之檢測區之形狀無特別限制，可為長形或圓形。另外，檢測區可以在微流道上之任何位置，也可以相連於微流道之前端或後端。
另外，上述本發明之微流道中，可設有一或以上之混合單元，其混合單元之形狀無特別限制，較佳係為O型、J型、或弧型，更佳係為J型，以均勻混合樣品血液。
此外，本發明另提供一種血液凝固偵測方法，包括：(A)提供一血液凝固偵測晶片，包括：一第一基板、一保護片。其中，第一基板設有一樣品導入口以及一微流道，且微流道係與樣品導入口連接。另外，微流道包括一檢測區，且其微流道之流道深度係為30μm至150 μm，較佳為35μm至135 μm，更佳為40 μm至125 μm。另外，保護片係設於第一基板上，並覆蓋第一基板上之微流道；(B)提供一血液樣品，由樣品導入口導入其血液樣品於血液凝固生物晶片中，以使血液樣品流入微流道之檢測區；以及(C)偵測血液凝固偵測晶片之檢測區內，其血液樣品之吸光值。
其中，步驟(B)可為：預先混合一全血、及一凝血質試劑以形成一血液樣品，由血液凝固偵測晶片之樣品導入口導入血液樣品，以使血液樣品流入微流道之檢測區中。其中，全血：凝血質試劑之體積混合比例可介於約8：1至約1：1.4之間，較佳之全血：凝血質試劑之體積混合比例係接近4：1。
另外，步驟(B)亦可為：將一全血、及一凝血質試劑分別由血液凝固偵測晶片之樣品導入口導入微流道中，利用混合單元使血液與凝血質試劑於微流道中混合，以形成一血液樣品，並使其血液樣品流入微流道之檢測區。其中，全血與抗凝血質試劑之體積混合比例介於約8：1至約1：1.4之間，較佳之全血：凝血質試劑之體積混合比例係接近4：1。
於本發明另提供之一種血液凝固偵測方法中，其血液凝固偵測晶片係同於上述本發明之血液凝固偵測晶片。另外，於血液樣品之部份，亦可包含全血，與上述本發明血液凝固偵測晶片所使用之血液樣品相同。
再則，本發明更另提供一種血液凝固偵測裝置，包括：一晶片槽、一光偵測單元、一訊號接收單元、以及一訊號處理單元。其中，一血液凝固偵測晶片係能置於晶片槽中，而血液凝固偵測晶片係同於上述本發明之血液凝固偵測晶片。另外，光偵測單元係對應於晶片槽，以偵測置晶片槽中，其血液凝固偵測晶片之檢測區之吸光值變化。而訊號接收單元係與光偵測單元連接，以接收並光偵測單元所偵測之訊號。更則，訊號處理單元係與訊號接收單元連接，以處理訊號接收單元所接收之訊號，並可將訊號轉換可讀訊號，以供偵測凝血酶原時間之參考。
上述本發明更另提供之血液凝固偵測裝置，其中，光偵測單元可包括一光源、一濾光單元、及一光檢測單元。如圖2本發明之血液凝固吸光值結果圖所示，於光路徑距離為0.725 mm時，凝固之血液對於藍光、及綠光具有較佳之光吸收值，而對於黃光、白光及紅光之吸收值較低。據此結果，本發明之光源係可以白光LED光源、藍光LED光源、綠光LED光源、黃光LED光源、或雷射光源，較佳係為藍光LED光源、綠光LED光源。此外，濾光單元係可與光檢測單元連接，以使血液樣品之雜光訊號預先過濾去除後，再傳送至光檢測單元。另外，光檢測單元係可包含一光敏電阻，其中，光敏電阻係可結合於檢測電路而進行精確之血液凝固偵測。本發明之包括光敏電阻之檢測電路係能以分壓法、定電流法、電橋法、定電壓電橋法、及有源電橋法進行檢測，較佳為分壓法、定電流法、及電橋法、定電壓電橋法，更佳係為定電壓電橋法。由於血液凝固時，其吸光值會發生改變，因此，當光源照射於血液凝固偵測晶片之檢測區上時，光敏電阻之檢測電路係會偵測血液樣品之吸光值變化，接著由訊號接收單元及訊號處理單元，將血液樣品之吸光值變化轉換為可讀訊號，以計算血液凝固生物晶片中，其血液樣品之凝血酶原時間(prothrombin time,PT)，而達成血液凝固之偵測。
此外，於本發明更另提供之血液凝固偵測裝置中，除了血液凝固偵測晶片與上述本發明之血液凝固偵測相同外，其血液樣品亦與上述本發明之血液凝固偵測晶片所使用之血液樣品相同。
於習知血液凝固偵測方法中，由於正常血液凝固之時間快速(約為11至15秒)，經常需加入抗凝血劑，以抑制血液凝固之速度，再透過加入凝血質試劑，啟動凝血路徑，以偵測其血液之凝血反應。然而，於本發明之血液凝固偵測晶片中，其微流道之設計，可使血液樣品於小於10秒內，即充滿微流道之檢測區。有鑑於此，透過本發明之血液凝固偵測晶片，可使血液樣品無須透過任何前置處理，即可直接加入凝血質試劑，以偵測血液之凝血酶原時間，並得以轉換評估病患之生理狀況。
