TWI418563B - α－選擇性醣基化反應之方法 - Google Patents

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TWI418563B
TWI418563B TW100146744A TW100146744A TWI418563B TW I418563 B TWI418563 B TW I418563B TW 100146744 A TW100146744 A TW 100146744A TW 100146744 A TW100146744 A TW 100146744A TW I418563 B TWI418563 B TW I418563B
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Shao Ru Lu
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Univ Nat Chiao Tung
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Description

α-選擇性醣基化反應之方法
本發明係關於一種α-選擇性醣基化反應之方法，尤係關於一種在具有糖結構之化合物上進行α-選擇性醣基化反應之方法。
醣類係由將糖構件(building blocks)聯結在一起所構成。各種聯結糖單元之方式得到許多不同的醣類，其中單醣單元(monosaccharide units)係由醣苷鍵相結合。醣苷鍵係形成於醣基供體之醛(或酮)和受體的羥基之間的混合縮醛官能基。該醣苷鍵之主要構形分類為α-和β-醣苷鍵，其合成相當複雜。目前，大部分用以控制醣苷鍵的立體選擇性係使用傳統方法，例如，Org. Bioorg. Chem. 2010,8,497-510.，其係利用相鄰基團參與的觀念形成1,2-反式α-和β-醣苷鍵。然而，仍無形成1,2-順式α-醣苷鍵之簡單方法。
目前1,2-順式α-醣苷鍵之形成大都係以最佳化反應條件的方式進行，例如使用特定醚系(ethereal)溶劑、加入親核性添加劑、應用二-第三丁基亞矽基縮醛等。但這些方法仍無法克服選擇性差、需使用昂貴試劑、需要不穩定的離去基、增加合成步驟等缺點。
第2006122379號美國專利及第6,388,059號美國專利揭露醣基化反應之方法，然而，該二專利的方法須在受體的存在下活化醣苷基供體，如此會存在立體選擇性不佳的問題。再者，第6,388,059號美國專利之方法須額外氧化硫醣苷(thioglycoside)供體，因此，增加合成的複雜性。
有鑑於此，如何開發一種具有高度α-選擇性，例如1,2-順式α-選擇性及1,2-反式α-選擇性之醣基化反應方法，實已成為目前亟欲解決之課題。
鑑於上述習知技術之種種問題，本發明提供一種α-選擇性醣基化反應之方法，係包括：(A)令具有糖結構之供體與具有甲醯胺結構之化合物反應，以形成醣基亞胺化合物；以及(B)使該醣基亞胺化合物與具有羥基之受體進行加成反應，以得到α-醣苷。
本發明之方法中，係於受體不存在的條件下，先活化該供體之糖結構以形成羰基碳鎓(oxacarbenium)化合物，俾與該具有甲醯胺結構之化合物反應，其中，係使用促進劑活化該供體之糖結構。較佳地，待活化該供體之糖結構的1號碳係經硫缩醛(thioacetal)、鹵素、磷酸基或乙醯亞胺酯(acetimidate)取代。亦即，該硫缩醛、鹵素、磷酸基或乙醯亞胺酯等取代基係作為離去基。
本發明之方法中，並無特別限制具有甲醯胺結構之化合物，較佳地，該具有甲醯胺結構之化合物係具有下式(I)結構：
式中，該R1 和R2 係獨立選自C1-C6之烷基或R1 和R2 係二價烷基並與氮原子形成5員或6員的雜環。此外，該雜環的至少一碳原子係可經氧原子代替。
本發明之方法復可包括重複步驟(A)和(B)之步驟，亦即再活化該得到之α-醣苷，以與具有甲醯胺結構之化合物反應；以及重複步驟(B)中，使具有羥基之受體進行的加成反應。
