TWI441634B - 4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-〔4-〔2-（四唑-5-基）苯基〕苯基〕甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途 - Google Patents

4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-〔4-〔2-（四唑-5-基）苯基〕苯基〕甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI441634B
TWI441634B TW097121836A TW97121836A TWI441634B TW I441634 B TWI441634 B TW I441634B TW 097121836 A TW097121836 A TW 097121836A TW 97121836 A TW97121836 A TW 97121836A TW I441634 B TWI441634 B TW I441634B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
group
methyl
pharmacologically acceptable
propyl
Prior art date
Application number
TW097121836A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200901984A (en
Inventor
Ryuichi Morishita
Naoyuki Sato
Shuko Takeda
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Univ Osaka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd, Univ Osaka filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW200901984A publication Critical patent/TW200901984A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI441634B publication Critical patent/TWI441634B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途
本發明為關於含血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之阿滋海默病之預防或治療用醫藥。
對阿滋海默病之根本治療法至今未開發，只有膽鹼酯酶抑制藥等作為對症療法使用。再者，亦無可有效預防阿滋海默病之藥劑。
近年，得知與腦血管性認知症同樣，於阿滋海默病也有血管性危險因子深深參與其背景病態，其中高血壓視為其重要原因(非專利文獻1)。根據到現在為止幾個臨床試驗，顯示降血壓藥之鈣拮抗藥及血管收縮素變換酵素抑制劑之部份可抑制阿滋海默病之發症(非專利文獻2)。但目前並無關於血管收縮素II受體拮抗藥(ARB)等對阿滋海默病之有效性之報告。
【非專利文獻1】Launer LJ et al：Neurology 52：78,1999【非專利文獻2】Forette F et al：Lancet 352：1347,1998
本發明目的為提供阿滋海默病之預防或治療有用之醫藥。
本發明者係採用被認為阿滋海默病原因物質之澱粉樣蛋白β在小鼠側腦室內急性投與來惹起認知機能障礙之“Aβ注射模式”的模型小鼠，令奧美沙坦(Olmesartan)內服而探討其治療效果(第1圖)。認知機能之評估主要採用“Morris水迷路”之空間的參照記憶。內服4週奧美沙坦之小鼠在此模型中得到認知機能障礙輕減之結果(第3－6圖)。此外，暗示其效果於奧美沙坦1mg/kg/日以下不引起過度降壓程度之容量而特大(第3－6圖)。此治療效果之機制可能為改善因澱粉樣蛋白β而障礙之腦血管激動性(可能因奧美沙坦之抗氧化作用等)，及腦循環改善使澱粉樣蛋白β在腦內排泄亢進(第9－21圖)。
本發明之要旨如下所示。
(1)含有血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之阿滋海默病或其前階段輕度認知機能障礙之預防藥或治療藥。
(2)含有血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之腦循環或腦血流障礙之改善藥。
(3)含有血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之澱粉樣蛋白β起因之腦機能障礙之預防藥或治療藥。
(4)血管收縮素II受體拮抗劑為選自氯沙坦(Losartan)、坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、普拉沙坦(Pratosartan)、奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)、厄貝沙坦(Irbesartan)、阿吉沙坦酯(Azilsartan medoxomil)、阿吉沙坦卡酯(Azilsartancamedoxomil)、2－環丙基－1-{[2’－(5－氧－4,5－二氫－1,2,4－二唑 －3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽、或2－環丙基－1－{[2’－(5－氧－2,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽之如(1)至(3)之藥。
(5)如(1)至(3)之藥，含有如式(I)化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯為有效成分 (式中，R1 為C1 －C4 烷基，R2 及R3 為相同或不同，各為氫原子或C1 －C4 烷基，R4 為氫原子或C1 －C4 烷基，R5 為氫原子、C1 －C4 烷基、C2 －C5 烷醯氧甲基或1－(C2 －C5 烷醯氧基)乙基、C1 －C4 烷氧羰氧甲基或1－(C1 －C4 烷氧羰 氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基、(5－苯基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基，R6 為羧基或四唑－5－基)。
(6)如(5)之藥，其係R1 為乙基、丙基或丁基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(7)如(5)之藥，其係R1 為丙基或丁基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(8)如(5)之藥，其係R1 為丙基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(9)如(5)至(8)之藥，其係R2 及R3 為相同或不同，各為氫原子或甲基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(10)如(5)至(8)之藥，其係R2 及R3 為相同或不同、各為甲基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(11)如(5)至(10)之藥，其係R4 為氫原子或甲基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(12)如(5)至(10)之藥，其係R4 為氫原子之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(13)如(5)至(12)之藥，其係R5 