TWI482795B - 多官能基聚合物組成物及其合成方法 - Google Patents

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多官能基聚合物組成物及其合成方法
本發明是有關於一種聚合物組成物，且特別是有關於一種可形成於各種基材上的多官能基聚合物組成物。
在生物技術領域中，如生物材料、生物傳感器(biosensor)、生物晶片、微流控晶片、藥物釋放、組織工程、細胞生物學和再生醫學等，現今的發展趨勢為以分子規格(molecular scale)的調控設計來模擬和響應生物環境，其中，決定生物材料的長效性和高效率的關鍵因素在於生物基材的表面改質。
在生物基材表面的改質的應用上，目前的技術例如透過自組裝單層分子膜(self-assembled monolayer)、連結分子(linker)、高分子嫁接(polymer grafting)技術或矽烷化(silanation)技術來改質。然而，這些改質方式仍然需要高溫環境、UV照射、金屬催化劑、有毒溶劑等，而且還必須視不同的基材、不同的應用條件來選用適當的改質技術，因而通常需要大量的知識成本去 進行基材上的表面改質。
此外，隨著生物技術的發展，用於生物材料及生物科技裝置的新世代表面改質技術將需要一連串及/或自發性的路徑去同時提供多種可達到特定功能性(例如表面抗結垢、低蛋白質污染、控制細胞之吸附、改善受環境刺激的程度等)的官能基。因此，生物領域中迫切需求能同時提供多種的不同的功能性官能基的表面改質方式。
本發明提供一種多官能基聚合物組成物，其可以應用於各種生物基材上來進行表面改質。
本發明另提供一種多官能基聚合物組成物的合成方法，其可簡便且快速地於各種生物基材上形成多官能基聚合物組成物。
本發明的多官能基聚合物組成物，其包括：具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯，上述化學活性官能基可與生物分子的官能基鍵結。
在本發明的一實施例中，上述生物分子包括DNA、RNA、蛋白質、胺基酸、生長因子、寡糖或內分泌激素。
在本發明的一實施例中，上述化學活性官能基與上述生物分子的官能基以耦合反應鍵結。
在本發明的一實施例中，上述具有至少三種不同的化學 活性官能基的聚對二甲苯沈積於基材的表面。
在本發明的一實施例中，上述沈積為化學氣相沈積。
在本發明的一實施例中，上述具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯以下述式1、式1'、式1"或式1'''表示：
其中，R1 、R2 、R3 與R3’ 各自獨立地選自由-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者，i、j與k各自獨立地為1到750,000的數值： 且所述多官能基聚合物組成物為無規共聚物。
在本發明的一實施例中，上述R1 為-C≡CH，上述R2 為上述式1-1所表示的基團，上述R3 為-C(=O)-CF3 ，且R3’ 不同於R1 、R2 與R3 。
本發明的多官能基聚合物組成物的合成方法，其包括：將各具有至少一化學活性官能基的至少三種不同的起始原料(starting material)自不同方向分別進料至腔室中，以於上述腔室中藉由化學氣相沈積而在基材上共聚合成多官能基聚合物組成物。
在本發明的一實施例中，上述合成方法包括使用多向進料化學氣相沈積裝置而在所述基材上同時共聚合成所述多官能基聚合物組成物。
在本發明的一實施例中，上述合成方法包括使用三向進料化學氣相沈積裝置或四向進料化學氣相沈積裝置而在所述基材上同時共聚合成所述多官能基聚合物組成物。
在本發明的一實施例中，上述起始原料的化學活性官能基可與生物分子的官能基鍵結。
在本發明的一實施例中，上述生物分子包括DNA、RNA、蛋白質、胺基酸、生長因子、寡糖或內分泌激素。
在本發明的一實施例中，上述化學活性官能基與上述生物分子的官能基以耦合反應鍵結。
在本發明的一實施例中，上述多官能基聚合物組成物包括具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯。
在本發明的一實施例中，上述的材料包括矽、玻璃、金屬或聚合物。
在本發明的一實施例中，上述起始原料各自選自由式2-1 所表示的化合物以及式2-2所表示的化合物所組成之族群中的任一者：
式2-1中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 與R11 各自獨立地選自由氫、-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 與R11 不同時為氫：