綜上所述，本發明係利用具有甲醯胺結構之化合物與具有糖結構之供體反應，形成醣基亞胺化合物之中間產物，於一鍋式的環境中再與具有羥基之受體進行加成反應，藉此得到高α-選擇率之α-醣苷(含1,2-順式α-醣苷性及1,2-反式α-醣苷)，且具有適合量產及易於回收該具有甲醯胺結構之化合物的優點。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容瞭解本發明之其他優點與功效。
本發明之α-選擇性醣基化反應方法係包括：令具有糖結構之供體與具有甲醯胺結構之化合物反應，以形成醣基亞胺化合物；以及使該醣基亞胺化合物與具有羥基之受體進行加成反應，以得到α-醣苷(含1,2-順式α-醣苷性及1,2-反式α-醣苷)。
通常，例如具有硫醣苷之供體與直火烘乾(flame-dried)之分子篩(例如AW300)的混合物係懸浮在經乾燥的溶劑中，例如CH2 Cl2 。溶液中之供體濃度約為50至75mM。接著，添加具有甲醯胺結構之化合物至該混合物中，並於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，本發明之方法中，係於受體不存在的條件下，活化該供體之糖結構以形成羰基碳鎓(oxacarbenium)化合物，俾與該具有甲醯胺結構之化合物反應，其中，係使用促進劑活化該供體之糖結構。具體而言，該供體之糖結構的1號碳係具有取代基，且係使用促進劑活化該取代基，其中，該供體之糖結構的1號碳係經硫缩醛取代，該促進劑係鹵離子源(halonium ion source)。當供體之糖結構的1號碳係係經鹵素取代時，該促進劑係銀(Ag+ )或汞(Hg2+ )離子源。舉例而言，該供體之糖結構的1號碳係經硫缩醛取代時，該鹵離子源係鹵代二醯亞胺(N-halosuccinimide)與路易士酸(Lewis acid)的混合物，其中，該鹵代二醯亞胺係碘代二醯亞胺或溴代二醯亞胺，該路易士酸係三氟甲磺酸(triflic acid)、三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl triflate)或三氟甲磺酸銀(silver triflate)，例如N-碘代二醯亞胺(N-iodosuccinimide，NIS)及三甲基矽三氟甲基磺酸鹽(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate，TMSOTf)的組合。
又，該磺酸鹽係二甲基(甲硫基)鋶三氟甲磺酸鹽(Dimethyl(methylthio)sulfonium triflate)、三氟甲磺酸甲基酯(methyl triflate)或氟化磺酸甲酯(methylfluorosulfonate)；該四氟硼酸鹽係二甲基(甲硫基)鋶四氟硼酸鹽(Dimethyl(methylthio)sulfonium tetrafluoroborate)。
促進劑的添加量和反應條件則可視選擇的反應化合物做最佳化調整，通常，促進劑的用量為相較於該供體使用1當量的NIS，1至1.5當量的TMSOTf，反應溫度和時間約為-40℃至30℃，3至24小時。
待活化完成後，即可添加具有羥基之受體進行加成反應。於反應完成後，添加飽和NaHCO3 和亞亞硫酸納，並攪拌反應後的血紅色混合物轉為淡黃色。接著可使用硫酸鎂乾燥，經過濾和矽膠快速色層分析(flash chromatography)得到α-醣苷。
較佳地，待活化該供體之糖結構的1號碳係經硫缩醛(thioacetal)、鹵素、磷酸基或乙醯亞胺酯(acetimidate)取代。亦即，該硫缩醛、鹵素、磷酸基或乙醯亞胺酯等取代基係作為離去基。
該取代基的實例包括，但不限於如硫苄基缩醛(thiotoluenyl acetal)或硫苯基缩醛(thiophenyl acetal)之硫缩醛；如三氯乙醯亞胺酯(trichloroacetimidate)或N-苯基三氟乙醯亞胺酯(N-phenyl trifluoroacetimidate)之乙醯亞胺酯；如二苯基磷酸基之磷酸基。
本發明之α-選擇性醣基化反應方法中，該供體之糖結構的活性原子係鍵結有保護基，且該活性原子係包括氧原子或氮原子。透過本發明的方法無須刻意使用掌性輔助保護基，使用一般的保護基即可達成高α-選擇率。