此外，本發明亦發現，於血液凝固時，其凝固之血液對於綠光LED及藍光LED具有較佳之吸光特性。有鑑於此，本發明所另提供之血液凝固偵測裝置乃利用此特性，將其整合入本發明之血液凝固偵測裝置中。與習知之凝血偵測裝置相比，本發明之裝置不但體積小且攜帶方便，更可增加偵測血液凝固之便利性，及床邊凝血檢驗之可行性，以利醫護人員能快速且即時瞭解病人之生理狀況，並據以調整治療方式。
以下係藉由具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。此外，本發明亦可藉由其他不同具體實施例加以施行或應用，在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。
如圖3本發明實施例1之血液凝固偵測晶片立體圖所示。本實施例之血液凝固偵測晶片包括：一第一基板11、以及一保護片12。其中，本實施例之第一基板11係聚二甲基矽氧烷(PDMS)，其第一基板11係以習知翻膜製程之方法，將一樣品導入口111、以及一長直型微流道112形成於第一基板11上，且此微流道112與樣品導入口111相互連接。
上述本實施例所使用習知翻膜製程之方法，係先於基板上，先後塗布負光阻SU-8 2025以及負光阻SU-8 100，接著，於65℃軟烤5分鐘，再於95℃硬烤15分鐘後，靜置5分鐘，再以近紫外光照射，並透過顯影液顯影，以形成本實施例之SU-8母模。最後，將液態PDMS連同固化劑，以重量比10：1之比例混合，並倒入SU-8母膜中，待PDMS固化後，將其與SU-8母膜分離，以形成本實施例之第一基板11。
而於第一基板11之微流道112部份，本實施例之微流道112，其流道深度係為40μm，流道長度係為19.6mm，而流道寬度係為1.5mm，流道體積為1mm3
。另外，本實施例之微流道112具有一檢測區113，其中，檢測區113之形狀係
為長形，且與微流道112同寬。當一血液樣品滴至樣品導入口111時，此血液樣品係會由樣品導入口111流動至檢測區113，並充滿微流道112。
另外，本發明血液凝固樣品偵測晶片之保護片12，其係覆蓋於第一基板11上，並覆蓋第一基板上11之微流道112，以保護微流道112，避免污染物掉落至微流道112中而影響凝血反應之進行。
再則，本實施例之血液樣品係為無經過任何實驗前處理之全血以及凝血質試劑混合物，以針測全血之凝血酶原時間。
而以本實施例血液凝固偵測晶片偵測血液樣品凝固之方法，首先，先提供上述本實施例之血液凝固偵測晶片。接著，以全血：凝血質試劑之體積比為4：1混合，以形成一血液樣品，再將此血液樣品滴至樣品導入口111，以使其流入微流道112之檢測區113中。其中，本實施例之血液樣品，其流動至檢測區113之時間係約4秒，更甚者，血液樣品充滿微流道112之時間係約11秒，由此可見，本實施例之微流道設計係可於血液凝固之前，即可流至檢測區113並充滿微流道112中。最後，再偵測檢測區113之血液樣品之吸光值變化，以計算得到此血液樣品之凝血酶原時間。
如圖4本發明實施例2之血液凝固偵測晶片立體圖所示。本實施例與實施例1大致相同，差別僅在於本實施例之血液凝固偵測晶片，其微流道112之深度係為100μm，流
道體積為4mm3
。再則，本實施例之檢測區113係為半徑1.5mm之圓形檢測區113。
而以本實施例血液凝固偵測晶片偵測血液凝固之方法上，係與實施例1相同，差別僅在於本實施例之微流道不同於實施例，因此，血液樣品流動至檢測區113之時間亦與實施例1不同，於本實施中，其血液樣品流至檢測區113係約10秒。最後，同樣再偵測檢測區113之血液樣品吸光值變化，以計算得到血液樣品之凝血酶原時間。
如圖5本發明實施例3之血液凝固偵測晶片立體圖所示。本實施例與實施例1大致相同，差別僅在於本實施例之微流道112係為T型微流道112，此外，於微流道112中，另設有數個之J型混合單元115，以使血液樣品得於微流道中充分混合。