在本發明的一實施例中，上述至少三種不同的起始原料中的至少一者具有兩種以上的不同的化學活性官能基。
在本發明的一實施例中，上述三種不同的起始原料分別為下述式2-3所表示的化合物、式2-4所表示的化合物以及式2-5所表示的化合物：
在本發明的一實施例中，進行上述化學氣相沈積的溫度為0℃到35℃。
在本發明的一實施例中，於進行上述化學氣相沈積時， 基材進行旋轉。
基於上述，本發明的多官能基聚合物組成物為利用化學氣相沈積共聚合方法而製造，故可鍍敷於生物導管、心臟支架或心律調節器等微結構或不規則形狀的基材上。而且，即便於溫和環境下亦不需要使用催化劑或紫外光照射，便可對各種基材的表面進行改質。此外，經由本發明的合成方法，可提供簡單且多方面適用的路徑去合成出具有多個所需之功能性官能基的聚合物組成物。
為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
100、200、300‧‧‧預處理單元
400‧‧‧腔室
402、600‧‧‧基材
602、612、622‧‧‧PDMS印章
604、614、624‧‧‧凸版
606、616、626‧‧‧區塊
S100、S102、S104、S106‧‧‧步驟
F100、F200、F300‧‧‧起始原料
L1 、L2 、L3 ‧‧‧長度
圖1為依照本發明之一實施例所繪示之一種多官能基聚合物組成物的合成方法的步驟流程圖。
圖2為依照本發明之一實施例所繪示之一種三向進料化學氣相沈積(CVD)裝置的概略圖。
圖3為實例2的基材表面的反射吸收式紅外光譜圖。
圖4為實例3的基材表面的X-射線光電子能譜圖。
圖5中的(a)為依照本發明之實例5的實驗步驟流程所繪示的示意圖；(b)、(c)、(d)以及(e)為實例5的基材表面的螢光顯微鏡相片。
圖6A至圖6D為依照本發明之實例5的三步驟鍵結流程所繪示的基材的示意圖。
圖7A至圖7C為本發明之實例5所使用的PDMS印章的示意圖。
以下將列舉實施例以及實驗例來進一步說明本發明的各種態樣。在本說明書中，「步驟」之用語不僅僅是獨立之步驟，即使於無法與其他步驟明確地區別之情形時，若達成該步驟所期望目的之作用，則包含於本用語中。
此外，在本說明書中，化合物的結構有時以鍵線式(skeleton formula)表示。這種表示法可以省略碳原子、氫原子以及碳氫鍵。當然，結構式中有明確繪出官能基的，則以繪示者為準。
另外，在本說明書中，由「一數值到另一數值」表示的範圍，包含其前後所記載之數值分別作為最小值及最大值的範圍，此為是一種避免在說明書中一一列舉該範圍中的所有數值的概要性表示方式。因此，對某一特定數值範圍的描述，意欲涵蓋該數值範圍內的任意數值以及由該數值範圍內的任意數值界定出的較小數值範圍，就如同在說明書中明文寫出該任意數值和該較小數值範圍一樣。
圖1為依照本發明之一實施例所繪示之一種多官能基聚 合物組成物的合成方法的步驟流程圖。
首先，請參照圖1的步驟S100，提供具有至少一化學活性官能基的起始原料。在本說明書中，所謂「化學活性官能基」表示能與生物分子進行反應之功能性官能基。
在一實施例中，化學活性官能基可列舉如下：具有不飽合鍵(例如雙鍵、三鍵)的官能基、具有胺基(-NH2 )的官能基、具有羥基(-OH)的官能基、具有羧基(-COOH)的官能基等。更具體而言，化學活性官能基例如是-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示之基團、式1-2所表示之基團或式1-3所表示之基團：
在本說明書中，「-Ph」表示苯基(phenyl group)，亦即其一般式為-C6 H5 。
在一實施例中，生物分子例如是DNA(deoxyribonucleic acid)、RNA(ribonucleic acid)、蛋白質、胺基酸、生長因子(growth factor)、寡糖(oligosaccharide)或內分泌激素(hormone)。此外，生物分子亦可為經過改造或修飾而具有特定官能基的生物分子，並且所述特定官能基能與化學活性官能基反應。
在一實施例中，化學活性官能基與生物分子所進行的反應例如是以鍵結的方式來固定生物分子，更具體而言例如是化學活性官能基與生物分子的特定官能基藉由耦合反應而鍵結。
在一實施例中，具有至少一化學活性官能基的起始原料例如是選自由式2-1所表示的化合物以及式2-2所表示的化合物所組成之族群中的任一者：
式2-1中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 與R11 各自獨立地選自由氫、-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、 -C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 與R11 不同時為氫：