此外，本發明之α-選擇性醣基化反應方法可使用各種具有糖結構之供體，包括單醣和寡醣等。通常，該糖結構係具有6個以上的碳原子，且該糖結構係鏈狀或環狀糖結構。該具有糖結構之供體的實例包括D-半乳糖(D-galactopyranose)、D-葡萄糖(D-glucopyranose)、2-疊氮-2-去氧-D-半乳糖(2-azido-2-deoxy-D-galactopyranose)、2-疊氮-2-去氧-D-葡萄糖(2-azido-2-deoxy-D-glucopyranose)、L-海藻糖(L-Fucopyranose)、或L-艾杜糖酯(L-Idopyranose)。
本發明之方法中，並無特別限制具有甲醯胺結構之化合物，較佳地，該具有甲醯胺結構之化合物係具有下式(I)結構：
式中，該R1 和R2 係獨立選自C1-C6之烷基或R1 和R2 係二價烷基並與氮原子形成5員或6員的雜環。此外，該雜環的至少一碳原子係可經氧原子代替。
該具有甲醯胺結構之化合物的非限制性實例，係包括N-N-二甲基甲醯胺、N-N-二乙基甲醯胺、N-N-二異丙基甲醯胺、N-甲醯基吡咯啶、N-甲醯基哌啶或N-甲醯基嗎啉。
實施例1　2,3-二-O-苄基-4,6-O-亞苄基-D-半乳吡喃糖苷基-(1,6)-1,2:3,4-二-O-亞異丙基-1-α-D-半乳吡喃糖苷(2,3-di-O-benzyl-4,6-O-benzylidene-D-galactopyranosyl-(1,6)-1,2:3,4-di-O-isopropylidene-1-α-D-galactopyranose)的合成
根據流程圖1合成本實施例之化合物，其中，Bn係指苄基；Ph係指苯基；STol係指甲苯硫基。
將具有硫半乳醣苷之供體(166.3 mg,0.3mmol，根據Z. Zhang,I. R. Ollmann,X.-S. Ye,R. Wischnat,T. Baasov,C.-H. Wong,J. Am. Chem. Soc. 1999 ,121 ,734753.製備而得)，N-N-二甲基甲醯胺(DMF，93μL,1.2 mmol)與直火烘乾(flame-dried)之分子篩(例如AW300)的混合物懸浮在經乾燥的CH2 Cl2 (4.0 mL)中。於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，係於受體不存在的條件下，添加NIS(77 mg,0.34 mmol)及TMSOTf(54μL,0.3 mmol)。經1.5小時於-10℃活化後，添加半乳糖苷基受體(52 mg,0.2mmol(Alfa Aesar，B24899))於-10℃進行加成反應2小時。於反應完成後，添加飽和NaHCO3 和亞硫酸納。接著使用硫酸鎂乾燥，經過濾和矽膠管柱色層分析(己烷/EtOAc/CH2 Cl2 為3/1/1)得到白玻璃質之本實施例化合物(125 mg,87%，α/β為19:1)。
α-異構物之1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ =7.53-7.24(m,2H,ArH ),7.51-7.23(m,13H,ArH ),5.50(d,J =6 Hz,1H,H-1),5.47(s,1H,benzylidene-CH ),5.05(d,J =3.3 Hz,1H,H-1’),4.82(dd,J =6,12 Hz,2H),4.72(dd,J =6,12 Hz,2H),4.58(dd,J =3,7 Hz,1H),4.31-4.27(m,2H),4.20-4.18(m,2H),4.10-3.69(m,4H),3.78-3.69(m,3H),1.52(s,3H,CH 3),1.44(s,3H,CH 3),1.26(s,3H,CH 3),1.24(s,3H,CH 3);13 C NMR(75 MHz,CDCl3 ):δ 138.6,138.5,137.7,128.7,128.1,127.9,127.6,127.5,127.40,127.36,126.2,109.1(亞異丙基-C(isopropylidene-C) ),108.4(亞異丙基-C),100.9(亞苄基-C (benzylidene-C) ),98.0(C-1),96.1(C-1’),75.7,75.3,74.5,73.0,71.8,70.9,70.4,70.3,69.3,66.8,66.4,62.4,25.9,25.8,24.8,24.4.