為氫原子、甲基、乙基、乙醯氧基甲基、1－(乙醯氧基)乙基、特戊醯氧甲基、1－(特戊醯氧基)乙基、甲氧羰氧基甲基、1－(甲氧羰氧基)乙基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、丙氧羰氧基甲基、1－(丙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(14)如(5)至(12)之藥，其係R5 為氫原子、特戊醯氧甲基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(15)如(5)至(12)之藥，其係R5 為氫原子或(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(16)如(5)至(15)之藥，其係R6 為四唑－5－基之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(17)如(5)之藥，其中有效成分為選自：4－羥甲基－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、(4－羥甲基－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯、4－(1－羥乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、4－(1－羥乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯、4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸、4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸乙氧羰氧甲酯、 4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(乙氧羰氧基)乙酯、4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸異丙氧羰氧甲酯、4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(異丙氧羰氧基)乙酯、4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯、2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸乙氧羰氧甲酯、2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(乙氧羰氧基)乙酯、2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸異丙氧羰氧甲酯、2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(異丙氧羰氧基)乙酯及2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯之化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
(18)如(5)之藥，其中有效成分為、 4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸或4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯。
(19)一種阿滋海默病或其前階段輕度認知機能障礙之治療或預防方法，係將血管收縮素II受體拮抗劑，以藥理學有效量在溫血動物投與。
(20)一種血管收縮素II受體拮抗劑之使用，用以製造阿滋海默病或其前階段輕度認知機能障礙預防藥或治療藥。
(21)一種血管收縮素II受體拮抗劑，係用於阿滋海默病或其前階段輕度認知機能障礙之預防或治療方法。
(22)一種腦循環或腦血流障礙之改善方法，係將血管收縮素II受體拮抗劑，以藥理學有效量在溫血動物投與。
(23)一種血管收縮素II受體拮抗劑之使用、用於製造腦循環或腦血流障礙改善藥。
(24)一種血管收縮素II受體拮抗劑、係使用於腦循環或腦血流障礙之改善方法。
(25)一種澱粉樣蛋白β起因腦機能障礙之治療或預防方法，係將血管收縮素II受體拮抗劑，以藥理學有效量在溫血動物投與。
(26)一種血管收縮素II受體拮抗劑之使用，用以製造澱粉樣蛋白β起因腦機能障礙之預防藥或治療藥。
(27)一種血管收縮素II受體拮抗劑，係使用於澱粉樣蛋白β 所起因腦機能障礙之預防或治療方法。
本發明者顯示作為一種血管收縮素II受體拮抗藥之奧美沙坦，能改善阿滋海默病模型小鼠之認知機能障礙的可能性。至令仍無血管收縮素II受體抑制藥在人阿滋海默病及模型小鼠中改善其認知機能障礙之報告，因而具有新穎性。同時最大的特徵為這個藥已經作為降血壓藥在臨床性地被使用，阿滋海默病患者在內服時幾乎沒有在安全性的問題。
本發明為提供阿滋海默病之預防或治療有用醫藥之可能性。
本說明書包含作為本專利優先權之基礎之日本專利申請，即專利2007－165071之說明書和/或圖面記載之內容。
 (實施發明之最佳形態)
本發明為提供包含以血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之阿滋海默病或其前階段輕度認知機能障礙之預防藥或治療藥。再者，本發明為提供包含以血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之腦循環或腦血流障礙之改善藥。並且，本發明提供包含以血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分之澱粉樣蛋白β為起因之腦機能障礙之預防藥或治療藥。作為血管收縮素II受體拮抗劑有種種之藥劑被建議，因為實際在臨床被使用，本發明者為得本發明之效果可適宜地選擇藥劑。此等血管收縮素II受體拮抗劑為例如氯沙坦(宜 為氯沙坦鉀)、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奧美沙坦酯、厄貝沙坦、阿吉沙坦酯(即2－乙氧基－1－{[2’－(5－氧－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽)、阿吉沙坦卡酯(即2－乙氧基-1－{[2’－(5－氧－2－5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽)、2－環丙基－1－{[2’－(5－氧－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽、或2－環丙基－1－{[2’－(5－氧－2,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽，宜為奧美沙坦酯。再者，奧美沙坦酯可依專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)等記載之方法易於製造。再者，阿吉沙坦酯、阿吉沙坦卡酯、2－環丙基－1－{[2’－(5－氧－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽及2－環丙基－1－{[2’－(5－氧－2,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)聯苯－4－基]甲基}－1H－苯并咪唑－7－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二唑－4－基)甲基或其鹽作為高血壓症等治療藥之可能性亦被探討，可依國際公開第2005/080384號小冊或國際公開第2006/107062號小冊等揭示方法或標準方法等製造。
本發明之有效成分之血管收縮素II受體拮抗劑之一例為有如下式(I)化合物、其藥理容許鹽或其藥理容許酯。