在一實施例中，具有至少一化學活性官能基的起始原料例如是選自由式2-6-1所表示的化合物、式2-6-2所表示的化合物以及式2-2所表示的化合物所組成之族群中的任一者：
式2-6-1以及式2-6-2中，R12 選自由-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者：
再者，在本說明書中，所謂R1 與R2 「各自獨立地」，是指R1 與R2 可彼此相同亦可不同。另外，當取代基的鍵結位置未指 向環上的特定鍵結位置時，表示取代基的鍵結位置可為該環上的任意可鍵結位置。例如式1-2中，取代基F的鍵結位置可為苯環上的任意可鍵結位置。
在一實施例中，具有至少一化學活性官能基的起始原料具體而言例如是下述式2-1-1-1至式2-1-19-2所表示的化合物以及2-2所表示的化合物所組成之族群中的任一者：
此外，上述具有至少一化學活性官能基的起始原料可由使用者自行合成或者市購而得。
接著，請參照圖1的步驟S102，將各具有至少一化學活性官能基的至少三種不同的起始原料自不同方向分別進料至腔室中。
在一實施例中，進料至腔室的起始原料中的至少一者同時具有兩種以上的不同的化學活性官能基。
在一實施例中，起始原料進料至腔室的方式包括使用多向進料化學氣相沈積裝置。例如，請參照圖2，可使用一種三向進料化學氣相沈積裝置，將三種不同的起始原料F100、起始原料F200、起始原料F300自不同方向分別同時進料至腔室400中。當然，所述多向進料CVD裝置不限於三向進料CVD裝置，亦可為四向進料CVD裝置或其他多向進料CVD裝置，只要可以使不同的起始原料自不同方向分別同時進料即可。此外，可視製程上的需要而可自由地控制各起始原料的進料比例。在一實施例中，起始原料F100、起始原料F200以及起始原料F300例如是以1：1：1的莫耳比例進料至腔室400中。
在一實施例中，起始原料在進料至腔室前，可預先進行預處理。所謂預處理例如是將起始原料昇華為氣體、將多聚體熱解為單體。預處理的方式例如是先於具有特定溫壓條件的昇華區進行昇華，接著於熱解區(pyrolysis zone)進行熱解。進行昇華時的溫度、壓力根據起始原料而略有不同，但溫度通常是80℃到 115℃、較佳是90℃到110℃、更佳是100℃到110℃；壓力通常是0.1mbar到0.5mbar、較佳是0.1mbar到0.3mbar。熱解區的溫度視起始原料而定，但通常是保持在500℃到800℃、較佳為600℃到750℃、更佳為580℃到670℃。例如，請參照圖2，三向進料化學氣相沈積(CVD)裝置更包括預處理單元100、預處理單元200以及預處理單元300，其分別對起始原料F100、起始原料F200以及起始原料F300進行預處理。可以視製程上的需要而於預處理單元中設置昇華區、熱解區等。
再來，請參照圖1的步驟S104，於腔室中藉由化學氣相沈積而在基材上共聚合成多官能基聚合物組成物。
在一實施例中，基材的材料例如是矽、玻璃、金屬或聚合物。更具體而言，金屬例如是鈦(titanium，Ti)、銀(silver，Ag)或金(gold，Au)；聚合物例如是聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methyl methacrylate)，PMMA)、聚苯乙烯(polystyrene)。此外，基材本身例如是人工牙齒、脊椎骨補丁、生物導管、心臟支架或心律調節器等。
在一實施例中，所述腔室例如是沈積腔室(deposition chamber)，可於腔室中藉由化學氣相沈積將起始原料共聚合至基材。例如，請參照圖2，腔室400中具有基材402，可藉由化學氣相沈積將起始原料F100、起始原料F200、起始原料F300共聚合至基材402。
在一實施例中，由於製程為使用化學氣相沈積法，因此 基材的形狀不受限制，亦即可以是不規則形狀，而且其表面可以是平坦表面或任意的非平坦表面。因此，此方法可廣泛地應用於各種生物材料。
在一實施例中，進行化學氣相沈積共聚合時的壓力例如是0.1mbar到0.3mbar。進行化學氣相沈積共聚合時的溫度只要為臨界溫度以下(threshold temperature)即可，該低限溫度需根據起始原料的結構而定，通常而言溫度為0℃到40℃、較佳為0℃到35℃。
在一實施例中，基材例如是於進行化學氣相沈積共聚合時具有一角速度而進行旋轉，藉此可控制基材上的化學活性官能基的分布。上述基材進行旋轉的方式例如是將基材配置於一支持體上並使該支持體旋轉。此外，旋轉速度無特別限制可根據製程上的需求而調整，例如可為1rpm/min到3rpm/min。