實施例2　甲基2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄吡喃糖苷基-α-(1,4)-2,3-O-亞異丙基-1-α-L-鼠李吡喃糖苷(methyl 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl-α-(1,4)-2,3-O-isopropylidene-1-α-L-rhamnopyranoside)的合成
根據流程圖2合成本實施例之化合物。
將具有硫葡萄醣苷之供體(194.0 mg,0.3mmol，根據C.-S. Chao,C.-W. Li,M.-C. Chen,S.-S. Chang,K-K. T. Mong,Chem. Eur. J. 2009 ,15 ,10972-10982.製備而得)，DMF(93μL,1.2 mmol)與直火烘乾之分子篩(例如AW300)的混合物懸浮在經乾燥的CH2 Cl2 (4.0 mL)中。於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，係於受體不存在的條件下，添加NIS(77 mg,0.34 mmol)及TMSOTf(54μL,0.3 mmol)。經1.5小時於-10℃活化後，添加鼠李糖苷受體(44 mg,0.2mmol，根據C.-S. Chao,C.-W. Li,M.-C. Chen,S.-S. Chang,K-K. T. Mong,Chem. Eur. J. 2009 ,15 ,10972-10982.製備而得)於0℃進行加成反應5小時。於反應完成後，添加飽和NaHCO3 和亞硫酸納。接著使用硫酸鎂乾燥，經過濾和矽膠管柱色層分析(己烷/EtOAc/CH2 Cl2 為5/1/1)得到乳白玻璃質之本實施例化合物(111 mg,75%，α/β為9:1)。α-異構物之1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ 　7.36-7.23(m,18H,ArH ),7.18-7.15(m,2H,ArH ),4.98-4.95(m,2H),4.88-4.78(m,4H),4.73-4.60(m,2H),4.52(d,J =7.5 Hz,1H),4.48(d,J =9 Hz,1H),4.12-4.04(m,3H),3.98(t,J =9.3 Hz,1H),3.82-3.70(m,3H),3.65-3.58(m,2H),3.34(q,J =10.8,17.1 Hz,1H),3.33(s,3H,OCH 3 ),1.43(s,3H,CH 3 ),1.31(d,J =6.3 Hz,3H,CH 3 ),1.25(s,3H,CH 3 );13 C NMR(75 MHz,CDCl3 ):δ 138.7,138.3,137.9,137.8,128.39,128.38,128.34,128.30,128.24,127.92,127.89,127.8,127.65,127.63,127.5,108.9(亞異丙基-C),98.3(J CH =168 Hz,C-1’),97.7(J CH =166 Hz,C-1),82.2,80.7,79.7,77.74,77.75,75.8,75.5,75.1,74.2,73.5,70.267.9,64.7,54.6,28.1,26.3,17.4;HRMS(MALDI-TOF):[M+Na]+ C44 H52 O10 Na計算值763.34527,測量值m/z 763.3478.
實施例3　亞苄基2,3-二-O-苄基-4,6-O-亞苄基-D-半乳吡喃糖苷基-α-(1,6)-2,3-二-O-苯甲醯基-4-O-苄基-1-α-D-葡萄吡喃糖苷基toluenyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-di-O-benzylidene-D-glucopyranosyl-α-(1,6)-2,3-di-O-benzoyl-4-O-benzyl-1-thio-α-D-glucopyranoside]的合成
根據流程圖3合成本實施例之化合物，其中，Bz係指苯甲醯基。
將具有硫半乳醣苷之供體(166.3 mg,0.3mmol)，DMF(93μL,1.2 mmol)與直火烘乾之分子篩(例如AW300)的混合物懸浮在經乾燥的CH2 Cl2 (4.0 mL)中。於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，係於受體不存在的條件下，添加NIS(77 mg,0.34 mmol)及TMSOTf(54μL,0.3 mmol)。經1.5小時於-10℃活化後，添加硫葡萄糖苷受體(117 mg,0.2mmol，根據C.-S. Chao,Y.-F. Yen,W.-C. Hung,K.-K. T. Mong,Adv. Synth. Catal. 2011 ,353 ,879-884.製備而得)於-10℃進行加成反應3小時。於反應完成後，添加飽和NaHCO3 和亞硫酸納。接著使用硫酸鎂乾燥，經過濾和矽膠管柱色層分析(己烷/EtOAc/CH2 Cl2 為6/1/3)得到白玻璃質之本實施例化合物(172 mg,85%，α/β為49:1)。α-異構物之1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ 7.96(d,J =7.2 Hz,2H,ArH ),7.79(d,J =7.5,2H,ArH ),7.57-7.53(m,2H,ArH ),7.51-7.45(m,2H,ArH ),7.43-7.21(m,19H,ArH ),7.10-7.04(m,7H,ArH ),5.69(t,J =9.3,1H),5.48(s,1H,亞苄基-CH ),5.33(t,J =9.6 Hz,2H),5.17(d,J =3.3 Hz,1H,H-1),4.87-4.73(m,4H),4.65(d,J =11.7 Hz,1H),4.49(s,2H),4.22(d,J =12.3,1H),4.11-4.07(m,2H),4.01-3.83(m,5H),3.79-3.74(m,1H),3.65(s,1H),2.23(s,1H,CH 3 );13 C NMR(75 MHz,CDCl3 ):δ 166.1(C =O),165.7(C =O),139.2,139.0,138.7,138.4,137.8,133.6,133.5,130.32,130.25,129.84,129.76,129.4,128.93,128.78,128.7,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,128.04,128.00,126.8,101.5(亞苄基-C H),98.5(C-1’),86.2(C-1),80.0,77.9,77.5,77.1,76.8,76.5,76.4,76.0,75.1,74.0,72.4,71.3,69.9,66.1,63.1,21.6(C H3 );HRMS(m/z):[M+Na]+ C61 H58 NaO12 S計算值1037.3541；測量值1037.3493.