上述式中，R1 為C1 －C4 烷基，R2 及R3 為相同或不同，各為氫原子或C1 －C4 烷基。R4 為氫原子或C1 －C4 烷基。R5 為氫原子、C1 －C4 烷基、C2 －C5 烷醯氧甲基或1－(C2 －C5 烷醯氧基)乙基、C1 －C4 烷氧羰氧甲基或1－(C1 －C4 烷氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基、(5－苯基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基，R6 為羧基或四唑－5－基。
R1 、R2 、R3 及R4 之C1 －C4 烷基為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，R1 之C1 －C4 烷基宜為乙基、丙基或丁基，更宜為丙基或丁基，特宜為丙基，R2 及R3 之 C1 －C4 烷基宜為甲基或乙基，特宜為甲基，R4 之 C1 －C4 烷基宜為氫原子或甲基，特宜為氫原子。
R5 為例如氫原子、上述之C1 －C4 烷基、C2 －C5 烷醯氧甲基或1－(C2 －C5 烷醯氧基)乙基(該C2 －C5 烷醯基部分為例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基，宜為乙醯基或特戊醯基，特宜為特戊醯基)、C1 －C4 烷氧羰氧甲基或1－(C1 －C4 烷氧羰氧基)乙基(該C1 －C4 烷氧基部分為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基，宜為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，特宜為乙氧基或異丙氧基)、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基、(5－苯基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基，宜為甲基、乙基、乙醯氧基甲基、1－(乙醯氧基)乙基、特戊醯氧甲基、1－(特戊醯氧基)乙基、甲氧羰氧基甲基、1－(甲氧羰氧基)乙基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、丙氧羰氧基甲基、1－(丙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或猷基，特宜為特戊醯氧甲基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基，最宜為(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基。
本發明之式(I)所表化合物可視需要依常法以酸或鹼處理，而得相對藥理容許鹽。此等「藥理容許鹽」為例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；或銨鹽 、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯甘胺酸烷酯鹽、伸乙二胺鹽、N－甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’－二苄基伸乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N－苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等，宜為鹼金屬鹽，特宜為鈉鹽。
再者，本發明之式(I)所表化合物可依常法變換為藥理容許酯。「藥理容許酯」之種類無特定，可用與式(I)所表化合物有同樣醫藥上之有用性，而藥理上能接受者並無特限之酯種類。例如甲氧甲基、1－乙氧乙基、1－甲基－1－甲氧乙基、1－(異丙氧基)乙基、2－甲氧乙基、2－乙氧乙基、1,1－二甲基－1－甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基等C1 －C4 烷氧基C1 －C4 烷基、2－甲氧基乙氧甲基等C1 －C4 烷氧基化C1 －C4 烷氧基C1 －C4 烷基、苯氧甲基等C6 －C10 芳氧基C1 －C4 烷基、2,2,2－三氯乙氧甲基、雙(2－氯乙氧基)甲基等鹵化C1 －C4 烷氧基C1 －C4 烷基、甲氧羰基甲基等C1 －C4 烷氧羰基C1 －C4 烷基、氰甲基、2－氰乙基等氰C1 －C4 烷基、甲硫甲基、乙硫甲基等C1 －C4 烷硫甲基、苯硫甲基、萘硫甲基等C6 －C10 芳硫甲基、2－甲磺醯乙基、2－三氟甲磺醯乙基等可有鹵素取代之C1 －C4 烷磺醯基C1 －C4 低烷基、2－苯磺醯乙基、2－甲苯磺醯乙基等C6 －C10 芳磺醯基C1 －C4 烷基、甲醯氧甲基、乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、丁醯氧甲基、特戊醯氧甲基、戊醯氧甲基、異戊醯氧甲基、己醯氧甲基、1－甲醯氧乙基、1－乙醯氧乙基、1－丙醯氧 乙基、1－丁醯氧乙基、1－特戊醯氧乙基、1－戊醯氧乙基、1－異戊醯氧乙基、1－己醯氧乙基、2－甲醯氧乙基、2－乙醯氧乙基、2－丙醯氧乙基、2－丁醯氧乙基、2－特戊醯氧乙基、2－戊醯氧乙基、2－異戊醯氧乙基、2－己醯氧乙基、1－甲醯氧丙基、1－乙醯氧丙基、1－丙醯氧丙基、1－丁醯氧丙基、1－特戊醯氧丙基、1－戊醯氧丙基、1－異戊醯氧丙基、1－己醯氧丙基、1－乙醯氧丁基、1－丙醯氧丁基、1－丁醯氧丁基、1－特戊醯氧丁基、1－乙醯氧戊基、1－丙醯氧戊基、1－丁醯氧戊基、1－特戊醯氧戊基、1－特戊醯氧己基等C1 －C7 脂肪族醯氧基C1 －C4 烷基、環戊羰氧基甲基、環己羰氧基甲基、1－環戊羰氧乙基、1－環己羰氧乙基、1－環戊羰氧丙基、1－環己羰氧丙基、1－環戊羰氧丁基、1－環己羰氧丁基等C5 －C6 環烷羰氧基C1 －C4 烷基、苄醯氧甲基等C6 －C10 芳羰氧基C1 －C4 烷基、甲氧羰氧甲基、1－(甲氧羰氧基)乙基、1－(甲氧羰氧基)丙基、1－(甲氧羰氧基)丁基、1－(甲氧羰氧基)戊基、1－(甲氧羰氧基)己基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、1－(乙氧羰氧基)丙基、1－(乙氧羰氧基)丁基、1－(乙氧羰氧基)戊基、1－(乙氧羰氧基)己基、丙氧羰氧甲基、1－(丙氧羰氧基)乙基、1－(丙氧羰氧基)丙基、1－(丙氧羰氧基)丁基、異丙氧羰氧甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、1－(異丙氧羰氧基)丁基、丁氧羰氧甲基、1－(丁氧羰氧基)乙基、1－(丁氧羰氧基)丙基、1－(丁氧羰氧基)丁基、異丁氧羰氧甲基、1－(異丁氧羰氧基)乙基、1－(異丁氧羰氧基)丙基、1－(異丁氧羰氧基)丁基、第三丁氧羰氧甲基、1－(第三丁氧羰氧基)乙基、戊氧羰氧甲基、 1－(戊氧羰氧基)乙基、1－(戊氧羰氧基)丙基、己氧羰氧甲基、1－(己氧羰氧基)乙基、1－(己氧羰氧基)丙基等C1 －C6 烷氧羰氧基C1 －C4 烷基、環戊氧羰氧甲基、1－(環戊氧羰氧基)乙基、1－(環戊氧羰氧基)丙基、1－(環戊氧羰氧基)丁基、環己氧羰氧甲基、1－(環己氧羰氧基)乙基、1－(環己氧羰氧基)丙基、1－(環己氧羰氧基)丁基等C5 －C6 環烷氧羰氧基C1 －C4 烷基、(5－甲基－2－氧－1,3-二茂烷－4－基)甲基、(5－乙基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基、(5－丙基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基、(5－異丙基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基'、(5－丁基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基等[5－(C1 －C4 烷基)－2－氧－1,3－二茂烷－4－基]甲基、(5－苯基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基、[5－(4－甲苯基)－2－氧－1,3－二茂烷－4－基]甲基、[5－(4－甲氧基苯基)－2－氧－1,3－二茂烷－4－基]甲基、[5－(4－氟苯基)－2－氧－1,3－二茂烷－4－基]甲基、[5－(4－氯苯基)－2－氧－1,3－二茂烷－4－基]甲基等[5－(C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基或可經鹵素取代之苯基)－2－氧－1,3－二茂烷－4－基]甲基或酞基、二甲酞基、二甲氧基酞基等可經C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基取代之酞基等。但式(I)所表化合物之酯不限於上述。