在一實施例中，三向進料CVD裝置更具有溫度控制系統而可控制基材溫度。於進行化學氣相沈積共聚合時，基材溫度例如是-30℃到40℃，較佳是0℃到30℃，特佳是5℃到25℃。此外，化學氣相沈積法例如是不使用催化劑及溶劑。
在一實施例中，所形成的多官能基聚合物組成物例如是具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯。其中，聚對二甲苯(parylene)是經過美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)認證，而例如可作為鍍膜用於生物導管、心臟支架或心律調節器等醫療器材中。然而，在聚對二甲苯的修 飾改造上，不但技術門檻高，而且時間以及成本的花費亦大。故本發明提出了使用多向進料CVD裝置的方式，藉此在多官能基聚合物的合成上不僅可縮短時程、減少成本，而且還可充分地操控多個製程變數(process variable)。
在一實施例中，所形成的多官能基聚合物組成物例如為下述式1、式1'、式1"或式1'''所表示之聚合物組成物： 其中，R1 、R2 、R3 與R3’ 各自獨立地選自由-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者，i、j與k各自獨立地為1到750,000的數值：，此外 上述式1、式1'、式1"或式1'''所表示之聚合物組成物僅是以通式表示，而並非用以限定各聚合單體排列順序。
此外，所形成的多官能基聚合物組成物為無規共聚物(random copolymer)。在一實施例中，i、j與k的莫耳比例例如為1：1：1。此莫耳比例可視需要而進行調整。
此外，本發明的多官能基聚合物組成物並不以式1、式1'、式1"或式1'''所表示的聚合物組成物為限。只要是將具有化學活性官能基的至少三種不同的起始原料藉由化學氣相沈積共聚合而成的聚合物均概括於本發明的範疇之內。
然後，請參照圖1的步驟S106，使多官能基聚合物組成物的化學活性官能基與生物分子的官能基鍵結。
在一實施例中，化學活性官能基與生物分子的官能基例如可藉由位向選擇性(regioselective)的耦合反應而僅與生物分子部分區域的特定官能基進行鍵結。
在本發明之另一實施例中，提供一種多官能基聚合物組成物，其包括：具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯，而且所述化學活性官能基可與生物分子的官能基鍵結。此處 所述之化學活性官能基、聚對二甲苯、生物分子、多官能基聚合物組成物，請參照前述說明，於此不再贅述。
以下，藉由一個合成實例以及四個實驗實例對本發明進行更具體的說明，但本發明並不限定於這些實例。
[實例1]
首先，使用如圖2所示的裝置，將4-乙炔基-[2,2]對環芬(4-ethynyl-[2,2]paracyclophane)作為起始原料F100、將4-N-馬來醯亞胺基甲基-[2,2]對環芬(4-N-maleimidomethyl-[2,2]paracyclophane)作為起始原料F200、將三氟乙醯基-[2,2]對環芬(trifluoroacetyl-[2.2]paracyclophane)作為起始原料F300，並且以1：1：1的莫耳比例將起始原料F100、起始原料F200以及起始原料F300自不同方向進料至腔室400中。
此外，如圖2所示，此三種起始原料在進入至腔室400前，各自分別經過預處理單元100、預處理單元200、預處理單元300。其中，各個預處理單元中皆設置了昇華區(約105℃)、熱解區(約700℃)。此外，腔室400中設置了矽質基材402，其溫度控制為約20℃且具有2rpm/min的旋轉速度。於起始原料F100、起始原料F200、起始原料F300進料至腔室400後，如下述流程(a)所示，藉由化學氣相沈積於此矽質基材402上聚合出聚[(4-乙炔基-對二甲苯)-共-(4-N-馬來醯亞胺基甲基-對二甲苯)-共-(三氟乙醯基-對二甲苯)-共-(對二甲苯)] (poly[(4-ethynyl-p-xylylene)-co-(4-N-maleimidomethyl-p-xylylene)-co-(trifluoroacetyl-p-xylylene)-co-(p-xylylene)])，以下將此聚合物稱為塗膜1。
[實例2]