實施例4　10-氯十基-2,3-二-O-苄基-4,6-O-亞苄基-α-D-半乳吡喃糖苷(10-chlorodecanyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-benzylidene-α-D-galactopyra noside)的合成
根據流程圖4合成本實施例之化合物。
將具有硫半乳醣苷之供體(166.3 mg,0.3mmol)，N-甲醯基吡咯啶(110μL,1.2 mmol)與直火烘乾之分子篩(例如AW300)的混合物懸浮在經乾燥的CH2 Cl2 (4.0 mL)中。於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，係於受體不存在的條件下，添加NIS(77 mg,0.34 mmol)及TMSOTf(54μL,0.3 mmol)。經45分鐘於-10℃活化後，添加1-氯十醇受體(86 mg,0.45mmol於1mL CH2 Cl2 中)於-10℃進行加成反應3小時。於反應完成後，添加飽和NaHCO3 和亞硫酸納。接著使用硫酸鎂乾燥，經過濾和矽膠管柱色層分析(己烷/EtOAc/CH2 Cl2 為7/0.5/2)得到白玻璃質之本實施例化合物(133 mg,72%，α/β為19:1)。α-異構物之1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ 7.53-7.50(m,2H,ArH ),7.42-7.25(m,13H,ArH ),5.46(s,1H,亞苄基-C H ),4.91(d,J =3.3 Hz,1H,H-1),4.86(d,J =10.2 Hz,1H),4.82(d,J =10.2 Hz,1H),4.75-4.64(m,2H),4.20(dd,J =1.3,12.3 Hz,1H),4.19(d,J =3 Hz,1H),4.10-3.67(m,3H),3.65-3.59(m,2H),3.5(t,J =6.6 Hz,2H,CH 2 ),3.44(m,1H),1.8-1.7(m,2H,CH 2 ),1.6-1.5(m,2H,CH 2 ),1.44-1.37(m,2H,CH 2 ),1.28(broad,10H,CH 2 ×5);13 C NMR(75 MHz,CDCl3):δ 138.9,138.8,137.8,128.8,128.2,128.0,127.8,127.57,127.52,127.40,127.36,126.3,101.1(benzylidene-C H),98.0(C-1),76.1,75.8,75.3,74.8,73.4,72.1,69.3,68.4,62.6(C H2 O),45.1(C H2 Cl),32.6(C H2 ),29.4(C H2 ),29.3(C H2 ),28.8(C H2 ),26.8(C H2 ),26.1(C H2 ).