再則，以本實施例血液凝固偵測晶片偵測血液樣品凝固之方法，首先，先提供上述本實施例之血液凝固偵測晶片。接著，將一全血、及一凝血質試劑，以體積比為4：1之情況下，分別由本實施例之樣品導入口111導入微流道112中，利用微流道112內之J型混合單元115，使全血與抗凝血質試劑於微流道112中混合均勻，以形成一血液樣品，並使其血液樣品延著微流道112流至檢測區113。最後，再偵測檢測區113之血液樣品吸光值變化，以計算得到血液樣品之凝血酶原時間。
如圖6本發明實施例4之血液凝固偵測裝置分解立體圖，以及圖7本發明實施例4之血液凝固偵測裝置示意圖所示。本實施例之血液凝固偵測裝置係包括：一晶片槽2、一光偵測單元31、一訊號接收單元32、以及一訊號處理單元33。上述實施例1至3任一種血液凝固偵測晶片1係插置於晶片槽2中。其中，光偵測單元31係對應於晶片槽2，以偵測血液凝固偵測晶片1之檢測區(圖未示)中，血液樣品之吸光值變化。而訊號接收單元32係與光偵測單元31連接，以接收並光偵測單元31之訊號。再則，訊號處理單元33係與訊號接收單元32連接，以處理訊號接收單元32所接收之訊號，並轉換為可讀之訊號，以計算血液樣品之凝血酶原時間，而達成血液凝固之偵測。
而於本實施例之光偵測單元31部份，請參考圖8本發明實施例4之光偵測單元示意圖。本實施例之光偵測單元31具有一光源311、一濾光單元312、及一光檢測單元313。其中，本實施例之光源311係為綠光LED光源。而濾光單元312係與光檢測單元313連接，以使雜光預先過濾去除後，再將血液樣品之光訊號傳送至光檢測單元313。另外，光檢測單元313係包含光敏電阻之檢測電路，且該檢測電路係以定電壓電橋法進行檢測。
於血液凝固時，凝固之血液會對綠光具有明顯之吸光值變化，藉由定電壓電橋法之檢測電路，偵測血液凝固偵測晶片1之檢測區113之綠光吸光值變化，接著再由訊號接收單元32及訊號處理單元33，將吸光值之變化轉換為可讀
訊號，以計算血液樣品之凝血酶原時間(prothrombin time,PT)，而達成血液凝固之偵測。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
1‧‧‧血液凝固生物晶片
11‧‧‧第一基板
111‧‧‧樣品導入口
112‧‧‧微流道
113‧‧‧檢測區
12‧‧‧保護片
115‧‧‧J型混合單元
2‧‧‧晶片槽
3‧‧‧內部元件
31‧‧‧光偵測單元
32‧‧‧訊號接收單元
33‧‧‧訊號處理單元
311‧‧‧光源
312‧‧‧濾光單元
313‧‧‧光檢測單元
圖1係本發明之凝血酶原時間偵測結果圖。
圖2係本發明之血液凝固吸光值結果圖。
圖3係本發明實施例1之血液凝固偵測晶片立體圖。
圖4係本發明實施例2之血液凝固偵測晶片立體圖。
圖5係本發明實施例3之血液凝固偵測晶片立體圖。
圖6係本發明實施例4之血液凝固偵測裝置分解立體圖。
圖7係本發明實施例4之血液凝固偵測裝置示意圖。
圖8係本發明實施例4之光偵測單元示意圖。
1．．．血液凝固偵測晶片
11．．．第一基板
111．．．樣品導入口
112．．．微流道
113．．．檢測區
12．．．保護片
Claims (17)
- 一種血液凝固偵測晶片，包括：一第一基板，該第一基板設有一樣品導入口以及一微流道，其中該微流道係與該樣品導入口連接，而該微流道係包括一檢測區，且該微流道之流道深度為40μm至125μm；該微流道體積為1mm3 至3mm3 ；該微流道長度為15mm至20mm；該微流道寬度為1mm至2mm，一血液樣品係由該樣品導入口導入並流至該檢測區，其中該血液樣品係全血；以及一保護片，係設於該第一基板上，並覆蓋該第一基板上之該微流道。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固偵測晶片，其中該第一基板之材質係為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯、聚碳酸酯、環烯烴聚合物、聚苯乙烯、或玻璃。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固偵測晶片，其中該微流道之流道形狀係為長直型、或T型。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固偵測晶片，其中該微流道中設有一或以上之混合單元，其中該混合單元之形狀係為O型、J型、或弧型。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固偵測晶片，其中該血液樣品更包含一凝血質試劑(thromboplastin)。