藉由反射吸收式紅外光譜分析技術(infrared reflection absorption spectroscopy，IRRAS)檢測上述塗膜1(圖3中的IV)，並將之與單取代的聚[(4-乙炔基-對二甲苯)-共-(對二甲苯)](poly[(4-ethynyl-p-xylylene)-co-(p-xylylene)])(圖3中的I)、聚[(4-N-馬來醯亞胺基甲基-對二甲苯)-共-(對二甲苯)](poly[(4-N-maleimidomethyl-p-xylylene)-co-(p-xylylene)])(圖3中的II)、聚[(三氟乙醯基-對二甲苯)-共-(對二甲苯)](poly[(trifluoroacetyl-p-xylylene)-co-(p-xylylene)])(圖3中的III)的檢測光譜進行比對(亦即與僅具有乙炔基、馬來醯亞胺基或三氟乙醯基三官能基中的一者的聚合物的檢測光譜進行比對)。
如圖3所示，上述塗膜1的光譜在3289cm-1 以及2102cm-1 顯示出兩個顯著的峰值，其可歸因於末端炔基；在1768cm-1 以及1709cm-1 的峰值可歸因於來自於馬來醯亞胺基以及三氟乙醯基中的-C=O；在1402cm-1 的峰值可歸因於馬來醯亞胺基中的C-N-C； 在1223cm-1 、1194cm-1 、1150cm-1 以及981cm-1 的峰值可歸因於三氟乙醯基中的C-F。
[實例3]
藉由X-射線光電子能譜分析(X-ray photoelectron spectroscopy)檢測上述塗膜1，得到如圖4的結果。並且，參見表1，將所得的實驗值(experimental value)與根據塗膜1的等莫耳比的單體單元而算出之理論值(theoretical value)進行比對，可知其結果大致吻合。
[實例4]
藉由掃描式探針顯微鏡(scanning probe microscope)觀測塗膜1的表面粗糙度(surface roughness)，其結果顯示為相當平滑的塗膜，且剛沈積的(as-deposited)塗膜1的均方根粗糙度(root mean square roughness)的平均值為1.4±0.2nm。此外，塗 膜1於溶劑下的穩定性良好，而且即便於高溫150℃下其穩定性亦佳。
[實例5]
為了進一步驗證塗膜1中含有的所有乙炔基(acetylene group)、馬來醯亞胺基(maleimide group)以及乙醯基(acetyl group)都能夠進行特定的生物正交反應(bioorthogonal reaction)，故進行以下實驗。
如圖5中的(a)所示，首先如實例1所述般於基材上形成塗膜1，接著進行一個三步驟鍵結流程而於同一表面上的不同區域固定(immobilize)複數個分子。此處所述三步驟鍵結流程是透過微接觸印刷(microcontact printing，μ CP)技術去進行實驗，藉此來限制反應的區域。此技術的概念與蓋章相近，其可利用具有可撓性之高分子材質的聚二甲基矽氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)當作印章(stamp)，並於PDMS印章上進行塗布，藉著作為印章的PDMS與基材接觸微壓，而將印章之凸版處之塗料如墨水般地印在基材上。
實例5中，所述三步驟鍵結流程於室溫(25℃)及濕度55%的條件下進行。首先，於常溫下製備Alexa Fluor-555疊氮(Alexa Fluor-555 azide)溶液、螢光素-半胱胺酸(fluorescein-cysteine)(其中，半胱胺酸中具有硫醇(thiol))溶液以及Alexa Fluor-350醯肼(Alexa Fluor-350 hydrazide)溶液。
接著，請參照圖6A以及圖7A，準備具有塗膜1的基材 600以及PDMS印章602。為了方便觀察，將PDMS印章602之凸版604形成為以陣列(array)形式排列的多個大小為L1 ×L1 (50μm×50μm)的區塊。並且，藉由10瓦(W)氧氣電漿(oxygen plasma)對PDMS印章602進行2分鐘的表面修飾，即利用RF(Radio Frequency)電波能量將氧氣形成自由基。由於氧自由基活性高，會與PDMS印章602的表面作用而活化並產生帶負電荷的親水性表面，以便之後進行不可逆的接著。
然後，請參照圖6B以及圖7A，將Alexa Fluor-555疊氮溶液塗布於PDMS印章602的凸版604上，接著將PDMS印章602壓印於具有塗膜1的基材600上，藉由疊氮與塗膜1的乙炔基的耦合反應鍵結，而於基材600上形成多個大小為L1 ×L1 的區塊606。所述區塊606呈現螢光染料Alexa Fluor-555的螢光紅。