實施例5　甲基2-疊氮-3,4,6-三-O-苄基-2-去氧-D-葡萄萄吡喃糖苷基-α(1,4)-2,3-O-亞異丙基-α-L-鼠李吡喃糖苷(methyl 2-azido-3,4,6-tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopyranosy 1-α(1,4)-2,3-O-isopropylidene-1-α-L-rhamnopyranoside)的合成
根據流程圖5合成本實施例之化合物。
將具有硫半乳醣苷之供體(173.2 mg,0.3mmol，根據C.-S. Chao,C.-W. Li,M.-C. Chen,S.-S. Chang,K-K. T. Mong,Chem. Eur. J. 2009,15 ,10972-10982.製備而得)，N-甲醯基嗎啉(125μL,1.2 mmol)與直火烘乾之分子篩(例如AW300)的混合物懸浮在經乾燥的CH2 Cl2 (4.0 mL)中。於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，係於受體不存在的條件下，添加NIS(77 mg,0.34 mmol)及TMSOTf(54μL,0.3 mmol)。經45分鐘於-10℃活化後，添加鼠李糖受體(50 mg,0.23mmol於2mL CH2 Cl2 中)於0℃進行加成反應6小時。於反應完成後，添加飽和NaHCO3 和亞硫酸納。接著使用硫酸鎂乾燥，經過濾和矽膠管柱色層分析(己烷/EtOAc/CH2 Cl2 為6/1/2)得到白玻璃質之本實施例化合物(89 mg,60%，α/β為19:1)。α-異構物之1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ 7.41-7.31(m,13H,ArH ),7.25-7.23(m,2H,ArH ),5.07(d,J =3.6 Hz,1H,H-1),4.94-4.85(m,4H),4.67(d,J =12 Hz,1H),4.62(d,J =10.8 Hz,1H),4.55(d,J =12 Hz,1H),4.16-4.11(m,3H),4.02(t,J =9 Hz,1H),3.93-3.85(m,2H),3.78-3.67(m,2H),3.47(dd,J =3.9,10.2 Hz,1H),3.39(s,3H,OCH 3 ),1.48(s,3H,CH 3),1.42(d,3H,CH 3),1.31(s,3H,CH 3);13 C NMR(75 MHz,CDCl3):δ 138.5,138.34,130.30,128.92,128.89,128.83,128.5,128.36,128.28,128.24,128.17,128.04,109.5(亞異丙基-C ),99.0(C-1),98.2(C-1’),81.4,80.7,78.6,76.3,75.8,75.5,74.0,3.9,71.1,68.2(C HN3 ),28.6(C H3 ),26.8(C H3 ),17.9(C H3 ).
實施例6　重複實施一鍋式α-醣基化反應
甲基2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳吡喃糖苷基-α(1,3)-2,4,6-三-O-苄基-D-半乳吡喃糖苷基-α(1,3)-2,4-二-O-苄基-L-鼠李吡喃糖苷(methyl 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-galactopyranosyl-α(1,3)-2,4,6-tri-O-benzyl-D-glucopyranosyl-α(1,3)-2,4-di-O-benzyl-L-rhamnopyranoside)的合成
根據流程圖6合成本實施例之化合物。
將具有硫半乳醣苷之供體(65 mg,0.1mmol，根據Z. Zhang,I. R. Ollmann,X.-S. Ye,R. Wischnat,T. Baasov,C.-H. Wong,J. Am. Chem. Soc. 1999,121 ,734　753.製備而得)，DMF(31μL,0.4 mmol)與直火烘乾之分子篩(例如AW300)的混合物懸浮在經乾燥的CH2 Cl2 (2.0 mL)中。於常溫下攪拌10分鐘，之後再於-10℃攪拌10分鐘。隨後，係於受體不存在的條件下，添加NIS(23 mg,0.1 mmol)及TMSOTf(19.5μL,0.1 mmol)。經1.5小時於-10℃活化後，添加硫葡萄糖苷受體(43 mg,0.077mmol)於0℃進行加成反應3小時。接著，反應混合物中連續攪拌10分鐘，再冰浴冷卻至-10℃。再於DMF的存在下添加NIS(18 mg,0.079 mmol)及TMSOTf(23μL,0.13 mmol)，經反應2小時後，接著添加鼠李糖苷受體(36 mg,0.1 mmol)於20℃反應3小時。再以前述方法乾燥反應混合物，經矽膠管柱色層分析(己烷/EtOAc/CH2 Cl2 為5/1/1)得到黃白玻璃質之本實施例化合物(55 mg,42%，單一立體異構物)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ):δ 7.34-7.09(m,45H,ArH ),7.05(t,J =7.5 Hz,2H,ArH ),6.94(dd,J =1.5,7.8 Hz,2H,ArH ),5.63(d,J =3.5 Hz,1H,H-1’’),5.22(d,J =3.5 Hz,1H,H-1’),4.88-4.78(m,4H),4.74-4.63(m,6H,含H-1),4.62-4.53(m,4H),4.51-4.44(m,3H),4.36-4.28(m,3H),4.22(d,J =2.5 Hz,3H),4.08-4.02(m,2H),3.96(dd,J =2.5,10.3 Hz,2H),3.89-3.82(m,3H),3.69(dd,J =3.0,10.0 Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.40-3.38(m,2H);13 C NMR(125 MHz,CDCl3 ):δ =139.24,139.16,138.9,138.8,138.7,138.5,138.4,138.2,128.9,128.80,128.79,128.75,128.74,128.72,128.63,128.62,128.59,128.57,128.4,128.2,128.1,128.02,127.97,127.94,127.92,127.89,127.83,127.6,127.3,99.4(C-1),98.0(C-1’’),94.1(C-1’),80.2,79.7,79.5,79.1,76.1,75.92,75.86,75.7,75.6,75.3,75.0,74.3,73.9,73.74,73.65,73.58,73.4,73.0,70.7,69.11,69.06,68.7,68.6,55.1,30.2,18.4. HRMS(MALDI-TOF): C82 H88 O15 Na[M+Na]+ 計算值1335.6021,測量值m/z 1335.6015.