- 一種血液凝固偵測方法，包括：(A)提供一血液凝固偵測晶片，包括： 一第一基板，該第一基板設有一樣品導入口以及一微流道，其中該微流道係與該樣品導入口連接，而該微流道係包括一檢測區，且該微流道之流道深度為40μm至125μm；該微流道體積為1mm3 至3mm3 ；該微流道長度為15mm至20mm；該微流道寬度為1mm至2mm；以及一保護片，係設於該第一基板上，並覆蓋該第一基板上之該微流道；(B)提供一血液樣品，由該樣品導入口導入該血液樣品於該血液凝固生物晶片，以使該血液樣品流入該微流道之該檢測區，其中該血液樣品係全血；以及(C)偵測該檢測區之該血液樣品之吸光值。
- 如申請專利範圍第6項所述之血液凝固偵測方法，其中該血液凝固偵測晶片之該第一基板之材質係為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯、聚碳酸酯、環烯烴聚合物、聚苯乙烯、或玻璃。
- 如申請專利範圍第6項所述之血液凝固偵測方法，其中該血液凝固偵測晶片之該微流道之流道形狀係為長直型、或T型。
- 如申請專利範圍第6項所述之血液凝固偵測方法，其中該微流道另設有一個以上之混合單元，其中該混合單元之形狀係為O型、J型、或弧型。
- 如申請專利範圍第6項所述之血液凝固偵測方法，其中該血液樣品更包含一凝血質試劑(thromboplastin)。
- 如申請專利範圍第6項所述之血液凝固偵測方法，其中步驟(B)係為：(B)預先混合一全血、一凝血質試劑，以形成一血液樣品，由該樣品導入口導入該血液樣品於該血液凝固生物晶片，以使該血液樣品流入該微流道之該檢測區。
- 如申請專利範圍第9項所述之血液凝固偵測方法，其中步驟(B)係為：(B)將一全血、及一凝血質試劑分別由該樣品導入口導入該微流道，使該全血與該凝血質試劑於微流道中混合，以形成一血液樣品，並使該血液樣品流入該微流道之該檢測區。
- 一種血液凝固偵測裝置，包括：一晶片槽，使一血液凝固偵測晶片置於該晶片槽，其中該血液凝固偵測晶片係包含：一第一基板，該第一基板設有一樣品導入口以及一微流道，其中該微流道係與該樣品導入口連接，而該微流道係包括一檢測區，且該微流道之流道深度為40μm至125μm；該微流道體積為1mm3 至3mm3 ；該微流道長度為15mm至20mm；該微流道寬度為1mm至2mm，一血液樣品係由該樣品導入口導入並流至該檢測區；以及一保護片，係設於該第一基板上，並覆蓋該第一基板上之該微流道；一光偵測單元，係對應於該晶片槽，以偵測置於該晶片槽之該血液凝固偵測晶片之該檢測區，其中該光偵測單元 係包括一光源、一濾光單元、及一光檢測單元，且該光源係為白光LED光源、藍光LED光源、綠光LED光源、或黃光LED光源；一訊號接收單元，係與該光偵測單元連接，以接收該濾光單元所過濾之光訊號；以及一訊號處理單元，係與該訊號接收單元連接，以處理該訊號接收單元所接收之光訊號。
- 如申請專利範圍第13項所述之血液凝固偵測裝置，其中該血液凝固偵測晶片之該第一基板之材質係為聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯、聚碳酸酯、環烯烴聚合物、聚苯乙烯、或玻璃。
- 如申請專利範圍第13項所述之血液凝固偵測裝置，其中該血液凝固偵測晶片之該微流道之流道形狀係為長直型、或T型。
- 如申請專利範圍第13項所述之血液凝固偵測裝置，其中該血液凝固生物晶片之該血液樣品係包括全血、及一凝血質試劑(thromboplastin)。
- 如申請專利範圍第13項所述之血液凝固偵測裝置，其中該光檢測單元係包含一光敏電阻。
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| 年04月14日，微血液凝血生物晶片之研究，張詠銘，國立中正大學機械工程學系 * |
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