本發明之化合物(I)之「藥理容許酯之藥理容許鹽」為上述「藥理容許酯」之藥理容許鹽，例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；過氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等可有鹵素取代之C1 －C4 烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等C1 －C4 可有烷基取代之6 －C10 芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、 富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等C1 －C6 脂肪酸鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，宜為鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，特宜為鹽酸鹽。
化合物(I)之分子內若存在不對稱碳原子時，則包含消旋體及光學活性體。
再者，本發明有效成分之合物(I)及其鹽等於大氣中放置，則有吸收水分而吸附水形成水合物之情況，此等鹽也包含於本發明。
再者，本發明有效成分之化合物(I)及其鹽等可吸收其他溶劑形成溶劑合物之情況，此等鹽也包含於本發明。
再者，化合物(I)宜為(1)R1 為乙基、丙基或丁基之化合物，(2)R1 為丙基或丁基之化合物，(3)R1 為丙基之化合物，(4)R2 及R3 為相同或不同，各為氫原子或甲基之化合物，(5)R2 及R3 為相同或不同，各為甲基之化合物，(6)R4 為氫原子或甲基之化合物，(7)R4 為氫原子之化合物，(8)R5 為氫原子、甲基、乙基、乙醯氧甲基、1－(乙醯氧基)乙基、特戊醯氧甲基、1－(特戊醯氧基)乙基、甲氧羰氧基甲基、1－(甲氧羰氧基)乙基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、丙氧羰氧基甲基、1－(丙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂 烷－4－基)甲基或酞基之化合物，(9)R5 為氫原子、特戊醯氧甲基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基之化合物，(10)R5 為氫原子或(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基之化合物，(11)R6 為四唑－5－基之化合物。又同一基之群間，群之號碼愈大，則適宜程度亦增高(例如R1 群間以(1)較佳，以(2)更佳，以(3)特佳)。
再者，宜自(1)－(3)群選取R1 、自(4)－(5)群選取R2 及R3 、(6)－(7)群選取R4 、(8)－(10)群選取R5 之組合、或與(11)之R6 組合而得化合物較佳，例如以下所示。
(12)R1 為乙基、丙基或丁基、R2 及R3 為相同或不同，各為氫原子或甲基，R4 為氫原子或甲基，R5 為氫原子、甲基、乙基、乙醯氧基甲基、1－(乙醯氧基)乙基、特戊醯氧甲基、1－(特戊醯氧基)乙基、甲氧羰氧基甲基、1－(甲氧羰氧基)乙基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、丙氧羰氧基甲基、1－(丙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基之化合物，(13)R1 為丙基或丁基，R2 及R3 為相同或不同，各為甲基，R4 為氫原子， R5 為氫原子、特戊醯氧甲基、乙氧羰氧甲基、1－(乙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰氧基甲基、1－(異丙氧羰氧基)乙基、(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基或酞基，R6 為四唑－5－基之化合物，(14)R1 為丙基，R2 及R3 為相同或不同，各為甲基，R4 為氫原子，R5 為氫原子或(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基，R6 為四唑－5－基之化合物。
式(I)之較佳化合物以如下表1所示化合物而具體例示。
上述表中，縮寫為以下基。
Bu：丁基Et：乙基Me：甲基Mod：(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲基Phth：酞基Pom：特戊醯氧甲基Pr：丙基Pr1 ：異丙基Tz：四唑－5－基。
再者，上述表中，宜為例示化合物編號2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、76、77、79及80之化合物、宜為例示化合物編號5、6、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、46、47、48、49、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73及74之化合物、又宜為例示化合物編號5、6、8、9、10、11、12、14 、15、17、18、22、23、24、25、26、27、29、32、33、34、35、36、37、38、49、50、55、56、58、63、65、68、69、70、71、72、73及74之化合物、特宜為例示化合物編號11：4－羥甲基－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、例示化合物編號12：4－羥甲基－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯、例示化合物編號17：4－(1－羥乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、例示化合物編號18：4－(1－羥乙基）－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯、例示化合物編號29：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸、例示化合物編號32：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、例示化合物編號33：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸乙氧羰氧甲酯、例示化合物編號34：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(乙氧 