繼而，請參照圖6C以及圖7B，提供另一PDMS印章612，其上形成有以陣列形式排列的多個大小為L2 ×L2 (300μm×300μm)的區塊的凸版614。然後，將螢光素-半胱胺酸溶液塗布於PDMS印章612的凸版614上，接著將PDMS印章612基材600上，藉由半胱胺酸中的硫醇與塗膜1的馬來醯亞胺基的耦合反應鍵結，而於基材600上形成多個大小為L2 ×L2 的區塊616，所述區塊616呈現螢光素(fluorescein)的螢光綠。此時，區塊606與區塊616重疊的區域呈現螢光橘。
再來，請參照圖6D以及圖7C，提供再一PDMS印章622，上述PDMS印章622上形成有以陣列形式排列的多個大小為L3 × L3 (300μm×300μm)的區塊的凸版624。然後，將Alexa Fluor-350醯肼溶液塗布於PDMS印章622的凸版624上，接著將PDMS印章622壓印於基材600上，藉由醯肼與塗膜1的乙醯基的耦合反應鍵結，而於基材600上形成多個大小為L3 ×L3 的區塊626，所述區塊626呈現染料Alexa Fluor-350的螢光藍。此時，區塊606與區塊626重疊的區域呈現螢光粉紅，區塊616與區塊626重疊的區域呈現螢光青藍，且區塊606、區塊616與區塊626重疊的區域呈現白色。
最後，於使用磷酸鹽緩衝溶液(phosphate-buffered saline，PBS)以及去離子水(deionized water)沖洗表面後，藉由Nikon TE2000-U的螢光顯微鏡(fluorescence microscope)的功能對特定螢光顏色進行觀察，可確認到：如圖5中的(b)所示般，紅色的螢光染料Alexa Fluor-555確實地經由疊氮而固定於具有塗膜1的基材上的預定區域(請參見圖6B的區塊606)；如圖5中的(c)所示般，綠色的螢光素確實地經由硫醇而固定於具有塗膜1的基材上的預定區域(請參見圖6C的區塊616)；如圖5中的(d)所示般，藍色的螢光染料Alexa Fluor-350確實地經由醯肼而固定於具有塗膜1的基材上的預定區域(請參見圖6D的區塊626)。因此，再次證實了所聚合出的塗膜1同時具有乙炔基、馬來醯亞胺基以及乙醯基，而且可確實且有效地分別透過疊氮、硫醇以及醯肼來進行鍵結，從而可進行基材的表面改質。
進而，藉由螢光顯微鏡將圖5中的(b)、(c)、(d)三者 重疊同時觀察，如圖5中的(e)所示，可確認到上述紅色、上述綠色以及上述藍色重疊所得的白色的區域，可知此三步驟鍵結流程中的各鍵結分別為專一性反應，故塗膜1上的各官能基是分別具有不同功能性的，亦即此塗膜1具有多功能性。
綜上所述，本發明的多官能基聚合物組成物為具有多種可供選擇的化學活性官能基的聚對二甲苯，其能與生物分子的特定官能基發生耦合反應來進行表面改質。而且，所進行的表面改質的反應條件簡單，即便於常溫常壓、存在氧氣和水以及無催化劑等條件下亦具有反應快速性(rapidity)與反應特異性(specificity)。
本發明的多官能基聚合物組成物的合成方法，藉由將起始原料自不同方向分別進料，並藉由化學氣相沈積共聚合而在基材上形成多官能基聚合物組成物。由於多方向同時進料，因此在多官能基聚合物的合成上不僅可以縮短製造時程、減少製造成本，而且還可以充分地操控多個製程變數；由於化學氣相沈積的特點，因此可以製備無針孔之奈米級薄膜，並且可以均勻地蒸鍍在多種不同材料、不同形狀的基材上，而且不需溶劑、催化劑以及引發劑。
本發明的多官能基聚合物組成物及其合成方法可廣泛地應用於生物領域，例如表面抗結垢、排斥蛋白質、控制細胞之吸附等，更具體而言如DNA-多肽偶聯、螢光染料標記、分子表面固定等。此外，本發明所提出之多官能基聚合物組成物及其合成方 法並不複雜，因此很容易與現行的生物材料或生醫器材進行整合。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
S100、S102、S104、S106‧‧‧步驟

Claims (16)

  1. 一種多官能基聚合物組成物，包括：具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯，所述化學活性官能基可與生物分子的官能基鍵結，其中所述生物分子包括DNA、RNA、蛋白質、胺基酸、生長因子、寡糖或內分泌激素，且其中所述具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯以下述式1、式1'、式1"或式1'''表示： 其中，R1 、R2 、R3 與R3’ 各自獨立地選自由-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者，i、j與k各自獨立地為1到750,000的整數： 且所述多官能基聚合物組成物為無規共聚物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之多官能基聚合物組成物，其中所述化學活性官能基與所述生物分子的官能基以耦合反應鍵結。