本發明之方法於一鍋式的環境中令具有糖結構之供體與具有甲醯胺結構之化合物反應，再與具有羥基之受體進行加成反應，藉此得到最高高達49:1之α-醣苷，不僅簡化反應、適合量產且易於回收該具有甲醯胺結構之化合物。
上述實施例僅例示性說明本發明之組成物與製備方法，而非用於限制本發明。任何熟習此項技藝之人士均可在不違背本發明之精神及範疇下，對上述實施例進行修飾與改變。因此，本發明之權利保護範圍如後述申請專利範圍所載。

Claims (15)

  1. 一種α-選擇性醣基化反應之方法，係包括：(A)令具有糖結構之供體與具有甲醯胺結構之化合物反應，以形成醣基亞胺化合物；以及(B)使該醣基亞胺化合物與具有羥基之受體進行加成反應，以得到α-醣苷，其中，該供體之糖結構的1號碳係具有取代基，且係使用促進劑活化該取代基，而該取代基為硫缩醛(thioacetal)、鹵素、磷酸基或乙醯亞胺酯(acetimidate)。
  2. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該供體之糖結構的1號碳係經硫缩醛取代，該促進劑係鹵離子源(halonium ion source)。
  3. 如申請專利範圍第2項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該鹵離子源係鹵代二醯亞胺(N-halosuccinimide)與路易士酸(Lewis acid)的混合物。
  4. 如申請專利範圍第3項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該鹵代二醯亞胺係碘代二醯亞胺或溴代二醯亞胺，該路易士酸係三氟甲磺酸(triflic acid)、三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl triflate)或三氟甲磺酸銀(silver triflate)。
  5. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該硫缩醛係硫苄基缩醛(thiotoluenyl acetal)或硫苯基缩醛(thiophenyl acetal)。
  6. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該乙醯亞胺酯係三氯乙醯亞胺酯(trichloroacetimidate)或N-苯基三氟乙醯亞胺酯(N-phenyl trifluoroacetimidate)。
  7. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該磷酸基係二苯基磷酸基。
  8. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該供體之糖結構具有活性原子，且其係鍵結有保護基，且該活性原子係包括氧原子或氮原子。
  9. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該糖結構係具有6個以上的碳原子。
  10. 如申請專利範圍第9項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該糖結構係鏈狀或環狀糖結構。
  11. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該具有糖結構之供體係D-半乳糖、D-葡萄糖、2-疊氮-2-去氧-D-半乳糖、2-疊氮-2-去氧-D-葡萄糖或L-艾杜糖酯。
  12. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該具有甲醯胺結構之化合物係具有下式(I)結構： 式中，該R1 和R2 係獨立選自C1-C6之烷基或R1 和R2 係二價烷基並與氮原子形成5員或6員的雜環。
  13. 如申請專利範圍第12項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該雜環的至少一碳原子係經氧原子代替。
  14. 如申請專利範圍第12項α-選擇性醣基化反應之方法，其中，該具有甲醯胺結構之化合物係選自N-N-二甲基甲醯胺、N-N-二乙基甲醯胺、N-N-二異丙基甲醯胺、N-甲醯基吡咯啶、N-甲醯基哌啶或N-甲醯基嗎啉。
  15. 如申請專利範圍第1項α-選擇性醣基化反應之方法，復包括活化該得到之α-醣苷，以與具有甲醯胺結構之化合物反應；以及重複步驟(B)中，使具有羥基之受體進行的加成反應。
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