羰氧基)乙酯例示化合物編號35：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸異丙氧羰氧甲酯、例示化合物編號36：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(異丙氧羰氧基)乙酯、例示化合物編號37：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯、例示化合物編號68：2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸特戊醯氧甲酯、例示化合物編號69：2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸乙氧羰氧甲酯、例示化合物編號70：2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(乙氧羰氧基)乙酯、例示化合物編號71：2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸異丙氧羰氧甲酯、例示化合物編號72：2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸1－(異 丙氧羰氧基)乙酯及例示化合物編號73：2－丁基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯之化合物、最宜為例示化合物編號29：4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸(日本名奧美沙坦)、例示化合物編號37：(4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[4－[2－(四唑－5－基)苯基]苯基]甲基咪唑－5－羧酸5－甲基－2－氧－1,3－二茂烷－4－基)甲酯(日本名奧美沙坦酯)之化合物。
例示化合物編號37之奧美沙坦酯為例示化合物編號 29奧美沙坦之咪唑環之5位羧酸成為medoxomil酯之前藥、經口投與後，主要在小腸上皮由酯水解酵素水解，而變換為活性型之奧美沙坦。
本發明有效成分之化合物(I)、其藥理容許鹽或其藥理容許酯為公知(例如特開平5－78328號公報等)或可依公知方法(例如特開平5－78328號公報等)而製造。
本發明之醫藥可作為阿滋海默病之預防或治療用。再者，本發明之醫藥可用以改善腦循環或腦血流障礙。再者，本發明之醫藥可作為澱粉樣蛋白β起因腦機能障礙之治療或預防用。本說明書中「預防或治療」之用語包含疾病 之改善或治癒、抑制疾病之進行、阻止發病、及預防再發等。「預防或治療」之用語於任何意義上也不應作限定解釋，須將此用語作最廣義解釋之必要。
阿滋海默病為神經變性疾病之一、阿滋海默病患者之剖檢腦有稱為老人斑之特徵病理學所見。此老人斑之主要構成成分已知稱為澱粉樣蛋白β（Aβ)之蛋白，猜想此為阿滋海默病之原因物質。近年，中年期之高血壓之存在呈示阿滋海默病之獨立危險因子之疫學研究，由降壓療法使阿滋海默病之發病危險降低之大規模臨床試驗之報告，暗示於其背景病態有高血壓深深參與之可能性。
如後述實施例所示，澱粉樣蛋白β雖招致空間記憶障礙或腦循環．腦血流障礙等之腦血管障礙，但本發明之醫藥可改善這些機能障礙。本發明醫藥之上述機能障礙改善作用不限於澱粉樣蛋白β所起因之機能障礙。
也即以奧美沙坦酯等特定之血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分含有本發明之醫藥可用於人等溫血動物之阿滋海默病之預防或治療、腦循環或腦血流障礙之改善、澱粉樣蛋白β所起因之腦機能障礙之治療或預防。
上述血管收縮素II受體拮抗劑為一般經口投與之藥劑，故本發明之醫藥以經口投與較佳。尤其本發明醫藥之投與形態不限於經口投與，也可例如靜脈內投與、直腸內投與、經皮投與、經粘膜投與、皮下投與等之非經口投與。經口投與適用單位投與形態為例如散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑等，但不限於此。單位投與形態之調製可用適宜之 藥理容許賦形劑、滑劑、結合劑、崩散劑、乳化劑、安定劑、矯味劑、稀釋劑等製劑用添加物。
所使用「賦形劑」為例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α－澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；聚葡萄糖；或聚三葡萄糖等有機系賦形劑；或輕質矽酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸鹽等無機系賦形劑。
所使用「滑劑」為例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL－白胺酸；十二基硫酸鈉、十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類；或上述澱粉衍生物。
所使用「結合劑」為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇或上述賦形劑衍生物。
所使用「崩散劑」為例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉鈉或羧甲基澱粉鈉等化學改質之澱粉．纖維素類。
所使用「乳化劑」為例如膨土或矽酸鎂鋁等膠性粘土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或 硬脂酸鈣等陰離子界面活性劑；芐烷氯化銨等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑。
所使用「安定劑」為例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；芐烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；或山梨酸。
所使用「矯味矯臭劑」為例如糖精鈉或阿斯巴甜等甘味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷腦、檸檬或桔子等香料。
所使用「稀釋劑」為例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁鎂或其混合物等習用之稀釋劑。
本發明之醫藥之投與量依投與途徑、有效成分之種類、患者之年齡、體重、或症狀、預防或治療之目的等種種原因而適宜選擇，一般每日下限0.08mg/kg(宜為0.33mg/kg，又宜為0.50mg/kg)，上限1.13mg/kg(宜為1.0mg/kg)，最宜為 0.67mg/kg，視症狀1日投與1回至6回。
本發明之醫藥亦可與相對疾病(例如阿滋海默病)有效之其他製劑(例如阿滋海默病有效之鹽酸donepezil)併用。
(實施例)
以下舉試驗例及製劑例更詳細說明本發明，但本發明範圍不限於此。
材料 澱粉狀蛋白β(Aβ)1－40,40－1(胜酞研究所)＊ Aβ40－1具有對Aβ1－40逆順之序列。以此為對照胜。ddY小鼠(日本可麗兒公司)奧美沙坦酯(第一三共製藥公司)肼酞(Hydralazine)(Sigma)
(試驗例1)
方法 檢討Aβ注射模式中奧美沙坦酯之治療效果和其用量依存性施行以下之實驗程序。
[實驗程序]：於預先4週內服(第－28日~第－1日)奧美沙坦酯(0.5mg/kg/日，1mg/kg/日，3mg/kg/日，6mg/kg/日)或蒸餾水之小鼠(ddy小鼠雄8週齡)，施行Aβ1－40之腦室內投與(WO 2006/059777只於片側之腦室投與，但這回隔1日於兩側之腦室投與以外，仿WO 2006/059777之試驗例之投與方法)施行(第0日)，由其1週後施行評價認知機能之行動試驗(Morris水迷路)(Morris R等.J Neuroscience Methods 1984,11,47－60))(第7~12日)。作為負對照，準備於預先4週內服蒸餾水之小鼠腦室內投與Aβ40－1者。奧美沙坦酯或蒸餾水投與持續至行動試驗終了。測定方法如下。隱藏平台試驗：於充滿白色水之直徑150cm之水槽將平台放置於水面下。將小鼠放在水中，計測到達平台之時間。如此試行1日3回，一連施行5日。經學習之小鼠能日日加速到達平台。
可視平台試驗：於由小鼠可見平台之狀態將小鼠放在水中，計測到達平台之時間。