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之多官能基聚合物組成物，其中所述具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯沈積於基材的表面。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之多官能基聚合物組成物，其中所述沈積為化學氣相沈積。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之多官能基聚合物組成物，其中所述R1 為-C≡CH，所述R2 為所述式1-1所表示的基團，所述R3 為-C(=O)-CF3 ，且所述R3’ 不同於R1 、R2 與R3 。
  6. 一種多官能基聚合物組成物的合成方法，包括：將各具有至少一化學活性官能基的至少三種不同的起始原料自不同方向分別進料至腔室中，以於所述腔室中藉由化學氣相沈積而在基材上共聚合成具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯， 其中每一種起始原料各自選自由式2-1所表示的化合物以及式2-2所表示的化合物所組成之族群中的任一者： 式2-1中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 與R11 各自獨立地選自由氫、-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群中的任一者，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 與R11 不同時為氫：
  7. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中使用多向進料化學氣相沈積裝置而在所述基材上同時共聚合成所述具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中使用三向進料化學氣相沈積裝置或四向進料化學氣相沈積裝置而在所述基材上同時共聚合成所述具有至少三種不同的化學活性官能基的聚對二甲苯。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中每一種起始原料的所述化學活性官能基可與生物分子的官能基鍵結。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中所述生物分子包括DNA、RNA、蛋白質、胺基酸、生長因子、寡糖或內分泌激素。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中所述化學活性官能基與所述生物分子的官能基以耦合反應鍵結。
  12. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中所述基材的材料包括矽、玻璃、金屬或聚合物。
  13. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中所述至少三種不同的起始原料中的至少一者具有兩種以上的不同的化學活性官能基。
  14. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中所述三種不同的起始原料分別為下述式2-3所表示的化合物、式2-4所表示的化合物以及式2-5所表示的化合物：
  15. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中進行所述化學氣相沈積的溫度為0℃到35℃。
  16. 如申請專利範圍第6項所述之多官能基聚合物組成物的合成方法，其中於進行所述化學氣相沈積時，所述基材進行旋轉。
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Hsien-Yeh Chen,et al.,"Advanced Materials",Vol.20,P.3474-3480. 2008/09/17 Meng-Yu Tsai,et al.,"Chemical Communications",Vol.48,P.10969-10971. 2012/09/14 *

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