探尋試驗：去除平台，讓小鼠自由游泳。記憶學習好之小鼠找曾有平台之四分圖來游泳。計測其在四分圖之時間。環形交叉：探尋試驗計測上平台之回數。
再者，於尾捲繞血壓計，依測定血壓之尾捲法(Bunag RD. J Lab Clin Med.1971,78,957－62)將血壓評價於奧美沙坦酯或蒸餾水投與即前(第－30日)、Aβ腦室內投與即前(第－1日)和即後(第2日)、行動試驗終了後(第14日)施行(第1圖)。
結果 血壓：奧美沙坦酯或蒸餾水投與開始前(第－30日)之血壓於各群間無差異。4週投與後(第－1日)與蒸餾水投與群比較，奧美沙坦酯投與群即使在設定為最低容量之0.5mg/kg/日群也顯著降壓。Aβ投與即後(第2日)，行動試驗終了後(第14日)時之測定也同樣之傾向(第2圖)。
認知機能：於隱藏平台試驗，學習開始之第4及5日(session 4,5)，於Aβ1－40投與群(．)與Aβ40－1投與群()確認比較顯著逃脫潛伏長而有空間記憶學習能力障礙，但於奧美沙坦酯 0.5 mg/kg/日投與群(△)、1.0 mg/kg/日投與群(▲)、3.0 mg/kg/日投與群(．)此有顯著改善(第3圖)。於可視平台試驗，各群間確認逃脫潛伏無顯著差異，混交因子無差異(第4圖)。於探尋試驗同樣，Aβ1－40投與群(．)與Aβ40－1投與群()比較，目標四分圖內之滯在時間顯著減少，於奧 美沙坦酯0.5 mg/kg/日投與群(△)、1.0 mg/kg/日投與群(▲)此有顯著改善(第5圖)。環形交叉於Aβ1－40投與群(．)有比Aβ40－1投與群()少之傾向，此於奧美沙坦酯1.0 mg/kg/日投與群(▲)顯著改善(第6圖)。由以上確認，於Morris水迷路，因Aβ1－40側腦室投與惹起之空間記憶·學習障礙，於奧美沙坦酯投與群顯著改善，但此效果見於奧美沙坦酯0.5~1mg/kg/日之低用量群，不見於3~6mg之高用量群。
(試驗例2)
方法 為檢討由奧美沙坦酯內服所得對認知機能之改善效果(試驗例1)是否為由降壓本身之影響之可能性，令肼酞為降壓對照群施行同樣實驗(第7圖)。奧美沙坦酯之用量為鑑於試驗例1之實驗結果而設定為1mg/kg/日之低用量。又預備實驗之結果，確認得與此同等之降壓之肼酞之用量為30mg/kg/日。評價認知機能之行動試驗，除與試驗例1相同之Morris水迷路(隱藏平台試驗，可視平台試驗和探尋試驗)之外，施行開放區域試驗。再者於Morris水迷路，調查長期記憶力、工作記憶作業、游泳速度。測定方法如下。
開放區域試驗：使用30cm×30cm×30cm之箱。於相鄰2側面之由底面2cm之位置，各將2個紅外線以10cm間隔內向設置。以被驗體各邊2個光線連續遮斷之回數為行動得點。
長期記憶力：水迷路試驗之隱藏平台試驗終了後第12日將小鼠放入水中，計測到達平台之時間。
工作記憶作業：將平台移動·固定於新場所，以20秒之短間隔試行連續4回，計測到達平台之時間。第2~第4次之試行中以逃脫潛伏之平均值為工作記憶作業之指標。
游泳速度：為排除因游泳速度而影響到達平台時間，計測游泳速度。
結果 血壓：各群皆於內服開始前血壓無顯著差異，投與4週後(第－1日)與蒸餾水投與群比較，於奧美沙坦酯1mg/kg/日群和肼酞30mg/kg/日群確認顯著且同程度降壓(第8圖)。
認知機能；於隱藏平台試驗，Aβ40－1投與群隨著試驗進行而縮短到達平台之時間，於Aβ1－40投與群不縮短到達平台之時間。Aβ1－40＋奧美沙坦酯投與群與Aβ1－40投與群比較，隨著試驗進行而縮短到達平台之時間。於Aβ1－40＋肼酞投與群不縮短到達平台之時間(第9圖)。
於可視平台試驗，各群間無顯著差異(第10圖)。
於探尋試驗，Aβ40－1投與群隨著試驗進行而縮短到達平台之時間，但Aβ1－40投與群則不縮短到達平台之時間。於Aβ1－40＋奧美沙坦酯投與群與Aβ1－40投與群比較，隨著試驗進行而縮短到達平台之時間。Aβ1－40＋肼酞投與群則不縮短到達平台之時間(第11圖)。
環形交叉為於探尋試驗通過平台回數，於Aβ40－1投與群縮 短到達平台之時間，但Aβ1－40投與群比Aβ40－1投與群，通過平台回數少。於Aβ1－40＋奧美沙坦酯投與群比Aβ1－40投與群，通過平台增加，但於Aβ1－40＋肼酞投與群不增加(第12圖)。
游泳速度為各群間無顯著差異(第13圖)。
於長期記憶力(第17日)，Aβ1－40投與群比β40－1投與群到達平台之時間長。於Aβ1－40＋奧美沙坦酯投與群比Aβ1－40投與群，縮短到達平台之時間。Aβ1－40＋肼酞投與群不縮短到達平台之時間(第15圖)。
工作記憶作業上，於Aβ1－40投與群比β40－1投與群到達平台之時間長。於Aβ1－40＋奧美沙坦酯投與群比Aβ1－40投與群，縮短到達平台之時間。Aβ1－40＋肼酞投與群不縮短到達平台之時間(第15圖)。
開放區域試驗各群間無顯著差異(第16圖)。
綜而言之，於Morris水迷路確認，由Aβ1－40側腦室投與惹起之空間記憶·學習障礙，與試驗例1之實驗同樣於奧美沙坦酯１mg/kg/日群顯著改善，但於肼酞30mg/kg/日群不見此效果。小鼠之活動性或游泳能力之混交原因無大差異乃由開放區域試驗等確認。
本發明者等用Aβ注射模式，發現Aβ1－40之側腦室投與惹起之空間記憶·學習障礙，由低用量之奧美沙坦酯內服而改善之可能性(試驗例1)。又此非因降壓本身之效果，乃由以肼酞為對照藥之同樣實驗來確認(試驗例2)。於高用量之奧美沙坦酯內服群(3~6mg/kg/日)不見效果，乃想定由過 度降壓而腦血流量降低之可能性(由於體血壓下降超過腦血流自己調整能力之下限域)。
(試驗例3)
方法 將電生理學長期增強依如下報告測定(Niisato K,Fujikawa A,Komai S,Shintani T,Watanabe E,Sakaguchi G,Katsuura G,Manabe T,Noda M：Age－dependent enhancement of hippocampal long－term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho－associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z－deficient mice.J Neurosci 2005；25：1081－1088.)。由5~10週齡之小鼠或13~31週齡之小鼠製作海馬之橫斷切片(厚度400μm)，於界面型保持室至少放置1小時。將一片切片移入記錄室，浸於以95%氧和5%二氧化碳飽和之連續灌流培養基之直下。培養基組成為119 mM氯化鈉,2.5 mM氯化鉀,1.3 mM硫酸鎂,2.5 mM氯化鈣,1.0 mM磷酸二氫鈉,26.2 mM碳酸氫鈉,及11 mM葡萄糖。全灌流溶液為遮斷GABAA 受體仲介之抑制性突觸反應而含有100μM木防已毒素(picrotoxin)。電場電位為於放射狀層以放置玻璃電極(3 M氯化鈉)記錄。全細胞吸管溶液為含有122.5 mM葡萄糖酸銫,17.5 mM氯化銫，10 mM HEPES, 0.2 mM EGTA,8 mM氯化鈉,2 mM Mg－ATP,及0.3 mM Na3 －GTP, pH 7.2；290－300 mM mOsm。為誘起突觸應答，於放射狀層放置二極性鎢刺激電極，以0.1 Hz刺激 Schaffer側枝/交連纖維。調整刺激強度使產生0.10－0.15mV/ms之梯度值之AMPA受體仲介EPSP。至於EPSP分析，為盡量避免電位依存性成分之混在，測定初期上昇相。各數據點以規準化為基線梯度值為之1分鐘之平均梯度值表示。全部實驗於25℃施行。數據以平均值±SEM表示。用Student之t檢定或ANOVA，決定平均值是否有顯著差(p<0.05)。大部分之電生理學實驗以盲檢施行，但其結果與非盲檢實驗之結果本質上相同。全部數據予以匯合。木防已毒素為由和光公司(大阪，日本)購入。
腦血流之監視施行小開頭術(2×2mm)，露出體性感覺皮質，去除硬膜，其部位以改變林格液灌流(37℃；pH 7.3－7.4)(Iadecola C,Zhang F,Niwa K,Eckman C,Turner SK,Fischer E,Younkin S,Borchelt DR,Hsiao KK,Carlson GA：SOD1 rescues cerebral endothelial dysfunction in mice overexpressing amyloid precursor protein.Nat Neurosci 1999；2：157－161.)。放置於皮質表面之定位，用連接電腦處理數據取得系統之雷射都卜勒探針(DOPPLER PROBE)，於灌流部位連續監視腦血流(CBF)。CBF值以對靜止水平之增加%表示。實驗之最後過剩投與isoflurane使心臟停止後，得CBS之零值。
對機能性充血之Aβ40之局部投與之效果最初設於頭蓋之窗以林格液灌流，記錄對髭刺激之CBF應答。以綿棒將髭緩和打擊60秒。林格液灌流之間試驗CBF應答後，於含有Aβ40(5μM；胜肽研究所究所，大阪，日本)之林格液交 換灌流液。已知以此Aβ40濃度產生最大之腦血管效果(Niwa K,Younkin L,Ebeling C,Turner SK,Westaway D,Younkin S,Ashe KH,Carlson GA,Iadecola C：Abeta 1－40－related reduction in functional hyperemia in mouse neocortex during somatosensory activation. proc Natl Acad Sci U S A 2000；97：9735－9740.)。
腦血管自己調整檢討於齧鼠類為自己調整腦血管所用技術與如下報告同樣(Ishitsuka T,Iadecola C,Underwood MD,Reis DJ：Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation. Am J Physiol 1986；251：H269－281.)。將小鼠麻醉，準備依LDF之CBF測定。MAP與血液氣體之安定化後，由苯福林(Phenylephrine)(1－2μg·Kg－1 ·min－1 )之靜脈點滴或控制放血(100－400μl之動脈血)各使MAP每10－mmHg上昇或減少(Ishitsuka T,Iadecola C,Underwood MD,Reis DJ：Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation． Am J Physiol 1986；251：H269－281.)。檢討之MAP之範圍為20－160 mmHg。MAP變化後5分記錄CBF值。由自己調整之範圍而有上或下之MAP變化之病理學效果之可能性，故於個別動物試驗自己調整之下限及上限(Ishitsuka T,Iadecola C,Underwood MD,Reis DJ：Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation.Am J Physiol 1986；251：H269－281.)。
結果 ．於Aβ40注入小鼠(ARB奧美沙坦處理有·無)之海馬(CA1/Sohaffer側枝)長期增強之測定：於海馬長期增強(LTP)為學習和記憶之細胞基礎。於Aβ40注入小鼠(ARB奧美沙坦處理有·無)之海馬測定長期增強(第18－1圖)。ARB奧美沙坦改善與LTP之回復關連之空間記憶之障礙(由Aβ惹起者)(第18－2，18－3圖)。
由Aβ注入小鼠(ARB奧美沙坦處理有·無)之神經活動惹起之腦血流之測定：測定由Aβ注入小鼠(ARB奧美沙坦處理有·無)之神經活動惹起之腦血流。由髭刺激誘起體性感覺皮質中神經活動(第19－1圖)。ARB奧美沙坦改善神經血管偶聯之障礙(由Aβ惹起者)(第19－2圖)。
Aβ注入小鼠(ARB奧美沙坦處理有·無)之腦血流測定(第20－1圖,2)：腦血管自己調整，也即腦循環直接面對平均動脈壓(MAP)之變化維持流動之能力已知由Aβ受損。由Aβ受損之腦血管自己調整發現因ARB奧美沙坦而回復(第20－3圖)。
綜上所述，ARB奧美沙坦回復與神經血管偶聯之回復關連之空間記憶之障礙(由Aβ惹起者)(第21圖)。
(製劑例1)膠囊劑
令上述處方之粉末混合，通以60目網篩後，令粉末250mg填入3號明膠膠囊得膠囊劑。
(製劑例2)錠劑
令上述處方之粉末混合，用打錠機打錠，得每錠200mg之錠劑。錠劑必要時可施以糖衣。
本說明書引用之全部刊物，專利及專利申請就此作為參考列入本說明書。
【產業上之利用可能性】
以奧美沙坦酯等特定血管收縮素II受體拮抗劑為有效成分含有之本發明醫藥對阿滋海默病之預防或治療、腦循環或腦血流障礙之改善、起因於澱粉樣蛋白β之腦機能障礙之預防或治療有用。再者，上述醫藥宜為溫血動物用，更宜為人用。
認知症之代表性原因疾病為阿滋海默病和腦血管性認知症，實際上阿滋海默病患者多併發腦血管障礙(AD併發CVD)(第17圖)。又由近年之大規模疫學研究，漸知代表高血壓之血管性危險因子為阿滋海默病之獨立危險因子。高血壓有將阿滋海默病之病態直接修飾之可能性，再者，腦 血管障礙引起使阿滋海默病患者之認知機能更降低而提高危險性。高血壓之治療當然為腦血管性認知症之一次預防，於阿滋海默病其疾病管理上也為重要之要素。
由這回之阿滋海默病模型小鼠中認知機能改善，暗示奧美沙坦有直接改善阿滋海默病之病態之效果，實際之臨床應用上，更有高血壓管理上重要附加價值。對併發高血壓之阿滋海默病患者或其前階段之輕度認知機能障礙(MCI：mild cognitive impairment)患者投與奧美沙坦，則可抑制其認知機能障礙之進行。再者，高血壓患者之降壓治療由奧美沙坦來施行，則可降低將來阿滋海默病發症之危險。高血壓之管理於腦血管性認知症之預防也有效，故認知症醫療全體有莫大貢獻。
具體而言，對併發高血壓之阿滋海默病患者，或對併發高血壓之輕度認知機能障礙患者投與現在認可之通常量之奧美沙坦，則可謀圖抑制認知機能障礙之進行。
第1圖乃示試驗例1之實驗程序。
第2圖乃示試驗例1中由於投與奧美沙坦之血壓變化。
第3圖乃示試驗例1中隱藏平台試驗之結果。
第4圖乃示試驗例1中可視平台試驗之結果。
第5圖乃示試驗例1中探尋試驗之結果。
第6圖乃示試驗例1中環形交叉之結果。
第7圖乃示試驗例2之實驗程序。
第8圖乃示試驗例2中由於奧美沙坦或肼酞(Hidralzine)投與之血壓變化。
第9圖乃示試驗例2中隱藏平台試驗之結果。
第10圖乃示試驗例2中可視平台試驗之結果。
第11圖乃示試驗例2中探尋試驗之結果。
第12圖乃示試驗例2中環形交叉之結果。
第13圖乃示試驗例2中各群之游泳速度。
第14圖乃示試驗例2中長期記憶力之結果。
第15圖乃示試驗例2中工作記憶作業之結果。
第16圖乃示試驗例2中開放區域試驗之結果。
第17圖乃示認知症之原因疾病之比例之圓圖。
第18－1圖乃示試驗例3中強縮性刺激之前及後60分鐘之電界EPSP之應答軌跡。
第18－2圖乃示試驗例3中電界電位梯度值之平均時間經過。
第18－3圖乃示試驗例3中取強縮性刺激後50－60分鐘之電界電位梯度值。
第19－1圖乃示試驗例3中由髭刺激，誘起體性感覺皮質中神經活動之模式圖。
第19－2圖乃示試驗例3中對髭刺激之CBF應答。
第20－1圖乃示試驗例3中腦血流之監視之實驗方法之模式圖(全體圖)。
第20－2圖乃示試驗例3中腦血流之監視之實驗方法之模式圖(腦放大圖)。
第20－3圖乃示試驗例3中CBF與MABP之關係。
第21圖乃示由試驗例3之結果想定之奧美沙坦之作用機制。

Claims (3)

  1. 一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途，其係用於製造阿滋海默病或其前階段輕度認知機能障礙之治療藥。
  2. 一種4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途，其係用於製造起因於澱粉樣蛋白β之腦機能障礙之治療藥。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中前述治療藥的有效成分為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸或4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二茂烷(dioxolen)-4-基)甲酯。
TW097121836A 2007-06-22 2008-06-12 4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-〔4-〔2-（四唑-5-基）苯基〕苯基〕甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途 TWI441634B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007165071 2007-06-22
PCT/JP2008/060513 WO2009001661A1 (ja) 2007-06-22 2008-06-09 アルツハイマー病の予防又は治療のための医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200901984A TW200901984A (en) 2009-01-16
TWI441634B true TWI441634B (zh) 2014-06-21

Family

ID=40185482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097121836A TWI441634B (zh) 2007-06-22 2008-06-12 4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-〔4-〔2-（四唑-5-基）苯基〕苯基〕甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20100130567A1 (zh)
EP (1) EP2174666B1 (zh)
JP (1) JP5311413B2 (zh)
ES (1) ES2446296T3 (zh)
TW (1) TWI441634B (zh)
WO (1) WO2009001661A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101062907B1 (ko) 2009-10-20 2011-09-06 주식회사 씨티씨바이오 올메사탄 실렉세틸을 포함하는 고혈압 치료용 약학 조성물
KR101062908B1 (ko) 2009-10-27 2011-09-06 주식회사 씨티씨바이오 올메사탄 유도체를 포함하는 고혈압 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5894078A (en) * 1996-02-26 1999-04-13 Advanced Bioconcept, Inc. Transgenic mouse expressing C-100 app
EP2007385A4 (en) * 2006-03-23 2010-08-18 Sinai School Medicine CARDIOVASCULAR COMPOSITION AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER

Also Published As

Publication number Publication date
JP5311413B2 (ja) 2013-10-09
US20120302614A1 (en) 2012-11-29
ES2446296T3 (es) 2014-03-07
EP2174666A1 (en) 2010-04-14
JPWO2009001661A1 (ja) 2010-08-26
US20100130567A1 (en) 2010-05-27
WO2009001661A1 (ja) 2008-12-31
EP2174666A4 (en) 2010-07-21
TW200901984A (en) 2009-01-16
EP2174666B1 (en) 2013-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017200543B2 (en) Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of app
CN1929845B (zh) Pdeⅲ抑制剂在制备用于降低患有心力衰竭的哺乳动物的心脏大小的药物中的用途
JP5190086B2 (ja) 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
US20130224151A1 (en) Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
AU2014216390B2 (en) Hydantoins that modulate BACE-mediated APP processing
JP2009120619A (ja) 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
HUE031661T2 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for the treatment of movement disorders
WO2010060874A1 (en) Phosphodiesterase type iii (pde iii) inhibitors or ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
EP3132803A2 (en) Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase
JP2019515004A (ja) Ａｐｐの正常なプロセシングを促進する化合物
TWI441634B (zh) 4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-〔4-〔2-（四唑-5-基）苯基〕苯基〕甲基咪唑-5-羧酸、其藥理容許鹽或其藥理容許酯之用途
JP6629464B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ
CA3148115A1 (en) Method of treating cancer
JP2011517678A (ja) 過活動膀胱の治療のためのウデナフィル、およびアルフゾシンまたはオキシブチニンの組み合わせの使用
JP6726138B2 (ja) （３ｓ，３ｓ’）４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン １−スルホン酸）および第２の抗高血圧剤の組合せ
JP2002145770A (ja) 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
JP2003535897A (ja) アンギオテンシンｉｉアンタゴニストの新規使用法
TW201000097A (en) Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension
AU2002328569B9 (en) Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
JP2006509720A (ja) 潰瘍治療用プロトンポンプ阻害剤としての環付加ピロール化合物
JP7443255B2 (ja) 疼痛使用のためのｃｈ２４ｈ阻害剤
JP5100039B2 (ja) 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
TW201100402A (en) Pharmaceuticals for preventing or treating nerve regeneration delay in diabetes